酪氨酸磷酸酶及其在调节参与结核分枝杆菌之病理学的酶的活性中的用途
【专利摘要】本文公开了多种苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物，其中一些具有炔基连接基团。这些化合物在生理pH下未高度带电，并具有良好的生物利用度特性。这些化合物对多个亚组的蛋白酪氨酸磷酸酶的活性部位表现出选择性或至少优先的亲和力。这些化合物中的一些是分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶B(mPTPB)的极好抑制剂，mPTPB是在结核分枝杆菌(Mycobacterium?tuberculosi)中表达的蛋白酪氨酸磷酸酶，并且其表征为结核病的致病介质中的毒力因子。因此，这些化合物及其可药用盐中的许多可用于治疗疾病(例如结核病)。
【专利说明】酪氨酸磷酸酶及其在调节参与结核分枝杆菌之病理学的酶
的活性中的用途
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求于2011年4月26日提交的美国临时专利申请N0.61 / 479，092的权益，并且将其通过引用整体并入本文。
[0003]政府权利声明
[0004]本发明在由美国国立卫生研究院授予的授权号为CA69202和CA152194的政府支持下完成。政府对本发明具有一定权利。
【技术领域】
[0005]本公开内容的一些方面涉及选择性抑制多种酪氨酸磷酸酶的水杨酸衍生物的合成和用途。
[0006]【背景技术】和概要
[0007]根据世界卫生组织，全世界约有三分之一的人口感染有结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)，其是结核病(tuberculosis, TB)的致病介质 (causative agent)。 Stewart GR, Robertson BD, Young DB:Tuberculosis:a problem with persistence.Nat.Rev.Microbiol.2003，1:97_105。在 2007 年，估计全世界有 1370 万TB的慢性活性病例、930万新增病例和180万例死亡。TB的标准治疗需要6至9个月的时间并且使用靶向数种代谢过程、RNA转录和细胞壁合成的多种抗生素。由于针对多药耐药性(multidrug-resistant, MDR)和极端耐药性(extremely drug resistant, XDR)的 Mtb菌株的无效越来越多，急需用于抗TB治疗的新靶标和药物以缩短治疗时间和对抗TB感染。ClatworthyA.E.；Pierson,E.；Hung,D.T.Targeting virulence:A new paradigm for antimicrobial therapy.Nat.Chem.Biol.2007, 3, 541-548。本发明的目的包括开发和使用选择性抑制酪氨酸磷酸酶的化合物来治疗疾病(例如，结核病)以`及其他涉及病理酪氨酸磷酸酶活性的病症。
[0008]发明简述
[0009]本公开内容涉及选择性抑制多种酪氨酸磷酸酶的水杨酸衍生物的合成和用途。
[0010]本公开内容的一些实施方案包括根据式A的化合物或其可药用盐，
[0011]
【权利要求】
1.式A化合物或其可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是H、卤素、羟基、NR2R2、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烯基、经取代的或未经取代的C1-C6炔基、0-(经取代的或未经取代的C1-C6烷基)、S-(经取代的或未经取代的C1-C6烷基)、0-(经取代的或未经取代的芳基)、0-(经取代的或未经取代的杂芳基)、S-(经取代的或未经取代的芳基)、S-(经取代的或未经取代的杂芳基)、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、氰基、SO2C1-C6烷基、SO2NR2R2, C(0)-(经取代的或未经取代的C1-C6烷基)、 C (0)-(经取代的或未经取代的芳基)或C(O)-(经取代的或未经取代的杂芳基)。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X是O。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中X是NR2。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是
7.根据权利要求5所述的化合物，其中每次出现的R3可以相同或不同，并且是H、Cl、 F、OCH3> CF3> OCF3> OPh 或 OCH2CO2H, Y 是 H、CF3> OCF3> Cl、Ph 或 OPh。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中每次出现的R3可以相同或不同，并且是H、Cl、 F、OCH3> CF3> OCF3> OPh 或 OCH2CO2H, Y 是 H、CF3> OCF3> Cl、Ph 或 OPh。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是氢。
10.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是氢。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中Y是H、Ph、Cl、OCF3或OPh。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中Y是H、Ph、Cl、OCF3或OPh。
13.下式的化合物6-羟基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-3- (4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-吲哚-5-羧酸或其可药用盐:
14.下式的化合物(6-羟基-2-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯并呋喃-5-羧酸)或其可药用盐:
15.下式的化合物(3-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-6-羟基-2-苯基-苯并呋喃-5-羧酸)或其可药用盐:
16.下式的化合物(6-羟基-2-苯基-3-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯并呋喃-5-羧酸)或其可药用盐:
17.式B化合物或其可药用盐:
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A是O。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中A是NR6。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中B是环己基或
21.根据权利要求19所述的化合物，其中B是环己基或
22.式C化合物或其可药用盐，
23.根据权利要求22所述的化合物，其中D是O。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中D是NR8。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中E是环己基或
26.根据权利要求24所述的化合物，其中E是环己基或
27.具有下式的化合物(3-[3-(3，5-二溴-苯甲酰氨基)-丙酰基]-6-羟基-1-甲基-2- (2-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸)或其可药用盐:
28.降低酪氨酸磷酸酶之活性的方法，其包括提供至少一种权利要求2所述的化合物或其可药用盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述酪氨酸磷酸酶是分枝杆菌 (Mycobacterium)蛋白酪氨酸憐酸酶B(mPTPB)。
30.治疗患者的方法，其包括以下步骤:向有此需要的个体患者施用治疗有效量的至少一种权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中所述患者具有至少一种与蛋白酪氨酸磷酸酶的病理活性相关的疾病、紊乱或病症。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病、紊乱或病症是结核病。
32.药物制剂，其包含:至少一种根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐和为此的可药用载体。
33.根据权利要求32所述的药物制剂，其还包含至少一种另外的治疗剂。
34.式D化合物或其可药用盐:
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y是H、卤素、羟基、NR2R2、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烯基、经取代的或未经取代的C1-C6炔基、 0-(经取代的或未经取代的C1-C6烷基)、s-(经取代的或未经取代的C1-C6烷基)、0-(经取代的或未经取代的芳基)、o-(经取代的或未经取代的杂芳基)、s-(经取代的或未经取代的芳基)、s-(经取代的或未经取代的杂芳基)、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、氰基、SO2C1-C6烷基、SO2NR2R2, C(0)-(经取代的或未经取代的C1-C6烷基)、 C (0)-(经取代的或未经取代的芳基)或C(O)-(经取代的或未经取代的杂芳基)。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中X是O。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中X是NR2。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中R1是
39.根据权利要求37所述的化合物，其中R1是
40.根据权利要求38所述的化合物，其中每次出现的&可以相同或不同，并且是H、C1、 F、OCH3> CF3> OCF3> OPh 或 OCH2CO2H, Y 是 H、CF3> OCF3> Cl、Ph 或 OPh。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中每次出现的&可以相同或不同，并且是H、C1、 F、OCH3> CF3> OCF3> OPh 或 OCH2CO2H, Y 是 H、CF3> OCF3> Cl、Ph 或 OPh。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中Y是氢。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中Y是氢。
【文档编号】A01N29/10GK103561573SQ201280025690
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年4月25日 优先权日:2011年4月26日
【发明者】张忠银, 何燕涛, 曾黎繁 申请人:印第安纳大学研究与技术公司