(s)-1,1,1-三氟-2-丙醇的工业制造方法

专利名称：(s)-1,1,1-三氟-2-丙醇的工业制造方法
技术领域：
本发明涉及作为医药农药中间体而言重要的(s)-l，I, I-三氟-2-丙醇的工业制
造方法。
背景技术：
(S)-I, I, I-三氟-2-丙醇是作为各种医药农药中间体而言重要的化合物。迄今，在使用化学催化剂的方法以外，研究了使微生物的酶对1，1，I-三氟丙酮作用而使其还原成(s)-l，l，l-三氟-2-丙醇的生物学方法。例如，专利文献I中公开了通过使用了乙醇脱氢酶的1，I, I-三氟丙酮的对映选择性还原来制造具有99%ee以上的对映体过剩率的(S)-1，I, I-三氟-2-丙醇的方法；专利文献2中公开了通过利用市售的干燥面包酵母还原1，I, I-三氟丙酮来制造93、9%ee的(S)-I, I, I-三氟-2-丙醇的方法；专利文献3中公开了一种(S)-l，I, I-三氟-2-丙醇的制造方法，该方法包括使表现乙醇脱氢酶、羰基还原酶等酶的功能的微生物、或转化体、或它们的处理物对1，1，I-三氟丙酮作用的工序。另一方面，非专利文献I中公开了 通过使用干燥面包酵母还原1，1，I-三氟丙酮，从而可以以约80%ee的光学纯度得到(S)-1，I, I-三氟-2-丙醇，而非专利文献2中公开了通过使用乙醇脱氢酶还原1，1，I-三氟丙酮来得到(S)-1，I, I-三氟-2-丙醇的制造方法。现有技术文献专利文献
专利文献I :国际公开2007/054411号专利文献2 国际公开2007/006650号专利文献3 :国际公开2007/142210号非专利文献非专利文献I :M. Buccierelli et al.，Synthesis, 11 卷，897-899 页，1983 年非专利文献2 :T. C. Rosen et al. , Chimica Oggi Suppl, 43-45 页，2004 年

发明内容
专利文献I、专利文献3、非专利文献2的方法通过使用在微生物中导入了特定基因的转化体而得到了高光学纯度的(S) _1，1，I-三氟-2-丙醇。然而，转化体由于基因的随机导入而有时会伴随预料不到的性状，也担心来源于其的产物作为杂质而混入产品的危险性、其扩散至自然界时对野生动植物的影响，因此需要证实安全性、用于防止该微生物扩散的特殊设备，实施未必容易。专利文献2的方法由于使用市售的干燥面包酵母而不需要自行准备培养设备，可以简单地获取微生物。然而，反应需要相对于基质10倍量的微生物，因此很难说所期望的还原反应的效率高，大量的废弃物也成为问题。此外，为了以高光学纯度得到目标产物，需要加热处理微生物，在设想大规模生产时，所要求的微妙的温度调整非常困难，是工业上难以采用的方法。
非专利文献I的方法中的光学纯度低至约80%ee，而且需要相对于基质300倍量以上的微生物，从实用性和生产率的角度来看是难以采用的方法。本发明的课题在于提供能够经济且简便地以工业规模制造(S)-l，l，l_三氟-2-丙醇的方法。本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现了通过使特定的微生物对1，1，I-三氟丙酮作用而能够以可以在工业上采用的生产量以高光学纯度和良好的收率制造(S) -I, I, I- 二氟-2-丙醇的方法，从而完成了本发明。S卩，本发明提供以下的[技术方案I] [技术方案7]所述的技术方案。[技术方案I]一种(S)-l，I, I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，该制造方法通过使从自然界中发现的微生物在天然状态下对式[I]所示的1，1，I-三氟丙酮作用，从而得到式[2]所示的(S) _1，1，I-三氟-2-丙醇，
权利要求
1.ー种(s)-l，l，I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，该制造方法通过使从自然界中发现的微生物在天然状态下对式[I]所示的1，1，I-三氟丙酮作用，从而得到式[2]所不的(S) -1，1，I- ニ氟-2-丙醇，
2.根据权利要求I所述的(S)-1，I,I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，微生物具有以下所示的保藏号。
3.根据权利要求I或2所述的(S)_1，1，I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，制备从自然界中发现的微生物的天然状态的悬浊液以使微生物的密度达到10Pl0ncfu/ml，向制备后的该悬浊液中添加1，1，I-三氟丙酮以使该丙酮的浓度达到0. 05 3% (w/v)0
4.根据权利要求广3中任一项所述的(S)-l，I,I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，在反应温度为2(T30°C的范围下进行。
5.根据权利要求广4中任一项所述的(S)-l，I,I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，在反应时的PH为6. (T9. O的范围下进行。
6.根据权利要求广5中任一项所述的(S)-l，I,I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，还原反应中利用的辅酶NAD (P) H通过微生物自身的脱氢酶再生，而不从外部新加入辅酶 NAD (P) H。
7.根据权利要求广6中任一项所述的(S)-l，I,I-三氟-2-丙醇的制造方法，其特征在于，使用葡萄糖作为辅酶NAD (P) H的再生过程中的脱氢酶的基质。
全文摘要
本发明公开的是通过使选自由多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、假丝酵母(Candida mycoderma)、纳加毕赤酵母(Pichia naganishii)、Can dida saitoana、弯曲隐球酵母(Cryptococcus curvatus)、二孢接合酵母(Saturnospora dispora)、贝酵母(Saccharomyces bayanus)和膜醭毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)组成的组中的至少1种微生物对1,1,1-三氟丙酮作用而以高光学纯度和良好的收率制造(S)-1,1,1-三氟-2-丙醇的方法。该方法使从自然界发现的微生物在天然状态下作用，因此能避免使用转化体等时的问题，工业上实施容易。
文档编号C12P7/04GK102762734SQ20118000967
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月14日 优先权日2010年2月15日
发明者富宿贤一, 浅野泰久, 石井章央, 西井哲郎 申请人:中央硝子株式会社, 富山县