专利名称：：甜菊苷的多晶型物和非晶型物及其配制方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明总体上涉及甜菊苷多晶型物和非晶型物及制备甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法。尤其是，本发明涉及具有改善的溶解速率的甜菊苷多晶型物和非晶型物。
背景技术：
：甜菊苷是一种具有如下结构式的双萜糖苷类高效甜味剂。甜菊苷甜菊苷是与其他甜菊醇糖苷一起从甜菊(SteviarebaudianaBertoni)植物("Stevia")中分离和提取的，该植物商业化种植于日本、新加坡、台湾地区、马来西亚、韩国、中国、以色列、印度、巴西、澳大利亚和巴拉圭。它是一种无热量的替代性甜味剂，其功能特性和感官特性优于许多高效甜味剂。加工过的甜菊产物是糖的甜度的70400倍。然而，由于甜菊苷在室温的溶解度低至约1.25g/L(美国专利No.4，082，858)，导致使用甜菊苷较为困难。因此，人们期望开发具有改善的溶解速率的甜菊苷多晶型物和非晶型物。美国专利No.5，962，678公开了用无水甲醇溶液进行甜菊苷的重结晶获得了91.6%的纯甜菊苷。通过多次用无水甲醇溶液重复该甜菊苷的重结晶过程，甜菊苷的纯度可提高至99%以上。美国专利公开No.2007/0082103公开了一种方法，从甲醇中重结晶以纯化甜菊苷，然后声称使用90%的乙醇从粗制甜菊苷(64.6%)中以很高产出率经两步法重结晶制成纯度大于99%的纯甜菊苷。然而，这些现有技术中的方法并未提供仅使用单一重结晶步骤得到的基本上纯的甜菊苷组合物。因此，人们期望开发一种使用单一步骤且更经济的结晶方法来纯化甜菊苷的方法。发明概述本发明的示例性实施方案，通过提供甜菊苷多晶型物和非晶型物以及制备甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法以满足上述需要。本发明的示例性实施方案，通过提供基本上纯的甜菊苷、甜菊苷多晶型物和非晶型物、纯化甜菊苷的方法以及制备甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法以满足上述需要。在一特定实施方案中，纯化甜菊苷的方法包括简单的结晶步骤。在一个实施方案中，纯化甜菊苷的方法包括如下步骤将粗制甜菊苷和有机溶剂或含水有机溶剂混合制成甜菊苷溶液，所述含水有机溶液包括约5%约25%重量的水，以及用单一步骤从所述粗制甜菊苷溶液中结晶获得以干重计纯度大于约95%的基本上纯的甜菊苷。在其他特定实施方案中，提供了不同的甜菊苷多晶型物和非晶型物和制备不同的甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法。本发明其他目的、技术特征和优点从下述详细描述、附图和权利要求中将显而易见。除非另有定义，本发明所用的所有技术术语、科学术语和縮写与本发明所涉及的本领域技术人员通常所理解的意思相同。尽管在实施本发明过程中可使用与本发明类似或等同的方法和组合物，所述合适的方法和组合物并非旨在以任何这类方法和组合物限制本发明。图1为根据本发明的一个具体实施方案，以散射强度相对于散射角2e，比较3种甜菊苷多晶型物型式1、型式2A和型式2B的粉末x-射线衍射扫描图；图2为根据本发明的一个具体实施方案，以散射强度相对于散射角2e，一种甜菊苷多晶型物的粉末x-射线衍射扫描图；图3为根据本发明的一个具体实施方案，以散射强度相对于散射角2e，一种甜菊苷多晶型物的粉末x-射线衍射扫描图；图4为根据本发明的一个具体实施方案，以散射强度相对于散射角2e，一种甜菊苷多晶型物的粉末x-射线衍射扫描图；图5为根据本发明的一个具体实施方案，以散射强度相对于散射角2e，一种甜菊苷非晶型物的粉末x-射线衍射扫描图；图6为根据本发明的一个具体实施方案，说明纯化甜菊苷的方法的示意图；图7为根据本发明的一个具体实施方案，说明甜菊苷多晶型物和非晶型物形成以及转变的示意图。发明详述甜菊苷是一种通常购买价格中等的天然高效甜味剂。但是，甜菊苷一般因溶解度相对偏低而使得它很难掺入到经口摄入的组合物中。本发明的实施方式，通过提供具有改善的溶解速率的甜菊苷多晶型物和非晶型物，以及制备具有改善的溶解速率的甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法以满足这些需要。简言之，本发明示例性实施方案提供形成甜菊苷多晶型物和/或非晶型物的方法，以及由此制成的多晶型物和非晶型物。在特定的实施方案中，所述基本上纯的甜菊苷组合物包括一种或一种以上的甜菊苷多晶型物。本发明其他示例性实施方案包括甜菊苷非晶型物和制备甜菊苷非晶型物的方法。在另一个实施方案中，提供了将一种多晶型型式转变为另一种多晶型型式或非晶型型式的方法。下面详细描述本发明示例性实施方案并以附图15说明。如本文所用，词语"基本上纯的甜菊苷"指甜菊苷组合物包括以干重计至少约80%的甜菊苷。以另一种形式，所述基本上或基本上纯的甜菊苷组合物包括以干重计至少约85%、至少约90%、至少约95%、或至少约98%的甜菊苷。如本文所用，"纯度"指在粗制或纯的甜菊苷组合物中存在的甜菊苷重量百分比。在一个实施方案中，甜菊苷组合物包括特别纯的甜菊苷，以及该组合物中的其余物质包括其他甜菊醇糖苷(steviolglycoside)或任何非甜菊苷成分的混合物。该组合物的纯度可使用本领域技术人员公知的方法测定。一种这样的方法包括高效液相色谱法(HPLC)。本领域技术人员也应该理解样品中的水分可影响纯度测量的精确度。因此，尤其理想的是该组合物处于基本上干燥的状态。如本文所用，基本上干燥的组合物包括最多到约10%重量的水分。如本文所用，词语"基本上纯的形式"指甜菊苷组合物包括至少约80%重量的一种特定甜菊苷多晶型物或非晶型物。以另一种形式，所述基本上纯的甜菊苷组合物包括至少约85%、至少约90%、至少约95%、或至少约98%重量的特定甜菊苷多晶型物或非晶型物。鹏將,誠偶糊人们发现，至少两种不同的甜菊苷多晶型物是由下述纯化方法制得，包括型式1:甜菊苷水合物；和型式2:甜菊苷溶剂化物(甲醇溶剂化物2A和乙醇溶剂化物2B)。甜菊苷多晶型物第三种型式即无水甜菊苷也可由以下描述(未示出)的方法制得。本领域技术人员应该理解，有机溶剂或含水有机溶剂和本文所描述的纯化过程中的温度都可影响在基本上纯的甜菊苷组合物中所形成的多型体。多型性被定义为一种物质以两种或多种晶态存在的能力，晶态即在晶格中不同的分子排列和/或构象。约30%的有机化合物被认为表现出多型性(Zell等人，Tetrahedron56(36)6603-16(2000))。多型性在配制药品、色素和染料、甜味剂、炸药和农业化学品中很重要。多型性可导致物理性质如密度、熔点和溶解速率的变化。甜菊苷的多晶型可利用本领域技术人员公知的技术，粉末x-射线衍射(XRPD)对样品进行分析来识别。图i4以散射强度相对于散射角2e曲线绘制了基本上纯的甜菊苷多晶型物的粉末x-射线衍射扫描图。样品用采用CuKa辐射的ShimadzuXRD-6000型x-射线粉末衍射仪进行XRPD分析。该仪器装有以长细聚焦x-射线管。该管的电压和电流分别被设定为40kV和40mA。其发射狭缝和散射狭缝被设定为1°，且接收狭缝被设定为O.15mm。使用碘化钠闪烁探测仪进行衍射辐射检测。从2.5至4(T29以3°/min(0.4sec/0.02。步进(st印))的速度进行9_29连续扫描。分析硅标准溶液以检查仪器对准。用XRD-60000v.4.l仪器收集和分析数据。其图样显示出反射的分辨率，表明这些样品由结晶材料组成。图1示出通过下述使用包含甲醇、乙醇或水的溶液的纯化方法制备的甜菊苷多晶型物的代表性图样。在一个特定实施方案中，提供的甜菊苷多晶型物的x-射线衍射图样基本上类似于分别对应于型式1、型式2A或型式2B的图2、图3或图4的图样。在另一特定实施方案，提供的两种或多种甜菊苷多晶型物混合物的x-射线衍射图样基本上类似于图2、图3或图4的图样。除了所述至少3种甜菊苷多晶型物以外，本发明还提供一种x-射线衍射图样基本上类似于图5的甜菊苷非晶型物。该甜菊苷非晶型物有一宽的非晶型模糊圆环以识别出该组合物为非晶型物。如本文所用，非晶型物指非晶性固体材料。由于与甜菊苷多晶型物相比，甜菊苷非晶型物溶解速率得到了改善，甜菊苷非晶型物尤其理想。本领域技术人员熟知，在配制固体和液体可甜化组合物时甜味剂组合物的溶解速率很重要，其非限制性实例包括口香糖(chewinggum)、烤制品和饮料。本发明还提供上文所鉴定的甜菊苷多晶型物和非晶型物的组合。因此，本领域技术人员应该理解，本发明所包含的甜菊苷组合物可根据所需甜菊苷组合物的性质(例如溶解速率等)而被修饰以获得所需至少一种甜菊苷多晶型物和/或非晶型物的混合物。例如，在某些实施方案中，甜菊苷组合物可包括一种特定的甜菊苷多晶型物或非晶型物，其存在量为约1%约100%重量、大于约25%重量、大于约50%重量或大于约75%重量。在另一实施方案中，提供基本上纯的甜菊苷多晶型物或非晶型物，其包括的特定甜菊苷多晶型物或非晶型物存在量为大于约80%重量、大于约85%重量、大于约90%重量、大于约95%重量或大于约98%重量。本发明所提供的甜菊苷多晶型物或非晶型物也可与基本上纯的莱鲍迪苷A多晶型物和/或非晶型物组合以获得具有所需特性(例如，甜味、溶解速率等)的甜味剂组合物，所述基本上纯的莱鲍迪苷A多晶型物和/或非晶型物公开于2006年6月19日提交的美国临时申请No.60/805，216和2007年2月12日提交的美国临时申请No.60/889，318中。例如，在一个特定的实施方案中，莱鲍迪苷A水合物可与甜菊苷水合物组合。在另一个特定的实施方案中，莱鲍迪苷A溶剂化物可与甜菊苷溶剂化物组合。因此，莱鲍迪苷A多晶型物和非晶型物的任何组合都可与本发明提供的甜菊苷多晶型物和非晶型物的任何组合进行组合。舰舌甘嫌白勺诚本发明实施方案还提供纯化甜菊苷以获得基本上纯的甜菊苷或基本上纯的甜菊苷多晶型物或非晶型物的方法。按照某些实施方案，可商业购买的粗制甜菊苷产品所含甜菊苷纯度为约40%约95%重量、约60%约85%重量或约70%约85%重量。可预见，粗制甜菊苷的原料形式是由甜菊植物中提取的，其可以与公开于2006年6月19日提交的美国临时申请No.60/805，216和2007年2月12日提交的美国临时申请No.60/889，318中的方法类似的方法进行重结晶纯化，所述公开在此以整体方式引入作为参考。在如图6所示的一特定实施方案中，纯化甜菊苷的方法110包括通过将粗制甜菊苷112和含水有机溶液或有机溶剂116组合114制备粗制甜菊苷溶液118。如本文所用，含水有机溶液116包括至少一种有机溶剂和任选的水的混合物。有机溶剂非限制性实例包括醇、丙酮和乙腈。如本文所用，醇指任何C1C5的直链、支链或环链的；取代的或未被取代的烷基、链烯基或炔基基团与至少一个羟基基团连接。醇的非限制性实例包括乙醇、甲醇、异丙醇、1_丙醇、1_丁醇、2_丁醇、叔丁醇、异丁醇和戊醇。本领域技术人员应该理解，可根据所需产量和纯度来调节含水有机溶液116中的含水量。在特定实施方案中，含水有机溶液116可包括约5%约25%重量的水和至少一种有机溶剂，在另一实施方案，含水有机溶液116可包括的水为约5%约20%重量、约5%约15%重量、约5%约10%重量或约8%重量。在特定实施方案中，所述粗制甜菊苷溶液118包括的所述有机溶剂或含水有机溶液116和所述粗制甜菊苷112的重量比为，有机溶剂或含水有机溶液粗制甜菊苷=约10约4:约l。在另一示例性实施方案中，所述粗制甜菊苷溶液114包括的所述有机溶剂或含水有机溶液116和所述粗制甜菊苷112的重量比为，有机溶剂或含水有机溶液粗制甜菊苷=约5约3:约i。纯化甜菊苷110的方法可进一步包括将所述粗制甜菊苷溶液118加热120至约720°C约80°C、约30°C约75°C、约40°C约70°C或其他位于这些温度范围内的任何温度范围。在另一特定实施方案，粗制甜菊苷溶液118被加热120约1分钟约8小时。纯化甜菊苷110的方法可进一步包括将所述粗制甜菊苷溶液118冷却122。在一特定实施方案，所述粗制甜菊苷溶液118被冷却122至约fC约25°C。在另一特定实施方案，所述粗制甜菊苷溶液118被冷却122约0.5约72小时。在一特定实施方案，在冷却所述粗制甜菊苷溶液118时，在含水有机溶液或有机溶剂116中基本上纯的甜菊苷组合物124被结晶126出来。所述基本上纯的甜菊苷组合物124可包括的甜菊苷纯度水平为以干重计大于约80%、大于约85%、大于约90%、大于约95%、大于约97%、大于约98%或大于约99%。纯化甜菊苷110的方法任选地可进一步包括用足以促进所述甜菊苷结晶的基本上纯的甜菊苷晶体130用量向所述粗制甜菊苷溶液118中加晶种128，从而形成基本上纯的甜菊苷组合物124。足以促进基本上纯的甜菊苷组合物124结晶出来的甜菊苷用量包括在所述粗制甜菊苷溶液118中存在的甜菊苷约0.0001%约1%重量，且在另一实施方案中为在所述粗制甜菊苷溶液118中存在的甜菊苷约0.01%约1%重量。向所述粗制甜菊苷溶液118中加晶种128的合适温度包括约18t:约35t:的温度范围。在另一实施方案中，纯化甜菊苷110的方法任选地可进一步包括分离132和冲洗134所述基本上纯的甜菊苷组合物124。所述基本上纯的甜菊苷组合物124可通过多种利用离心力的固液分离技术从所述含水有机溶液或有机溶剂116中分离132，所述固液分离技术包括但不限于垂直和水平多孔篮式离心机、转鼓式离心机(Solidbowlcentrifuge)、沉降式离心机、刮刀卸料离心机、活塞推料离心机、翻袋式离心机(Heinkeltypecentrifuge)、盘式堆集离心机和旋风分离。此外，促进分离的方法可以是加压、真空和重力过滤法中的任一种，其包括但不限于，使用皮带、转鼓、纳许型(皿tschetype)、叶片、板、罗森蒙得型(Rosenm皿dtype)、Sparkler型及袋滤器和压滤器。甜菊苷固液分离装置的操作可为连续、半连续或分批模式。该基本上纯的甜菊苷组合物124还可在分离装置上使用各种含水有机溶剂136和其混合物洗涤134。该基本上纯的甜菊苷组合物124可在分离装置上使用任何数目的气体，包括但不限于氮和氩，蒸发残留的液体溶剂以达到部分或完全干燥。该基本上纯的甜菊苷组合物124可使用液体、气体或机械装置通过溶解该固体或保持该固体形式自动或手动地从分离装置中取出。另一示例性实施方案中，纯化甜菊苷110的方法还包括干燥138该基本上纯的甜菊苷组合物124。适合的干燥138该基本上纯的甜菊苷组合物124的方法为本领域技术人员所熟知，且包括但不限于，使用旋转真空干燥器、流化床式干燥器、旋转隧式干燥器、热板式干燥器、盘式干燥器、Nauta式干燥器、喷雾干燥器、闪蒸干燥器、微米干燥器、圆盘式干燥器、高和低速桨式干燥器和微波干燥器。在一示例性实施方案中，在约4(TC约6(TC使用氮或氩冲洗气清洗约1100小时以移除残留溶剂136，从而干燥该基本上纯的甜菊苷组合物124。若需要进一步纯化，则可重复本发明所述的纯化甜菊苷110的方法或可使用替代的纯化方法如柱层析(未示出)将该基本上纯的甜菊苷组合物124进一步纯化。制备甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法人们发现，不同的甜菊苷多晶型物和非晶型物可用上述纯化方法和下述的方法获得。本领域技术人员应该理解，本文所描述的含水有机溶液和纯化过程中的温度都可影响可在基本上纯的甜菊苷组合物中存在的最终多晶型物或非晶型物。此外，本领域技术人员应该理解，可以将甜菊苷多晶型物或非晶型物的一种型式转变为另一种不同的甜菊苷多晶型物或非晶型物型式(图7)。例如，通过在约室温于无水溶剂中桨化晶型1约2约16小时或在约回流温度于无水溶剂中浆化约0.5约3小时，型式1可转变为型式2。通过在约室温于水中浆化多晶型约16小时或在约回流温度于水中桨化约2约3小时，型式2可转变为型式1。在干燥过程中型式2可转变为型式1，但是，提高所述干燥温度至高于约7(TC或延长基本上纯的甜菊苷组合物的干燥时间都会导致该甜菊苷的分解。通过添加水，型式2可转变为型式1。通过从无水有机溶液中将型式1或型式2沉淀可制成无水型型式。通过下述将产生非晶型物的任何方法，可将型式1和型式2转变为型式3。所述非晶型物可在甜菊苷开始结晶期间得到或使用本领域技术人员熟知的方法直接从任何单独的多晶型物或多晶型物组合中获得。另外，所述非晶型物可从粗制甜菊苷组合物或使用本领域技术人员熟知的纯化技术获得的基本上纯的甜菊苷组合物中获得。制备甜菊苷非晶型物方法的非限制性实例包括对甜菊苷组合物使用球磨法、沉淀法、冻干法(lyophilization)、低温研磨法(cryogrinding)和喷雾干燥法。在一特定实施方案，所述非晶型物可通过对所述甜菊苷组合物溶液实施喷雾干燥法而由甜菊苷组合物制备。简言之，喷雾干燥法通常需要通过喂料泵将甜菊苷溶液送入喷嘴雾化器中，在恒定流速氮气/空气气流的协助下喷嘴雾化器将该溶液雾化为小雾滴。在干燥室内，于可控温度和气流条件下水分从雾滴中被蒸发，从而形成甜菊苷非晶型物的干燥颗粒。所述非晶型甜菊苷的纯度取决于该甜菊苷溶液的纯度。在另一特定实施方案，所述非晶型物可通过将甜菊苷非-非晶型物磨成粉而由甜菊苷组合物获得。磨粉这一机械加工过程被认为会产生局部区域能量从而将甜菊苷的晶型物转变为所述非晶型物。磨粉技术的示例性实例包括球磨法或空气喷射磨粉法，这两项技术为本领域技术人员所熟知。简言之，将甜菊苷非-非晶型物以有效的速度磨制一段时间从而形成非晶型甜菊苷。这些参数可由本领域技术人员确定。尽管也可使用其它的磨制时间长度，典型的磨制时间长度范围可为约15分钟约2小时。通过下列实施例进一步说明本发明，这些实施例不应理解为以任何方式限制本发明的范围。相反，显而易见的是，阅读本文后本领域技术人员会想到在不脱离本发明的实质和/或所附权利要求保护范围的情况下，可实施各种本发明的其他实施方案、修改方案和等同替代方案。除非另有说明，百分比(％)指重量百分比。下述获得的所述甜菊苷组合物的纯度使用高效液相色谱(HPLC)法确定。进行HPLC分析的方法为本领域技术人员所熟知。简言之，该HPLC分析是于3(TC在ZORBAXNH2柱(150x4.6mm，5iim)上实施的。其流动相包括20%的缓冲液溶液和80%的乙腈、流速为1.5mL/min。每个样品以12yL注入、一式两份，在210nm(4nm带宽)以260nm(100nm带宽)为参照使用紫外检测器对样品进行分析。该HPLC法分析所需的运行时间为4060min。将O.125g醋酸铵和125iiL冰醋酸溶解于1升水中，制备0.0125%醋酸和0.0125%醋酸铵的缓冲溶液。将该缓冲液和乙腈混合以制备流动相，从而得到4.5+0.5min甜菊苷保留时间。最初为约20%的缓冲液(200mL缓冲液和800mL乙腈)。增加1%2%9的乙腈用量可增加甜菊苷保留时间约lmin。将750mL乙腈和250mL缓冲液混合以制备稀释溶液。甜菊苷标准溶液的制备为，将12.5±0.5mg(记录到最接近0.lmg)甜菊苷标准品稀释于5mL该稀释溶液以制成约2500mg/L的标准溶液(储备液A)(校正水分和纯度)。然后将该甜菊苷标准液稀释，用ImL储备液A稀释为10mL稀释液制成250mg/L的标准溶液(储备液B)，而储备液被稀释至最终浓度范围为2.550mg/L。用卡尔-费休(Karl-Fisher)分析法测定水分含量，每次按照其质量分析报告根据溶剂的纯度制备标准溶液并进行校正。下表提供甜菊苷和其他甜菊醇糖苷保留时间的指导。但本领域技术人员应该理解，这些保留时间可以根据需要修正。表1:HPLC法保留时间的指导<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>使用MettlerToledoDL39卡尔-费休滴定器也对下述获得的甜菊苷组合物进行卡尔_费休分析，测定其含水量。约1156mg样品被溶解于约3.53.7g无水Hydranal-CoulomatAD阳极液中。约0.91.Og最终溶液被置于内有Hydranal-CoulomatAD阳极液的KF滴定杯中混合10s(秒)以确保溶解。样品的滴定使用发生器电极法，该电极通过电化学氧化产生碘21—->I2+2e。这些实验均重复三次以确保可再现性。这三种甜菊苷多晶型物和该甜菊苷非晶型物的材料特性归纳于下表中表2:甜菊苷多晶型物和非晶型物<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>具体实施例方式实施例A粗制甜菊苷源自市购。杂质(76.8%甜菊苷、8.24%莱鲍迪苷八、2.38%甜菊双糖苷、0.109%莱鲍迪苷D、4.133%其它甜菊醇糖苷、0.293%莱鲍迪苷B、2.38%甜菊双糖苷)基于干燥(含水量为3.4%)状态使用HPLC鉴定和定量。将粗制甜菊苷(76%，lg)悬浮于30.0mL甲醇(99%)，加温至45°C同时连续搅拌10min。一滴一滴(2.5mL)地将水加入，直至该粗制材料被完全溶解且溶液清亮。趁热将该清亮溶液过滤，然后冷却至室温过夜。将沉淀的固体过滤并用甲醇(2x34mL，99%)冲洗，在减压(20mm)、5(TC真空炉中干燥34h(小时)，从而产生0.588g干燥(含水量2.63%)的纯化甜菊苷(HPLC测定〉95X)。XRPD结果，如图3所示，表明该结晶甜菊苷是一种不同的晶型。实施例B将市购的粗制甜菊苷(76%，5g)悬浮于100mL乙醇(99.96%)并加温至69。C。该甜菊苷5min内溶解。该溶液再煮沸10min并允许其冷却至室温2天。将该结晶的甜菊苷过滤并在减压(20mm)、485(TC真空炉中干燥3.5h，从而产生73.00%产量的干燥(含水量3.55%)的纯甜菊苷结晶(HPLC测定〉97.0X)。XRPD结果，如图4所示，表明该结晶甜菊苷是一种与实施例A不同的晶型。实施例C将源自实施例B甜菊苷(>97%，2g)溶解于100mL水中同时于44。C搅拌lmin。该溶液被允许冷却至室温并留置1天。将该沉淀过滤并在减压(20mm)、6(TC真空炉中干燥2处，从而产生95%产量的干燥(含水量5.33%)的甜菊苷结晶(HPLC测定〉97.0%)。XRPD结果，如图2所示，表明该结晶甜菊苷是一种与实施例A或B不同的晶型。实施例D用源自实施例B的结晶甜菊苷制备浓縮液，将该结晶甜菊苷5.Og溶解于200mL水溶液中并加热至405(TC直至溶液清亮。用Lab-Plant喷雾干燥器SD-04型仪器(英国西约克郡Lab-Plant公司)将该热的澄清溶液喷雾干燥。通过喂料泵将该溶液送入喷嘴雾化器，在恒定流速氮气/空气气流的协助下该雾化器将该甜菊苷溶液雾化为小雾滴。在干燥室内，于受控温度(约90约97°C)和气流条件下液滴中的水分被蒸发，从而形成干燥颗粒。这些干燥粉末不断地从干燥室中排除并收集于干净的干燥收集瓶中，从而得到98%产量的干燥(含水量3.20%)的纯甜菊苷(HPLC测定>97%)。XRPD结果，如图5所示，表明该甜菊苷是一种非晶型物。尽管本发明已对其特定实施方案作了详细描述，应该理解，本领域技术人员在理解了上述描述后可容易地想出这些实施方案的替代、改变和等同替换方案。因此，本发明的范围应由所附权利要求及其任何等同替代物来评定'权利要求一种纯化甜菊苷的方法，其包括如下步骤将粗制甜菊苷和有机溶剂或含水有机溶剂组合以制成甜菊苷溶液，所述含水有机溶剂所含水为约5％～约25％重量；以及由所述甜菊苷溶液经单一步骤结晶基本上纯的甜菊苷组合物，该甜菊苷组合物包括以干重计纯度大于约95％的甜菊苷。2.权利要求1的方法，还包括加热所述甜菊苷溶液的步骤。3.权利要求2的方法，还包括冷却所述甜菊苷溶液的步骤。4.权利要求1的方法，其中在所述单一结晶步骤中的甜菊苷溶液经搅拌或未经搅拌。5.权利要求l的方法，还包括在合适的温度下使用足以促进甜菊苷结晶的甜菊苷用量向所述甜菊苷溶液中加晶种(任选)的步骤。6.权利要求1的方法，还包括分离和冲洗所述基本上纯的甜菊苷组合物的步骤。7.权利要求6的方法，还包括干燥所述基本上纯的甜菊苷组合物的步骤。8.权利要求l的方法，还包括在有机溶剂或含水有机溶剂中浆化所述基本上纯的甜菊苷组合物的步骤。9.权利要求8的方法，还包括分离和冲洗所述基本上纯的甜菊苷组合物的步骤。10.权利要求9的方法，还包括干燥所述基本上纯的甜菊苷组合物的步骤。11.权利要求1的方法，其中所述含水有机溶剂包括至少一种有机溶剂和水的混合物。12.权利要求ll的方法，其中至少一种有机溶剂包括醇。13.权利要求12的方法，其中所述醇包括乙醇。14.权利要求12的方法，其中所述醇包括甲醇。15.权利要求ll的方法，其中所述至少一种含水有机溶剂包括有机溶剂，该有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、l-丙醇、异丙醇、l-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丁醇、及其混合物。16.权利要求l的方法，其中所述有机溶剂或含水有机溶剂和所述粗制甜菊苷在所述甜菊苷溶液中存在的重量比为，含水有机溶剂粗制甜菊苷=约4约io份i份。17.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂或含水有机溶剂和所述粗制甜菊苷在所述甜菊苷溶液中存在的重量比为，含水有机溶剂粗制甜菊苷=约3约5份i份。18.权利要求1的方法，其中含水有机溶剂所含水为约10%约25%重量。19.权利要求1的方法，其中所述粗制甜菊苷混合物包括纯度为约40%约95%重量的甜菊苷。20.权利要求1的方法，其中所述粗制甜菊苷混合物包括纯度为约60%约85%重量的甜菊苷。21.权利要求1的方法，其中所述粗制甜菊苷混合物包括纯度为约70%约85%重量的甜菊苷。22.权利要求1的方法，其中所述方法是在约室温下实施的。23.权利要求2的方法，其中所述加热甜菊苷溶液的步骤包括将所述甜菊苷溶液加热至约2(TC约40°C。24.权利要求2的方法，其中所述加热甜菊苷溶液的步骤包括将所述甜菊苷溶液加热至约4(TC约60°C。25.权利要求2的方法，其中所述加热甜菊苷溶液的步骤包括将所述甜菊苷溶液加热至约回流温度。26.权利要求3的方法，其中所述冷却甜菊苷溶液的步骤包括将所述甜菊苷溶液冷却至约4t:约25°C。27.权利要求3的方法，其中所述冷却甜菊苷溶液的步骤包括将所述甜菊苷溶液冷却约0.5约24小时。28.权利要求l的方法，其中所述基本上纯的甜菊苷产物包括以干重计纯度大于约97%的甜菊苷。29.权利要求1的方法，其中所述基本上纯的甜菊苷产物包括以干重计纯度大于约98%的甜菊苷。30.权利要求l的方法，其中所述基本上纯的甜菊苷产物包括以干重计纯度大于约99%的甜菊苷。31.权利要求1的方法，还包括如下步骤加热所述甜菊苷溶液；冷却所述甜菊苷溶液；分离和冲洗基本上纯的甜菊苷组合物；以及干燥所述基本上纯的甜菊苷组合物。32.权利要求1的方法，还包括形成所述基本上纯的甜菊苷组合物非晶型物的步骤。33.权利要求31的方法，其中形成所述基本上纯的甜菊苷组合物非晶型物的步骤包括选自球磨法、结晶法、冻干法、低温研磨法和喷雾干燥法的方法。34.基本上纯的甜菊苷组合物，其包括具有基本上类似图2的X射线衍射图样的多晶型物。35.基本上纯的甜菊苷组合物，其包括具有基本上类似图3的X射线衍射图样的多晶型物。36.基本上纯的甜菊苷组合物，其包括具有基本上类似图4的X射线衍射图样的多晶型物。37.基本上纯的甜菊苷组合物，其包括具有基本上类似图5的X射线衍射图样的非晶型物。38.—种包括甜菊苷多晶型物和/或非晶型物组合的组合物，所述组合包括选自具有基本上类似图2的X射线衍射图样的多晶型物、具有基本上类似图3的X射线衍射图样的多晶型物、具有基本上类似图4的X射线衍射图样的多晶型物、以及具有基本上类似图5的X射线衍射图样的非晶型物的多种甜菊苷多晶型物和/或非晶型物。39.按照权利要求1所述方法制成的基本上纯的甜菊苷组合物。全文摘要本发明各示例性实施方案包括一种纯化基本上为粗制甜菊苷的方法，制备甜菊苷多晶型物和非晶型物的方法以及由此制成的甜菊苷多晶型物和非晶型物。文档编号A23L1/236GK101765605SQ200880017024公开日2010年6月30日申请日期2008年5月16日优先权日2007年5月21日发明者英德拉·普拉卡什,马尼·厄普雷提申请人:可口可乐公司