专利名称：用作蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b(ptp1b)抑制剂的取代萘丙氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有PTP1B抑制活性的萘丙氨酸衍生物及含有萘丙氨酸衍生物的药用组合物 以及它们的制备方法和医疗用途，特别是与PTP1B抑制活性有关的用途。
背景技术：
II型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子 水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信 号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)和蛋白酪氨酸 磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)共同调控。近年研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶 IB可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。敲除PTP1B 基因，或运用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达,不仅可以显著提高受试小 鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTP1B有可能成为 治疗II型糖尿病的新靶点。因此,对小分子PTP1B抑制剂的研究已成为近年来胰岛素增敏剂研 究的热点之一。
发明内容
本发明旨在能够发现一类高效、高选择性的PTP1B抑制剂。经多次体外蛋白酪氨酸磷酸 酯酶IB抑制实验表明萘丙氨酸类化合物具有明显的PTP1B抑制活性，且部分化合物活性优于 已知阳性对照物RK-682。为进一步提高活性，筛选出更佳的PTP1B特异性抑制剂，设计合成 了通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物。<formula>formula see original document page 4</formula>
对于通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物，其中R,、 R2彼此独立地表示氢、低级烷基、
卤素、氨基、低级链烯基、羟基、烷氧基、羟基低级垸基、烷基硫烷基、全氟低级垸基、全 氟低级垸氧基、芳基、硝基、低级烷酰基、垸酰基、烷酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、 取代的烷基。
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物其药学上可接受的盐为与各种有机碱和无机碱形 成的盐。
目标化合物的合成路线
<formula>formula see original document page 4</formula>通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物的制备方法6-羟甲基-2-萘酚与各种单取代的 氯节溶于适当的溶剂中回流得到通式(a)表示的化合物
通式(a)表示的化合物与三溴化磷于适当的溶剂中作用得到通式(b)表示的化合物:
通式(b)表示的化合物与通式(c)表示的化合物于适当的溶剂中回流得到通式(d)表 示的化合物。
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物的药理测试表明，上述化合物及其药学上可接受 的盐有很好的PTP1B抑制活性。
具体实施例方式
以2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙氨酸为例介绍此类化合物的合成通
法
在50mL圆底烧瓶中加入2-苯甲酰胺丙二酸二乙酯0.28g(lmmo1)， 2_溴甲基-6-(2-氟-苯甲氧基)-萘O. 35g(lmmo1)，无水碳酸钾0. 207g(l. 5mmo1)，氢氧化钠0. 02g(0. 5mmol)和乙
通式(d)表示的化合物经过水解得到通式(e)表示的化合物。腈15mL，氮气保护下，IO(TC回流。反应毕，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙酸乙酯=6: 1)，得白色固体2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸二乙酯O. 35g,收率65%。
将2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸二乙酯0. 35g(0. 6mmol)溶解于 10mL乙醇中，加入NaOH溶液，室温搅拌。减压蒸除大部分乙醇，用HC1溶液调PH值为2_3, 用乙酸乙酯萃取(3X10mL),合并有机相，无水硫酸镁千燥，浓縮，得浅黄色固体2-苯甲酰 胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸乙酯，直接用于下一步反应。
将上步得到的2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸乙酯溶于10mL 1， 4-二氧六环中，回流，蒸除溶剂，得2-苯甲酰胺-3-[6_(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙 酯。
将上步得到的2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙酯溶于5mL四氢呋
喃中，加入NaOH溶液，室温搅拌。用HC1溶液调ra值为2-3，蒸除大部分四氢呋喃，用乙
酸乙酯萃取(3 X 10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓縮，得黄色固体2-苯甲酰胺-3- [6- (2-
氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸0.23 g, m.p. 167.8-169. 1 。C ,产率81%。
力-NMR(300MHz， acetone-d6) S 7. 84-7. 78(tn, 5H), 7. 50-7. 39(m, 7H), 7. 24-7.15(m， 3H) ， 5. 28
(s, 2H)， 5. 03-5. OO(t， 1H， J"=8. lHz), 3. 50-3. 46(m， 1H), 3. 36-3. 32(m， 1H)。 通式(1)、 (II)和(III)化合物均可按上法合成。
权利要求
1、通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中，R1、R2彼此独立地表示氢、低级烷基、卤素、氨基、低级链烯基、羟基、烷氧基、羟基低级烷基、烷基硫烷基、全氟低级烷基、全氟低级烷氧基、芳基、硝基、低级烷酰基、烷酰基、烷酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
2、通式(II)的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R1、R2彼此独立地表示氢、低级烷基、卤素、氨基、低级链烯基、羟基、烷氧 基、羟基低级烷基、烷基硫烷基、全氟低级垸基、全氟低级垸氧基、芳基、硝基、低级烷 酰基、垸酰基、垸酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
3、通式(III)的化合物及其药学上可接受的盐其中，R:、 R2彼此独立地表示氢、低级烷基、卤素、氨基、低级链烯基、羟基、垸氧 基、羟基低级烷基、垸基硫垸基、全氟低级垸基、全氟低级烷氧基、芳基、硝基、低级烷 酰基、烷酰基、垸酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
4、 通式(I), (II)， (III)的化合物及其药学上可接受的盐。
5、 通式(I), (II), (III)所表示的化合物及其药学上可接受的盐在临床上的用途，尤其是用于作 为与PTP1B抑制作用有关的用途。
6、 通式(I), (11)， (III)的化合物的制备方法。
全文摘要
本发明涉及通式(I)(II)(III)的萘丙氨酸衍生物，其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如本说明书和权利要求中所定义，这些化合物用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，特别是PTP1B，且用于制备治疗各种糖尿病、肥胖症及其并发症药物中应用。
文档编号C07C235/20GK101519363SQ20081008242
公开日2009年9月2日 申请日期2008年3月1日 优先权日2008年3月1日
发明者全哲山, 孙良鹏, 朴虎日, 朴虹花 申请人:延边大学