化脓链球菌抗原的制作方法

专利名称：化脓链球菌抗原的制作方法
技术领域：
本发明涉及分离的核酸分子，它编码关于化脓链球菌(Streptococcuspyogenes)的抗原，适用于制备药物以预防和治疗由化脓链球菌引起的细菌感染。
化脓链球菌，又称为A族链球菌(GAS)，是一种重要的革兰氏阳性细胞外细菌病原体且常常感染人。GAS集群于咽喉或皮肤处造成许多化脓性感染和非化脓性后遗症。它主要是儿童疾病且在人体中引起包括细菌性咽炎、猩红热、脓疱病和脓毒病在内的多种感染。数十年的流行病学研究产生了显著不同的咽喉和皮肤菌株的概念，其中某些血清型通常分别与咽喉或皮肤感染有关{Cunningham，M.，2000}。己发现GAS造成了最近在美国复苏的链球菌中毒休克综合征相关性坏死性筋膜炎{Cone，L.等，1987；Stevens，D.，1992}并被描述为侵入皮肤和软组织导致组织或肢体损伤的“食肉”细菌。
感染后人体中可出现几种链球菌后遗症，诸如急性风湿热、急性肾小球肾炎和反应性关节炎。急性风湿热和风湿性心脏病是其中最严重的自身免疫后遗症并己在世界范围内导致了儿童的残疾和死亡。化脓链球菌还可引起诸如猩红热和坏死性筋膜炎等严重的急性疾病并且已与Tourette氏综合征以及运动和注意力失调症相关。
A族链球菌是咽喉疼痛和咽炎的最常见的细菌诱因且至少占季节性依赖的普通门诊的16％{Hope-Simpson，R.，1981}。它主要侵袭5-15周岁的学龄儿童{Cunningham，M.，2000)。在例如学校等拥挤条件下所有年龄段都容易受该生物体传播的侵袭。尽管GAS不被认为是正常的菌群，但A族链球菌的咽运载现象存在时可以无临床症状。
A族链球菌可用血清学分类的Lancefield分类方案基于其碳水化合物进行区分或基于通过与盐酸一起煮沸细菌可提取的表面蛋白划分成M蛋白血清型。这样己产生了80个以上的血清型标识，它还可通过分子方法进行分型(emm基因)。化脓链球菌的某些M蛋白血清型主要与咽炎和风湿热相关，而其它的似乎主要引起了脓皮病和急性肾小球肾炎{Cunningham，M.，2000}。
此外，在引起咽炎及偶尔的中毒性休克中涉及的是C型和G型链球菌，它必须在咽喉培养后被识别出来{Hope-Simpson，R.，1981；Bisno，A.等，1987}。
目前，链球菌感染只能用抗生素疗法治疗。不过，用抗生素治疗的案例中有25-30％显示出疾病复发和/或在粘膜分泌物中流出了所述的生物体。目前尚未有预防疗法(疫苗)可供避免链球菌感染。
因此，仍然需要寻找一种有效的疗法用于预防或减轻链球菌感染。疫苗不仅能预防链球菌的感染，还可更特异地预防或改善对宿主组织的定植，从而降低咽炎和其它化脓性感染的发生率。诸如风湿热、急性肾小球肾炎、脓毒病、中毒性休克和坏死性筋膜炎等非化脓性后遗症的消除是降低该生物体急性感染和携带发生率的直接后果。显示出能起交叉保护作用以抵抗其它链球菌的疫苗也可用于预防或减轻由所有其它β-溶血性链球种引起的感染，即A、B、C和G族。
疫苗可包含全部各种不同抗原。例如，抗原的实例是被完全杀死或减毒的生物体、这些生物体/组织的亚组分、蛋白质，或者，它们最简单的形式—肽。抗原还可以糖基化的蛋白质或肽的形式被免疫系统所识别，而且还可是或者包含多糖或脂类。可以使用短肽，因为例如细胞毒性T细胞(CTL)识别通常形式短至8-11个氨基酸长的肽且与主要组织相容性复合体(MHC)结合的抗原。B-细胞可识别4-5个氨基酸短的线性表位以及三维结构(构象表位)。为了获得持续不变的抗原特异性免疫应答，需要用佐剂触发涉及所有必需的免疫系统细胞的免疫级联反应。根本上，佐剂是作用于所谓的抗原呈递细胞(APCs)，但不局限于其作用形式。这些细胞通常首先遇到抗原，然后将加工过或未修饰过的抗原呈递于免疫效应器细胞上。还可涉及中间细胞类型。只有具有适当特异性的效应器细胞可在生产性免疫应答中被激活。佐剂还可局部保留抗原并与其它因子共同注射。此外，佐剂可用作其它免疫细胞的化学引诱物或可局部的和/或全身性地用作免疫系统的刺激剂。
开发A族链球菌疫苗的方法主要集中于化脓链球菌的细胞表面M蛋白{Bessen，D.等，1988；Bronze，M.等，1988}。由于存在80多种不同的化脓链球菌M血清型且新的血清型不断出现{Fischetti，V.，1989}，用有限数目的血清型特异的M蛋白或M蛋白衍生肽接种将不可能起到有效抵抗所有其它M血清型的保护作用。此外，已显示M蛋白包含一段氨基酸序列，它与人的心脏组织具有免疫学交叉反应性，被认为是风湿热相关性心脏瓣膜损伤的起因{Fenderson，P.等，1989}。
疫苗开发还可考虑其它蛋白质，诸如红斑毒素、链球菌热原性外毒素A和链球菌热原性外毒素B{Lee，P.K.，1989}。对这些毒素的免疫性可能预防链球菌中毒性休克的致命症状，但可能不预防A族链球菌的定植。
利用上述蛋白质以及许多另外的候选分子作为抗原用于潜在疫苗{Ji，Y.等，1997；Guzman，C.等，1999}主要是通过基于鉴定的方便性或获得的机会进行选择决定的。需要鉴定针对化脓链球菌的有效和相关抗原。
本发明的发明人研发了一种方法用于鉴定、分离和产生来自具体病原体的超免疫血清反应性抗原，特别是来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(WO 02/059148)。不过，由于生物学特性、致病功能和遗传背景的差异，化脓链球菌与葡萄球菌菌株是显著不同的。重要的是，用于鉴定来自化脓链球菌的抗原的血清选择是与应用于金黄色葡萄球菌筛选的血清选择不同的。为此目的收集三种主要类型的人血清。首先，针对化脓链球菌的鼻咽携带，检测年龄小于45周岁且优选家庭中有幼儿的健康成人。大部分幼儿是化脓链球菌的携带者，且就其家庭成员而言他们被认为是一暴露源。基于相关资料，保护性(集群中和)抗体有可能存在于非化脓链球菌携带者的被暴露的个体中(在家庭中具有高携带率的儿童)。为了选择相应的血清来源，用细菌裂解物和培养物上清蛋白质进行检测抗化脓链球菌IgG和IgA抗体水平的一系列ELISA。在基于基因组的抗原鉴定中包括来自高效价非携带者的血清。用于人血清选择的这种方法基本上与针对金黄色葡萄球菌的方法非常不同，其中携带和非携带状态不能与抗体水平联系起来。
其次，以相同方式表征和选择来自咽炎患者的血清样品。获自患有链球菌后遗症-诸如急性风湿热和肾小球肾炎的个体的第三组血清样品主要用于确认的目的。此较后的一组帮助排除表位，它在这些患者中诱发了高水平的抗体，因为链球菌感染后疾病是与GAS所诱导的抗体有关的且具有抗诸如心肌等人组织的反应性或者涉及肾小球炎中有害的免疫复合物的形成。两个细菌种属化脓链球菌和金黄色葡萄球菌自身的基因组显示出了许多重要的差异。化脓链球菌含大约1.85Mb，而金黄色葡萄球菌含2.85Mb。它们的平均GC含量分别为38.5和33％且大约30-45％的编码基因在这两个病原体之间不是共有的。此外，这两个细菌种属繁殖需要不同的生长条件和培养基。而化脓链球菌是严格的人类病原体，金黄色葡萄球菌还被发现可感染一系列温血动物。下文中提供了可由所述的两种病原体造成的一系列重要疾病。金黄色葡萄球菌主要引起医院内的、条件性病原微生物感染脓疱病、滤泡炎、脓肿、疖子、被感染的伤口、心内膜炎、脑膜炎、脓毒性关节炎、肺炎、骨髓炎、皮肤烫伤综合征(SSS)、中毒性休克综合征。化脓链球菌主要引起群落获得性感染链球菌咽喉疼痛(发热、渗出性扁桃体炎、咽炎)、链球菌皮肤感染、猩红热、产褥热、败血病、丹毒、肛周蜂窝织炎、乳突炎、中耳炎、肺炎、腹膜炎、伤口感染、急性肾小球肾炎、急性风湿热、中毒性休克样综合征、坏死性筋膜炎。
关于本发明的问题是提供用于开发诸如抗化脓链球菌感染的疫苗等药物的方法。更具体而言，此问题是提供可用于所述药物制备的来自化脓链球菌的一套有效、相关和全面的核酸分子或超免疫血清反应性抗原。
因此，本发明提供了编码超免疫血清反应性抗原或其片段的分离的核酸分子，该核酸包含选自由下列各项组成的组的核酸序列a)与选自下列各项的核酸分子具有至少70％序列同一性的核酸分子Seq ID No 1、4-8、10-18、20、22、24-32、34-35、38-40、43-46、49-51、53-54、57-61、63、65-71、73、75-77、81-82、88、91-94和96-150，b)与a)的核酸分子互补的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15个连续碱基的核酸分子，d)在严谨杂交条件下与a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遗传密码的简并性，可与a)、b)、c)或d)中所定义的核酸分子杂交的核酸分子。
依照本发明优选的实施方案，序列同一性至少是80％，优选至少95％，尤其是100％。
此外，本发明提供了编码超免疫血清反应性抗原或其片段的分离的核酸分子，该核酸包含选自由下列各项组成的组的核酸序列a)与选自Seq ID No 64的核酸分子具有至少96％的序列同一性的核酸分子，b)与a)的核酸分子互补的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15个连续碱基的核酸分子，d)在严谨杂交条件下与a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遗传密码的简并性，可与a)、b)、c)或d)中所定义的核酸杂交的核酸分子。
根据另一方面，本发明提供了包含核酸序列的分离的核酸分子，所述核酸序列选自由下列各项组成的组a)选自Seq ID No 3、36、47-48、55、62、72、80、84、95的核酸分子，b)与a)的核酸互补的核酸分子，c)若非遗传密码的简并性，可与a)、b)、c)或d)中所定义的核酸杂交的核酸分子。
优选地，核酸分子是DNA或RNA。
依照本发明的优选实施方案，核酸分子分离自基因组DNA，尤其是来自化脓链球菌的基因组DNA。
依照本发明提供了含有按照本发明任一方面的核酸分子的载体。
在优选的实施方案中，改造所述载体使其适用于由按照本发明的核酸分子编码的超免疫血清反应性抗原或其片段的重组表达。
本发明还提供了含有按照本发明的所述载体的宿主细胞。
根据另一方面，本发明进一步提供了所含氨基酸序列由按照本发明的核酸分子编码的超免疫血清反应性抗原。
在优选的实施方案中，氨基酸序列(多肽)选自Seq ID No 151、154-158、160-168、170、172、174-182、184-185、188-190、193-196、199-201、203-204、207-211、213、215-221、223、225-227、231-232、238、241-244和246-300。
在另一优选的实施方案中，氨基酸序列(多肽)选自SEq ID No 214。
在另一优选的实施方案中，氨基酸序列(多肽)选自Seq ID No 153、186、197-198、205、212、222、230、234、245。
根据另一方面，本发明提供了超免疫血清反应性抗原的片段，其选自包含下列各项的氨基酸的肽表1栏“预测免疫原性氨基酸”和“已鉴定的免疫原性区域的位置”的氨基酸序列、表2血清反应性表位，尤其是含以下氨基酸序列的肽Seq ID No 151的第4-44位、57-65位、67-98位、101-107位、109-125位、131-144位、146-159位、168-173位、181-186位、191-200位、206-213位、229-245位、261-269位、288-301位、304-317位、323-328位、350-361位、374-384位、388-407位、416-425和1-114位；Seq ID No 152的第5-17位、49-64位、77-82位、87-98位、118-125位、127-140位、142-150位、153-159位、191-207位、212-218位、226-270位、274-287位、297-306位、325-331位、340-347位、352-369位、377-382位、390-395和29-226位；Seq ID No 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170的第14-42位、70-75位、90-100位、158-181和1-164位；Seq ID No 171的第4-21位、30-36位、54-82位、89-97位、105-118位、138-147和126-207位；Seq IDNo 172的第4-21位、31-66位、96-104位、106-113位、131-142和180-204位；Seq ID No 173的第5-23位、31-36位、38-55位、65-74位、79-88位、101-129位、131-154位、156-165位、183-194位、225-237位、245-261位、264-271位、279-284位、287-297位、313-319位、327-336位、343-363位、380-386和11-197位、204-219位、258-372位；Seq ID No 174的第4-20位、34-41位、71-86位、100-110位、113-124位、133-143位、150-158位、160-166位、175-182位、191-197位、213-223位、233-239位、259-278位、298-322和195-289位；Seq ID No175的第4-10位、21-35位、44-52位、54-62位、67-73位、87-103位、106-135位、161-174位、177-192位、200-209位、216-223位、249-298位、304-312位、315-329和12-130位；Seq ID No 176的第10-27位、33-38位、48-55位、70-76位、96-107位、119-133位、141-147位、151-165位、183-190位、197-210位、228-236位、245-250位、266-272位、289-295位、297-306位、308-315位、323-352位、357-371位、381-390位、394-401位、404-415位、417-425位、427-462位、466-483位、485-496位、502-507位、520-529位、531-541位、553-570位、577-588位、591-596位、600-610位、619-632位、642-665位、671-692位、694-707和434-444位；Seq ID No 177的第6-14位、16-25位、36-46位、52-70位、83-111位、129-138位、140-149位、153-166位、169-181位、188-206位、212-220位、223-259位、261-269位、274-282位、286-293位、297-306位、313-319位、329-341位、343-359位、377-390位、409-415位、425-430和360-375位；Seq ID No 178的第4-26位、28-48位、54-62位、88-121位、147-162位、164-201位、203-237位、245-251和254-260位；Seq ID No 179的第12-21位、26-32位、66-72位、87-93位、98-112位、125-149位、179-203位、209-226位、233-242位、249-261位、266-271位、273-289位、293-318位、346-354位、360-371位、391-400和369-382位；Seq ID No 180的第11-38位、44-65位、70-87位、129-135位、140-163位、171-177位、225-232位、238-249位、258-266位、271-280位、284-291位、295-300位、329-337位、344-352位、405-412位、416-424位、426-434位、436-455位、462-475位、478-487和270-312位；Seq ID No 181的第5-17位、34-45位、59-69位、82-88位、117-129位、137-142位、158-165位、180-195位、201-206位、219-226位、241-260位、269-279位、292-305位、312-321位、341-347位、362-381位、396-410位、413-432位、434-445位、447-453位、482-487位、492-499位、507-516位、546-552位、556-565位、587-604和486-598位；Seq ID No182的第4-15位、17-32位、40-47位、67-78位、90-98位、101-107位、111-136位、161-171位、184-198位、208-214位、234-245位、247-254位、272-279位、288-298位、303-310位、315-320位、327-333位、338-349位、364-374和378-396位；Seq ID No 183的第5-27位、33-49位、51-57位、74-81位、95-107位、130-137位、148-157位、173-184和75-235位；Seq ID No 184的第6-23位、47-53位、57-63位、75-82位、97-105位、113-122位、124-134位、142-153位、159-164位、169-179位、181-187位、192-208位、215-243位、247-257位、285-290位、303-310和30-51位；Seq ID No 185的第17-29位、44-52位、59-73位、77-83位、86-92位、97-110位、118-153位、156-166位、173-179位、192-209位、225-231位、234-240位、245-251位、260-268位、274-279位、297-306位、328-340位、353-360位、369-382位、384-397位、414-423位、431-436位、452-465位、492-498位、500-508位、516-552位、554-560位、568-574位、580-586位、609-617位、620-626位、641-647和208-219位；Seq ID No 186的第4-26位、32-45位、58-72位、111-119位、137-143位、146-159位、187-193位、221-231位、235-242位、250-273位、290-304位、311-321位、326-339位、341-347位、354-368位、397-403位、412-419位、426-432位、487-506位、580-592位、619-628位、663-685位、707-716位、743-751位、770-776位、787-792位、850-859位、866-873位、882-888位、922-931位、957-963位、975-981位、983-989位、1000-1008位、1023-1029位、1058-1064位、1089-1099位、1107-1114位、1139-1145位、1147-1156位、1217-1226位、1276-1281位、1329-1335位、1355-1366位、1382-1394位、1410-1416位、1418-1424位、1443-1451位、1461-1469位、1483-1489位、1491-1501位、1515-1522位、1538-1544位、1549-1561位、1587-1593位、1603-1613位、1625-1630位、1636-16411位、1684-1690位、1706-1723位、1765-1771位、1787-1804位、1850-1g57位、1863-1894位、1897-1910位、1926-1935位、1937-1943位、1960-1983位、1991-2005位、2008-2014位、2018-2039和396-533位、1342-1502位、1672-1920位；Seq ID No 187的第4-25位、45-50位、53-65位、79-85位、87-92位、99-109位、126-137位、141-148位、156-183位、190-203位、212-217位、221-228位、235-242位、247-277位、287-293位、300-319位、321-330位、341-361位、378-389位、394-406位、437-449位、455-461位、472-478位、482-491位、507-522位、544-554位、576-582位、587-593位、611-621位、626-632位、649-661位、679-685位、696-704位、706-716位、726-736位、740-751位、759-766位、786-792位、797-802位、810-822位、824-832位、843-852位、863-869位、874-879位、882-905和1-113位、210-232位、250-423位、536-564位；Seq ID No 188的第4-16位、33-39位、43-49位、54-85位、107-123位、131-147位、157-169位、177-187位、198-209位、220-230位、238-248位、277-286位、293-301位、303-315位、319-379位、383-393位、402-414位、426-432位、439-449位、470-478位、483-497位、502-535位、552-566位、571-582位、596-601位、608-620位、631-643位、651-656位、663-678位、680-699位、705-717位、724-732位、738-748位、756-763位、766-772位、776-791位、796-810位、819-827位、829-841位、847-861位、866-871位、876-882位、887-894位、909-934位、941-947位、957-969位、986-994位、998-1028位、1033-1070位、1073-1080位、1090-1096位、1098-1132位、1134-1159位、1164-1172位、1174-1201和617-635位；Seq ID No 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193的第7-29位、31-39位、47-54位、63-74位、81-94位、97-117位、122-127位、146-157位、168-192位、195-204位、216-240位、251-259和195-203位；SeqID No 194的第5-16位、28-34位、46-65位、79-94位、98-105位、107-113位、120-134位、147-158位、163-172位、180-186位、226-233位、237-251位、253-259位、275-285位、287-294位、302-308位、315-321位、334-344位、360-371位、399-412位、420-426和32-50位；Seq ID No 195的第8-20位、30-36位、71-79位、90-96位、106-117位、125-138位、141-147位、166-174和75-90位；Seq ID No 196的第4-13位、15-33位、43-52位、63-85位、98-114位、131-139位、146-174位、186-192位、198-206位、227-233和69-88位；Seq ID No197的第4-22位、29-35位、59-68位、153-170位、213-219位、224-238位、240-246位、263-270位、285-292位、301-321位、327-346位、356-371位、389-405位、411-418位、421-427位、430-437位、450-467位、472-477位、482-487位、513-518位、531-538位、569-576位、606-614位、637-657位、662-667位、673-690位、743-753位、760-767位、770-777位、786-802和96-230位、361-491位、572-585位；SeqID No 198的第4-12位、21-36位、48-55位、74-82位、121-127位、195-203位、207-228位、247-262位、269-278位、280-289和102-210位；Seq ID No 199的第13-20位、23-31位、38-44位、78-107位、110-118位、122-144位、151-164位、176-182位、190-198位、209-216位、219-243位、251-256位、289-304位、306-313和240-248位；Seq ID No200的第5-26位、34-48位、57-77位、84-102位、116-132位、139-145位、150-162位、165-173位、176-187位、192-205位、216-221位、234-248位、250-260和182-198位；Seq ID No 201的第10-19位、26-44位、53-62位、69-87位、90-96位、121-127位、141-146位、148-158位、175-193位、204-259位、307-313位、334-348位、360-365位、370-401位、411-439位、441-450位、455-462位、467-472位、488-504和41-56位；Seq ID No 202的第5-21位、36-42位、96-116位、123-130位、138-144位、146-157位、184-201位、213-228位、252-259位、277-297位、308-313位、318-323位、327-333和202-217位；Seq ID No203的第6-26位、33-51位、72-90位、97-131位、147-154位、164-171位、187-216位、231-236位、260-269位、275-283和1-127位；Seq IDNo 204的第4-22位、24-38位、44-58位、72-88位、99-108位、110-117位、123-129位、131-137位、142-147位、167-178位、181-190位、206-214位、217-223位、271-282位、290-305位、320-327位、329-336位、343-352位、354-364位、396-402位、425-434位、451-456位、471-477位、485-491位、515-541位、544-583位、595-609位、611-626位、644-656位、660-681位、683-691位、695-718和297-458位；SeqID No 205的第5-43位、92-102位、107-116位、120-130位、137-144位、155-163位、169-174位、193-213和24-135位；Seq ID No 206的第4-25位、61-69位、73-85位、88-95位、97-109位、111-130位、135-147位、150-157位、159-179位、182-201位、206-212位、224-248位、253-260位、287-295位、314-331位、338-344位、365-376位、396-405位、413-422位、424-430位、432-449位、478-485位、487-494位、503-517位、522-536位、544-560位、564-578位、585-590位、597-613位、615-623位、629-636位、640-649位、662-671位、713-721和176-330位；Seq ID No 207的第31-37位、41-52位、58-79位、82-105位、133-179位、184-193位、199-205位、209-226位、256-277位、281-295位、297-314位、322-328位、331-337位、359-367位、379-395位、403-409位、417-432位、442-447位、451-460位、466-472和46-62位、296-341位；Seq ID No 208的第23-29位、56-63位、67-74位、96-108位、122-132位、139-146位、152-159位、167-178位、189-196位、214-231位、247-265位、274-293位、301-309位、326-332位、356-363位、378-395位、406-412位、436-442位、445-451位、465-479位、487-501位、528-555位、567-581位、583-599位、610-617位、622-629位、638-662位、681-686位、694-700位、711-716和667-684位；Seq ID No 209的第20-51位、53-59位、109-115位、140-154位、185-191位、201-209位、212-218位、234-243位、253-263位、277-290位、303-313位、327-337位、342-349位、374-382位、394-410位、436-442位、464-477位、486-499位、521-530位、536-550位、560-566位、569-583位、652-672位、680-686位、698-704位、718-746位、758-770位、774-788位、802-827位、835-842位、861-869和258-416位；Seq ID No 210的第7-25位、39-45位、59-70位、92-108位、116-127位、161-168位、202-211位、217-227位、229-239位、254-262位、271-278位、291-300和278-295位；Seq ID No 211的第4-20位、27-33位、45-51位、53-62位、66-74位、81-88位、98-111位、124-130位、136-144位、156-179位、183-191和183-195位；SeqID No 212的第12-24位、27-33位、43-49位、55-71位、77-85位、122-131位、168-177位、179-203位、209-214位、226-241和63-238位；Seq ID No 213的第4-19位、37-50位、120-126位、131-137位、139-162位、177-195位、200-209位、211-218位、233-256位、260-268位、271-283位、288-308和1-141位；Seq ID No 214的第11-17位、40-47位、57-63位、96-124位、141-162位、170-207位、223-235位、241-265位、271-277位、281-300位、312-318位、327-333位、373-379和231-368位；Seq ID No 215的第9-33位、41-48位、57-79位、97-103位、113-138位、146-157位、165-186位、195-201位、209-215位、223-229位、237-247位、277-286位、290-297位、328-342和247-260位；Seq ID No 216的第7-15位、39-45位、58-64位、79-84位、97-127位、130-141位、163-176位、195-203位、216-225位、235-247位、254-264位、271-279和64-72位；Seq ID No 217的第4-12位、26-42位、46-65位、73-80位、82-94位、116-125位、135-146位、167-173位、183-190位、232-271位、274-282位、300-306位、320-343位、351-362位、373-383位、385-391位、402-409位、414-426位、434-455位、460-466位、473-481位、485-503位、519-525位、533-542位、554-565位、599-624位、645-651位、675-693位、717-725位、751-758位、767-785位、792-797位、801-809位、819-825位、831-836位、859-869位、890-897和222-362位、756-896位；Seq ID No 218的第11-17位、22-28位、52-69位、73-83位、86-97位、123-148位、150-164位、166-177位、179-186位、188-199位、219-225位、229-243位、250-255和153-170位；Seq ID No 219的第4-61位、71-80位、83-90位、92-128位、133-153位、167-182位、184-192位、198-212和56-73位；Seq ID No 220的第4-19位、26-37位、45-52位、58-66位、71-77位、84-92位、94-101位、107-118位、120-133位、156-168位、170-179位、208-216位、228-238位、253-273位、280-296位、303-317位、326-334和298-312位；Seq ID No 221的第7-13位、27-35位、38-56位、85-108位、113-121位、123-160位、163-169位、172-183位、188-200位、206-211位、219-238位、247-254和141-157位；Seq ID No222的第23-39位、45-73位、86-103位、107-115位、125-132位、137-146位、148-158位、160-168位、172-179位、185-192位、200-207位、210-224位、233-239位、246-255位、285-334位、338-352位、355-379位、383-389位、408-417位、423-429位、446-456位、460-473位、478-503位、522-540位、553-562位、568-577位、596-602位、620-636位、640-649位、655-663和433-440位、572-593位；Seq ID No 223的第4-42位、46-58位、64-76位、118-124位、130-137位、148-156位、164-169位、175-182位、187-194位、203-218位、220-227位、241-246位、254-259位、264-270位、275-289位、296-305位、309-314位、322-334位、342-354位、398-405位、419-426位、432-443位、462-475位、522-530位、552-567位、593-607位、618-634位、636-647位、653-658位、662-670位、681-695位、698-707位、709-720位、732-742位、767-792位、794-822位、828-842位、851-866位、881-890位、895-903位、928-934位、940-963位、978-986位、1003-1025位、1027-1043位、1058-1075位、1080-1087位、1095-1109位、1116-1122位、1133-1138位、1168-1174位、1179-1186位、1207-1214位、1248-1267和17-319位、417-563位；Seq ID No 224的第6-19位、23-33位、129-138位、140-150位、153-184位、190-198位、206-219位、235-245位、267-275位、284-289位、303-310位、322-328位、354-404位、407-413位、423-446位、453-462位、467-481位、491-500和46-187位；Seq ID No 225的第4-34位、39-57位、78-86位、106-116位、141-151位、156-162位、165-172位、213-237位、252-260位、262-268位、272-279位、296-307位、332-338位、397-403位、406-416位、431-446位、448-453位、464-470位、503-515位、519-525位、534-540位、551-563位、578-593位、646-668位、693-699位、703-719位、738-744位、748-759位、771-777位、807-813位、840-847位、870-876位、897-903位、910-925位、967-976位、979-992和21-244位、381-499位、818-959位；Seq ID No 226的第19-29位、65-75位、90-109位、111-137位、155-165位、169-175和118-136位；Seq ID No227的第15-20位、30-36位、55-63位、73-79位、90-117位、120-127位、136-149位、166-188位、195-203位、211-223位、242-255位、264-269位、281-287位、325-330位、334-341位、348-366位、395-408位、423-429位、436-444位、452-465和147-155位；Seq ID No 228的第11-18位、21-53位、77-83位、91-98位、109-119位、142-163位、173-181位、193-208位、216-227位、238-255位、261-268位、274-286位、290-297位、308-315位、326-332位、352-359位、377-395位、399-406位、418-426位、428-438位、442-448位、458-465位、473-482位、488-499位、514-524位、543-553位、564-600位、623-632位、647-654位、660-669位、672-678位、710-723位、739-749位、787-793位、820-828位、838-860位、889-895位、901-907位、924-939位、956-962位、969-976位、991-999位、1012-1018位、1024-1029位、1035-1072位、1078-1091位、1142-1161和74-438位；Seq ID No229的第4-31位、41-52位、58-63位、65-73位、83-88位、102-117位、123-130位、150-172位、177-195位、207-217位、222-235位、247-253位、295-305位、315-328位、335-342位、359-365位、389-394位、404-413和156-420位；Seq ID No 230的第4-42位、56-69位、98-108位、120-125位、210-216位、225-231位、276-285位、304-310位、313-318位、322-343和79-348位；Seq ID No 231的第12-21位、24-30位、42-50位、61-67位、69-85位、90-97位、110-143位、155-168和53-70位；Seq ID No 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本发明还提供了产生按照本发明的化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段的方法，包括在适当的表达系统中表达按照本发明的一个或多个核酸分子。
此外，本发明提供了用于产生表达按照本发明的化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段的细胞的方法，包括用按照本发明的载体转化或转染适当的宿主细胞。
依照本发明提供了含有本发明中所定义的超免疫血清反应性抗原或其片段或本发明中所定义的核酸分子的药物组合物，尤其是疫苗。
在优选的实施方案中，药物组合物进一步包含免疫刺激物质，优选选自包含下列各项的组聚阳离子聚合体，尤其是聚阳离子肽；免疫刺激性脱氧核苷酸(ODNs)；含至少两个赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸基序的肽，尤其是KLKL5KLK；刺激神经组织的化合物，尤其是人生长激素；清蛋白，弗氏完全或不完全佐剂或它们的组合。
在更优选的实施方案中，免疫刺激物质是聚阳离子聚合体与免疫刺激性脱氧核苷酸的组合或含至少两个赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸基序的肽和免疫刺激性脱氧核苷酸的组合。
在还更优选的实施方案中，聚阳离子聚合体是聚阳离子肽，尤其是多精氨酸。
依照本发明提供了按照本发明的核酸分子或按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段在制备药物制剂，尤其是制备抗化脓链球菌感染的疫苗中的应用。
同此还提供了至少与按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段的选择性部分结合的抗体或至少其有效部分。
在优选的实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。
在另一优选的实施方案中，所述抗体的有效部分包含Fab片段。
在另一优选的实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。
在更优选的实施方案中，所述抗体是人源化抗体。
本发明还提供了生产按照本发明的抗体的杂交瘤细胞系。
此外，本发明提供了生产按照本发明的抗体的方法，其特征在于以下步骤·按照本发明中所定义的，通过对所述动物施用超免疫血清反应性抗原或其片段在非人动物体内引发免疫应答，·从所述动物中取出含抗体的体液，并·通过将所述含抗体的体液进行进一步的纯化步骤生产该抗体。
此外，本发明还提供了生产按照本发明的抗体的方法，其特征在于以下步骤·按照本发明中所定义的，通过对所述动物施用超免疫血清反应性抗原或其片段在非人动物体内引发免疫应答，·从所述动物体内取出脾脏或脾细胞，·产生所述脾脏或脾细胞的杂交瘤细胞，·选择并克隆对所述超免疫血清反应性抗原或其片段特异的杂交瘤细胞，·通过培养所述被克隆的杂交瘤细胞和任选进一步的纯化步骤生产抗体。
依照以上方法提供或生产的抗体可用于制备治疗或预防化脓链球菌感染的药物。
依照另一方面，本发明提供了与按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段结合的拮抗剂。
这样的能与按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段结合的拮抗剂可用包含以下步骤的方法进行鉴定a)在能提供响应候选拮抗剂与所述超免疫血清反应性抗原或其片段的结合的可检测信号的组分的存在下，将按照本发明的分离的或固定的超免疫血清反应性抗原或其片段与候选的拮抗剂在允许所述候选拮抗剂结合所述超免疫血清反应性抗原或其片段的条件下结合，并b)检测响应拮抗剂与超免疫血清反应性抗原或其片段结合所产生的信号的存在或不存在。
能降低或抑制按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段与其相互作用配体之间的相互作用活性的拮抗剂可通过包含以下步骤的方法进行鉴定a)提供按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其超免疫片段，b)提供针对所述超免疫血清反应性抗原或其片段的相互作用配体，尤其是按照本发明的抗体，c)使所述的超免疫血清反应性抗原或其片段与所述的相互作用配体相互作用形成相互作用复合物，d)提供候选拮抗剂，e)允许候选拮抗剂和所述的相互作用复合物之间发生竞争性反应，f)确定候选拮抗剂是否抑制或降低了超免疫血清反应性抗原或其片段与相互作用配体之间的相互作用活性。
按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段可用于分离和/或纯化和/或鉴定所述超免疫血清反应性抗原或其片段的相互作用配体。
本发明还提供了在体外诊断涉及按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段的疾病的方法，包括测定编码所述的按照本发明的超免疫血清反应性抗原或片段的核酸序列的存在或按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段的存在。
本发明还提供了在体外诊断细菌感染，尤其是化脓链球菌感染的方法，包括分析编码所述的按照本发明的超免疫血清反应性抗原或片段的核酸序列的存在或按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段的存在。
此外，本发明提供了按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段在生产结合所述超免疫血清反应性抗原或其片段的肽中的应用，其中的肽是抗促成素(anticaline)。
本发明还提供了按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段在制备功能性核酸中的应用，其中的功能性核酸选自包含适体(aptamer)和spiegelmer的组。
按照本发明的核酸分子也可用于制备功能性核糖核酸，其中的功能性核糖核酸选自核酶、反义核酸和siRNA。
本发明有利地提供了一套有效、相关且全面的分离的核酸分子以及它们编码的超免疫血清反应性抗原或其片段，它们可利用来自多个人血浆库的抗体制剂和来自化脓链球菌基因组的表面表达文库从化脓链球菌中鉴定而来。因此，本发明满足了对用于制备抗体和用于鉴定有效抗化脓链球菌感染的化合物的化脓链球菌抗原、疫苗、诊断剂和产品的广泛需求。
有效的疫苗应由蛋白质或多肽组成，它们可由所有菌株表达并能诱导高亲和力的、丰富的抗化脓链球菌细胞表面组分的抗体。所述的抗体应是用于调理作用的IgG1和/或IgG3，以及用于中和粘附和毒素作用的任何IgG亚型和IgA。化学定义的疫苗必定确实优于全细胞疫苗(减毒的或灭活的)，因为可除去与人组织交叉反应或抑制调理作用的化脓链球菌组分{Whitnack，E.等，1985}，而且可选择诱发保护性抗体和/或保护性免疫反应的个别蛋白质。
已应用于本发明的方法是以A族链球菌蛋白质或肽与人血清中存在抗体之间的相互作用为基础的。由人免疫系统产生且存在于人血清中的抗化脓链球菌抗体是抗原性蛋白质体内表达以及它们的免疫原性的指征。此外，用预选择的血清库通过细菌表面展示表达文库鉴定的抗原性蛋白质在用单独选择或产生的血清进行的第二轮和第三轮筛选中被加工。由此本发明提供了一套有效的、相关的、全面的A族链球菌抗原作为药物组合物，尤其是预防化脓链球菌感染的疫苗。
在用于鉴定按照本发明的一组全面的抗原的抗原鉴定程序中，用数个血清库或血浆组分或含其它集合抗体的体液(抗体库)筛选了至少两个不同的细菌表面表达文库。抗体库来自血清样品集合，已针对化脓链球菌的抗原性化合物对所述集合进行了检测，诸如全细胞提取物和培养物上清蛋白质等。优选地，使用两种不同的血清集合1.用非常稳定的抗体所有组分(repertoire)正常成人，临床健康人群，他们是非携带者且克服了先前的遭遇或目前正携带化脓链球菌但无急性疾病和症状的人群，2.由于致病生物体的存在而具有急性诱发抗体的血清集合具不同表现的急性疾病患者(如化脓链球菌咽炎、伤口感染和菌血症)。血清必须与多个A族链球菌特异抗原反应反应，以便被认为是超免疫和因此与用于本发明的筛选方法相关。由人免疫系统产生并存在于人血清中的抗链球菌抗体是抗原性蛋白质体外表达及其免疫原性的指征。
表达文库用于本发明中时应可以表达所有潜在的抗原，例如，来自化脓链球菌所有表面蛋白质的抗原。细菌表面展示文库用于在细菌宿主膜上许多选定的外膜蛋白上展示一组(全部)A族链球菌所表达肽序列的细菌宿主重组文库代表{Georgiou，G，1997；Etz，H.等，2001}。使用重组表达文库的优势之一在于确定的超免疫血清反应性抗原可通过表达被筛选和选择且表达超免疫血清反应性抗原的克隆的编码序列即刻产生，而无需另外的重组DNA技术或克隆步骤。
用一轮或多轮另外的筛选进一步分析根据本发明所述程序鉴定的一组全面的抗原。因此利用了抗选定的具免疫原性的肽的单个抗体制剂或抗体。依照优选的实施方案，用于第二轮筛选的单独抗体制剂来自A族链球菌急性感染患者，尤其是显示出抗体效价高于一定最低水平的患者，例如抗体效价高于被测试人(患者或健康个体)血清的80个百分点，优选高于90个百分点，尤其是高于95个百分点。在第二轮筛选中应用所述的高效价单独抗体制剂可以高选择性的鉴定来自化脓链球菌的超免疫血清反应性抗原及其片段。
在高通量的筛选步骤之后，如果不能表达于原核表达系统中则可表达为重组蛋白或体外翻译产物的选定抗原性蛋白或者已被鉴定的抗原性肽(合成产生)在第二轮筛选中用巨大的人血清集合(＞100名未感染者，＞50名患者血清)通过一系列ELISA和蛋白质印迹测定进行检测评估其免疫原性。
重要的是单独的抗体制剂(也可以是选定的血清)可以从来自第一轮筛选的所有有希望候选者中选择性的鉴定超免疫血清反应性抗原。因此，在第二轮筛选中应优选至少10种单独的抗体制剂(即，来自感染选定病原体的至少10名不同个体的抗体制剂(如血清))用于鉴定这些抗原。当然，还有可能利用少于10种的单独制剂，不过，利用少数单独抗体制剂得到的步骤的选择性可能不是最佳的。另一方面，如果给定的超免疫血清反应性抗原(或其抗原性片段)被至少10种单独的抗体制剂所识别，优选至少30种，尤其是至少50种单独的抗体制剂识别，超免疫血清反应性抗原鉴定的选择性对于进行正确的鉴定而言也已足够。当然，超免疫血清反应性可用尽可能多的单独制剂进行检测(如，多于100或甚至多于1000)。
因此，按照本发明方法的超免疫血清反应性抗体制剂的相关部分应优选至少10种，更优选至少30种，尤其是至少50种单独的抗体制剂。备选地(或联合的)超免疫血清反应性抗原还可用第二轮筛选中所用所有单独抗体制剂的至少20％、优选至少30％、尤其是至少40％进行鉴定。
依照本发明某一优选的实施方案，从其中制备出用于第二轮筛选的单独抗体制剂的血清(或自身被用作抗体制剂)是根据其抗化脓链球菌的效价(如，抗此病原体的制剂，诸如裂解物、细胞壁组分和重组蛋白)进行选择的。优选地，当整个生物体(总裂解物或全细胞)被用作ELISA中的抗原时，选择总IgA效价高于4000U的、尤其是高于6000U的以及/或IgG效价高于10000U、尤其是高于12000U的那些生物体(U＝单位，在给定稀释度下的OD405nm读数计算而得)。
人免疫系统所产生且存在于人血清中的抗链球菌抗体是抗原性蛋白质体内表达及其免疫原性的指征。抗体对线性表位的识别可能是以短到4-5个氨基酸长的序列为基础的。当然这并不一定意味着这些短肽能在体内产生所述的给定抗体。为此进一步在动物内(主要是在小鼠内)检测所限定表位、多肽和蛋白质在体内诱发抗选定蛋白质的抗体的能力。
优选的抗原定位于细胞表面或被分泌且因而易于到达细胞外。抗细胞壁蛋白质抗体预计用于两个目的抑制粘附并促进胞噬作用。抗被分泌蛋白质的抗体在对其毒素或毒性组分功能的中和作用中是有利的。还已知的是细菌通过分泌蛋白质相互交流。中和抗这些蛋白质的抗体可阻断链球菌种属之间或之内的生长促进交流对话。生物信息分析(信号序列、细胞壁定位信号、跨膜结构域)被证实对评估细胞表面定位或分泌作用非常有用。实验方法包括分离具相应表位的抗体和来自人血清的蛋白质，并在小鼠中产生针对通过细菌表面展示筛选所选定的(多)肽的免疫血清。然后将这些血清作为以下检测的试剂用于第三轮筛选中在不同条件下生长的A族链球菌的细胞表面染色(FACS，显微镜观察)，测定中和能力(毒素、粘附)以及促进调理作用和胞噬作用(体外胞噬作用检测)。
为此目的，细菌中的大肠杆菌克隆被直接注射入小鼠中，采集免疫血清并在相应的体外试验中检测功能性的调理或中和抗体。或者，特异的抗体可以肽或蛋白质作为底物纯化自人或小鼠血清。
宿主抗化脓链球菌的防卫性主要依赖于先天的免疫机制。通过接种疫苗诱发调理型和中和型的高亲和力抗体可帮助先天的免疫系统清除细菌和毒素。这使得按照本发明的方法成为鉴定A族链球菌抗原性蛋白质的最适工具。
皮肤和黏膜是抗链球菌入侵的强大屏障。不过，一旦皮肤或黏膜破裂，非适应性的细胞防卫第一道防线通过补体和巨噬细胞、尤其是多形核白细胞(PMNs)开始联合作用。这些细胞可被认为是清除入侵细菌的基石。由于A族链球菌起初是胞外病原体，所以主要的抗链球菌适应性反应来自免疫系统的体液防卫装备且通过三种主要的机制介导调理作用的促进、毒素中和作用和粘附的抑制。现认为调理作用尤为重要，因为它是有效的胞噬作用所需要的。为了进行有效的调理，微生物的表面必须用抗体和补体因子包被以便PMNs通过受体识别IgG分子的Fc片段或被活化的C3b。经调理作用后，链球菌被胞噬并处死。结合细菌细胞表面特异抗原的抗体作为配体用于附着PMNs并促进胞噬作用。与粘附素和其它细胞表面蛋白结合的非常相似的抗体被预期可中和粘附作用并预防定植。本发明所提供的抗原的选择因此非常适于鉴定在动物模型或人中导致抗感染防卫作用的那些抗原。
依照本文所用的抗原鉴定方法，如下所述，特别是，本发明可令人惊讶的提供化脓链球菌的一套全面的新核酸和新的超免疫血清反应性抗原及其片段。根据某一方面，本发明特别涉及编码超免疫血清反应性抗原且具有序列表Seq ID No1-150中所列出序列的核苷酸序列以及序列表SeqID No 151-300所列出的代表超免疫血清反应性抗原的相应编码氨基酸序列。
在本发明的优选实施方案中，提供的核酸分子其全长展示出与Seq IDNo 1，4-8，10-18，20，22，24-32，34-35，38-40，43-46，49-51，53-54，57-61，63，65-71，73，75-77，81-82，88，91-94和96-150所列核苷酸序列具有70％的同一性。最优选的核酸包含了全长与Seq ID No 1，4-8，10-18，20，22，24-32，34-35，38-40，43-46，49-51，53-54，57-61，63，65-71，73，75-77，81-82，88，91-94和96-150所列的核酸分子具有至少80％或至少85％同一性的区域。在这点上，特别优选全长与上述序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％或96％同一性的核酸分子。而且，特别优选至少具有97％同一性的那些核酸分子，尤其优选至少98％和至少99％的同一性，更优选至少99％或99.5％，特别优选100％的同一性。此外，在这方面优选的实施方案是编码超免疫血清反应性抗原或其片段(多肽)的核酸，所述的超免疫血清反应性抗原或其片段保持与由序列Seq ID No 1，4-8，10-18，20，22，24-32，34-35，38-40，43-46，49-51，53-54，57-61，63，65-71，73，75-77，81-82，88，91-94和96-150所列的所述核酸编码的成熟多肽基本上具有相同的生物学功能或活性。
正如本领域已知且此处所用的，同一性是两个或多个多肽序列或者两个或多个多核苷酸序列之间的关系，这是通过比较这些序列确定的。在本领域内，同一性也意味着多肽或多核苷酸序列之间的序列相关程度，情形可能是通过在所述序列行与行之间进行比对确定的。同一性可方便的计算。虽然存在许多方法可以检测两个多核苷酸或两个多肽序列之间的同一性，但此术语对技术熟炼人员而言是众所周知的(如，分子生物学中的序列分析Sequence Analysis in Molecular Biology，von Heinje，G.，AcademicPress，1987)。优选的测定同一性的方法是设计成能给出待测序列之间最大的匹配程度。确定同一性的方法被编成了计算机程序。测定两个序列之间同一性的优选计算机程序法包括，但不局限于，GCG软件包{Devereux，J.等，1984}、BLASTP、BLASTN和FASTA{Altschul，S.等，1990}。
依照本发明的另一方面，提供了展示出与Seq ID No 64所列出的核酸序列具有至少96％同一性的核酸分子。
依照本发明的另一方面，提出了与Seq ID No 3，36，47-48，55，62，72，80，84，95所列出的核酸序列相同的核酸分子。
按照本发明的核酸分子可作为与上文所述第一个备选核酸至少基本上互补的第二个备选的核酸分子。用于此处时，互补意味着核酸链通过Watson-Crick碱基配对原则与第二条核酸链的碱基配对。基本上互补用于此处时意味着碱基配对并非存在于各自链的所有碱基之间，而是剩余一定数目或百分比的不配对碱基或错配碱基。正确配对的碱基百分率优选至少70％，更优选至少80％，还更优选至少90％，最优选高于90％的任一百分率。应提及的是70％比例的碱基匹配时被认为是同源的且具此程度匹配碱基的杂交被认为是严谨的。此类严谨杂交的杂交条件参阅分子生物学通用方法Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley and Sons，Inc.，1987)。更具体而言，杂交条件如下·例如，在5xSSPE、5xDenhardt氏试剂、0.1％SDS、100g/mL剪切DNA中于68℃进行杂交·在0.2xSSC、O.1％SDS中于42℃进行中度严谨洗涤·在0.1xSSC、0.1％SDS于68℃进行高严谨性洗涤。
GC含量为50％的基因组DNA的TM近似96℃。相对于1％的错配而言，TM下降约1℃。
此外，本文所述的任何别的杂交条件原则上也是适用的。
当然，编码与本发明所鉴定分子相同的多肽分子的所有核酸序列分子都可包含在给定编码序列的任何部分内，因为遗传密码的简并性是直接可应用于明确测定的且编码给定多肽分子的所有可能性核酸分子，即使所述的简并核酸分子的数目可能是高的也是如此。这还可适用于给定多肽的片段，只要该片段编码多肽适用于疫苗接种即可，如作为主动或被动疫苗。
按照本发明的核酸分子可作为第三个备选的核酸分子，它包含核酸分子的一段至少15个碱基与上述按照本发明的第一个和第二个备选核酸分子一致。优选的所述碱基形成邻近的碱基伸展段(stretch)。不过，由许多碱基分隔开的两个或多个部分组成的伸展段也在本发明的范围内。
按照本发明的核酸分子也可用作第四个备选的核酸分子，它在严谨杂交条件下与符合上述第一、第二和第三备选方案的任一本发明核酸分子退火。严谨杂交条件通常是本文所述的条件。
最后，按照本发明的核酸分子可用作第五个备选的核酸分子，若非遗传密码的简并性，可与符合上述第一、第二和第三备选方案的任一本发明核酸分子的任一核酸分子杂交。此类核酸分子是指事实，即优选按照本发明的核酸编码按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段。此类核酸分子可特别用于检测按照本发明的核酸分子并从而诊断诸如化脓链球菌等相应的微生物以及涉及此类微生物的任何疾病或发病状况。优选地，杂交可在与上述第四个备选方案相关的所述严谨条件下发生或完成。
本文所用的核酸分子通常指任何核糖核酸分子或脱氧核糖核酸分子，它们可以是未修饰的RNA或DNA或修饰过的RNA或DNA。因此，例如，尤其是，本文所用的核酸分子指单链和双链DNA、作为单链和双链RNA混合物的DNA以及作为单链和双链区域混合物的RNA，含有DNA或RNA的可能是单链或更通常是双链或三链的杂合分子或单链和双链区域的混合物。此外，用于此处时核酸分子涉及包含RNA或DNA或兼有RNA和DNA二者的三链区域。在所述区域内的链可能来自同一分子或来自不同的分子。这些区域可包含所有的一个或多个分子，但更通常是只涉及某些分子的一个区域。三螺旋区域的分子之一常常是寡核苷酸。用于此处时，术语核酸分子包括含有一个或多个修饰碱基的上述DNA或RNA。因此，由于稳定性或其它原因而其骨干被修饰的DNA或RNA是本文提及术语时所指的“核酸分子”。此外，含诸如肌苷等稀有碱基或诸如三苯甲基化碱基等修饰碱基(只是其中的两个例子)的DNA或RNA是该术语用于此处时所指的核酸分子。还应理解的是为了达到许多本领域技术人员已知的有益的目的而对DNA和RNA进行了多种类型的修饰。术语核酸分子用于此处时包含化学、酶促或代谢修饰形式的核酸分子以及病毒和细胞的化学形式DNA和RNA特性，其中包括简单和复杂细胞。术语核酸分子还包含常常被称为寡核苷酸的短核酸分子。“寡核苷酸”和“核酸”或“核酸分子”在此常常交换使用。
本发明中所提供的核酸分子还包括许多单独的片段，长于和短于化脓链球菌编码区序列表中所列出的核酸分子序列都可，它们可通过标准的克隆方法产生。为了达到唯一性，片段必须有足够长度以将其与其它已知的核酸序列区分开来，通过将任何选定的化脓链球菌片段与诸如GenBank等计算机数据库中的核苷酸序列进行比较可最方便的确定。
此外，可以对本发明所包含的核酸分子和多肽进行修饰。例如，可以进行不会影响核酸所编码多肽的核苷酸替代，因此编码超免疫血清反应性抗原或其片段的任何核酸分子都包含在本发明范围内。
而且，可以利用诸如标准的克隆技术等标准技术将编码本发明所提供超免疫血清反应性抗原或其片段的任一核酸分子与预期的调控序列(无论是化脓链球菌调控序列或异源的调控序列都可)、异源前导序列、异源标记序列或异源编码序列进行功能型连接以产生融合蛋白。
本发明的核酸分子可以是通过克隆获得或通过化学合成技术产生或二者联合方法获得的诸如mRNA或cRNA等RNA形式或包括例如cDNA和基因组DNA在内的DNA形式。所述DNA可以是三链、双链或单链的。单链DNA可以是编码链，也已知为有义链，或者可以是非编码链，也称为反义链。
本发明进一步涉及本文上述核酸分子的变体，它们编码具有序列表中所列出的推断化脓链球菌的氨基酸序列的超免疫血清反应性抗原和其片段的片段、类似物及衍生物。核酸分子变体可以是天然存在的变体，诸如天然存在的等位基因变体，或者可以是未知天然存在的变体。所述的核酸分子非天然存在变体可以通过诱变技术制备，包括应用于核酸分子、细胞或生物体的那些诱变技术。
在变体中这方面的变体是通过核苷酸替代、缺失或添加而不同于上述核酸分子的变体。替代、缺失或添加可涉及一个或多个核苷酸。所述变体可以改变于编码区内或非编码区内或二者都有所改变。编码区的改造可能产生保守或非保守性氨基酸替代、缺失或添加。优选的是编码具有序列表中所提化脓链球菌序列的变体、类似物、衍生物或片段或者片段的变体、类似物或衍生物的核酸分子，其中数个、一些、5-10个、1-5个、1-3个、2个、1个或无氨基酸以任一组合形式被替代、缺失或插入。其中尤其优选沉默替代、添加和缺失，它们不改变序列表中所列化脓链球菌多肽的特征和活性。在这点上还特别优选保守性替代。
按照本发明的肽和片段还包括修饰的表位以及编码所述修饰表位的核酸序列，其中优选给定表位的一个或多个氨基酸根据上述例子中的原则被修饰或置换。
同时还清楚的是，通过提高、保留或至少不显著阻碍所述表位的T细胞活化能力的氨基酸调换来自本发明表位的表位也在按照本发明的表位范围内。因此本发明的表位还覆盖了不包含化脓链球菌来源的原始序列但触发相同的或优选提高了的T细胞应答的表位。这些表位被称为“不规则变化的”，它们需要具有对MHC/HLA分子相似的或优选更大的亲合力，还需要具有以相似或优选更强的方式将T细胞受体(TCR)定向于原始表位的能力。
不规则变化表位可通过合理的设计获得，即，如{Rammensee，H.等，1999}所述，考虑各个残基对结合MHC/HLA的贡献，联合与TCR潜在相互作用的残基的系统性交换并用被定向针对原始表位的T细胞检测所产生序列。这样的设计对于本领域技术人员而言是可能的而无需过多的实验。
另一可能性包括用定向针对原始表位的T细胞筛选肽库。优选的方式是合成肽库的定位扫描。所述方法已详述于{Hemmer，B.等，1999}和本文所给定文献中。
除了由本发明来源氨基酸序列表示的表位或不规则变化表位之外，还可应用模拟这些表位的物质，如“肽模拟物”或“反-逆-肽(retro-inverso-peptides)”。
改良表位设计的另一方面是用增加其刺激T细胞能力的物质进行它们的配制或修饰。这些包括T辅助细胞表位、脂类或脂质体或WO 01/78767中所述的优选修饰。
增加表位的T细胞刺激能力的另一方式将它们与免疫刺激物质配制在一起，例如细胞因子或趋化因子样白介素-2、-7、-12、-18，I类和II类干扰素(IFN)，尤其是γ-IFN、GM-CSF、α-TNF、flt3配体及其他。
正如本文关于本发明核酸分子检测所另外论及的，例如，上述本发明核酸分子可用作针对RNA、cDNA和基因组DNA的杂交探针用于分离编码本发明多肽的全长cDNAs和基因组克隆，以及用于分离与本发明核酸分子具有高度序列相似性的其它基因的cDNA和基因组克隆。所述的探针通常包含至少15个碱基。优选地，所述探针具有至少20个、至少25个或至少30个碱基，还可能具有至少50个碱基。尤其优选的探针具有至少30个碱基，和具有50个或少于50个的碱基，诸如30、35、40、45或50个碱基。
例如，本发明核酸分子的编码区可通过用已知的DNA序列合成寡核苷酸探针筛选有关的文库而被分离。具有与本发明基因序列互补的序列的已标记寡核苷酸然后被用于筛选cDNA、基因组DNA或mRNA文库以确定探针与文库中的哪一个成员杂交。
正如本文关于核酸分子试验所进一步讨论的，其中，本发明的核酸分子和多肽可用作试剂和材料用于研发疾病，尤其是人的疾病的治疗和诊断。
寡核苷酸形式的本发明核酸分子可用于本文所述方法中，但优选用于PCR，以确定此处鉴定的化脓链球菌基因是否全部或部分存在于和/或转录于诸如血液等受感染组织中。公认的，所述序列还可用于诊断病原体已达到的感染阶段和感染类型。为此目的和其它目的，可使用至少包含按照本发明的核酸之一的阵列。
按照本发明的核酸分子可用于检测核酸分子和含这些核酸分子的生物体或样品。优选所述检测是用于诊断的，更优选用于诊断涉及或与化脓链球菌的存在或富集有关的疾病。
可用各种技术在DNA水平检测感染了化脓链球菌的真核细胞(此处也称“个体”)，特别是哺乳动物，尤其是人。用于将化脓链球菌从其它生物体中辨别出来的优选候选物是可以获得的。
本发明提供了诊断化脓链球菌感染所引起疾病的方法，包括从分离或来自某一个体的样品中测定具有序列表中所列出的核酸分子序列的核酸分子表达水平的增加。核酸分子的表达可以用任何本领域已知的核酸分子定量方法进行检测，例如，PCR、RT-PCR、核糖核酸酶保护、RNA印迹、其它的杂交方法以及本文所述的阵列。
分离的用于此处是指“人为的”将其从自身的天然状态中隔离出来，即，如果它存在于自然界中，那么它已被改变或从其最初的环境中取走，或二者兼具。当该术语用于此处时，例如，在其天然状态下天然存在于活的生物体内的天然存在核酸分子或多肽不是“分离的”，但从其天然状态共存物质中隔离出来的同一核酸分子或多肽就是“分离的”。作为分离的一部分或分离后，所述核酸分子可与诸如DNA等其它核酸分子结合，例如，为了诱变形成融合蛋白，以及为了繁殖或表达于宿主中。分离的核酸分子，独自或与诸如载体等其它核酸分子结合，可引入培养物或完整生物体的宿主细胞内。该术语用于此处时，当引入培养物中或完整生物体的宿主细胞中时，所述DNA仍然是分离的，因为它们不会是处于其天然存在形式或环境中。同样的，核酸分子和多肽可存在于组合物中，诸如培养基制剂、将核酸分子或多肽引入例如细胞中的溶液、化学或酶促反应的组合物或溶液，它们不是天然存在的组合物且其中保留了该术语用于此处时所具涵义的分离的核酸分子或多肽。
按照本发明的核酸可化学合成。或者，所述核酸可用本领域技术人员已知的方法分离自化脓链球菌。
依照本发明的另一方面，用此处所述的抗原鉴定方法提供了一套全面的、新的超免疫血清反应性抗原和其片段。在优选的本发明实施方案中，提供了含有此处所述任一核酸分子编码的氨基酸序列的超免疫血清反应性抗原及其片段。在本发明的另一优选实施方案中，提供了所含氨基酸序列选自Seq ID No 151，154-158，160-168，170，172，174-182，184-185，188-190，193-196，199-201，203-204，207-211，213，215-221，223，225-227，231-232，238，241-244和246-300所表示多肽序列的一组新的超免疫血清反应性抗原及其片段。在本发明进一步优选的实施方案中，提供了所含氨基酸序列选自Seq ID No 214中所示多肽序列的超免疫血清反应性抗原及其片段。在本发明更优选的实施方案中，提供了所含氨基酸序列选自SeqID No 153，186，197-198，205，212，222，230，234，245中所示多肽序列的超免疫血清反应性抗原及其片段。
本发明中所提供的超免疫血清反应性抗原及其片段包括序列表中所列出的任何多肽以及与序列表中所提出多肽具有至少70％同一性的多肽，优选与序列表中所提出多肽具有至少80％或85％的同一性、更优选与序列表中所提出多肽具有至少90％的相似性(更优选至少90％的同一性)、还更优选与序列表中所提出多肽具有至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的相似性(更优选至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的同一性)的多肽，还包括具有该多肽所述部分的所述多肽部分，该多肽的所述部分通常含至少4个氨基酸，更优选至少8个，还更优选至少30个，更优选至少50个氨基酸，诸如4、8、10、20、30、35、40、45或50个氨基酸。
本发明还涉及这些超免疫血清反应性抗原及其片段的片段、类似物和衍生物。术语“片段”、“衍生物”和“类似物”在涉及其氨基酸序列列于序列表中的抗原时，指基本上保持与所述超免疫血清反应性抗原及其片段相同的生物学功能或活性的多肽。
超免疫血清反应性抗原及其片段的片段、衍生物或类似物可能是1)其中一个或多个氨基酸残基被保守或不保守氨基酸残基替代(优选保守的氨基酸残基)且所述的替代的氨基酸残基可能是或可能不是由该遗传密码编码的，或2)其中一个或多个氨基酸残基包含一替代基团，或3)其中成熟的超免疫血清反应性抗原或其片段与另一化合物融合，诸如延长超免疫血清反应性抗原及其片段半寿期的化合物(例如，聚乙二醇)，或4)其中附加的氨基酸残基与成熟的超免疫血清反应性抗原或其片段融合，诸如前导序列或分泌序列或用于纯化成熟的超免疫血清反应性抗原及其片段的序列或前蛋白质序列。所述片段、衍生物和类似物被认为对本领域技术人员而言在本发明的范围内。
本发明还涉及不同化脓链球菌分离株的抗原。所述的同源物可以此处公开的核酸和氨基酸序列为基础方便的分离。迄今为止已分清的有80种以上的M蛋白血清型，且此分型是以emm基因5’端的可变区为基础进行的(参阅，例如Vitali等2002)。因此任一抗原的存在都可针对每一种M血清型来确定。此外还可能按照针对sic基因所述的确定各种M血清型中特殊抗原的可变性(Hoe等，2001)。各种M血清型对其引起疾病种类的影响总结于最近的综述中(Cunningham，2000)。具体而言，两组血清型可被区分1)引起咽炎和猩红热的血清型(如，M型1，3，5，6，14，18，19，24)2)引起脓皮病和链球菌导致的皮肤感染的血清型(如，M型2，49，57，59，60，61)这可作为鉴定用作疫苗或通常用作靶向特定疾病的药物的适合性的基础。
来自例如CDC(http//www.cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes.htm)主页的信息给出了显示各种M血清型关系的系统树图。另外的相关文献有Vitali等，Journal of Clinical Microbiology 40679-681.(2002)(分子emm分型方法)，Enright等，Infection and Immunity 692416-2427.(2001)(可供选择的分子分型方法alternative molecular typing method(MLST))，Hoe等，The Journal of Infectious Diseases 183633-639.(2001)(在许多不同的血清型中某一抗原(sic)变化的例子example for the variation of oneantigen(sic)in many different serotypes)以及Cunningham，CLINICALMICROBIOLOGY REVIEWS 13470-511.(2000)(关于GAS发病机理的综述review on GAS pathogenesis)。所有的emm型都完整列出并可下载自上述网址。
系统树图是通过以下软件的顺序使用构建的Wisconsin PackageVersion 10.1、Genetics Computer Group(GCG)、Madison programs Pileup，Distances和Growtree。基本上，信号序列的22个残基加83个附加N末端残基被用于包括来自数据库的选定序列在内的序列比对。选定的序列包括编号103-124的新的emm(如下表中所述)以及它们的最接近的“传统的”M蛋白匹配序列。尽管此分析局限于C末端是被任意截短的，这在将不透明因子阳性株系M序列的分支与不透明因子阴性株系M序列分隔开的系统树图中仍是一种典型的结果。
emm型/先前的命名-GenBank登录号-在哪一国家被分离-最接近的N末端M蛋白序列匹配程度(％同一性)enm103/st2034 U74320 PNG，Bra，Egy，Mal，Nep，NZ，US M87(66％)emm104/st2034 AF056300 PNG，Egy，Mal，Nep，NZ，US M66(72％)emm105/st4529 AF060227 Mal，Nep，NZ，US M5(45％)emm106/st4532 AF077666 Mal，Egy，Iran，Nep M27G(71％)emm107/st4264 AF163686 Mal，NZ M25(52％)emm108/st4547 AF052426 Mal，Bra，Egy，Ira，NZ M70(84％)emm109/st3018 AF077667 Mal，Egy，NZ M28(74％)
emm110/st4935 U92492 Ind，Bul，NZ，Rus，US M13(60％)emm111/st4973 AF128960 Ind，Bra，Nep，US M80(40％)emm112/stCmuk16 AF091806 Thi，Bra，Rus，US M27L/77(59％)emm113/st2267 AF078068 NZ，Thai，Chi M13(50％)emm114/st2967 U50338 US，Can，Gam，NZ，PNG M73(80％)emm115/st2980 AF028712 US，Bra，Rus M36(64％)emm116/st2370 AF156180 US，Nep，NZ M52(60％)emm117/st436 AF058801 US M13(59％)emm118/st448 AF058802 US，Bra，Egy，Nep，NZ M49(79％)emm119/st3365 AF083874 US，Br，Nep M52(59％)emm120/st1135 AF296181 Egy M56(78％)emm121/st1161 AF296182 Egy M64(64％)emm122/st1432 AF222860 Egy，Rus，Nep M18(40％)emm123/st6949 AF213451 Arg，US，NZM80(68％)st1160/emm124 AF149048 and AF018178Egy，Mal，NZM2(82％)缩写Arg，阿根廷；Bra，巴西；Bul，保加利亚；Can，加拿大；Chi，智利；Egy，埃及；Gam，冈比亚；Ind，印度；Ira，伊朗；Mal，马来西亚；Nep，尼泊尔；NZ，新西兰；PNG，巴布亚新几内亚；Thi，泰国；Rus，俄罗斯；US，美国。％最接近的成熟M蛋白序列与来自血清学表征Lancefield类型的预测50个成熟N末端残基相比。
emm类型和序列类型在许多情形中emm序列参照株系直接来自Rebecca Lancefield博士的M类型保藏中心。所述的株系被命名为RCL。
以“emm”开始的序列表明用此类型代表的分离株已经过除CDC链球菌实验室之外的数个对照实验室分析。emm94至emm124中每一“新的”emm型都是由回收自严重发病状态的多个独立分离株代表的，是用国际GAS对照实验室可获得的所有分型血清贮液都不可分型的M蛋白，并且通过在正常人血液中的繁殖证实了其体外抗噬菌细胞的特性。具有以“st”(序列类型)开始的emm序列的株系还未被所有参照实验室完全确认。
GAS遗传学
长期以来已知针对血清不透明因子阳性(SOF+)株系的抗血清以株系特异的方式抑制OF活性。因此，从GAS不透明因子阳性株系中分析出代表至少60种单独sof基因的500-2700个碱基的sof(血清不透明因子)基因可变区(有趣的是，通常在OF阴性emm12分离株和emm/M类型12对照株中找到类似物)。已发现sof基因序列也在不同GAS株系中显著可变，尽管它们在emm类型中通常是非常保守的。因此重要的株系包括emm1，emm100，emm101，emm102，emm103，emm104，emm105，emm106，emm107，emm108，emm109，emm11，emm110，emm111，emm112，emm113，emm114，emm115，emm116，emm117，emm118，emm119，emm12，emm120，emm121，emm122，emm123，emm124，emm13L，emm14，emm15，emm17，emm18，emm19，emm2，emm22，emm23，emm24，emm25，emm26，emm27G，emm28，emm29，emm3，emm30，emm31，emm32，emm33，emm34，emm36，emm37，emm38，emm39，emm4，emm40，emm41，emm42，emm43，emm44，emm46，emm47，emm48，emm49，emm5，emm50，emm51，emm52，emm53，emm54，emm55，emm56，emm57，emm58，emm59，emm6，emm60，emm61，emm62，emm63，emm64，emm65，emm66，emm67，emm68，mm69，emm70，emm71，emm72，emm73，emm74，emm75，emm76，emm77，emm78，emm79，emm8，emm80，emm81，emm82，emm83，emm84，emm85，emm86，emm87，emm88，emm89，emm9，emm90，emm91，emm92，emm93，emm94，emm95，emm96，emm97，emm98，emm99，st1389，st1731，st1759，st1815，st1967，st1969，st1rp31，st11014，st2037，st204，st211，st213，st2147，st1207，st245，st2460，st2461，st2463，st2904，st2911，st2917，st2926，st2940，st369，st3757，st3765，st3850，st5282，st6735，st7700，st809，st833，st854，st980584，stck249，stck401，std432，std631，std633，stIL103，stIL62，stns292，stns554，sts104，stc1400，stc1741，stc36，stc3852，stc5344，stc5345，stc57，stc6979，stc74a，stc839，stg10，stg11，stg1389，stg166b，stg1750，stg2078，stg3390，stg4222，stg4545，stg480，stg4831，stg485，stg4974，stg5063，stg6，stg62647，stg643，stg652，stg653，stg663，stg840，stg93464，stg97，stL1376，stL1929和stL2764。
在本发明特别优选的实施方案中有关这方面的是序列表中列举的超免疫血清反应性抗原，其变体、类似物、衍生物和片段，以及片段的变体、类似物和衍生物。此外，含有所述超免疫血清反应性抗原、其变体、类似物、衍生物和片段以及片段的变体、类似物和衍生物的融合多肽也包括在本发明中。所述的融合多肽和蛋白质以及编码它们的核酸分子可用标准技术方便的制备，包括用于产生和表达编码融合蛋白的重组多核苷酸的标准重组技术。
优选的变体是那些通过保守氨基酸替换从参照株系改变而来的变体。所述替代是用相似特性的另一氨基酸替代多肽中给定的氨基酸。通常被看做保守替代的是脂肪族氨基酸丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸相互间的置换，羟基残基丝氨酸和苏氨酸之间的交换，酸性残基天冬氨酸和谷氨酸之间的调换，氨基残基天冬酰胺和谷氨酰胺之间的替代，碱性残基赖氨酸和精氨酸之间的交换和芳香族残基苯丙氨酸和酪氨酸之间的置换。
在这方面更特别优选的是具有序列表中列举的任一多肽的氨基酸序列的变体、类似物、衍生物和片段以及片段的变体、类似物和衍生物，其中数个、一些、5-10个、1-5个、1-3个、2个、1个或无氨基酸残基以任何组合方式被替代、缺失或插入。其中特别优选的不改变本发明多肽特征和活性的沉默替代、插入和缺失。在这点上还特别优选的是保守性替代。最优选的是具有序列表中所列举氨基酸序列而且无替代的多肽。特别适合的氨基酸替代是按照本申请书的序列表中所公开序列的同源物中所包含的那些替代。因此本文所公开的抗原或表位的适当序列衍生物包括存在于一个或多个化脓链球菌株系或血清型中的一种或多种变异(优选以所述同源变异为基础的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸交换)。所述抗原包含序列可能是天然存在序列或新产生的人造序列。这些优选的抗原变体是以所述的天然存在序列变异为基础的，例如，形成针对按照本发明的多肽抗原区的“掌控序列”。所述同源变异或交换的适当例子参阅实施例部分的表5。例如，某一给定的化脓链球菌序列可通过涉及所述的一种或多种变异被改进从而产生此给定(天然存在)抗原或表位序列的人造(即，非天然存在)的变体。
本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段优选以分离的形式提供，且优选纯化至均一。
也属于本发明优选的实施方案的是含有具有序列表中所列举氨基酸序列的多肽片段以及序列表中所列举多肽的变体和衍生物片段的多肽。
在这方面所述片段是具有与部分而非所有上述超免疫血清反应性抗原和它的片段以及变体或衍生物、类似物及其片段完全相同的氨基酸序列的多肽。所述片段可能是“独立的”，即，并非其它氨基酸或多肽的一部分或与它们相融合，或者它们可包含于较大的多肽中形成其中的一部分或区域。在本发明的这方面还优选的是通过本发明多肽的结构或功能特性表征的片段，即，含有本发明多肽的α-螺旋和α-螺旋形成区、β-折叠和β-折叠形成区、转角和转角形成区、卷曲和卷曲形成区、亲水区、疏水区、α两性分子区、β两性分子区、可变区、表面形成区、底物结合区和高抗原性指示区的片段以及所述片段的组合。优选的区域是介导本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段活性的那些区域。在这点上最优选的是具有本发明超免疫血清反应性抗原及其片段的化学、生物学或其它活性的片段，包括那些具有相似的活性或改良的活性或不合需要的活性有所降低的片段。尤其优选的是含酶受体或结构域的片段，所述酶具有化脓链球菌生存或在人体内引发疾病所必需的功能。更优选的多肽片段是包括或含有动物(尤其是人)中的抗原性或免疫原性决定簇的那些多肽片段。
抗原性片段被定义为经鉴定本身可作为抗原或当作为半抗原时可制备抗原的抗原片段。因此，显示出一个或(对于较长片段而言)只有一些氨基酸交换的抗原或抗原片段也能用本发明激活，条件是具有氨基酸交换的所述片段的抗原能力并未因该交换而严重受损即可，即，适于在以此抗原进行免疫接种的个体中引起恰当的免疫反应并用来自个体血清的个体抗体制剂进行鉴定。
所述超免疫血清反应性抗原片段的优选例子选自含有表1栏“预测免疫原性氨基酸”和“已鉴定的免疫原性区域的位置”的氨基酸序列、表2血清反应性表位的肽，尤其是含以下区段氨基酸序列的肽Seq ID No 151的第4-44位、57-65位、67-98位、101-107位、109-125位、131-144位、146-159位、168-173位、181-186位、191-200位、206-213位、229-245位、261-269位、288-301位、304-317位、323-328位、350-361位、374-384位、388-407位、416-425和1-114位；Seq ID No 152的第5-17位、49-64位、77-82位、87-98位、118-125位、127-140位、142-150位、153-159位、191-207位、212-218位、226-270位、274-287位、297-306位、325-331位、340-347位、352-369位、377-382位、390-395和29-226位；Seq ID No 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187的第4-25位、45-50位、53-65位、79-85位、87-92位、99-109位、126-137位、141-148位、156-183位、190-203位、212-217位、221-228位、235-242位、247-277位、287-293位、300-319位、321-330位、341-361位、378-389位、394-406位、437-449位、455-461位、472-478位、482-491位、507-522位、544-554位、576-582位、587-593位、611-621位、626-632位、649-661位、679-685位、696-704位、706-716位、726-736位、740-751位、759-766位、786-792位、797-802位、810-822位、824-832位、843-852位、863-869位、874-879位、882-905和1-113位、210-232位、250-423位、536-564位；Seq ID No 188的第4-16位、33-39位、43-49位、54-85位、107-123位、131-147位、157-169位、177-187位、198-209位、220-230位、238-248位、277-286位、293-301位、303-315位、319-379位、383-393位、402-414位、426-432位、439-449位、470-478位、483-497位、502-535位、552-566位、571-582位、596-601位、608-620位、631-643位、651-656位、663-678位、680-699位、705-717位、724-732位、738-748位、756-763位、766-772位、776-791位、796-810位、819-827位、829-841位、847-861位、866-871位、876-882位、887-894位、909-934位、941-947位、957-969位、986-994位、998-1028位、1033-1070位、1073-1080位、1090-1096位、1098-1132位、1134-1159位、1164-1172位、1174-1201和617-635位；Seq ID No 189的第7-25位、30-40位、42-64位、70-77位、85-118位、120-166位、169-199位、202-213位、222-244和190-203位；Seq ID No 190的第4-11位、15-53位、55-93位、95-113位、120-159位、164-200位、210-243位、250-258位、261-283位、298-319位、327-340位、356-366位、369-376位、380-386位、394-406位、409-421位、425-435位、442-454位、461-472位、480-490位、494-505位、507-514位、521-527位、533-544位、566-574和385-398位；Seq ID No 191的第5-36位、66-72位、120-127位、146-152位、159-168位、172-184位、205-210位、221-232位、234-243位、251-275位、295-305位、325-332位、367-373位、470-479位、482-487位、520-548位、592-600位、605-615位、627-642位、655-662位、664-698位、718-725位、734-763位、776-784位、798-809位、811-842位、845-852位、867-872位、879-888位、900-928位、933-940位、972-977位、982-1003和12-190位、276-283位、666-806位；Seq ID No 192的第4-38位、63-68位、100-114位、160-173位、183-192位、195-210位、212-219位、221-238位、240-256位、258-266位、274-290位、301-311位、313-319位、332-341位、357-363位、395-401位、405-410位、420-426位、435-450位、453-461位、468-475位、491-498位、510-518位、529-537位、545-552位、585-592位、602-611位、634-639位、650-664和30-80位、89-105位、111-151位；Seq ID No 193的第7-29位、31-39位、47-54位、63-74位、81-94位、97-117位、122-127位、146-157位、168-192位、195-204位、216-240位、251-259和195-203位；Seq ID No 194的第5-16位、28-34位、46-65位、79-94位、98-105位、107-113位、120-134位、147-158位、163-172位、180-186位、226-233位、237-251位、253-259位、275-285位、287-294位、302-308位、315-321位、334-344位、360-371位、399-412位、420-426和32-50位；Seq ID No 195的第8-20位、30-36位、71-79位、90-96位、106-117位、125-138位、141-147位、166-174和75-90位；Seq ID No 196的第4-13位、15-33位、43-52位、63-85位、98-114位、131-139位、146-174位、186-192位、198-206位、227-233和69-88位；Seq ID No 197的第4-22位、29-35位、59-68位、153-170位、213-219位、224-238位、240-246位、263-270位、285-292位、301-321位、327-346位、356-371位、389-405位、411-418位、421-427位、430-437位、450-467位、472-477位、482-487位、513-518位、531-538位、569-576位、606-614位、637-657位、662-667位、673-690位、743-753位、760-767位、770-777位、786-802和96-230位、361-491位、572-585位；Seq ID No 198的第4-12位、21-36位、48-55位、74-82位、121-127位、195-203位、207-228位、247-262位、269-278位、280-289和102-210位；Seq ID No 199的第13-20位、23-31位、38-44位、78-107位、110-118位、122-144位、151-164位、176-182位、190-198位、209-216位、219-243位、251-256位、289-304位、306-313和240-248位；Seq ID No 200的第5-26位、34-48位、57-77位、84-102位、116-132位、139-145位、150-162位、165-173位、176-187位、192-205位、216-221位、234-248位、250-260和182-198位；Seq ID No 201的第10-19位、26-44位、53-62位、69-87位、90-96位、121-127位、141-146位、148-158位、175-193位、204-259位、307-313位、334-348位、360-365位、370-401位、411-439位、441-450位、455-462位、467-472位、488-504和41-56位；Seq ID No202的第5-21位、36-42位、96-116位、123-130位、138-144位、146-157位、184-201位、213-228位、252-259位、277-297位、308-313位、318-323位、327-333和202-217位；Seq ID No 203的第6-26位、33-51位、72-90位、97-131位、147-154位、164-171位、187-216位、231-236位、260-269位、275-283和1-127位；Seq ID No 204的第4-22位、24-38位、44-58位、72-88位、99-108位、110-117位、123-129位、131-137位、142-147位、167-178位、181-190位、206-214位、217-223位、271-282位、290-305位、320-327位、329-336位、343-352位、354-364位、396-402位、425-434位、451-456位、471-477位、485-491位、515-541位、544-583位、595-609位、611-626位、644-656位、660-681位、683-691位、695-718和297-458位；Seq ID No 205的第5-43位、92-102位、107-116位、120-130位、137-144位、155-163位、169-174位、193-213和24-135位；Seq ID No 206的第4-25位、61-69位、73-85位、88-95位、97-109位、111-130位、135-147位、150-157位、159-179位、182-201位、206-212位、224-248位、253-260位、287-295位、314-331位、338-344位、365-376位、396-405位、413-422位、424-430位、432-449位、478-485位、487-494位、503-517位、522-536位、544-560位、564-578位、585-590位、597-613位、615-623位、629-636位、640-649位、662-671位、713-721和176-330位；Seq ID No 207的第31-37位、41-52位、58-79位、82-105位、133-179位、184-193位、199-205位、209-226位、256-277位、281-295位、297-314位、322-328位、331-337位、359-367位、379-395位、403-409位、417-432位、442-447位、451-460位、466-472和46-62位、296-341位；SeqID No 208的第23-29位、56-63位、67-74位、96-108位、122-132位、139-146位、152-159位、167-178位、189-196位、214-231位、247-265位、274-293位、301-309位、326-332位、356-363位、378-395位、406-412位、436-442位、445-451位、465-479位、487-501位、528-555位、567-581位、583-599位、610-617位、622-629位、638-662位、681-686位、694-700位、711-716和667-684位；Seq ID No 209的第20-51位、53-59位、109-115位、140-154位、185-191位、201-209位、212-218位、234-243位、253-263位、277-290位、303-313位、327-337位、342-349位、374-382位、394-410位、436-442位、464-477位、486-499位、521-530位、536-550位、560-566位、569-583位、652-672位、680-686位、698-704位、718-746位、758-770位、774-788位、802-827位、835-842位、861-869和258-416位；Seq ID No 210的第7-25位、39-45位、59-70位、92-108位、116-127位、161-168位、202-211位、217-227位、229-239位、254-262位、271-278位、291-300和278-295位；Seq ID No 211的第4-20位、27-33位、45-51位、53-62位、66-74位、81-88位、98-111位、124-130位、136-144位、156-179位、183-191和183-195位；Seq ID No 212的第12-24位、27-33位、43-49位、55-71位、77-85位、122-131位、168-177位、179-203位、209-214位、226-241和63-238位；Seq ID No 213的第4-19位、37-50位、120-126位、131-137位、139-162位、177-195位、200-209位、211-218位、233-256位、260-268位、271-283位、288-308和1-141位；Seq ID No 214的第11-17位、40-47位、57-63位、96-124位、141-162位、170-207位、223-235位、241-265位、271-277位、281-300位、312-318位、327-333位、373-379和231-368位；Seq ID No215的第9-33位、41-48位、57-79位、97-103位、113-138位、146-157位、165-186位、195-201位、209-215位、223-229位、237-247位、277-286位、290-297位、328-342和247-260位；Seq ID No 216的第7-15位、39-45位、58-64位、79-84位、97-127位、130-141位、163-176位、195-203位、216-225位、235-247位、254-264位、271-279和64-72位；Seq ID No 217的第4-12位、26-42位、46-65位、73-80位、82-94位、116-125位、135-146位、167-173位、183-190位、232-271位、274-282位、300-306位、320-343位、351-362位、373-383位、385-391位、402-409位、414-426位、434-455位、460-466位、473-481位、485-503位、519-525位、533-542位、554-565位、599-624位、645-651位、675-693位、717-725位、751-758位、767-785位、792-797位、801-809位、819-825位、831-836位、859-869位、890-897和222-362位、756-896位；Seq ID No 218的第11-17位、22-28位、52-69位、73-83位、86-97位、123-148位、150-164位、166-177位、179-186位、188-199位、219-225位、229-243位、250-255和153-170位；SeqID No 219的第4-61位、71-80位、83-90位、92-128位、133-153位、167-182位、184-192位、198-212和56-73位；Seq ID No 220的第4-19位、26-37位、45-52位、58-66位、71-77位、84-92位、94-101位、107-118位、120-133位、156-168位、170-179位、208-216位、228-238位、253-273位、280-296位、303-317位、326-334和298-312位；SeqID No 221的第7-13位、27-35位、38-56位、85-108位、113-121位、123-160位、163-169位、172-183位、188-200位、206-211位、219-238位、247-254和141-157位；Seq ID No 222的第23-39位、45-73位、86-103位、107-115位、125-132位、137-146位、148-158位、160-168位、172-179位、185-192位、200-207位、210-224位、233-239位、246-255位、285-334位、338-352位、355-379位、383-389位、408-417位、423-429位、446-456位、460-473位、478-503位、522-540位、553-562位、568-577位、596-602位、620-636位、640-649位、655-663和433-440位、572-593位；Seq ID No 223的第4-42位、46-58位、64-76位、118-124位、130-137位、148-156位、164-169位、175-182位、187-194位、203-218位、220-227位、241-246位、254-259位、264-270位、275-289位、296-305位、309-314位、322-334位、342-354位、398-405位、419-426位、432-443位、462-475位、522-530位、552-567位、593-607位、618-634位、636-647位、653-658位、662-670位、681-695位、698-707位、709-720位、732-742位、767-792位、794-822位、828-842位、851-866位、881-890位、895-903位、928-934位、940-963位、978-986位、1003-1025位、1027-1043位、1058-1075位、1080-1087位、1095-1109位、1116-1122位、1133-1138位、1168-1174位、1179-1186位、1207-1214位、1248-1267和17-319位、417-563位；Seq ID No 224的第6-19位、23-33位、129-138位、140-150位、153-184位、190-198位、206-219位、235-245位、267-275位、284-289位、303-310位、322-328位、354-404位、407-413位、423-446位、453-462位、467-481位、491-500和46-187位；Seq ID No 225的第4-34位、39-57位、78-86位、106-116位、141-151位、156-162位、165-172位、213-237位、252-260位、262-268位、272-279位、296-307位、332-338位、397-403位、406-416位、431-446位、448-453位、464-470位、503-515位、519-525位、534-540位、551-563位、578-593位、646-668位、693-699位、703-719位、738-744位、748-759位、771-777位、807-813位、840-847位、870-876位、897-903位、910-925位、967-976位、979-992和21-244位、381-499位、818-959位；Seq ID No226的第19-29位、65-75位、90-109位、111-137位、155-165位、169-175和118-136位；Seq ID No 227的第15-20位、30-36位、55-63位、73-79位、90-117位、120-127位、136-149位、166-188位、195-203位、211-223位、242-255位、264-269位、281-287位、325-330位、334-341位、348-366位、395-408位、423-429位、436-444位、452-465和147-155位；Seq ID No 228的第11-18位、21-53位、77-83位、91-98位、109-119位、142-163位、173-181位、193-208位、216-227位、238-255位、261-268位、274-286位、290-297位、308-315位、326-332位、352-359位、377-395位、399-406位、418-426位、428-438位、442-448位、458-465位、473-482位、488-499位、514-524位、543-553位、564-600位、623-632位、647-654位、660-669位、672-678位、710-723位、739-749位、787-793位、820-828位、838-860位、889-895位、901-907位、924-939位、956-962位、969-976位、991-999位、1012-1018位、1024-1029位、1035-1072位、1078-1091位、1142-1161和74-438位；Seq ID No 229的第4-31位、41-52位、58-63位、65-73位、83-88位、102-117位、123-130位、150-172位、177-195位、207-217位、222-235位、247-253位、295-305位、315-328位、335-342位、359-365位、389-394位、404-413和156-420位；Seq ID No 230的第4-42位、56-69位、98-108位、120-125位、210-216位、225-231位、276-285位、304-310位、313-318位、322-343和79-348位；Seq ID No 231的第12-21位、24-30位、42-50位、61-67位、69-85位、90-97位、110-143位、155-168和53-70位；Seq ID No 232的第4-26位、41-54位、71-78位、88-96位、116-127位、140-149位、151-158位、161-175位、190-196位、201-208位、220-226位、240-247位、266-281位、298-305位、308-318位、321-329位、344-353位、370-378位、384-405位、418-426位、429-442位、457-463位、494-505位、514-522和183-341位；SeqID No 233的第4-27位、69-77位、79-101位、117-123位、126-142位、155-161位、171-186位、200-206位、213-231位、233-244位、258-263位、269-275位、315-331位、337-346位、349-372位、376-381位、401-410位、424-445位、447-455位、463-470位、478-484位、520-536位、546-555位、558-569位、580-597位、603-618位、628-638位、648-660位、668-683位、717-723位、765-771位、781-788位、792-806位、812-822和92-231位、618-757位；Seq ID No 234的第11-47位、63-75位、108-117位、119-128位、133-143位、171-185位、190-196位、226-232位、257-264位、278-283位、297-309位、332-338位、341-346位、351-358位、362-372和41-170位；Seq ID No 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用一组具有至少10个氨基酸长且有1个氨基酸重叠的肽通过分析蛋白质抗原的完整序列可鉴定某一具体抗原的所有线性超免疫血清反应性片段。随后，用已表达的全长蛋白质或其结构域多肽通过分析与超免疫血清在一起的蛋白质抗原可鉴定非线性表位。假如某一蛋白质的单独结构域足以形成不依赖于其天然蛋白质的3D结构，分析与超免疫血清在一起的相应重组或合成产生的结构域多肽可鉴定多结构域蛋白质个别结构域内的构象表位。对于那些其中的结构域具有线性表位以及构象表位的抗原而言，利用对应于线性表位的肽进行的竞争性实验可用于确认构象表位的存在。
其中，应理解本发明还尤其涉及编码上述片段的核酸分子、与编码所述片段的核酸分子杂交的核酸分子、尤其是那些在严谨条件下杂交的核酸分子以及用于扩增编码所述片段的核酸分子的核酸分子，诸如PCR引物。在这些方面，如上所述，优选的核酸分子是与优选片段相应的那些核酸分子。
本发明还涉及含有本发明的一种或多种核酸分子的载体、含本发明载体的遗传改造过的宿主细胞和用重组技术生产超免疫血清反应性抗原及其片段。
多种表达载体可用于表达按照本发明的超免疫血清反应性抗原或其片段。通常，在宿主中适于维持、繁殖或表达核酸从而表达多肽的任何载体都可用于这方面的表达。依照本方面的这一方面，载体可以是，例如，质粒载体、单链或双链噬菌体载体、单链或双链RNA或DNA病毒载体。本文所公开的起始质粒可购买获得、公开获得或可通过众所周知的已发表方法的常规应用构建自有用的质粒。在某些方面，载体中优选的是用于表达本发明的核酸分子和超免疫血清反应性抗原或其片段的那些载体。宿主细胞中的核酸构建体可以常规方式用于生产由所述重组序列编码的基因产物。或者，本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段可通过传统的肽合成仪合成产生。成熟蛋白质可在适当启动子的调控下表达于哺乳动物细胞、酵母、细菌或其它细胞中。无细胞翻译体系还可通过来自本发明DNA构建体的RNA应用于生产所述蛋白质。
宿主细胞可遗传改造以引入核酸分子并表达本发明的核酸分子。适当宿主的代表性例子包括细菌细胞，诸如链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、链霉菌和枯草芽孢杆菌细胞；真菌细胞，诸如酵母细胞和曲霉菌细胞；昆虫细胞，诸如果蝇S2和Spodoptera Sf9细胞；动物细胞，诸如CHO、COS、Hela、C127、3T3、BHK、293和Bowes黑素瘤细胞；和植物细胞。
本发明还提供了生产化脓链球菌超免疫血清反应性抗原及其片段的方法，包括从宿主细胞表达由本发明所提供核酸分子编码的超免疫血清反应性抗原或其片段。本发明另外提供了生产能表达化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段的细胞，包括用按照本发明的载体转化或转染合适的宿主细胞从而使被转化或转染的细胞表达由该载体中所含核酸编码的多肽。
多肽可以修饰过的形式表达，诸如融合蛋白，而且不仅可包含分泌信号，还可包含附加的异源功能区。这样，例如，某一区段的附加氨基酸，尤其是带电荷氨基酸，可加入多肽的N-或C-末端以便在纯化期间或随后的操作和储存期间提高其在宿主细胞中的稳定性和持久性。此外，某些区段可加入多肽中以方便纯化。所述的区域可在该多肽最终制备步骤前去除。其中，在多肽中添加某部分肽产生分泌物或排泄物以提高稳定性或方便纯化是本领域中熟知和常规的技术。优选的融合蛋白包含来自免疫球蛋白且对稳定或纯化多肽有效的异源区段。例如，EP-A-O 464 533(加拿大副本2045869)公开了含免疫球蛋白分子恒定区多个部分以及另一蛋白质或其部分的融合蛋白。在药物开发中，例如，为了高通量筛选检测的目的将蛋白质与抗体Fc部分融合以鉴定拮抗剂。参阅，例如，{Bennett，D.等，1995}和{Johanson，K.等，1995}。
化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段可通过众所周知的方法回收和纯化自重组细胞培养物，包括硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水相互作用层析、羟磷灰石层析和外源凝集素层析。
按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段可通过化学合成以及生物技术手段产生。后者包括用含有按照本发明的核酸的载体转染或转化宿主细胞并在本领域技术人员已知的条件下培养已被转染或已被转化的宿主细胞。生产方法还可包括纯化步骤以纯化或分离待制备的多肽。在优选实施方案中的载体是按照本发明的载体。
按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段可用于检测样品中的某种或几种生物体，所述样品含这些生物体或其来源多肽。优选这样的检测是用于诊断的，更优选用于疾病的诊断，最优选用于诊断与革兰氏阳性细菌的存在或富集相关或有联系的疾病，尤其是包括链球菌、葡萄球菌和乳酸菌在内的细菌类型。更优选地，微生物可选自无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、肺炎链球菌和变异链球菌(Streptococcus mutans)类型，尤其是所述微生物为化脓链球菌。
本发明还涉及诸如定量测定等诊断检测法和用于检测细胞和组织中本发明超免疫血清反应性抗原及其片段水平的诊断检测中，包括正常和异常水平的测定。因而，例如，依照本发明用于检测较正常对照组织样品而言过表达的多肽的诊断检测法可用于检测感染的存在，并识别正被感染的生物体。可用于确定宿主来源样品中多肽水平的检测技术是本领域技术人员众所周知的。这样的检测方法包括放射免疫检测法、竞争性结合检测法、蛋白质印迹分析和ELISA检测法。其中，ELISA是常常优选的。ELISA检测最初包括制备特异于所述多肽的抗体，优选单克隆抗体。此外，通常制备与所述单克隆抗体结合的报道抗体。该报道抗体与可检测试剂附着，诸如放射性试剂、荧光试剂或酶促试剂，诸如辣根过氧化物酶。
按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段还可用于阵列的目的或与连同阵列使用。更具体而言，可将至少一个按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段固定于支持物上。所述支持物通常包含各种超免疫血清反应性抗原及其片段，凭此通过使用一种或数种按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段和/或不同的超免疫血清反应性抗原及其片段可建立多样性。所述阵列的特征性质，也是一般而言任何阵列的特征性质，是单独的多肽固定于所述支持物或其表面的单独的或预定区域或位置。因此，阵列的单独位置或区域的任一活性可能都与某一特殊的多肽相关。固定于支持物上的不同超免疫血清反应性抗原及其片段的数目可以从少到10个多到数千个不同的超免疫血清反应性抗原及其片段之间变化。在优选的实施方案中每cm2的超免疫血清反应性抗原及其片段的密度少到每cm210个肽/多肽至每cm2至少400个不同的肽/多肽且更单独的是每cm2至少1000个不同的超免疫血清反应性抗原及其片段。
所述阵列的制备是本领域技术人员已知的，例如，参阅美国专利5,744,309。阵列优选包含一个平坦、多孔或非多孔且具有至少第一个表面的固体支持物。如本文所公开的超免疫血清反应性抗原及其片段被固定于所述的表面上。其中，优选的支持物材料是玻璃或纤维素。用于本文所述任一诊断应用中的阵列也在本发明的范围内。除了按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段之外，按照本发明的核酸分子也可用于上述阵列的产生中。本申请也适用于抗体构成的阵列，其中抗体优选此处所述的单克隆抗体。
另一方面，本发明涉及针对按照本发明的任一超免疫血清反应性抗原及其片段、衍生物或其片段的抗体。本发明包括，例如，单克隆和多克隆抗体，嵌合的、单链的和人源化的抗体，以及Fab片段或Fab表达文库的产物。也属于本发明范围内的是抗体可能是嵌合的，即，其不同部分来源自不同物种或至少各自的序列取自不同的物种。
针对相应于本发明序列的超免疫血清反应性抗原及其片段产生的抗体可通过将超免疫血清反应性抗原及其片段直接注射入动物中或通过将超免疫血清反应性抗原及其片段施用于动物，优选非人动物而获得。由此获得的抗体然后与超免疫血清反应性抗原及其片段自身结合。如此，即使只编码超免疫血清反应性抗原及其片段的片段的序列也可用于产生结合完整天然超免疫血清反应性抗原及其片段的抗体。所述的抗体然后可用于从表达那些超免疫血清反应性抗原及其片段的组织中分离超免疫血清反应性抗原及其片段。
为了制备单克隆抗体，本领域已知提供连续细胞系培养所产生抗体的任何技术都可使用。(如，最初在{Kohler，G.等，1975}中所述的。)用于单链抗体产生所述的技术(美国专利文件4,946,778)可适用于生产针对按照本发明超免疫血清反应性抗原及其片段的单链抗体。此外，转基因小鼠，或诸如其它哺乳动物等其它生物体可用于表达针对按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的人源化抗体。
或者，噬菌体展示技术或核糖体展示可应用于选择对超免疫血清反应性抗原及其片段具结合活性的抗体基因，它们可来自为具有相应靶抗原而筛选的人淋巴细胞PCR扩增v-基因的全部组分或来自天然的文库{McCafferty，J.等，1990}；{Marks，J.等，1992}。这些抗体的亲合力也可通过链的改组得到提高{Clackson，T.等，1991}。
如果存在两个抗原结合结构域，各结构域可直接针对不同表位-被称为“双特异性的”抗体。
上述抗体可应用于分离或鉴定表达超免疫血清反应性抗原及其片段的克隆或通过将抗体附着于固体支持物上进行亲和层析分离和/或纯化而纯化本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段。
因此，特别地，针对本发明超免疫血清反应性抗原及其片段的抗体可应用于抑制和/或治疗感染，尤其是细菌感染，更尤其是由化脓链球菌引起的感染。
超免疫血清反应性抗原及其片段包括形成本领域特殊的一个方面的抗原性、表位性或免疫学等价衍生物。术语“抗原等价衍生物”用于此处时包含被确定抗体特异识别的超免疫血清反应性抗原及其片段或其同等物，在用按照本发明的蛋白质或超免疫血清反应性抗原及其片段接种免疫后，所述抗体干扰了病原体和哺乳动物宿主之间的相互作用。术语“免疫学等价衍生物”用于此处时包含肽或其等价物，当将它们用于适当制剂中以在脊椎动物中产生抗体时，所述抗体发挥了干扰病原体和哺乳动物宿主之间相互作用的功能。
超免疫血清反应性抗原及其片段，诸如抗原性或免疫学等价衍生物或它们的融合蛋白可用作抗原来免疫小鼠或诸如大鼠或小鸡等其它动物。融合蛋白可使超免疫血清反应性抗原及其片段具有稳定性。抗原可以通过例如偶联与例如牛血清白蛋白(BSA)或匙孔血蓝蛋白(KLH)等免疫原性载体蛋白联合。或者，包含多拷贝所述蛋白质或超免疫血清反应性抗原及其片段或抗原性或免疫学等价的超免疫血清反应性抗原及其片段的抗原性肽对于提高免疫原性而言可能已具有足够的抗原性，从而避免了载体的使用。
优选的对抗体或其衍生物进行修饰使其在个体中的免疫原性降低。例如，如果所述个体是人，则抗体可能最好被人源化，其中杂交瘤衍生抗体的互补性决定区被移植入人的单克隆抗体内，参阅{Jones，P.等，1986}或{Tempest，P.等，1991}。
本发明多核苷酸在遗传免疫中的应用优选采用合适的运送方法，诸如将质粒DNA直接注射入肌肉中、运送具特异蛋白质载体的DNA复合物、DNA与磷酸钙共沉淀、将DNA封装入各种形式的脂质体中、微粒轰击{Tang，D.等，1992}，{Eisenbraun，M.等，1993}以及用克隆的逆转录病毒载体进行体内感染{Seeger，C.等，1984}。
另一方面，本发明涉及与按照本发明的任一超免疫血清反应性抗原及其片段结合的肽，以及制备所述肽的方法，由此该方法的特征在于按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的应用，而基本的步骤则是本领域技术人员所已知的。
所述肽可依照本领域不同情形下利用不同的方法产生，诸如噬菌体展示或核糖体展示。假使用噬菌体展示，基本上肽库是以噬菌体的形式产生的，且将此类文库与靶分子(在本情形中按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段)接触。随后从各自的反应液中洗下与靶分子结合的肽，优选作为与靶分子在一起的复合物被洗下。结合特征，至少一定程度上，取决于具体实行的实验安排，诸如盐浓度等等，这是本领域技术人员所已知的。在将以较高的亲和力或较大的势能与靶分子结合的那些肽从文库中未结合的成员中分隔出来后，以及任选的同样在将靶分子从靶分子和肽的复合物中取出后，可随后对相应的肽进行定性。4在定性前可任选的进行扩增，诸如，通过培养肽编码噬菌体。所述定性优选包括对靶结合肽进行测序。基本上，所述的肽不局限于其长度，不过，优选以相应的方法获得长度为大约8-20个氨基酸的肽。文库的大小可能在大约102-1018种不同的肽，优选108-1015种不同的肽，不过，并不局限于此。
结合超免疫血清反应性抗原及其片段的具体形式靶分子是德国专利申请DE 197 42 706中所述的所谓“抗促成素”。
另一方面，本发明涉及与按照本发明的任一超免疫血清反应性抗原及其片段相互作用的的功能性核酸，以及制备所述功能性核酸的方法，因此该方法的特征在于按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的应用，而基本的步骤则是本领域技术人员所已知的。功能性核酸优选为适体和spiegelmers。
适体是单链或双链且特异与靶分子相互作用的D-核酸。适体的制备和选择参阅，例如欧洲专利EP 0 533 838。基本上采用了以下步骤。首先，提供核酸的混合物，即，可能的适体，因此各核酸通常包含一区段数个、优选至少8个连续的随机核苷酸。此混合物随后与靶分子接触从而使所述核酸与靶分子结合，这是基于与候选混合物相比，该混合物对靶分子的亲和力有所增加或对其具有更大的势能。结合的核酸(一个或多个分子)随后从留下的混合物中分离出来。任选的，用例如聚合酶链式反应扩增由此获得的核酸。这些步骤可重复数次得到具有特异结合靶分子的较高比率核酸的混合物，然后任选的从中选择最终结合的核酸。这些特异结合的核酸被称为适体。显而易见在产生或鉴定单个核酸混合物的适体样品的方法的任一阶段都可用标准技术测定其序列。可通过例如引入本领域技术人员已知产生适体的预定化学基团使适体稳定，这也在本发明的范围内。这样的修饰可能，例如，位于核苷酸的糖基部分2’位置处引入一氨基。适体目前被用作治疗剂。不过，由此选择或产生的适体可用于靶分子的确认和/或用于先导物质被开发成药物，优选以小分子为基础的药物开发，这也在本发明的范围内。这事实上是通过竞争性试验完成的，其中靶分子和适体之间的相互作用被候选药物通过从靶分子和适体的复合物中置换出适体而被抑制，假设各个候选药物可特异的抑制靶分子和适体之间的相互作用，且如果相互作用是特异的，所述的候选药物就，至少在原则上，适于封闭靶分子并因此降低其在含所述靶分子的相应体系中的生物利用度或活性。由此获得的小分子可然后被进一步的衍生和修饰以使它物理、化学、生物学和/或医学特性，诸如毒性、特异性、生物降解性和生物利用度最优化。
Spiegelmer及其产生或制备是基于相似的原理。spiegelmer的制备参阅国际专利申请WO 98/08856。Spiegelmer是L型核酸，这意味着它们是由L型核苷酸而非象适体那样由D型核苷酸组成的。Spiegelmer实际上的特征在于与适体相比，它们在生物学体系中具有非常高的稳定性，特异地与它们所针对的靶分子相互作用。在spiegelmer产生过程中，建立了一组异源D-核酸，将所述的那组异源D核酸与靶分子的旋光对映体接触，在本情形中例如按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的天然存在L型对映体的D对映体。随后，分隔开不与靶分子的旋光对映体相互作用的那些D核酸。而那些与靶分子旋光对映体相互作用的那些D核酸被分离、任选的测定和/或测序并随后基于获自D核酸的核酸信息合成相应的L核酸。这些L核酸在序列形式上与跟靶分子的旋光对映体相互作用的上述D核酸相同，将特异的与天然存在的靶分子而非其旋光对映体相互作用。与适体产生方法类似，也可能数次重复多个步骤并因此富集与靶分子的旋光对映体特异相互作用的那些核酸。
另一方面，本发明涉及与按照本发明的核酸分子相互作用的功能性核酸，以及用于制备所述功能性核酸的方法，其中该方法的特征在于使用了按照本发明的核酸分子及其相应序列且基本步骤是本领域技术人员所已知的。功能性核酸优选是核酶、反义寡核苷酸和siRNA。
核酶是优选由RNA组成且基本上包含两部分的催化活性核酸。第一部分显示出催化活性，而第二部分负责与靶核酸的特异相互作用，在本情形中靶核酸是编码按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的核酸。基于靶核酸与核酶第二部分之间的相互作用，通常是通过杂交和在两条杂交链上基本上互补的碱基伸展段的Watson-Crick碱基配对，催化活性部分可被活化，即，如果所述核酶的催化活性是磷酸二酯酶活性，那么它在分子内或分子间催化靶核酸。随后，靶核酸可能进一步降解，这最后导致了靶核酸以及来源与所述靶核酸的蛋白质的降解。核酶、其用途和设计原则是本领域技术人员所已知的，可参阅{Doherty，E.等，2001}和{Lewin，A.等，2001}。
用于药物制备及作为诊断剂的反义寡核苷酸的活性和设计分别基于相似的作用模式。基本上，反义寡核苷酸基于碱基互补与靶RNA杂交，优选与mRNA杂交，从而激活RNase H。RNase H被磷酸二酯和硫代磷酸酯二者偶联的DNA激活。不过，磷酸二酯偶联的DNA被细胞核酸酶快速降解，而硫代磷酸酯偶联的DNA则不会。这些抗性、非天然存在DNA衍生物通过与RNA杂交而不抑制RNase H。换而言之，反义多核苷酸只作为DNA RNA杂交复合物有效。其中，这类反义寡核苷酸的例子参阅美国专利5,849,902和US 5,989,912。换言之，基于靶分子的核酸序列，即，在本案例中是针对按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的核酸分子，或来自相应核酸序列原则上可从中推导出来的靶蛋白，或通过同样的了解所述核酸序列，尤其是mRNA，可基于碱基互补的原则设计适当的反义寡核苷酸。
尤其优选的是具有硫代磷酸酯的短伸展段的反义寡核苷酸(3-6个碱基)。最短3个DNA碱基是细菌RNase H活化所需要的，而最短5个碱基是哺乳动物RNase H活化所需要的。在这些嵌合寡核苷酸中存在形成RNase H底物的中心区，两侧是由不会形成RNase H底物的修饰过的核苷酸组成的杂交“臂”。嵌合寡核苷酸可被诸如2′-O-甲基或2′-氟代等修饰。备选的方案是在所述的臂中使用磷酸甲酯或氨基磷酸酯键。在本发明实践中有效的反义寡核苷酸的别的实施方案是P-甲氧基寡核苷酸、部分的P-甲氧基寡脱氧核糖核苷酸或P-甲氧基寡核苷酸。
对于本发明而言特别相关和有效的是如以上提及的两个美国专利中所更具体描述的那些反义寡核苷酸。这些寡核苷酸包含非天然存在的5′→3′-连接核苷酸。更确切的说，寡核苷酸具有两种类型的核苷酸2′-脱氧硫代磷酸酯，它激活RNase H，以及2′-修饰的核苷酸，它不激活RNase H。2′-已修饰的核苷酸之间的键可以是磷酸二酯、硫代磷酸酯或P-乙氧基磷酸二酯。RNase H的活化是通过含3-5个2’脱氧硫代磷酸酯核苷酸的邻近RNaseH-活化区激活细菌的RNase H以及含5-10个2′-脱氧硫代磷酸酯核苷酸的邻近RNase H-活化区激活真核的、尤其是哺乳动物的RNase H而完成的。防止降解的保护作用是通过形成5′和3′末端碱基高度核酸酶抗性以及任选的通过安置3′末端封闭基团而完成。
更具体而言，所述的反义寡核苷酸包含-5′末端和-3′末端；和11-59个独立选择自2’-修饰磷酸二酯核苷酸和2’-修饰P-烷氧基磷酸三酯核苷酸的5′→3′-连接核苷酸；且其中5′-末端核苷附着于3-10个毗连硫代磷酸酯连接脱氧核糖核苷酸的RNase H-活化区，且其中所述寡核苷酸的3′-末端选自反向的脱氧核糖核苷酸、1-3个硫代磷酸酯2’-修饰核糖核苷酸的毗连伸展段、生物素基团和P-烷氧基磷酸三酯核苷酸。
还可使用其中不是5′末端核苷附着于RNase H-活化区而是3′末端核苷如上所述附着于RNase H-活化区的反义寡核苷酸。此外，5′末端选自不同于所述寡核苷酸3′末端的特殊基团。
按照本发明的核酸以及超免疫血清反应性抗原及其片段可用作或用于制备药物组合物，尤其是疫苗。优选所述的药物组合物、优选疫苗是用于预防或治疗化脓链球菌引起、涉及或相关的疾病。在此范围内，本发明的另一方面涉及在个体、尤其是哺乳动物内引起免疫应答的方法，它包括用按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段或其片段或变体接种个体，足以产生抗体以保护所述个体不受感染，尤其是链球菌感染，最具体而言是化脓链球菌感染。
本发明的另一方面涉及在个体中诱发免疫应答的方法，它包括，通过基因治疗或其它方法运送功能性编码超免疫血清反应性抗原及其片段或其片段或变体的核酸，以便在体内表达超免疫血清反应性抗原及其片段或其片段或变体，从而诱导免疫应答产生抗体或细胞介导的T细胞应答(产生细胞因子的T细胞或细胞毒性T细胞)，以保护所述的个体免受疾病的侵袭，无论该疾病是已存在于个体内的或未存在其中的。施加基因的一个方式是将其包被在颗粒或其它物质上加速进入预定细胞中。
本发明的另一方面涉及免疫学组合物，所述组合物在引入能在其中诱发免疫应答的宿主时在该宿主中诱发免疫应答，其中的组合物包含编码和表达按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的抗原的重组DNA。免疫学应答可用于治疗或预防，且可采用抗体免疫性或细胞免疫性的形式，诸如由CTL或CD4+T细胞产生的免疫性。
本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段或其片段可与辅助蛋白质融合，所述辅助蛋白质可能自身不产生抗体，但能稳定上述第一种蛋白质并产生具有免疫原性和保护特性的融合蛋白。这种融合的重组蛋白质优选进一步包含抗原性辅助蛋白，诸如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)或β-半乳糖苷酶，稳定蛋白质并方便其产生和纯化的相对大的辅助蛋白。此外，辅助蛋白在提供免疫系统全身性刺激的意义上可用作佐剂。辅助蛋白可附着于第一种蛋白质的氨基或羧基末端。
此外，本发明提供了在化脓链球菌感染的动物模型的所述遗传免疫接种实验中使用所述的核酸分子或其特殊片段的方法。所述片段对于鉴定能引起预防或治疗免疫应答的蛋白质表位是特别有效的。此方法可随后从成功抵抗或清除感染所必需的器官内产生特殊意义的单克隆抗体，用于哺乳动物、尤其是人体内化脓链球菌预防剂或治疗方法的研发。
超免疫血清反应性抗原及其片段可作为抗原用于宿主的疫苗接种从而产生特异抗体保护宿主抵抗细菌入侵，例如，通过阻断细菌在受损伤组织的粘附。组织损伤的例子包括由例如机械、化学或热损伤或留置装置的植入造成的皮肤或结缔组织伤口，或诸如口腔、乳腺、尿道或阴道等黏膜中的伤口。
本发明还包括含与适当载体在一起的免疫原性重组蛋白质的疫苗制剂。由于蛋白质在胃中可分解，因此优选非肠道施用，包括，例如，皮下、肌肉内、静脉内或皮内施用。适于非肠道施用的制剂包括以下各项的水性和非水性无菌注射液抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与个体的体液(优选血液)等渗的溶质，以及可包含悬浮剂或增稠剂在内的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可以单位剂量或多剂量包装出现，例如，封装在安瓿和小瓶中，且可以冻干状态储存，只需在临用前加入无菌液态载体即可。疫苗制品还可包括用于增强制品免疫原性的佐剂体系，诸如水包油体系和本领域已知的其它体系。剂量取决于疫苗的特异活性且可用常规实验方便的测定。
另一方面，本发明涉及包含了本发明所提供针对化脓链球菌而言的超免疫血清反应性抗原或其片段的药物组合物。所述药物组合物可包含抗化脓链球菌的一个或多个超免疫血清反应性抗原或其片段。任选的，所述的化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段还可与抗其它病原体的抗原组合于联合药物组合物中。优选地，所述的药物组合物是用于预防或治疗化脓链球菌和/或其它病原体引起的感染的疫苗，针对所述病原体的抗原已包含于该疫苗中。
依照另一方面，本发明涉及包含如上所鉴定针对化脓链球菌的编码超免疫血清反应性抗原或其片段的核酸分子的药物组合物。所述的药物组合物可包含编码针对化脓链球菌的超免疫血清反应性抗原或其片段的一个或多个核酸分子。任选的，所述编码超免疫血清反应性抗原或其片段的化脓链球菌核酸分子还可与编码针对其它病原体的抗原的核酸分子组合于联合型药物组合物中。优选地，所述的药物组合物是用于预防或治疗化脓链球菌和/或其它病原体引起的感染的疫苗，针对所述病原体的抗原已包含于该疫苗中。
药物组合物可包含任何适当的辅助物质，诸如缓冲物质、稳定剂或更进一步的活性成分，尤其是已知与药物组合物和/或疫苗产生有联系的成分。
对于按照本发明的超免疫血清反应性抗原、其片段或其编码核酸分子而言优选的载体和/或赋形剂是用于进一步刺激免疫应答产生超免疫血清反应性抗原、其片段或其编码核酸分子的免疫刺激化合物。优选的在按照本发明的药用制剂中的免疫刺激化合物选自聚阳离子物质，尤其是聚阳离子肽、免疫刺激核酸分子，优选免疫刺激脱氧核苷酸、明矾、弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、神经刺激化合物，尤其是人生长激素，或它们的组合。
也在本发明范围内的是，药物组合物、尤其是疫苗除了按照本发明的超免疫血清反应性抗原、其片段和/或其编码核酸分子之外还包含生物学或制药学活性的其它化合物。优选地，所述组合物包含至少一种聚阳离子肽。依照本发明使用的聚阳离子化合物可能是显示出符合WO 97/30721的特征性作用的任何聚阳离子化合物。优选的聚阳离子化合物选自碱性多肽、有机聚阳离子、碱性聚氨基酸或它们的混合物。这些聚氨基酸应具有至少4个氨基酸残基的链长(WO 97/30721)。尤其优选的是类似聚赖氨酸、聚精氨酸和多肽的物质或它们的混合物，其中在8个以上氨基酸的范围内、尤其是20个以上氨基酸残基的范围内含20％以上、尤其是50％以上碱性氨基酸。其它优选的聚阳离子和它们的药物组合物参阅WO 97/30721(例如，聚乙烯亚胺)和WO 99/38528。优选这些多肽包含20-500个之间的氨基酸残基，尤其是在30-200个残基之间。
这些聚阳离子化合物可化学或重组产生或可来自天然来源。
阳离子(多)肽还可以是具有如综述{Ganz，T.，1999}中所述的抗微生物特性。这些(多)肽可能是原核的或动物的或植物来源的或可化学或重组产生(WO 02/13857)。肽还可以属于防卫素类型(WO 02/13857)。所述肽的序列可发现于，例如，以下网址的抗微生物序列数据库
http//www.bbcm.univ.trieste.it/～tossi/pag2.html所述宿主防御肽或防御工具也是优选形式的按照本发明的聚阳离子聚合体。通常，允许作为优选由APC(包括树状细胞)介导的适应性免疫系统活化(或下调)终产物的化合物被用作聚阳离子聚合体。
在本发明中尤其优选用作聚阳离子物质的是cathelicidin来源抗微生物肽或其衍生物(在此收编作为参考的国际专利申请WO 02/13857)，尤其是来源于哺乳类cathelicidin、优选来自人、牛或小鼠的抗微生物肽。
天然来源的聚阳离子化合物包括HIV-REV或HIV-TAT(来自阳离子肽、触角(antennapedia)肽、壳聚糖或几丁质的其它衍生物)或通过生化或重组产生的来源于这些肽或蛋白质的其它肽。其它优选的聚阳离子化合物是cathelin或cathelin的相关或衍生物质。例如，小鼠的cathelin是具有氨基酸序列NH2-RLAGLLRKGGEKIGEKLKKIGOKIKNFFQKLVPQPE-COOH的肽。相关或衍生cathelin物质包含cathelin的全部或具有至少15-20个氨基酸残基的部分。衍生可包括用不在20个标准氨基酸之内的氨基酸进行的天然氨基酸替代或修饰。此外，更多的阳离子残基可引入所述cathelin分子中。这些cathelin分子优选与抗原组合。这些cathelin分子令人惊讶的显示出也可有效的作为抗原的佐剂而无需添加另外的佐剂。因此可能利用所述cathelin分子作为疫苗制品中的有效佐剂，可以有或没有另外的免疫活化物质。
可依照本发明使用的另一优选的多阳离子物质是含有由3-7个疏水氨基酸组成的接头隔开的至少2个KLK-基序的合成肽(国际专利申请WO02/32451，结合于此作为参考)。
本发明的药物组合物可进一步包含免疫刺激核酸。免疫刺激核酸是，例如，含有核酸的中性或人造CpG，所述核酸是来自非脊椎动物的核酸短伸展段或者是在某一碱基段含非甲基化的胞嘧啶-鸟嘌呤双核苷(CpG)的短寡核苷酸形式(ODNs)(例如，参阅WO 96/02555)。或者，如WO01/93903中所述基于肌苷和胞苷的核酸或含脱氧肌苷和/或脱氧尿苷残基的脱氧核酸(参阅WO 01/93905和PCT/EP 02/05448，结合于此作为参考)也可优选用作本发明的免疫刺激核酸。优选地，不同免疫刺激核酸的混合物可依照本发明使用。
也属于本发明范围的是任一上述聚阳离子化合物与任一上述免疫刺激核酸组合。优选地，所述的组合是与结合于此作为参考的以下文献之一所述的一致的WO 01/93905、WO 02/32451、WO 01/54720、WO 01/93903、WO 02/13857和PCT/EP 02/05448以及奥地利专利申请A 1924/2001。
另外或备选的所述疫苗组合物除了包含按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段以及它们的编码核酸之外，还可包含刺激神经组织的化合物。优选地，刺激神经组织的化合物是人生长因子，如WO 01/24822中所述。同样优选的是，刺激神经组织的化合物与上述任一聚阳离子化合物和/或免疫刺激核酸组合。
本发明的另一方面涉及药物组合物。所述的药物组合物是，例如，本文所述的疫苗。药物组合物还是包含以下任一种化合物或其组合的药物组合物按照本发明的核酸分子、按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段、按照本发明的载体、按照本发明的细胞、按照本发明的抗体、按照本发明的功能性核酸以及诸如抗促成素等按照本发明的结合肽、本文所述的任何激动剂和拮抗剂。与之有关的是任一这些化合物都可与针对细胞、组织或器官的未消毒或消毒载体(一种或多种)组合使用，诸如适于施用于某受试者的药用载体。所述组合物包括，例如，培养基添加剂或治疗有效量的本发明超免疫血清反应性抗原及其片段和药用可接受载体或赋形剂。所述载体可包括，但不局限于盐、缓冲盐、葡萄糖、水、甘油、乙醇及它们的组合。该制剂应与施用模式相配。
药物组合物可以任一有效的、方便的形式施用，其中包括，例如，局部、口、肛门、阴道、静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、鼻内或皮内途径施用。
在治疗中或作为预防药，活性试剂可作为可注射组合物施用于个体，例如，作为无菌水分散液，优选等渗的。
或者组合物可制备成局部应用的，例如以药膏、霜、洗液、眼膏、滴眼液、滴耳液、漱口水、浸渍敷料和缝合线和气雾剂形式，且可包含合适的常规添加剂，包括，例如，防腐剂、帮助药物渗透的溶剂以及在药膏和霜中的润肤剂。这样的局部制剂还可包含兼容的常规载体，例如霜或软膏基质、以及用于洗液的乙醇或油醇。所述的载体组成可占制剂重量的约1％-98％，更通常的是组成高达制剂重量的约80％。
除了上述治疗之外，本发明组合物通常还可用作伤口处理剂以防止细菌粘附于伤口组织中暴露的基质蛋白质上，且可作为抗生素预防疗法的另一备选方案或与其结合使用于牙科治疗的预防性应用中。
疫苗组合物便利的是以可注射形式。常规的佐剂可用于增强免疫应答。疫苗接种的适当单位剂量是0.05-5μg/kg抗原，这样的剂量优选施用1-3次且间隔1-3周。
采用指定的剂量范围，应不会观察到本发明化合物的毒理学副作用，如果有就将停止它们施用于适当个体。
在另一实施方案中，本发明涉及包含了填充有一种或多种本发明上述组合物成分的一个或多个容器的诊断和药物包裹和试剂盒。所述成分可以有效量、剂量、制剂或组合存在。与所述容器相关的是管理制药的政府机构规定形式的说明书、药品或生物产品的用途或销售，反映出制药机构同意该产品的应用或销售是针对人进行施用的。
与本发明有关且涉及本文所述用途(例如，药物组合物或疫苗的应用)的任何疾病具体而言是由链球菌、更优选化脓链球菌引起、连接或相关的疾病或疾病状况。与此有关应注意的是化脓链球菌包含本文所述那些菌株在内的数个菌株。涉及依照本发明待预防和/或治疗的细菌感染、尤其引起或与其相关的疾病除了包括细菌性咽炎之外，还包括人的猩红热、脓疱病、风湿热、坏死性筋膜炎和脓毒病。
在另一实施方案中，本发明涉及利用按照本发明的任一超免疫血清反应性抗原或核酸的筛选方法。筛选方法对于本领域技术人员而言同样是已知的，且可设计成筛选激动剂或拮抗剂的。优选在抑制或阻碍按照本发明的任一超免疫血清反应性抗原及其片段与相互作用配体的结合的情况下筛选拮抗剂。所述的相互作用配体可以是天然存在的相互作用配体或非天然存在的相互作用配体。
本发明还提供了筛选方法用于鉴定化合物是否增强(激动剂)或阻断(拮抗剂)本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段或核酸分子的功能，诸如它们与结合分子的相互作用。筛选方法可涉及高通量。
例如，为了筛选激动剂或拮抗剂，分别按照本发明的核酸分子和核酸的相互作用配体可能是合成的反应混合物、细胞区室(诸如膜、细胞被膜或细胞壁)或它们中任一种的制剂，可从表达结合本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的分子的细胞中制备。在可能是激动剂或拮抗剂的候选分子缺乏或存在的条件下将所述制剂与标记好的超免疫血清反应性抗原及其片段一起温育。候选分子与结合分子结合的能力反映在被标记配体的结合有所下降。无偿结合的分子，即，不诱发超免疫血清反应性抗原及其片段的功能性作用的分子，最有可能是好的拮抗剂。可很好结合且引起与超免疫血清反应性抗原及其片段相同或非常接近的功能作用的分子是良好的激动剂。
潜在激动剂和拮抗剂功能作用可通过，例如，在候选分子与细胞或适当细胞制剂相互作用后测定报道体系的活性来检测，且将此效用与本发明超免疫血清反应性抗原及其片段或所引起作用与超免疫血清反应性抗原及其片段相同的分子的效用进行比较。这方面可用的报道体系包括但不局限于转换成产物的标记底物的比色分析、对超免疫血清反应性抗原及其片段功能活性中的变化作出响应的报道基因以及本领域已知的结合试验。
检测拮抗剂的另一例子是在适于进行竞争性抑制试验的条件下将本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段和具有膜结合分子、重组结合分子、天然底物或配体或底物或配体模拟物的可能拮抗剂结合。超免疫血清反应性抗原及其片段可被诸如放射性或比色分析化合物标记，从而可准确测定与结合分子结合或转换成产物的超免疫血清反应性抗原及其片段的分子数目以评估可能性拮抗剂的效力。
可能性的拮抗剂包括与本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段结合并从而抑制或消除其活性的小有机分子、肽、多肽和抗体。可能的拮抗剂还可以是结合于结合分子的同一位点且不会诱导产生本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的功能活性的小有机分子、肽、诸如紧密相连的蛋白质或抗体等多肽。
可能的拮抗剂包括结合并占领超免疫血清反应性抗原及其片段的结合位点因此阻碍其与细胞结合分子结合从而使正常生物学活性被抑制的小分子。小分子的例子包括但不局限于小的有机分子、肽或肽类似分子。其它的可能性拮抗剂包括反义分子。
其它的可能性拮抗剂包括反义分子(参阅{Okano，H.等，1991}；作为基因表达反义抑制物的寡脱氧核苷酸OLIGODEOXYNUCLEOTIDES ASANTISENSE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION；CRC出版社，BocaRation，FL(1988)，以描述这些分子)。
优选的可能性拮抗剂包括本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的衍生物。
用于此处时，按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段的活性是它们与其任一相互作用配体结合的性能或与自身的或任何相互作用配体结合的所述性能的程度。
在某一具体方面，本发明提供了本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段、核酸分子或抑制剂在干预病原体和被造成感染后遗症的哺乳动物宿主之间最初的物理学相互作用中的应用。具体而言本发明的分子可用于i)防止化脓链球菌对留置装置上的哺乳动物胞外基质蛋白质或伤口处的胞外基质蛋白质的粘附；ii)封闭通过例如启动哺乳动物酪氨酸激酶的磷酸化作用而介导哺乳动物细胞侵入的蛋白质{Rosenshine，I.等，1992}；iii)阻断哺乳动物胞外基质蛋白质和介导组织损伤的细菌蛋白质之间的细菌粘附；iv)阻断除了通过留置装置植入或通过其它外科技术之外的方式引起的感染中发病的进程。
本文所提供的各个DNA编码序列可用于抗菌化合物的探索和开发中。表达后的编码蛋白质可用作抗菌药物筛选的靶目标。此外，编码所述编码蛋白质氨基末端区域的DNA序列或相应mRNA的Shine-Delgarno或其它方便翻译的序列可用于构建反义序列以控制目的编码序列的表达。
拮抗剂和激动剂可用于，例如，抑制链球菌、尤其是化脓链球菌引起的疾病，诸如脓毒病。
另一方面，本发明涉及亲和力装置，所述的亲和力装置包括至少一种支持材料和附着在支持材料上的任一按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段。由于按照本发明的超免疫血清反应性抗原及其片段对其靶细胞或靶分子或其相互作用配体的特异性，如果符合结合条件，超免疫血清反应性抗原及其片段可从加到支持物的任一种样品中选择性的除去它们的相互作用配体。样品可以是生物学或医学样品，包括但不局限于，发酵液、细胞碎片、细胞制剂、器官制剂、血液、尿、淋巴液、流体等。
超免疫血清反应性抗原及其片段可以共价或非共价方式附着于基质上。适当的支持材料是本领域技术人员所已知的且可选自纤维素、硅、玻璃、铝、顺磁珠、淀粉和右旋糖苷。
通过以下图、实施例和序列表对本发明进行了进一步的描述，其中可见更多的特征、实施方案和优势。应理解这些实施例只是以例证方式给出而不是对内容的局限。
与本发明有关

图1显示了化脓链球菌特异人血清的特性。
图2显示了来自化脓链球菌SF370/M1的小片段基因组文库LSPy-70的特性。
图3显示了用生物素化的人IgGs通过MACS选择细菌细胞。
图4显示了用已确定抗原进行基因分布研究的例子。
图5显示了用流式细胞计着色的细胞表面。
图6显示了已确定的重组化脓链球菌抗原的预防用途。
表1显示了用基因组化脓链球菌文库和人血清进行的所有筛选的概况。
表2显示了有关人血清的表位血清学。
表3显示了针对50个化脓链球菌菌株中已确定抗原的基因分布分析概况。
表4总结了用于免疫接种实验中的抗原蛋白的有关信息。
表5显示了在6个不同化脓链球菌菌株中抗原蛋白的可变性。
本说明书中可提及的图详述如下。
图1显示了用ELISA检测的人血清对化脓链球菌的鉴定。
图2显示了化脓链球菌SF370/M1小片段基因组文库LSPy-70的片段大小分布。测序后576个随机选择克隆序列被修整以消除载体残基，并对克隆数目和多种基因组片段大小作图。(B)化脓链球菌染色体上LSPy-70的同一套随机测序克隆的分布图解。蓝圈表示在+/+方向上与所注解ORF匹配的序列。红色矩形代表在+/+方向上与非编码染色体序列完全匹配的克隆。绿色菱形标出了具互补性或嵌合序列的所有克隆的位置。碱基对中的数字间隔标示于各个环形基因组上用于定位。在图的底部给出了文库中多个克隆组分配的数目和百分比。
图3A显示了用生物素化人IgG进行的MACS选择。在第一轮中用10μg、第二轮中用1μg生物素化的人血清(P4-IgG)筛选pMAL9.1中的LSPy-70文库。作为阴性对照，在用于筛选的文库细胞中不添加血清。针对各轮选择均显示了在第一和第二轮洗脱后选择的细胞数。图3B显示了通过细菌表面展示根据用人血清(P4-IgG)进行的蛋白质印迹分析而分离的特异克隆(1-52)的反应性，所述人血清以1∶3,000的稀释度供MACS选择。作为负荷对照，用1∶5,000稀释度且直接针对平台蛋白LamB的抗体分析相同的印迹。LB，来自表达LamB且无外源肽插入的克隆的提取物。
图4A显示了针对基因分布研究分析的化脓链球菌的emm类型。图4B显示了用相应寡核苷酸对基因Spy0269的基因分布进行的PCR分析。预计的PCR片段的大小是1,000bp。1-50，在A下列举的化脓链球菌菌株；N，未加入基因组DNA；P，来自化脓链球菌SF310的基因组DNA，用作文库构建的模板。
图5用流式细胞计进行的结合于A族链球菌细胞表面的特异抗体的检测。在图5A中将免疫前小鼠血清和针对化脓链球菌裂解物产生的多克隆血清与化脓链球菌菌株SF370/M1一起温育并用流式细胞计进行分析。对照代表二抗对化脓链球菌细胞表面的非特异结合水平。图5B和5C的柱状图显示分别针对两个平台蛋白LamB和FhuA而言与对照血清相比，由于抗-Spy0012(B)或抗-Spy1315和抗-Spy1798(C)抗体的特异结合而使荧光增强。
图6用3个连续剂量的重组蛋白质(50μg/剂)间隔两周分别于0、14和28天免疫NMRI小鼠。作为阴性对照，在佐剂的存在下用PBS免疫小鼠。M1蛋白(Spy2018)被用作阳性对照用于攻击实验。用5×107个化脓链球菌AP1细胞静脉注射进行细菌的攻击并对小鼠的生存状况分别观察A)18天，B)21天和C)19天。
表1用细菌表面展示鉴定的免疫原性蛋白质。
A，用IC3-IgG(1588)鉴定的lamB中的LSPy-7文库，B，用IC3-IgA(1539)鉴定的lamB中的LSPy-7文库，C，用IC6-IgG(1173)鉴定的lamB中的LSPy-7文库，D，用P4-IgG(1138)鉴定的lamB中的LSPy-7文库，E，用P4-IgA(981)鉴定的lamB中的LSPy-7文库，F，用IC3-IgG(991)鉴定的btuB中的LSPy-150文库，G，用IC6-IgG(1036)鉴定的btuB中的LSPy-150文库，H，用P4-IgG(681)鉴定的btuB中的LSPy-150文库，I，用IC3-IgG(559)鉴定的fhuA中的LSPy-400文库，K，用IC6-IgG(543)鉴定的fhuA中的LSPy-400文库，L，用P4-IgG(20)鉴定的fhuA中的LSPy-400文库，*，长于5个氨基酸的抗原序列的预测用软件ANTIGENIC{Kolaskar，A.等，1990}进行。
表2关于人血清的表位血清学。
显示了代表用个别人血清选定表位的个别合成肽的免疫反应性。反应性范围是图案/灰色编码；白色-(＜50U)，灰色+(50-119U)，斜线++(120-199U)，对角交叉线+++(200-1000U)以及垂直交叉++++(＞1000U)。在背景校正后从OD545nm的读数和血清稀释度计算ELISA单位(U)。得分，所有反应性的总和(所有+数目的相加)；P1至P10血清来自急性咽炎患者而N1至N10血清来自健康成人。P和N用作内在对照。
肽名称SPO0012，注释为ORF Spy0012；SPA0450，Spy0450选择性读码框架中的潜在新ORF；SPC0406，Spy0406互补链上的潜在新ORF；SPN0001，非编码区中的潜在新ORF。
表3化脓链球菌菌株中的基因分布。
用特异于相应抗原编码基因的寡核苷酸通过PCR检测图4A中所示的50个化脓链球菌菌株。对某一选定PCR片段的PCR片段进行测序以证实正确DNA片段的扩增。*，与化脓链球菌SF370(M1)相比菌株M89中的氨基酸替代的数目。#，因为基因不存在于M89中而用于测序的备选菌株。
表4用于NMRI小鼠中免疫接种实验的重组蛋白质。
如实验步骤中所述用重组抗原进行免疫接种以及用致病的化脓链球菌AP1攻击。A，给出了与全长蛋白质相比的用于动物免疫接种实验的重组蛋白质中所含的相应抗原的氨基酸。B，生存率的百分比表示为保护状态且圆括号中插入语描述了阴性对照(PBS免疫)的保护状态的百分比，随后是阳性对照(Spy2018)保护状态的百分比。C，由于尽管在观察结束时所有小鼠都死了，但小鼠仍显示出较好的生存状态这一事实而选择Spy0269。这通过检测如下的平均生存时间可以反映出来14.6(Spy0269)、11.6(PBS)和19.3大(Spy2018)。
表5来自化脓链球菌的抗原蛋白的序列变异。
针对在实验步骤下所列举的6个不同化脓链球菌中的氨基酸交换分析抗原蛋白质。残基编号指示该氨基酸在全长蛋白质中的位置。以Spy1666为例，列举了相对于肺炎链球菌TIGR4(SP0334)中同源基因的变化，因为基因在化脓链球菌以及肺炎链球菌中是高度保守的。A，来自化脓链球菌SF370的蛋白质中的氨基酸残基；B，如果不同于化脓链球菌SF370，可能存在于来自另5个化脓链球菌菌株的任一被分析基因中的氨基酸残基；C，催化活性中所涉及的Spy0416残基。预期这些残基的变化以使所述酶失活并因此在实验上用丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸交换甘氨酸以产生酶失活的重组蛋白质。
实施例实施例1从人血清制备抗体人免疫体系产生且存在人血清中的抗A族链球菌抗体是抗原蛋白质体内表达及其免疫原性的的指征。这些分子是在本发明所述方法中个别抗原的鉴定所必需的，它是以特异的抗链球菌抗体及其相应的化脓链球菌肽或蛋白质之间的相互作用为基础的。为了得到相应的抗体全部组分，从以下来源收集人血清I.急性化脓链球菌感染患者，诸如咽炎、伤口感染和菌血症(通过医学微生物学检测显示出化脓链球菌是病原体)，II.未感染的健康成人，由于A族链球菌感染是常见的，抗体作为天然免疫的结果存在于先前接触了链球菌的个体中。
用一系列ELISA和免疫印迹检测针对抗化脓链球菌抗体鉴定血清。数种链球菌抗原已用于显示所检测的效价不是交叉反应抗体的总和结果。为此目的使用了两种不同的抗原制剂从过夜培养(稳定期)于THB(Todd-Hewitt肉汤)生长培养基中的化脓链球菌SF370/M1中制备全细胞提取物或培养物上清蛋白质。IgG和IgA两种抗体水平均被测定。以针对两种抗原制剂的总抗体滴度为基础通过免疫印迹选择血清以供进一步的分析。
在反应为线性的给定稀释度比较所述滴度(图1)。将血清按针对多种链球菌组分的反应性进行排列，选用那些反应性最高的血清进行进一步的免疫印迹分析。此广泛的抗体表征方法已使抗链球菌超免疫血清得以明确的鉴定。
最近，据报道不仅是IgG，还有IgA血清抗体可被PMN的FcRIII受体识别并促进调理作用{Phillips-Quagliata，J.等，2000；Shibuya，A.等，2000}。IgA抗体的首要任务是起中和作用，主要在黏膜表面。血清IgA的水平反映了二聚体分泌IgA的质量、数量和特异性。为此原因，不只分析血清集合的抗链球菌IgG，还可分析其IgA水平。在ELISA检测法中使用了高度特异的二级试剂来检测高亲和力类型的抗体，诸如IgG和IgA，而消除了IgM。IgM抗体的产生出现于初级适应性体液应答期间并产生了低亲和力抗体，而IgG和IgA抗体已经过亲和成熟且在抗击或预防疾病中更有价值。
实验步骤肽合成用SyroII合成仪(Multisyntech，Witten，Germany)在Rink酰胺树脂上(PepChem，Tübingen，Germany)通过标准F-moc化学法小量合成肽(4mg树脂，平行最多合成288mg)。序列装配好后，用Fmoc-ε-氨基已酸(作为接头)和生物素(Sigma，St.Louis，MO；象正常氨基酸一样被激活)延伸肽。利用93％TFA、5％三乙基硅烷和2％水作用1小时将肽从树脂上分离下来。将肽从乙腈/水(1∶1)中真空干燥并冻干三次。用质谱技术在Reflex IIIMALDI-TOF(Bruker，Bremen Germany)上证实正确质量的存在。所述的肽直接使用而无需进一步纯化。
酶联免疫检测法(ELISA).
对于血清鉴定而言用稀释于包被缓冲液(0.1M碳酸钠pH9.2)的5-10μg/ml总蛋白包被ELISA平板(Maxisorb，Millipore)。在PBS-BSA中制备了三种稀释度的血清(2,000X、10,000X、50,000X)。
对于肽血清学而言依照制造商的说明书以10μg/ml的浓度将生物素标记的肽包被于链霉亲和素ELISA平板(EXICON)上。在两个稀释度检测血清，200X和1,000X。
依照制造商的建议(稀释度1,000x)使用高特异性的辣根过氧化物酶(HRP)-偶联的抗人IgG或抗人IgA二抗(Southem Biotech)。基于自动ELISA读数仪(TECAN SUNRISE)中的OD405nm读数通过检测底物(ABTS)向显色产物的转换从而对抗原-抗体复合物进行定量。在人工包被后，用内置读数仪(GENIOS，TECAN)通过Gemini 160ELISA自动仪(TECAN)对肽平板进行处理和分析。
免疫印迹法从体外培养的化脓链球菌SF370/M1中制备总细菌裂解产物和培养物上清样品。用BioRad Mini-Protean 3 Cell电泳体系通过SDS-PAGE分离10-25μg总蛋白/泳道并将蛋白质转到硝酸纤维素膜(ECL，AmershamPharmacia)上。在5％的牛奶中过夜封闭后，加入2,000x倍稀释的抗血清，并将HRPO标记的抗小鼠IgG用于检测。
细菌抗原提取物的制备总细菌裂解产物重复冻融裂解细菌温育于干冰/乙醇混合物中直至冻结(1分钟)，然后融解于37℃(5分钟)；重复3次。随后超声波降解并离心收集上清(3,500rpm，15分钟，4℃)。
培养物上清液除去细菌后，用冰冷的乙醇(100％)沉淀过夜培养的细菌培养物上清液1份上清液/3份乙醇于-20℃放置过夜。离心收集沉淀(2,600g，15分钟)并干燥。将干的沉淀或者溶解于PBS以备ELISA，或者溶解于尿素和SDS样品缓冲液中以备SDS-PAGE和免疫印迹。用Bradford检测法检测样品的蛋白质浓度。
纯化抗体以备基因组筛选。基于筛选步骤中所用血清集合的总抗链球菌滴度选择来自患者以及未感染组的5份血清。通过将热灭活血清与所有样品中的大肠杆菌细胞(DH5α，用pHIE11转化，在与细菌表面展示同样的条件下培养)一起保温去除抗大肠杆菌蛋白质的抗体。依照制造商的说明书(UltraLink Immobilized Protein G，Pierce)通过蛋白G亲和层析从收集的缺乏血清中产生高度富集的IgG制品。IgA抗体也是通过亲和层析利用固定于链霉亲和素-琼脂糖(GIBCO BRL)上的生物素标记抗人IgA(SouthernBiotech)进行纯化。通过SDS-PAGE、蛋白质印迹、ELISA和蛋白质浓度检测检查缺失和纯化的效率。
实施例2化脓链球菌的高度随机且框架选定的小片段基因组DNA文库的产生实验步骤链球菌基因组DNA的制备。将化脓链球菌SF370/M1从冻存穿刺斜面接种于50ml Todd-Hewitt Broth培养基中并在37℃通风振荡培养18小时。然后收获培养基，1,600xg离心15分钟去上清。细菌沉淀用PBS洗3次并小心重悬于0.5ml溶菌酶溶液(100mg/m1)中。加入0.1ml的10mg/ml热处理RNase A和20U的RNase T1，小心混和并将此溶液在37℃保温1小时。加入0.2ml的20％SDS溶液和0.1ml的蛋白酶K(10mg/ml)后将此试管在55℃保温过夜。然后加入1/3体积的饱和NaCl并将该溶液在4℃保温20分钟。在微量离心管中沉淀提取物(13,000rpm)并将上清转移至一新的试管中。用PhOH/CHCl3/IAA(25∶24∶1)和CHCl3/IAA(24∶1)抽提该溶液。加入0.6倍体积的异丙醇室温沉淀DNA，用消毒的巴斯德移液管从所述溶液中将DNA缠绕在上面并转移入含80％冰冻乙醇的试管中。10-12,000xg离心沉淀回收DNA，然后空气干燥并溶于ddH2O中。
小基因组DNA片段的制备。将基因组DNA片段用杯状钻头状超声波仪(装备了BB5杯状钻头的Bandelin Sonoplus UV 2200超声波仪，10秒脉冲，100％功率输出)机械切割成大小150-300bp之间的片段或通过温和的DNase I处理(Novagen)切割成大小50-70bp范围内的片段。可观察到当将DNA断裂成150-300bp大小范围内的片段时，超声波降解法产生了密集得多的片段大小分布。不过，尽管DNA广泛暴露于超声波诱导的流体力学剪切力中，并不能同时有效和重复的达到减小片段大小的目的。因此，50-70bp大小的片段通过温和的DNase I处理利用Novagen的鸟枪裂解试剂盒获得。制备试剂盒所提供的DNaseI的1∶20稀释液并在MnCl2存在的条件下于60μl的体积中在20℃消化5分钟以保证双链都被酶所切割。用2μl的0.5M EDTA终止反应且在2％TAE-琼脂糖凝胶上评估片段化效率。此处理导致基因组DNA全部断裂成近似50-70bp的片段。然后在各种dNTP各100μM存在的条件下用T4DNA聚合酶将片段末端补平以保证末端的有效对齐。片段可立即用于连接反应或冻存于-20℃备用。
载体的描述。在pASK-IBA主链{Skerra，A.，1994}上构建载体pMAL4.31，用β-内酰胺酶(bla)基因调换卡那霉素抗性基因。此外将bla基因克隆入多克隆位点。编码成熟β-内酰胺酶的序列之前有ompA的前导序列以使其能有效分泌穿过细胞质膜。而且编码成熟β-内酰胺酶的头12个氨基酸的序列(间隔序列)接着ompA前导肽序列之后以避免序列直接在前导肽酶切割位点之后融合，因为，例如，此区域的正电荷氨基酸簇会减少或完全破坏穿越细胞质膜的迁移{Kajava，A.等，2000}。SnaI限制性位点是用于文库插入的。用于回收选定片段的上游FseI位点和下游NotI位点在SmaI位点两侧。所述的三个限制性位点在编码所述的12个氨基酸间隔序列的序列之后插入，插入方式是bla基因转录于-1阅读框架，导致在NotI位点之后15bp产生了一个终止密码子。+1bp插入恢复了bla ORF从而产生了β内酰胺酶蛋白并随之获得了氨苄青霉素抗性。
通过将lamB基因克隆入pEH1的多克隆位点构建载体pMAL9.1{Hashemzadeh-Bonehi，L.等，1998}。随后，在第154位氨基酸之后将含限制位点FseI、SnaI和NotI的序列插入lamB中。此插入的阅读框架以此方式构建，即，通过用FseI和NotI消化从质粒pMAL4.31切下框架选定的DNA片段进行转移产生了lamB的连续阅读框架以及各自的插入片段。
通过将btuB基因克隆入pEH1的多克隆位点构建载体pMAL10.1。随后，在第236位氨基酸之后将含限制位点FseI、XbaI和NotI的序列插入btuB中。此插入的阅读框架以此方式构建，即，通过用FseI和NotI消化从质粒pMAL4.31切下框架选定的DNA片段进行转移产生了btuB的连续阅读框架以及各自的插入片段。
通过将fhuA基因克隆入pEH1的多克隆位点构建载体pHIE11。随后，在第405位氨基酸之后将含限制位点FseI、XbaI和NotI的序列插入fhuA中。此插入的阅读框架以此方式选择，即，通过用FseI和NotI消化从质粒pMAL4.31切下框架选定的DNA片段进行转移产生了fhuA的连续阅读框架以及各自的插入片段。
有关框架选择的文库克隆和评估。将化脓链球菌基因组DNA片段在SnaI位点连接入载体pMAL4.31中。使重组DNA通过电穿孔进入DH10B电感受态大肠杆菌细胞(GIBCO BRL)并将转化子铺于补充了卡那霉素(50μg/ml)和氨苄青霉素(50μg/ml)的LB琼脂上。平板在37℃保温过夜并收集菌落供大量提取DNA。贮藏并保留一个有代表性的平板以便收集菌落供菌落PCR分析和大规模测序。最初用简单菌落PCR检测确定大致的片段大小分布以及插入效率。结合插入位点的完整性以及框架选择的精确性(3n+1准侧)从测序资料评估片段的大小。
有关细菌表面展示的文库克隆和评估。用限制性酶FseI和NotI从pMAL4.31载体上切下含化脓链球菌文库的基因组DNA片段。然后将全部片段群转移入已用FseI和NotI消化的质粒pMAL9.1(LamB)、pMAL10.1(BtuB)或pHIE11(FhuA)。利用这两种识别8bp富GC序列的限制性酶，在各个平台载体中保持pMAL4.31载体中选定的阅读框架。然后通过电穿孔将所述质粒文库转化入大肠杆菌DH5α细胞中。细胞铺于补充了50μg/ml卡那霉素的大LB琼脂平板上并以产生清晰可见单菌落的密度在37℃培养过夜。然后将细胞从这些平板表面刮下，用新鲜LB培养基漂洗并以等份试样贮存于-80℃以备文库筛选。
结果用于框架选择的文库。在pMAL4.31载体中产生了大小分别约为70、150和300bp的三个文库(LSPy70、LSPy150和LSPy300)。对于每个文库而言，大约1μg pMAL4.31质粒DNA和50ng片段化的基因组化脓链球菌DNA的连接和随后的转化在框架选择后产生了4×105-2×106个克隆。为了评估文库的随机性，对大约600个随机选择的LSPy70克隆进行测序。生物信息分析显示这些克隆中只有极少的克隆出现了一次以上。此外，还显示出90％的克隆大小落在大小16-61bp之间的范围内，平均大小为34bp(图2)。所有序列遵从3n+1原则，显示出所有克隆均为正确的框架选择。
细菌表面展示文库。大肠杆菌表面的肽展示要求将来自LSPy文库的插入片段从框架选择载体pMAL4.31转移至展示质粒pMAL9.1(LamB)、pMAL10.1(BtuB)或pHIE11(FhuA)。用FseI和NotI限制酶切割基因组DNA片段并将5ng插入片段与0.1μg质粒DNA连接并随后转化入DH5α细胞，产生2-5×106个克隆。将克隆从LB平板上刮下并冻存而无需进一步扩增。
实施例3用细菌表面展示基因文库和人血清鉴定来自化脓链球菌的高免疫原性肽序列实验步骤MACS筛选.将来自给定文库的约2.5×108个细胞在补充了50μg/ml卡那霉素的5ml LB培养基中于37℃培养2小时。通过加入1mM IPTG 30分钟诱导表达。用新鲜的LB培养基漂洗细胞两次并将大约2×107个细胞重悬于100μl LB培养基中并转移至Eppendorf管中。
将纯化自血清的10μg生物素化人IgG加入细胞中并将此悬浮液在4℃温和摇动保温过夜。加入900μl LB培养基，将悬浮液混和并随后在4℃6,000rpm离心10分钟(对于IgA筛选而言，使用了10μg的纯化IgA并用生物素化的抗人IgG二抗捕捉它们)。用1ml LB漂洗细胞一次，然后重悬于100μl LB培养基中。加入与链霉亲和素偶联的MACS微珠(MiltenyiBiotech，Germany)10μl并在4℃继续保温20分钟。之后加入900μl LB培养基并将MACS微珠细胞悬浮液加到固定于磁铁上且已平衡好的MS柱(Miltenyi Biotech，Germany)上。(所述MS柱通过用1ml 70％乙醇洗涤一次和2ml LB培养基洗涤两次被平衡。)然后用3ml LB培养基洗柱三次。去除磁铁后，用2ml LB培养基洗脱细胞。用3ml LB培养基洗柱后，将2ml洗脱液再次加到同一根柱子上并重复洗脱步骤。第三次进行上样、洗涤和洗脱操作，产生最终的洗脱液2ml。
第二轮筛选进行如下。离心收集最终的洗脱液中的细胞并重悬于补充了50μg/ml卡那霉素的1ml LB培养基中。将培养基在37℃保温90分钟然后用1mM IPTG诱导30分钟。随后收集细胞，用1ml LB培养基洗涤一次并重悬于10μl LB培养基中。由于体积减少，加入1μg生物素化的人IgG并在悬浮液在4℃温和摇动保温过夜。所有其它步骤完全与第一轮筛选相同。将两轮筛选后的细胞铺于补充有50μg/ml卡那霉素的LB琼脂平板上并于37℃培养过夜。
通过测序和蛋白质印迹分析评估选定的克隆.将选定的克隆在37℃于补充有50μg/ml卡那霉素的3ml LB培养基中培养过夜以便用标准方法制备质粒DNA。在MWG(Germany)或与TIGR(U.S.A.)协作完成测序。
为了进行蛋白质印迹分析，用10％SDS-PAGE分离大约10-20μg总细胞蛋白并印迹至HybondC膜(Amersham Pharmacia Biotech，England)上。用大约1∶5,000稀释的人血清作为一抗和1∶5,000稀释的偶联至HRP的抗人IgG或IgA抗体作为二抗检测LamB、BtuB或FhuA融合蛋白。用ECL检测试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，England)完成检测。或者，用兔抗FhuA或小鼠抗LamB抗体作为一抗与偶联至HRP的相应二抗联合检测融合蛋白。
结果使用生物素化的Igs通过磁性活化细胞分选术(MACS)筛选细菌表面展示文库。用来自患者血清或健康人血清的生物素化人IgG和IgA集合筛选pMAL9.1中的LSPy70、pMAL10.1中的LSPy150和pHIE11中的LSPy300(参阅实施例1从人血清制备抗体)。如下实验流程所述完成选择步骤。图3A显示了用LSPy-70文库和P4-IgG进行筛选的一个代表性的例子。正如从MACS筛选的第一轮选择后的菌落数中可见的，最终回收到的细胞总数从3×107个细胞急剧下降到大约5×104个细胞，而不加入抗体进行的选择则显示下降到大约2×103个细胞(图3A)。第二轮选择后，用P4-IgG回收到相似数目的细胞，而当不加入来自人血清的IgG时回收到的细胞少于10个，清楚的证明了选择依赖于化脓链球菌特异抗体。为了评估筛选的效果，随机挑选大约50个选定的克隆并用相同的集合的血清进行蛋白质印迹分析(图3B)。此分析表明70％的选定克隆显示出对存在于相关血清中的抗体的反应性而表达LamB且无化脓链球菌特异性插入片段的对照菌株则不与同一种血清反应。通常，观察到的反应比例在35-75％范围内。菌落PCR分析显示所有的选定克隆都含有预期大小范围内的插入片段。
随后对大量随机挑选的克隆(每次筛选600-1200个克隆)进行测序，鉴定用于筛选的人血清所特异识别的基因和相应的肽或蛋白质序列。特异克隆被选择的频率至少在部分程度上反映了用于选择的血清中识别该克隆所呈递表位的特异抗体的丰度和/或亲和力。在这点上令人吃惊的是，来自某些ORF(例如Spy0433、Spy2025)的克隆被选择次数超过80次，证明了它们的高度免疫原性特性。表1总结了获自所有15个已完成筛选的资料。表1中的所有克隆已通过蛋白质印迹分析用来自单个克隆的全细胞提取物来显示与各个筛选中所用人血清集合的指征反应性而得以证实。正如从表1中可见的，已鉴定ORF的单独区域被识别为是免疫原性的，因为大小不定的蛋白质片段通过平台蛋白质展示其表面。
更值得关注的是，通过细菌表面展示筛选所鉴定的大部分基因编码附着于化脓链球菌表面和/或被分泌的蛋白质。这与化脓链球菌毒性中表面附着或分泌蛋白质的预期任务是一致的。
实施例4高度免疫原性肽序列对个体人血清的反应性的评估。
分析中包括大约100名患者和60名健康成人。在选定克隆的生物信息分析之后，设计并合成相应的肽。如果表位长度超过28个氨基酸残基，就制备重叠肽。用N末端生物素标签合成所有的肽并将其用作链霉亲和素包被ELISA平板上的包被试剂。
分析分两步进行。首先，基于它们对个别血清的反应性选择肽，所述个别血清包括在用于制备供细菌表面展示的IgG和IgA筛选试剂的血清集合内(5个个体血清)。未呈现阳性反应的肽不包括在进一步更详细的试验中。其次，针对显示出对筛选血清具有特异的高反应性的肽检测来自急性咽炎患者或链球菌感染后疾病患者或来自健康成人和儿童的大量非预定个体血清。通过ELISA检测抗体水平并通过基于阳性血清数目和反应性程度计算的各肽得分进行比较。表2显示了代表来自20份人血清(代表5种血清的4个不同集合)的化脓链球菌表位的174个肽的血清反应性用于抗原鉴定的实例。所述的肽的范围包括高度反应性和广泛反应性的肽至弱阳性的肽。在最具有反应性的肽中包括已知的抗原，其中一些还在有关鼻咽携带的动物攻击模型中起保护作用(如C5a肽酶和M蛋白)。
实施例5用鉴定自化脓链球菌的高度免疫原性蛋白质进行的基因分布研究。
通过PCR进行A族链球菌抗原的基因分布研究。理想的疫苗抗原应是存在于该疫苗所定向的所有或绝大部分靶生物体株系内的抗原。为了确定编码已鉴定的化脓链球菌抗原是否广泛存在于化脓链球菌菌株内，用特异于目的基因的引物对一系列独立的化脓链球菌分离株进行PCR。如图4A中所示，所获得的化脓链球菌覆盖了最频繁出现于患者中的emm类型。如果有可能覆盖所有的已鉴定免疫原性表位，就针对所有已鉴定的ORF设计作为引物的寡核苷酸序列，产生的产物大约为1,000bp。如实施例2中所述制备所有的化脓链球菌菌株的基因组DNA。按制造商的说明书(Invitrogen，The Netherlands)用Taq聚合酶(1U)、200nM dNTPs、寡核苷酸各10pMol和试剂盒在25μl反应体积内进行PCR。作为标准，进行30个循环(1x5分钟，95℃，30x30秒95℃，30秒56℃，30秒72℃，1x4分钟.72℃)，除非条件需修改以适合个别引物对。
结果用PCR检测编码免疫原性蛋白质的所有已鉴定基因是否存在于50个不同的化脓链球菌菌株中(图4A)。例如，图4B显示了对于Spy0269而言所有指定50个菌株的PCR反应。正如明显可见的，基因存在于所有被分析的菌株中。对来自第8号菌株(M89)的PCR片段进行测序显示，与化脓链球菌M1菌株SF310相比，917bp中只有2bp是不同的，导致这两个分离株中只有一个氨基酸的差异。
在总共96个被分析基因中，有70个存在于所有被测试的菌株中，而22个基因在被测试的50个菌株中的10个以上菌株中缺乏(表3)。数个基因(Spy0433、Spy0681)显示出大小的差异且不存在于所有的分离菌株。某些基因显示出了大小的变化，但却不同的保存于所有的被测试菌株中(如Spy1371)。对某一菌株的PCR片段进行测序并随后与M1菌株比较证实了DNA片段的正确扩增并显示了表3中所指出的序列差异程度。重要的是，所有的已鉴定抗原的序列和大小在所有菌株中都是很保守的且因此是预防A族链球菌感染的新候选疫苗。
实施例6从来自化脓链球菌并展示于大肠杆菌表面的高度免疫原性蛋白质/肽所免疫的小鼠中获得的免疫血清的鉴定。
从小鼠中产生免疫血清将含有编码与化脓链球菌肽融合的平台蛋白的质粒的大肠杆菌克隆在补充有50μg/ml卡那霉素的LB培养基中于37℃培养。1∶10稀释过夜培养物，培养至OD600为0.5并用0.2mM IPTG诱导2小时。将细菌细胞沉淀悬浮于PBS缓冲液中并在冰上通过超声波降解法分解，产生了粗细胞提取物。根据OD600检测值，将相当于5×107个细胞的等分试样静脉注射入NMRI小鼠中，2周后加强免疫一次。第二次注射1周后提取血清。通过肽ELISA检测表位特异的抗体水平。
抗原的体外表达通过免疫印迹检测体外培养的化脓链球菌SF370/M1的抗原表达。测试不同的生长培养基和培养条件以便检测总裂解产物和细菌培养上清液中抗原的存在。当检测到相当于预计分子量和电泳迁移率的特殊条带时认为表达被证实了。
细胞表面染色流式细胞术分析进行如下。细菌在根据免疫印迹显示导致抗原表达的培养条件下生长。细胞在Hanks平衡盐溶液(HBSS)中漂洗两次并将细胞密度调整到100μl HBSS，0.5％BSA中大约为1×106CFU。与50-100倍稀释的抗血清一起在4℃保温30-60分钟后，在过量HBSS，0.5％BSA中离心洗去未结合抗体。将用荧光素(FITC)特异标记的山羊抗小鼠二抗(F(ab’)2片段与细胞一起在4℃保温30-60分钟。漂洗细胞后，用2％多聚甲醛固定抗体。用Becton Dickinson FACScan流式细胞仪检测被结合的抗体并用计算机软件CELLQuest进一步分析数据。对照血清包括小鼠免疫前血清和用制备自IPTG诱导的大肠杆菌细胞的裂解产物产生的小鼠多克隆血清，所述大肠杆菌是用编码基因lamB或fhuA且无化脓链球菌基因组插入片段的质粒转化的。
调理噬菌作用检测在以FACS为基础的检测法中检测表位特异免疫血清诱发调理噬菌作用的活性。血清被热灭活，然后通过与完整的大肠杆菌细胞(3x)一起保温去除抗大肠杆菌抗体。在2-10％免疫血清存在且以2％仓鼠血清作为补充来源的条件下预调理107个Alexa 488标记的化脓链球菌细胞，然后加入106个噬菌细胞(RAW246.7或P388.D1小鼠单核细胞系)中。将细胞混合物在37℃保温30分钟。时间、IgG浓度和细菌的补体依赖型吸收表现为用荧光活化细胞分选器检测的噬菌细胞的平均荧光强度。
杀菌(处死)试验将小鼠巨噬细胞(RAW246.7或P388.D1)和细菌保温并通过菌落计数测定60分钟后可生存细菌的损失。简而言之，细菌用Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗两次并将细胞密度调整到50μl HBSS中大约1×105CFU。将细菌与小鼠血清(高达25％)和豚鼠补体(高达5％)以总体积100μl于4℃保温60分钟。将预调理的细菌与巨噬细胞(小鼠细胞系RAW264.7或P388.D1；每100μl 2×106个细胞)以1∶20的比例混合并于37℃旋转摇床上500rpm保温。将各样品的等分试样稀释于无菌水中并室温保温5分钟以裂解巨噬细胞。然后将系列稀释液铺到Todd-Hewitt Broth琼脂平板上。将平板在37℃保温过夜，并用Countermat闪射计数器(IUL Instruments)对菌落进行计数。对照血清包括小鼠免疫前血清和用制备自IPTG诱导的大肠杆菌的裂解产物产生的小鼠多克隆血清，所述大肠杆菌是用含有基因lamB或fhuA而无化脓链球菌基因组插入片段的质粒转化的。
结果体外表达和细胞表面染色。通过利用所培养的抗大肠杆菌克隆的血清在体外分析化脓链球菌SF370/M1中的抗原蛋白质的表达，所述大肠杆菌克隆含有编码与化脓链球菌肽融合的平台蛋白的质粒。为了通过FACS分析评估多肽的表面表达，将此分析作为测定蛋白质是否完全表达的第一步。预期不是所有的蛋白质都会在体外条件下表达的，但利用蛋白质印迹分析在全部细胞裂解物中检测到了数种蛋白质(例如Spy0012、Spy0112、Spy0416、Spy0437、Spy0872、Spy1032、Spy1315、Spy1798；数据未显示)。随后用基于流式细胞术的检测法证实了数种抗原蛋白质的细胞表面可接触性。将链球菌与免疫前的和抗化脓链球菌裂解产物或大肠杆菌克隆的多克隆小鼠血清一起保温，所述大肠杆菌克隆含有与化脓链球菌肽融合的平台蛋白的编码质粒，然后用荧光素标记二抗进行检测。如图5A中所示，针对化脓链球菌裂解产物培养的抗血清引起了化脓链球菌SF370/M1细胞群荧光的漂移。用针对抗原Spy0012(图5B)、Spy1315和Spy1798(图5C)的肽培养的多克隆血清观察到化脓链球菌SF370/M1细胞的相似细胞表面染色，尽管只有该细菌的一个亚群被染色，正如用两个峰的检测所指出的。这一现象可能是细菌生长期间基因产物分化表达或由其它表面分子引起的抗体结合的部分抑制作用的结果。
这些实验证实了生物信息的预测，即，这些蛋白质由于其信号肽序列而被输出且还显示出它们锚定于化脓链球菌SF370/M1的细胞表面。它们还证实了这些蛋白质可被人抗体识别并使它们成为抗A族链球菌疾病疫苗开发的有价值候选分子。
实施例7基于重组抗原免疫接种的抗A族链球菌感染的保护性免疫应答。
实验步骤编码抗原蛋白质的基因的克隆用基因特异引物通过PCR扩增反应扩增来自化脓链球菌SF370基因组DNA的目的基因或DNA片段。除了基因特异序列之外，引物在5’端含有由限制性位点组成帮助扩增的PCR产物定向克隆的额外碱基。引物的基因特异序列长度范围在15-24个碱基之间。所包含的PCR产物用适当的限制性酶消化并克隆入适当的已消化pET28b(+)载体(NOVAGEN)中。重组质粒的构建被证实后，转化用作表达宿主的大肠杆菌BL21 STAR_细胞(INVITROGEN)。将这些细胞最优化以有效表达pET28b质粒所编码的目的基因。
大肠杆菌中的抗原表达将含重组质粒的大肠杆菌BL21 STAR_细胞在补充有50μg/ml卡那霉素的LB培养基中37℃培养至对数期。一旦OD600nm达到0.8，培养物用1mM IPTG在37℃诱导3小时。离心收获这些细胞，通过冻融方法及随后通过用来自NOVAGEN的Bug-buster_试剂破坏细胞联合裂解细菌。裂解产物通过离心分离成可溶性(上清液)和不溶性(沉淀)部分。
来自大肠杆菌的重组蛋白质的纯化根据蛋白质的定位，采取不同的纯化策略。通过在细胞被破坏后将细胞裂解产物的上清液与镍-琼脂糖珠(Ni-NTA-Agarose_，QIAGEN)结合来纯化可溶性组分里的蛋白质。由于在被表达蛋白质的C末端、N末端或两个末端都存在的五组氨酸(HIS)，所述蛋白质与镍-琼脂糖结合而其它杂质蛋白质通过洗涤缓冲液从柱子上洗去和清除掉。用含有溶于适当缓冲液中的100mM咪唑的溶液洗脱所述蛋白质。浓缩洗脱液，用Bradford检测蛋白质浓度并通过SDS-PAGE和蛋白质印迹法进行分析。通过沉淀在含8M尿素的适当缓冲液中的增溶作用纯化不溶性部分的蛋白质。在用同一材料变性的条件下(在含8M尿素的缓冲液中)进行纯化，步骤与上述针对可溶性蛋白质的步骤一样。浓缩洗脱液并以渐进或逐步的方式透析除去所有尿素。浓缩最终的蛋白质溶液，通过SDS-PAGE进行分析并用Bradford方法进行检测。当检测到相当于预计分子量和电泳迁移率的特异条带时认为表达得以证实。对于在透析阶段由于变性试剂尿素的去除而沉淀的蛋白质而言，可将不溶性包含体漂洗数次并直接用于小鼠的免疫接种。
用重组蛋白质免疫NMRI小鼠并用化脓链球菌AP1攻击利用NMRI小鼠和作为感染试剂的化脓链球菌菌株AP1在实验动物模型中检测蛋白质的免疫原性。用50μg/剂的重组蛋白质每2周免疫一次7-8周大的雌性NMRI小鼠，总共3次。最初施用的剂量以完全弗氏佐剂辅助，而余下的两剂用不完全弗氏佐剂辅助。免疫接种结束后将小鼠放血以检查抗体效价，随后静脉注射(i.v.)致死剂量的化脓链球菌AP1(5×107个致病菌)激发免疫。在激发免疫后对小鼠的生存状况记录18-21天。
结果重组蛋白质的表达和纯化在选定用于重组蛋白质表达的31种蛋白质之中，29种蛋白质在大肠杆菌中产生的水平可足以纯化。而某些蛋白质可作为可溶性蛋白质产生(见表4)，某些蛋白质转变成不溶性的(如Spy416B、Spy0872)或由于透析而沉淀，它们在诸如Spy0031、Spy0292、Spy720等不溶性蛋白质的增溶作用后试图去除变性试剂尿素。在这些情形中被漂洗的包含体直接被注射入小鼠中进行免疫接种。通常，亲和纯化产生了至少85％纯度的重组蛋白质制剂。
在NMRI小鼠中用重组蛋白质免疫后的免疫应答表4列举了那些抗原，它们在小鼠中被测试并在实验动物内显示出某种程度的保护作用。同样在动物菌血症模型中检测到但在所述实验中未显示出任何水平的保护作用的重组蛋白质在此未列举，但包括诸如Spy0012、Spy1063和Spy1494等蛋白质。当致病细菌被直接注射入血液中时，上述菌血症模型评估了针对入侵疾病的候选疫苗的保护性意义。所诱导抗体能起到针对所述A族链球菌感染的保护作用的重组蛋白质被认为是用于研发抗A族链球菌疾病的疫苗的有价值候选分子。与先前显示出提供了针对化脓链球菌攻击的保护作用的阳性对照Spy2018(M1蛋白)相比较而言，在18-21天后(表4)评估激发实验的终点时许多抗原表现出相似程度的保护作用(Spy0416、Spy1607或Spy0292)。其它的蛋白质只显示出部分的保护效果(Spy0720、Spy0872)，但当与其它抗原联合时可被证实非常有效(图6)。
令人吃惊的是，抗原筛选已鉴定了主要在两种较大蛋白质Spy0416和Spy1972前半部分的免疫原性表位。因此可推断保护区还可能包含于蛋白质的N末端部分。以Spy0416为例，抗原的两部分都作为重组蛋白质(Spy0416A和Spy0416B；见表4)产生并测试于动物实验中。实验显示在动物模型中只有蛋白质Spy0416(表4；Spy0416A)的前半部分提供了保护作用，而蛋白质的后半部分(Spy0416B)根本无保护效果，明显勾画出作为候选疫苗的是蛋白质内的较小区域。对于抗原Spy1972而言，只有全长蛋白质的前半部分被作为重组蛋白质产生并在动物模型中进行测试。
实施例8编码多种血清型化脓链球菌中抗原蛋白质的基因的可变性实验步骤PCR片段的测序和生物信息学分析化脓链球菌菌株的PCR分析参阅实施例5。PCR片段的测序提供了对基因可变性的一个估计，结果概述于表3中。来自五种化脓链球菌菌株(SF370M1；MGAS8232M18；SSI-1M3；MGAS315M3；ManfredoM5)的基因组序列的可用性使得我们可以进一步的评估所述抗原的可变性。将所有序列与来自化脓链球菌SF370的相应抗原序列和经鉴定不同于化脓链球菌SF370抗原蛋白质氨基酸残基的那些氨基酸残基进行序列比对。在某些抗原蛋白质中检测到了插入或缺失序列，但不包括在此分析中。
结果表5显示了经鉴定在四种化脓链球菌菌株(MGAS8232M18；SSI-1M3；MGAS315M3；ManfredoM5)之一或用于PCR扩增片段测序的菌株(见表3)中指定的抗原内可变的所有位置。生物信息分析显示，一些抗原蛋白质非常保守，在6种血清型株系M1、M3、M5、M18和M89中的任一种都无单一氨基酸交换。属于此类的蛋白质包括Spy0103和Spy1536，而在较大蛋白质内的其它抗原蛋白质中的交换数目比在较小蛋白质内的要大，正如从其大小差异所预期的一样。尽管分析了各种菌株，但几乎从未观察到单个残基在其它菌株中被改变成一个以上的其它氨基酸。对更大数目不同血清型菌株中相应基因序列、临床指征或地理定位的进一步分析可肯定地确认在所列举的那些氨基酸残基或另外的残基中可能发生的变化。
通过6个基因序列比对分析的抗原蛋白质中只有一个显示出大小有相当程度的变化(Spy1357SF370-217氨基酸；MGAS8232-245氨基酸；SSI-1-329氨基酸；MGAS315-329氨基酸；Manfredo-279氨基酸)。因此显而易见，大部分被评估的抗原在序列以及大小上是非常保守的，且为疫苗研发提供了有希望的候选对象。
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表1通过细菌表面展示鉴定的免疫原性蛋白质
表2-1
表2-2
表3化脓链球菌菌株中的基因分布
表4用于NMRI小鼠中免疫接种实验的重组蛋白质。
表5化脓链球菌菌株的抗原可变性。
序列表SPy0012Seq ID 1ATGAGAAAATTATTAGCGGCTATGTTAATGACTTTTTTTCTGACTCCTTTACCAGTGATTAGTACAGAAAAAAAACTTATATTTTCAAAAAATGCTGTTTATCAATTGAAACAAGATGTCGTTCAATCAACACAATTCTATAATCAAATACCCTCTAATCCAAATCTTTATCAAGAAACGTGTGCCTATAAAGACAGTGATTTAACTCTACCAGCAGGAAGATTAGGTGTAAATCAACCATTACTTATTAAATCGCTTGTGCTTAACAAAGAATCTTTACCGGTTTTTGAGTTAGCTGATGGTACCTATGTTGAGGCTAATCGACAATTGATTTATGACGATATTGTACTTAATCAAGTAGATATAGATAGCTATTTTTGGACACAAAAGAAACTTAGGCTTTATTCAGCCCCTTATGTTTTAGGTACGCAAACAATTCCTTCTTCTTTTTTATTTGCTCAAAAAGTTCATGCCACTCAAATGGCACAAACAAACCATGGAACTTATTATCTTATTGATGATAAGGGCTGGGCATCACAAGAAGATCTAGTTCAATTTGATAACCGCATGTTAAAAGTCCAGGAAATGCTCTTACAAAAATATAATAACCCAAATTATTCAATTTTTGTAAAGCAACTCAACACACAAACAAGTGCTGGTATTAATGCTGATAAAAAAATGTATGCTGCAAGTATCTCGAAGTTAGCACCACTTTATATTGTTCAAAAACAATTACAAAAAAAGAAATTAGCAGAGAATAAAACTTTGACTTATACTAAAGATGTTAATCATTTTTATGGAGACTATGATCCATTGGGAAGTGGTAAAATTAGTAAAATAGCTGATAATAAAGATTATCGTGTTGAAGACCTACTGAAAGCTGTAGCACAACAATCGGATAATGTAGCAACTAATATTTTAGGTTATTATCTATGTCATCAGTATGATAAAGCTTTCCGCTCAGAGATAAAAGCTTTATCAGGTATCGATTGGGATATGGAGCAGCGCTTATTAACTTCTCGTTCAGCTGCAAATATGATGGAAGCTATTTATCATCAAAAAGGCCAAATTATTTCTTACCTTTCAAATACCGAATTTGATCAACAACGTATCACAAAAAATATTACTGTTCCAGTTGCACATAAAATTGGTGATGCTTATGATTATAAACATGACGTTGCTATTGTTTACGGTAATACTCCATTTATTTTGTCTATTTTTACAAATAAATCAACCTATGAAGATATTACGGCTATTGCAGATGACGTTTATGGTATTTTAAAATGASPy0019Seq 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CTAATGCTGAATCGAACAAACAAAACACTGCTAGTACAGAAACCACAACGACAAATGAGCAACCAAAGCCAGAAAGTAGTGAGCTAACTACTGAAAAAGCAGGTCAGAAAACGGATGATATGCTTAACTCTAACGATATGATTAAGCTTGCTCCCAAAGAAATGCCACTAGAATCTGCAGAAAAAGAAGAAAAAAAGTCAGAAGACAAAAAAAAGAGCGAAGAAGATCACACTGAAGAAATCAATGACAAGATTTATTTCACTAAATTATAATGAGCTTGAAGTACTTGCTAAAAATGGTGAAACCATTGAAAATTTTGTTCCTAAAGAAGGCGTTAAGAAAGCTGATAAATTTATTGTCATTGAAAGAAAGAAAAAAAATATCAACACTACACCAGTCGATATTTCCATTATTGACTCTGTCACTGATAGGACCTATCCAGCAGCCCTTCAGCTGGCTAATAAAGGTTTTACCGAAAACAAACCAGACGCGGTAGTCACCAAGCGAAACCCACAAAAAATATTGATTTACCAGGTATGGGAGACAAAGCAACGGTTGAGGTCAATGACCCTACCTATGCCAATGTTTCAACAGCTATTGATAATCTTGTTAACCAATGGCATGATAATTATTCTGGTGGTAATACGCTTCCTGCCAGAACATATACTGAATCAATGGTATATTCTAAGTCACAGATTGAAGCAGCTCTAAATGTTAATAGCAAAATCTTAGATGGTACTTTAGGCATTGATTTCAAGTCGATTTCAAAAGGTGAAAAGAAGGTGATGATTGCAGCATACAAGCAAATTTTTTACACCGTATCAGCAAACCTTCCTAATAATCCTGCGGATGTGTTTGATAAATCGGTGACCTTTAAAGAGTTGCAACGAAAAGGTGTCAGCAATGAAGCTCCGCCACTCTTTGTGAGTAACGTAGCCTATGGTCGAACTGTTTTTGTCAAACTAGAAACAAGTTCTAAAAGTAATGATGTTGAAGCGGCCTTTAGTGCAGCTCTAAAAGGAACAGATGTTAAAACTAATGGAAAATATTCTGATATCTTAGAAAATAGCTCATTTACAGCTGTCGTTTTAGGAGGAGATGCTGCAGAGCACAATAAGGTAGTCACAAAAGACTTTGATGTTATTAGAAACGTTATCAAAGACAATGCTACCTTCAGTAGAAAAAACCCAGCTTATCCTATTTCATACACCAGTGTTTTCCTTAAAAATAATAAAATTGCGGGTGTCAATAACAGAACTGAATACGTTGAAACAACATCTACCGAGTACACTAGTGGAAAAATTAACCTGTCTCATCAAGGCGCGTATGTTGCTCAATATGAAATCCTTTGGGATGAAATCAATTATGATGACAAAGGAAAAGAAGTGATTACAAAACGACGTTGGGACAACAACTGGTATAGTAAGACATCACCATTTAGCACAGTTATCCCACTAGGAGCTAATTCACGAAATATCCGTATCATGGCTAGAGAGTGCACTGGCTTAGCTTGGGAATGGTGGCGAAAAGTGATCGACGAAAGAGATGTGAAACTGTCTAAAGAAATCAATGTCAATATCTCAGGATCAACCTTGATATGGTTCGATTACTTATAAGTAGSPy0168Seq 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权利要求
1.一种编码超免疫血清反应性抗原或其片段的分离的核酸分子，所述核酸分子包含选自由下列各项组成的组的核酸序列a)与选自下列各项的核酸分子具有至少70％序列同一性的核酸分子Seq ID No 1、4-8、10-18、20、22、24-32、34-35、38-40、43-46、49-51、53-54、57-61、63、65-71、73、75-77、81-82、88、91-94和96-150，b)与a)的核酸分子互补的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15个连续碱基的核酸分子，d)在严谨杂交条件下与a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遗传密码的简并性，可与a)、b)、c)或d)中所定义的核酸分子杂交的核酸分子。
2.按照权利要求1的分离的核酸分子，其中所述序列同一性为至少80％，优选至少95％，特别是100％。
3.一种编码超免疫血清反应性抗原或其片段的分离的核酸分子，该核酸包含选自由下列各项组成的组的核酸序列a)与选自Seq ID No 64的核酸分子具有至少96％的序列同一性的核酸分子，b)与a)的核酸分子互补的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15个连续碱基的核酸分子，d)在严谨杂交条件下与a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遗传密码的简并性，可与a)、b)、c)或d)中所定义的核酸杂交的核酸分子。
4.一种包含核酸序列的分离的核酸分子，所述核酸序列选自由下列各项组成的组a)选自Seq ID No 3、36、47-48、55、62、72、80、84、95的核酸分子，b)与a)的核酸互补的核酸分子，c)若非遗传密码的简并性，可与a)、b)、c)或d)中所定义的核酸杂交的核酸分子。
5.按照权利要求1、2、3或4中任何一项的核酸分子，其中的核酸是DNA。
6.按照权利要求1、2、3、4或5中任何一项的核酸分子，其中的核酸是RNA。
7.按照权利要求1至5中任何一项的分离的核酸分子，其中的核酸分子分离自基因组DNA，尤其来自化脓链球菌基因组DNA。
8.包含按照权利要求1-7中任何一项的核酸分子的载体。
9.按照权利要求8的载体，其中的载体被改装以适于由按照权利要求1-7中任何一项的核酸分子所编码的超免疫血清反应性抗原或其片段的重组表达。
10.含有按照权利要求8或9的载体的宿主细胞。
11.含有按照权利要求1、2、5、6或7中任何一项的核酸分子所编码的氨基酸序列的超免疫血清反应性抗原及其片段，其中的氨基酸序列选自由下列各项组成的组Seq ID No 151、154-158、160-168、170、172、174-182、184-185、188-190、193-196、199-201、203-204、207-211、213、215-221、223、225-227、231-232、238、241-244和246-300。
12.含有按照权利要求3、5、6或7中任何一项的核酸分子所编码的氨基酸序列的超免疫血清反应性抗原及其片段，其中的氨基酸序列选自Seq ID No 214。
13.含有按照权利要求4、5、6或7中任何一项的核酸分子所编码的氨基酸序列的超免疫血清反应性抗原及其片段，其中的氨基酸序列选自Seq ID No 153、186、197-198、205、212、222、230、234、245。
14.超免疫血清反应性抗原的片段，其选自包含下列各项的氨基酸的肽表2栏“预测免疫原性氨基酸”和“已鉴定的免疫原性区域的位置”的氨基酸序列、表2血清反应性表位，尤其是含以下氨基酸序列的肽SeqID No 151的第4-44位、57-65位、67-98位、101-107位、109-125位、131-144位、146-159位、168-173位、181-186位、191-200位、206-213位、229-245位、261-269位、288-301位、304-317位、323-328位、350-361位、374-384位、388-407位、416-425和1-114位；Seq ID No152的第5-17位、49-64位、77-82位、87-98位、118-125位、127-140位、142-150位、153-159位、191-207位、212-218位、226-270位、274-287位、297-306位、325-331位、340-347位、352-369位、377-382位、390-395和29-226位；Seq ID No 153的第4-16位、20-26位、32-74位、76-87位、93-108位、116-141位、148-162位、165-180位、206-219位、221-228位、230-236位、239-245位、257-268位、313-328位、330-335位、353-359位、367-375位、394-403位、414-434位、437-444位、446-453位、456-464位、478-487位、526-535位、541-552位、568-575位、577-584位、589-598位、610-618位、624-643位、653-665位、667-681位、697-718位、730-748位、755-761位、773-794位、806-821位、823-831位、837-845位、862-877位、879-889位、896-919位、924-930位、935-940位、947-955位、959-964位、969-986位、991-1002位、1012-1036位、1047-1056位、1067-1073位、1079-1085位、1088-1111位、1130-1135位、1148-1164位、1166-1173位、1185-1192位、1244-1254和919-929位；Seq ID No 154的第5-44位、62-74位、78-83位、99-105位、107-113位、124-134位、161-174位、176-194位、203-211位、216-237位、241-247位、253-266位、272-299位、323-349位、353-360和145-305位；Seq ID No 155的第15-39位、52-61位、72-81位、92-97和71-81位；Seq ID No 156的第13-19位、21-31位、40-108位、115-122位、125-140位、158-180位、187-203位、210-223位、235-245和173-186位；Seq ID No 157的第5-12位、19-27位、29-39位、59-67位、71-78位、80-88位、92-104位、107-124位、129-142位、158-168位、185-191位、218-226位、230-243位、256-267位、272-277位、283-291位、307-325位、331-344位、346-352和316-331位；Seq ID No 158的第6-28位、43-53位、60-76位、93-103和21-99位；Seq ID No 159的第10-30位、120-126位、145-151位、159-169位、174-182位、191-196位、201-206位、214-220位、222-232位、254-272位、292-307位、313-323位、332-353位、361-369位、389-396位、401-415位、428-439位、465-481位、510-517位、560-568和9-264位；Seq ID No 160的第5-29位、39-45位、107-128和1-112位；Seq ID No 161的第4-38位、42-50位、54-60位、65-71位、91-102和21-56位；Seq ID No 162的第4-13位、19-25位、41-51位、54-62位、68-75位、79-89位、109-122位、130-136位、172-189位、192-198位、217-224位、262-268位、270-276位、281-298位、315-324位、333-342位、353-370位、376-391和23-39位；Seq ID No 163的第6-41位、49-58位、62-103位、117-124位、147-166位、173-194位、204-211位、221-229位、255-261位、269-284位、288-310位、319-325位、348-380位、383-389位、402-410位、424-443位、467-479位、496-517位、535-553位、555-565位、574-581位、583-591和474-489位；SeqID No 164的第8-35位、52-57位、66-73位、81-88位、108-114位、125-131位、160-167位、174-180位、230-235位、237-249位、254-262位、278-285位、308-314位、321-326位、344-353位、358-372位、376-383位、393-411位、439-446位、453-464位、471-480位、485-492位、502-508位、523-529位、533-556位、558-563位、567-584位、589-597位、605-619位、625-645位、647-666位、671-678位、690-714位、721-728位、741-763位、766-773位、777-787位、792-802位、809-823位、849-864和37-241位、409-534位、582-604位、743-804位；Seq ID No 165的第4-17位、24-36位、38-44位、59-67位、72-90位、92-121位、126-149位、151-159位、161-175位、197-215位、217-227位、241-247位、257-264位、266-275位、277-284位、293-307位、315-321位、330-337位、345-350位、357-366位、385-416和202-337位；Seq ID No 166的第4-20位、22-46位、49-70位、80-89位、96-103位、105-119位、123-129位、153-160位、181-223位、227-233位、236-243位、248-255位、261-269位、274-279位、283-299位、305-313位、315-332位、339-344位、349-362位、365-373位、380-388位、391-397位、402-407和1-48位；Seq ID No 167的第18-37位、41-63位、100-106位、109-151位、153-167位、170-197位、199-207位、212-229位、232-253位、273-297和203-217位；Seq ID No 168的第20-26位、54-61位、80-88位、94-101位、113-119位、128-136位、138-144位、156-188位、193-201位、209-217位、221-229位、239-244位、251-257位、270-278位、281-290位、308-315位、319-332位、339-352位、370-381位、388-400位、411-417位、426-435位、468-482位、488-497位、499-506位、512-521和261-273位；Seq ID No169的第6-12位、16-36位、50-56位、86-92位、115-125位、143-152位、163-172位、193-203位、235-244位、280-289位、302-315位、325-348位、370-379位、399-405位、411-417位、419-429位、441-449位、463-472位、482-490位、500-516位、536-543位、561-569位、587-594位、620-636位、647-653位、659-664位、677-685位、687-693位、713-719位、733-740位、746-754位、756-779位、792-799位、808-817位、822-828位、851-865位、902-908位、920-938位、946-952位、969-976位、988-1005位、1018-1027位、1045-1057位、1063-1069位、1071-1078位、1090-1099位、1101-1109位、1113-1127位、1130-1137位、1162-1174位、1211-1221位、1234-1242位、1261-1268位、1278-1284位、1312-1317位、1319-1326位、1345-1353位、1366-1378位、1382-1394位、1396-1413位、1415-1424位、1442-1457位、1467-1474位、1482-1490位、1492-1530位、1537-1549位、1559-1576位、1611-1616位、1624-1641和1-414位、443-614位、997-1392位；Seq ID No 170的第14-42位、70-75位、90-100位、158-181和1-164位；Seq ID No 171的第4-21位、30-36位、54-82位、89-97位、105-118位、138-147和126-207位；Seq ID No 172的第4-21位、31-66位、96-104位、106-113位、131-142和180-204位；Seq ID No 173的第5-23位、31-36位、38-55位、65-74位、79-88位、101-129位、131-154位、156-165位、183-194位、225-237位、245-261位、264-271位、279-284位、287-297位、313-319位、327-336位、343-363位、380-386和11-197位、204-219位、258-372位；Seq ID No 174的第4-20位、34-41位、71-86位、100-110位、113-124位、133-143位、150-158位、160-166位、175-182位、191-197位、213-223位、233-239位、259-278位、298-322和195-289位；Seq ID No 175的第4-10位、21-35位、44-52位、54-62位、67-73位、87-103位、106-135位、161-174位、177-192位、200-209位、216-223位、249-298位、304-312位、315-329和12-130位；Seq ID No 176的第10-27位、33-38位、48-55位、70-76位、96-107位、119-133位、141-147位、151-165位、183-190位、197-210位、228-236位、245-250位、266-272位、289-295位、297-306位、308-315位、323-352位、357-371位、381-390位、394-401位、404-415位、417-425位、427-462位、466-483位、485-496位、502-507位、520-529位、531-541位、553-570位、577-588位、591-596位、600-610位、619-632位、642-665位、671-692位、694-707和434-444位；Seq ID No 177的第6-14位、16-25位、36-46位、52-70位、83-111位、129-138位、140-149位、153-166位、169-181位、188-206位、212-220位、223-259位、261-269位、274-282位、286-293位、297-306位、313-319位、329-341位、343-359位、377-390位、409-415位、425-430和360-375位；Seq ID No 178的第4-26位、28-48位、54-62位、88-121位、147-162位、164-201位、203-237位、245-251和254-260位；Seq ID No 179的第12-21位、26-32位、66-72位、87-93位、98-112位、125-149位、179-203位、209-226位、233-242位、249-261位、266-271位、273-289位、293-318位、346-354位、360-371位、391-400和369-382位；Seq ID No 180的第11-38位、44-65位、70-87位、129-135位、140-163位、171-177位、225-232位、238-249位、258-266位、271-280位、284-291位、295-300位、329-337位、344-352位、405-412位、416-424位、426-434位、436-455位、462-475位、478-487和270-312位；Seq ID No 181的第5-17位、34-45位、59-69位、82-88位、117-129位、137-142位、158-165位、180-195位、201-206位、219-226位、241-260位、269-279位、292-305位、312-321位、341-347位、362-381位、396-410位、413-432位、434-445位、447-453位、482-487位、492-499位、507-516位、546-552位、556-565位、587-604和486-598位；Seq ID No 182的第4-15位、17-32位、40-47位、67-78位、90-98位、101-107位、111-136位、161-171位、184-198位、208-214位、234-245位、247-254位、272-279位、288-298位、303-310位、315-320位、327-333位、338-349位、364-374和378-396位；Seq ID No 183的第5-27位、33-49位、51-57位、74-81位、95-107位、130-137位、148-157位、173-184和75-235位；Seq ID No 184的第6-23位、47-53位、57-63位、75-82位、97-105位、113-122位、124-134位、142-153位、159-164位、169-179位、181-187位、192-208位、215-243位、247-257位、285-290位、303-310和30-51位；Seq IDNo 185的第17-29位、44-52位、59-73位、77-83位、86-92位、97-110位、118-153位、156-166位、173-179位、192-209位、225-231位、234-240位、245-251位、260-268位、274-279位、297-306位、328-340位、353-360位、369-382位、384-397位、414-423位、431-436位、452-465位、492-498位、500-508位、516-552位、554-560位、568-574位、580-586位、609-617位、620-626位、641-647和208-219位；SeqID No 186的第4-26位、32-45位、58-72位、111-119位、137-143位、146-159位、187-193位、221-231位、235-242位、250-273位、290-304位、311-321位、326-339位、341-347位、354-368位、397-403位、412-419位、426-432位、487-506位、580-592位、619-628位、663-685位、707-716位、743-751位、770-776位、787-792位、850-859位、866-873位、882-888位、922-931位、957-963位、975-981位、983-989位、1000-1008位、1023-1029位、1058-1064位、1089-1099位、1107-1114位、1139-1145位、1147-1156位、1217-1226位、1276-1281位、1329-1335位、1355-1366位、1382-1394位、1410-1416位、1418-1424位、1443-1451位、1461-1469位、1483-1489位、1491-1501位、1515-1522位、1538-1544位、1549-1561位、1587-1593位、1603-1613位、1625-1630位、1636-1641位、1684-1690位、1706-1723位、1765-1771位、1787-1804位、1850-1857位、1863-1894位、1897-1910位、1926-1935位、1937-1943位、1960-1983位、1991-2005位、2008-2014位、2018-2039和396-533位、1342-1502位、1672-1920位；Seq ID No 187的第4-25位、45-50位、53-65位、79-85位、87-92位、99-109位、126-137位、141-148位、156-183位、190-203位、212-217位、221-228位、235-242位、247-277位、287-293位、300-319位、321-330位、341-361位、378-389位、394-406位、437-449位、455-461位、472-478位、482-491位、507-522位、544-554位、576-582位、587-593位、611-621位、626-632位、649-661位、679-685位、696-704位、706-716位、726-736位、740-751位、759-766位、786-792位、797-802位、810-822位、824-832位、843-852位、863-869位、874-879位、882-905和1-113位、210-232位、250-423位、536-564位；Seq ID No 188的第4-16位、33-39位、43-49位、54-85位、107-123位、131-147位、157-169位、177-187位、198-209位、220-230位、238-248位、277-286位、293-301位、303-315位、319-379位、383-393位、402-414位、426-432位、439-449位、470-478位、483-497位、502-535位、552-566位、571-582位、596-601位、608-620位、631-643位、651-656位、663-678位、680-699位、705-717位、724-732位、738-748位、756-763位、766-772位、776-791位、796-810位、819-827位、829-841位、847-861位、866-871位、876-882位、887-894位、909-934位、941-947位、957-969位、986-994位、998-1028位、1033-1070位、1073-1080位、1090-1096位、1098-1132位、1134-1159位、1164-1172位、1174-1201和617-635位；Seq ID No 189的第7-25位、30-40位、42-64位、70-77位、85-118位、120-166位、169-199位、202-213位、222-244和190-203位；Seq ID No 190的第4-11位、15-53位、55-93位、95-113位、120-159位、164-200位、210-243位、250-258位、261-283位、298-319位、327-340位、356-366位、369-376位、380-386位、394-406位、409-421位、425-435位、442-454位、461-472位、480-490位、494-505位、507-514位、521-527位、533-544位、566-574和385-398位；Seq ID No 191的第5-36位、66-72位、120-127位、146-152位、159-168位、172-184位、205-210位、221-232位、234-243位、251-275位、295-305位、325-332位、367-373位、470-479位、482-487位、520-548位、592-600位、605-615位、627-642位、655-662位、664-698位、718-725位、734-763位、776-784位、798-809位、811-842位、845-852位、867-872位、879-888位、900-928位、933-940位、972-977位、982-1003和12-190位、276-283位、666-806位；Seq ID No 192的第4-38位、63-68位、100-114位、160-173位、183-192位、195-210位、212-219位、221-238位、240-256位、258-266位、274-290位、301-311位、313-319位、332-341位、357-363位、395-401位、405-410位、420-426位、435-450位、453-461位、468-475位、491-498位、510-518位、529-537位、545-552位、585-592位、602-611位、634-639位、650-664和30-80位、89-105位、111-151位；Seq ID No 193的第7-29位、31-39位、47-54位、63-74位、81-94位、97-117位、122-127位、146-157位、168-192位、195-204位、216-240位、251-259和195-203位；Seq ID No 194的第5-16位、28-34位、46-65位、79-94位、98-105位、107-113位、120-134位、147-158位、163-172位、180-186位、226-233位、237-251位、253-259位、275-285位、287-294位、302-308位、315-321位、334-344位、360-371位、399-412位、420-426和32-50位；Seq ID No 195的第8-20位、30-36位、71-79位、90-96位、106-117位、125-138位、141-147位、166-174和75-90位；Seq ID No 196的第4-13位、15-33位、43-52位、63-85位、98-114位、131-139位、146-174位、186-192位、198-206位、227-233和69-88位；Seq ID No 197的第4-22位、29-35位、59-68位、153-170位、213-219位、224-238位、240-246位、263-270位、285-292位、301-321位、327-346位、356-371位、389-405位、411-418位、421-427位、430-437位、450-467位、472-477位、482-487位、513-518位、531-538位、569-576位、606-614位、637-657位、662-667位、673-690位、743-753位、760-767位、770-777位、786-802和96-230位、361-491位、572-585位；Seq ID No 198的第4-12位、21-36位、48-55位、74-82位、121-127位、195-203位、207-228位、247-262位、269-278位、280-289和102-210位；Seq ID No 199的第13-20位、23-31位、38-44位、78-107位、110-118位、122-144位、151-164位、176-182位、190-198位、209-216位、219-243位、251-256位、289-304位、306-313和240-248位；Seq ID No 200的第5-26位、34-48位、57-77位、84-102位、116-132位、139-145位、150-162位、165-173位、176-187位、192-205位、216-221位、234-248位、250-260和182-198位；Seq ID No 201的第10-19位、26-44位、53-62位、69-87位、90-96位、121-127位、141-146位、148-158位、175-193位、204-259位、307-313位、334-348位、360-365位、370-401位、411-439位、441-450位、455-462位、467-472位、488-504和41-56位；Seq ID No202的第5-21位、36-42位、96-116位、123-130位、138-144位、146-157位、184-201位、213-228位、252-259位、277-297位、308-313位、318-323位、327-333和202-217位；Seq ID No 203的第6-26位、33-51位、72-90位、97-131位、147-154位、164-171位、187-216位、231-236位、260-269位、275-283和1-127位；Seq ID No 204的第4-22位、24-38位、44-58位、72-88位、99-108位、110-117位、123-129位、131-137位、142-147位、167-178位、181-190位、206-214位、217-223位、271-282位、290-305位、320-327位、329-336位、343-352位、354-364位、396-402位、425-434位、451-456位、471-477位、485-491位、515-541位、544-583位、595-609位、611-626位、644-656位、660-681位、683-691位、695-718和297-458位；Seq ID No 205的第5-43位、92-102位、107-116位、120-130位、137-144位、155-163位、169-174位、193-213和24-135位；Seq ID No 206的第4-25位、61-69位、73-85位、88-95位、97-109位、111-130位、135-147位、150-157位、159-179位、182-201位、206-212位、224-248位、253-260位、287-295位、314-331位、338-344位、365-376位、396-405位、413-422位、424-430位、432-449位、478-485位、487-494位、503-517位、522-536位、544-560位、564-578位、585-590位、597-613位、615-623位、629-636位、640-649位、662-671位、713-721和176-330位；Seq ID No 207的第31-37位、41-52位、58-79位、82-105位、133-179位、184-193位、199-205位、209-226位、256-277位、281-295位、297-314位、322-328位、331-337位、359-367位、379-395位、403-409位、417-432位、442-447位、451-460位、466-472和46-62位、296-341位；SeqID No 208的第23-29位、56-63位、67-74位、96-108位、122-132位、139-146位、152-159位、167-178位、189-196位、214-231位、247-265位、274-293位、301-309位、326-332位、356-363位、378-395位、406-412位、436-442位、445-451位、465-479位、487-501位、528-555位、567-581位、583-599位、610-617位、622-629位、638-662位、681-686位、694-700位、711-716和667-684位；Seq ID No 209的第20-51位、53-59位、109-115位、140-154位、185-191位、201-209位、212-218位、234-243位、253-263位、277-290位、303-313位、327-337位、342-349位、374-382位、394-410位、436-442位、464-477位、486-499位、521-530位、536-550位、560-566位、569-583位、652-672位、680-686位、698-704位、718-746位、758-770位、774-788位、802-827位、835-842位、861-869和258-416位；Seq ID No 210的第7-25位、39-45位、59-70位、92-108位、116-127位、161-168位、202-211位、217-227位、229-239位、254-262位、271-278位、291-300和278-295位；Seq ID No 211的第4-20位、27-33位、45-51位、53-62位、66-74位、81-88位、98-111位、124-130位、136-144位、156-179位、183-191和183-195位；Seq ID No 212的第12-24位、27-33位、43-49位、55-71位、77-85位、122-131位、168-177位、179-203位、209-214位、226-241和63-238位；Seq ID No 213的第4-19位、37-50位、120-126位、131-137位、139-162位、177-195位、200-209位、211-218位、233-256位、260-268位、271-283位、288-308和1-141位；Seq ID No 214的第11-17位、40-47位、57-63位、96-124位、141-162位、170-207位、223-235位、241-265位、271-277位、281-300位、312-318位、327-333位、373-379和231-368位；Seq ID No215的第9-33位、41-48位、57-79位、97-103位、113-138位、146-157位、165-186位、195-201位、209-215位、223-229位、237-247位、277-286位、290-297位、328-342和247-260位；Seq ID No 216的第7-15位、39-45位、58-64位、79-84位、97-127位、130-141位、163-176位、195-203位、216-225位、235-247位、254-264位、271-279和64-72位；Seq ID No 217的第4-12位、26-42位、46-65位、73-80位、82-94位、116-125位、135-146位、167-173位、183-190位、232-271位、274-282位、300-306位、320-343位、351-362位、373-383位、385-391位、402-409位、414-426位、434-455位、460-466位、473-481位、485-503位、519-525位、533-542位、554-565位、599-624位、645-651位、675-693位、717-725位、751-758位、767-785位、792-797位、801-809位、819-825位、831-836位、859-869位、890-897和222-362位、756-896位；Seq ID No 218的第11-17位、22-28位、52-69位、73-83位、86-97位、123-148位、150-164位、166-177位、179-186位、188-199位、219-225位、229-243位、250-255和153-170位；SeqID No 219的第4-61位、71-80位、83-90位、92-128位、133-153位、167-182位、184-192位、198-212和56-73位；Seq ID No 220的第4-19位、26-37位、45-52位、58-66位、71-77位、84-92位、94-101位、107-118位、120-133位、156-168位、170-179位、208-216位、228-238位、253-273位、280-296位、303-317位、326-334和298-312位；SeqID No 221的第7-13位、27-35位、38-56位、85-108位、113-121位、123-160位、163-169位、172-183位、188-200位、206-211位、219-238位、247-254和141-157位；Seq ID No 222的第23-39位、45-73位、86-103位、107-115位、125-132位、137-146位、148-158位、160-168位、172-179位、185-192位、200-207位、210-224位、233-239位、246-255位、285-334位、338-352位、355-379位、383-389位、408-417位、423-429位、446-456位、460-473位、478-503位、522-540位、553-562位、568-577位、596-602位、620-636位、640-649位、655-663和433-440位、572-593位；Seq ID No 223的第4-42位、46-58位、64-76位、118-124位、130-137位、148-156位、164-169位、175-182位、187-194位、203-218位、220-227位、241-246位、254-259位、264-270位、275-289位、296-305位、309-314位、322-334位、342-354位、398-405位、419-426位、432-443位、462-475位、522-530位、552-567位、593-607位、618-634位、636-647位、653-658位、662-670位、681-695位、698-707位、709-720位、732-742位、767-792位、794-822位、828-842位、851-866位、881-890位、895-903位、928-934位、940-963位、978-986位、1003-1025位、1027-1043位、1058-1075位、1080-1087位、1095-1109位、1116-1122位、1133-1138位、1168-1174位、1179-1186位、1207-1214位、1248-1267和17-319位、417-563位；Seq ID No 224的第6-19位、23-33位、129-138位、140-150位、153-184位、190-198位、206-219位、235-245位、267-275位、284-289位、303-310位、322-328位、354-404位、407-413位、423-446位、453-462位、467-481位、491-500和46-187位；Seq ID No 225的第4-34位、39-57位、78-86位、106-116位、141-151位、156-162位、165-172位、213-237位、252-260位、262-268位、272-279位、296-307位、332-338位、397-403位、406-416位、431-446位、448-453位、464-470位、503-515位、519-525位、534-540位、551-563位、578-593位、646-668位、693-699位、703-719位、738-744位、748-759位、771-777位、807-813位、840-847位、870-876位、897-903位、910-925位、967-976位、979-992和21-244位、381-499位、818-959位；Seq ID No226的第19-29位、65-75位、90-109位、111-137位、155-165位、169-175和118-136位；Seq ID No 227的第15-20位、30-36位、55-63位、73-79位、90-117位、120-127位、136-149位、166-188位、195-203位、211-223位、242-255位、264-269位、281-287位、325-330位、334-341位、348-366位、395-408位、423-429位、436-444位、452-465和147-155位；Seq ID No 228的第11-18位、21-53位、77-83位、91-98位、109-119位、142-163位、173-181位、193-208位、216-227位、238-255位、261-268位、274-286位、290-297位、308-315位、326-332位、352-359位、377-395位、399-406位、418-426位、428-438位、442-448位、458-465位、473-482位、488-499位、514-524位、543-553位、564-600位、623-632位、647-654位、660-669位、672-678位、710-723位、739-749位、787-793位、820-828位、838-860位、889-895位、901-907位、924-939位、956-962位、969-976位、991-999位、1012-1018位、1024-1029位、1035-1072位、1078-1091位、1142-1161和74-438位；Seq ID No 229的第4-31位、41-52位、58-63位、65-73位、83-88位、102-117位、123-130位、150-172位、177-195位、207-217位、222-235位、247-253位、295-305位、315-328位、335-342位、359-365位、389-394位、404-413和156-420位；Seq ID No 230的第4-42位、56-69位、98-108位、120-125位、210-216位、225-231位、276-285位、304-310位、313-318位、322-343和79-348位；Seq ID No 231的第12-21位、24-30位、42-50位、61-67位、69-85位、90-97位、110-143位、155-168和53-70位；Seq ID No 232的第4-26位、41-54位、71-78位、88-96位、116-127位、140-149位、151-158位、161-175位、190-196位、201-208位、220-226位、240-247位、266-281位、298-305位、308-318位、321-329位、344-353位、370-378位、384-405位、418-426位、429-442位、457-463位、494-505位、514-522和183-341位；SeqID No 233的第4-27位、69-77位、79-101位、117-123位、126-142位、155-161位、171-186位、200-206位、213-231位、233-244位、258-263位、269-275位、315-331位、337-346位、349-372位、376-381位、401-410位、424-445位、447-455位、463-470位、478-484位、520-536位、546-555位、558-569位、580-597位、603-618位、628-638位、648-660位、668-683位、717-723位、765-771位、781-788位、792-806位、812-822和92-231位、618-757位；Seq ID No 234的第11-47位、63-75位、108-117位、119-128位、133-143位、171-185位、190-196位、226-232位、257-264位、278-283位、297-309位、332-338位、341-346位、351-358位、362-372和41-170位；Seq ID No 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15.用于生产按照权利要求11至14中任何一项的化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段的方法，包括表达按照权利要求1至7中任何一项的核酸分子。
16.用于生产表达按照权利要求11至14中任何一项的化脓链球菌超免疫血清反应性抗原或其片段的细胞的方法，包括用按照权利要求8或权利要求9的载体转化或转染适当的宿主细胞。
17.含有如权利要求11至14中任何一项所定义的超免疫血清反应性抗原或其片段或按照权利要求1至7中任何一项的核酸分子的药物组合物，尤其是疫苗。
18.按照权利要求17的药物组合物，尤其是疫苗，其特征在于它进一步包含免疫刺激物质，优选选自包含下列各项的组聚阳离子聚合体，尤其是聚阳离子肽；免疫刺激性脱氧核苷酸(ODNs)；含至少两个赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸基序的肽；刺激神经组织的化合物，尤其是人生长激素；清蛋白，弗氏完全或不完全佐剂或它们的组合。
19.按照权利要求1至7中任何一项的核酸分子或按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段在制备药物制剂中的应用，尤其在制备抗化脓链球菌感染的疫苗中的应用。
20.抗体或至少其有效部分，它们至少与按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段的选择性部分结合。
21.按照权利要求20的抗体，其中的抗体是单克隆抗体。
22.按照权利要求20或21的抗体，其中所述的有效部分包含Fab片段。
23.按照权利要求20至22中任何一项的抗体，其中的抗体是嵌合抗体。
24.按照权利要求20至23中任何一项的抗体，其中的抗体是人源化抗体。
25.杂交瘤细胞系，它生产按照权利要求20至24中任何一项的抗体。
26.用于生产按照权利要求20的抗体的方法，其特征在于以下步骤·通过将如权利要求11至14中任何一项所定义的超免疫血清反应性抗原或其片段施用于非人动物，在所述动物内引发免疫应答，·从所述动物中取出含抗体的体液，并·通过对所述含抗体的体液进行进一步的纯化步骤生产该抗体。
27.用于产生按照权利要求21的抗体的方法，其特征在于以下步骤·通过将如权利要求12至15中任何一项所定义的超免疫血清反应性抗原或其片段施用于非人动物，在所述动物内引发免疫应答，·从所述动物体内取出脾脏或脾细胞，·产生所述脾脏或脾细胞的杂交瘤细胞，·选择并克隆对所述超免疫血清反应性抗原或其片段特异的杂交瘤细胞，·通过培养所述被克隆的杂交瘤细胞和任选进一步的纯化步骤生产抗体。
28.按照权利要求20-24中任何一项的抗体在制备治疗或预防化脓链球菌感染的药物中的应用。
29.与按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段结合的拮抗剂。
30.用于鉴定能与按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段结合的拮抗剂的方法，包括a)在能提供响应候选拮抗剂与所述超免疫血清反应性抗原或其片段的结合的可检测信号的组分的存在下，将按照权利要求11至14中任何一项的分离的或固定的超免疫血清反应性抗原或其片段与候选的拮抗剂在允许所述候选拮抗剂结合所述超免疫血清反应性抗原或其片段的条件下结合，并b)检测响应拮抗剂与超免疫血清反应性抗原或其片段结合所产生的信号的存在或不存在。
31.用于鉴定能降低或抑制按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段与其相互作用配体之间相互作用活性的拮抗剂的方法，包括a)提供按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段，b)提供针对所述超免疫血清反应性抗原或其片段的相互作用配体，尤其是按照权利要求20至24中任何一项的抗体，c)允许所述超免疫血清反应性抗原或其片段与所述的相互作用配体相互作用形成相互作用复合物，d)提供候选拮抗剂，e)允许在候选拮抗剂和相互作用复合物之间发生竞争性反应，f)确定候选拮抗剂是否抑制或降低了超免疫血清反应性抗原或其片段与相互作用配体的相互作用活性。
32.任一种按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段在分离和/或纯化和/或鉴定所述超免疫血清反应性抗原或其片段的相互作用配体中的应用。
33.用于体外诊断与按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段的表达有关的疾病的方法，包括测定按照权利要求1至7中任何一项的编码超免疫血清反应性抗原和片段的核酸序列的存在或按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段的存在。
34.用于体外诊断细菌感染、尤其是化脓链球菌感染的方法，包括分析按照权利要求1至7中任何一项的编码超免疫血清反应性抗原和片段的核酸序列的存在或按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段的存在。
35.按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段在生产与所述超免疫血清反应性抗原或其片段结合的肽中的应用，其中的肽选自包括抗促成素的组。
36.按照权利要求11至14中任何一项的超免疫血清反应性抗原或其片段在制备功能性核酸中的应用，其中的功能性核酸选自包含适体和spiegelmers的组。
37.按照权利要求11至14中任何一项的核酸分子在制备功能性核糖核酸中的应用，其中的功能性核糖核酸选自包含核酶、反义核酸和siRNA的组。
全文摘要
本发明公开了编码超免疫血清反应性抗原或其片段的分离的核酸分子以及来自化脓链球菌的超免疫血清反应性抗原或其片段、分离所述抗原的方法和它们的特殊应用。
文档编号C12Q1/68GK1756843SQ200480005628
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月2日 优先权日2003年3月4日
发明者A·迈因克, E·纳吉, B·温克勒, D·格尔布曼 申请人:英特塞尔股份公司