专利名称：叶黄素酯肠溶微囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药和食品技术领域，涉及叶黄素酯肠溶微囊及其制备方法。该肠溶微囊可以作为一种保健药物或食品添加剂的新资源。
背景技术：
叶黄素酯系脂溶性浅红色膏体物，从万寿菊花朵中提取，有万寿菊红，维生素B，维生素C，胡萝卜素等多种天然营养物质，属类胡萝卜素族类活性物质。早在1994年美国食品药品监督管理局(USA.FDA)即推荐叶黄素酯作为“眼健康补充剂”(“Supports eyehealth”)它是一种既安全可靠，无毒无害又能增进人体健康的食用色素，可广泛用于肉制 品，鱼制品等各类罐头，饮品，果汁，面食，糕点及高级化妆品(如胭脂，口红，指甲油)等的着色，也可用于医药，饲料等领域。近几十年里，由于在人类和动物消费中的更加广泛的应用，叶黄素酯得到持续不断的研究。在我国，叶黄素酯2008年已被国家卫生部批准为新资源食品O以前的一些专利主要研究的是关于提取高纯度的叶黄素酯，比如专利CN101486671高纯度叶黄素酯的制备、稳态化及其污染物脱除方法，专利CN1872839从万寿菊油树脂中分离提纯高含量叶黄素脂肪酸酯的方法，这些专利均没有涉及到本专利叶黄素酯肠溶微囊以及生物利用度的问题。研究证明，叶黄素酯在体内可容易地转化为游离叶黄素，同时，人、动物对叶黄素酯的吸收优于游离态叶黄素。德国科宁公司曾指出“叶黄素酯分解得到的叶黄素的生物利用率，比未酯化的叶黄素高61. 6%”这可能是因为酯在脂类中有更好的溶解度的缘故。并且，叶黄素酯针对一些不利的物理、化学因素，具有更好的稳定性。但由于强酸条件对叶黄素酯有一定的破坏作用，而在中性，碱性条件下较稳定，所以把叶黄素酯制成肠溶微囊可以减少胃酸对其的影响，减少叶黄素酯的损失，提高叶黄素酯的生物利用度。现有市面上的叶黄素酯剂型主要为片剂，其生物利用度比叶黄素高，但是在肠道的吸收有限，胃酸对其有一定的影响，对其活性成分有一定程度的破坏，而把叶黄素酯制成肠溶微囊可以解决这个问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种叶黄素酯的肠溶微囊，以消除叶黄素酯膏体的油腻感，减少胃酸对叶黄素酯的影响，提高叶黄素酯的生物利用度以及适口性和稳定性。本发明同时提供了该肠溶微囊的制备方法，本发明涉及的微囊化技术同样适用于其他难溶性药物或食品的肠溶微囊。本发明是通过以下技术方案及操作步骤实现的
本发明的叶黄素酯肠溶微囊由囊心物和肠溶衣组成
所述的囊心物包括叶黄素酯膏体和乳化剂，叶黄素酯膏体和乳化剂的比例为1:1-10。所述的叶黄素酯膏体指从万寿菊中提取纯化的浅红色叶黄素酯，呈油膏状，属类胡萝卜素族类活性物质；根据A0AC43. 020热皂化程序检测，其中叶黄素酯经皂化后的叶黄素含量为5%-20%,为商业购得。肠溶衣包括肠溶材料、凝聚剂和固化剂，其中肠溶材料溶于蒸馏水中，其中肠溶材料与囊心物的质量比为I :0. 5-3，肠溶材料与凝聚剂的质量比为I :0. 1-3，肠溶材料与固化剂的比例为I 0. 25-10。叶黄素酯膏体和肠溶材料的质量比为1:1-20 叶黄素酯膏体和肠溶材料的最优比为1:1-10
乳化剂包括磷脂，吐温80，吐温60，吐温20，泊洛沙姆，蔗糖酯中的一种或它们的混合物，叶黄素酯膏体和乳化剂质量比例为I :1_10，优选的1:2-5。凝聚剂包括乙醇，丙酮等强亲水性非电解质；硫酸钠，硫酸铵等强亲水性电解质。固化剂包括甲醛，戊二醛等。 本发明的具体步骤如下
第一步，肠溶衣溶液通过将处方量的肠溶材料溶于处方量的蒸馏水，制成肠溶衣溶液，肠溶材料与蒸馏水的比例为I :10-30，再加入处方量的叶黄素酯膏体和乳化剂，加热搅拌使其分散均匀。第二步，成囊加入处方量的凝聚剂，继续搅拌使其成囊，将形成的微囊倒入凝聚剂稀释液，冰浴静置后，倾去上清液，加入处方量的固化剂，冰浴静置，过滤，干燥得到叶黄素酯肠溶微囊。肠溶材料包括但不限于乙酸丙酯纤维素(CAP)，明胶，乙基纤维素(EC)。本发明的优点是
I.叶黄素酯肠溶微囊可以减少胃酸对叶黄素酯的影响，减少叶黄素酯的损失，从而提高叶黄素酯的生物利用度。2.叶黄素酯肠溶微囊及实施例制剂将油膏状药物固体化，携带储藏方便，提高适口性和稳定性。3.此发明的叶黄素酯肠溶微囊或以此微囊为基础制备的药剂属于多元释药系统，多元释药系统比单元释药系统(如胶囊、片剂)的药物释放更加规律，受饮食影响较小，吸收也更稳定。4.此发明的叶黄素酯肠溶微囊制备方法简单，易操作，适用于大规模工业生产。
图I为大鼠血清萃取物中叶黄素积累浓度-时间(t/h)。其中，Yl表示叶黄素酯肠溶微囊在大鼠体内代谢后叶黄素在各个时间点的浓度； Y2表示叶黄素酯膏体在大鼠体内代谢后叶黄素在各个时间点的浓度；
Y3表示叶黄素酯片剂在大鼠体内代谢后叶黄素在各个时间点的浓度。
具体实施例方式以下将结合实施例1-11具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。实施例I
处方一囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80O. 5g
肠溶包衣液处方
乙酸丙酯纤维素(CAP)1.5g
蒸馏水 25ml
凝聚剂20%Na2S04溶液20ml· 固化剂37%甲醛溶液5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
第一步，将处方量的乙酸丙酯纤维素(CAP)溶于处方量的蒸馏水，制成溶液，再加入处方量的叶黄素酯膏体和乳化剂，加热搅拌使其分散均匀；
第二步，成囊加入处方量的凝聚剂，继续搅拌使其成囊，将形成的微囊倒入凝聚剂稀释液，冰浴静置后，倾去上清液，加入处方量的固化剂，冰浴静置3h，过滤，40°C真空干燥2h得到叶黄素酯肠溶微囊。计算公式如下
包封率=微囊中叶黄素酯含量/叶黄素酯投药量
载药量=微囊中叶黄素酯含量/微囊总重量
处方一的叶黄素酯肠溶微囊，包封率为72%，载药量为20%。实施例2 处方2
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶I. 5g
蒸馏水25ml
凝聚剂20%Na2S04溶液20ml
固化剂37%甲醛溶液5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为80%，载药量为20%。实施例3 处方3
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80O. 5g
肠溶包衣液处方 乙基纤维素(EC)I. 5g
蒸馏水25ml
凝聚剂20%Na2S04溶液 20ml固化剂37%甲醛溶液 5ml 稀释液Na2SO4溶液 200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为75%，载药量为18%。实施例4 处方4
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80I. Og 肠溶包衣液处方 明胶 I. 5g 蒸馏水 25ml 凝聚剂20%Na2S04溶液 20ml 固化剂37%甲醛溶液 5ml 稀释液Na2SO4溶液 200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为81%，载药量为15%。实施例5 处方5
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80 O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 I. 5g
蒸馏水 25ml
凝聚剂20%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为80%，载药量为22%。实施例6 处方6
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80 O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 I. 5g
蒸馏水 25ml
凝聚剂25%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛 7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为78%，载药量为23%。
实施例7
处方7
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
泊洛沙姆O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 I. 5g
蒸馏水 25ml
凝聚剂25%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛 7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为73%，载药量为23%。实施例8 处方8
囊心物处方 叶黄素酯O. 2g 吐温80 O. 5g 肠溶包衣液处方 明胶 I. 5g 蒸馏水 25ml
凝聚剂 25% (NH4)2SO4 溶液 20ml 固化剂25%戊二醛7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为75%，载药量为17%。实施例9 处方9
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80 O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 O. 2g
蒸馏水 25ml
凝聚剂20%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛 7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为21%，载药量为13%。实施例10 处方10
囊心物处方叶黄素酯O. 2g
吐温80 O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 I. 5g
蒸馏水 45ml
凝聚剂20%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛 7.5ml 稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为77%，载药量为13%。实施例11 处方11
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温80 O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 4. Og
蒸馏水 25ml
凝聚剂20%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛 7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例I，包封率为84%，载药量为5%。实施例12 处方12
囊心物处方
叶黄素酯O. 2g
吐温20 O. 5g
肠溶包衣液处方
明胶 I. 5g
蒸馏水 25ml
凝聚剂25%Na2S04溶液20ml
固化剂25%戊二醛 7.5ml
稀释液Na2SO4溶液200ml
具体操作步骤及公式同实施例1，包封率为73%，载药量为20%。叶黄素酯肠溶微囊的外观考察用扫描电子显微镜观察实施例1-12叶黄素酯肠溶微囊的外观，微囊均呈球状，表面圆滑。叶黄素酯肠溶微囊的耐酸实验将叶黄素酯肠溶微囊置于37°C pHl. 2的盐酸溶液中2h后,发现微囊完整未破裂。叶黄素酯肠溶微囊的肠溶性考察将叶黄素酯肠溶微囊分别置于人工肠液和人工胃液中Ih后，在人工肠液中，微囊破裂，释放出叶黄素酯，在人工胃液中，微囊完整未破裂。
叶黄素酯肠溶微囊的稳定性考察取实施例1-12所得的叶黄素酯肠溶微囊，在400C，相对湿度75%条件下，放置0，3，6，9天，观察外观，在人工肠液和人工胃液中观察崩解状况，用紫外分光光度计测微囊中叶黄素酯的载药量，结果见表一。表一
权利要求
1.叶黄素酯肠溶微囊，包括囊心物和肠溶衣，其特征是，各成分质量组成如下 囊心物中叶黄素酯膏体与乳化剂的质量比例为I : 1-10，优选I :2-5，肠溶衣包括肠溶材料、凝聚剂和固化剂，其中肠溶材料与囊心物的质量比为I : O.5-3，肠溶材料与凝聚剂的质量比为I :0. 1-3，肠溶材料与固化剂的比例为I :0. 25-10。
2.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述叶黄素酯膏体指从万寿菊中提取纯化的类胡萝卜素族类活性物质；叶黄素酯经皂化后的叶黄素含量为5%-20%。
3.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述的叶黄素酯膏体和肠溶材料的质量比为1:1-20。
4.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述的叶黄素酯膏体和肠溶材料的最优比为I :1_10。
5.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述的乳化剂选自磷脂，吐温80，吐温60，吐温20，泊洛沙姆，蔗糖酯中的一种或它们的混合物。
6.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述的肠溶材料选自明胶，乙酸丙酯纤维素或EC。
7.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述的凝聚剂选自乙醇、丙酮、硫酸钠或硫酸铵。
8.根据权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于所述的固化剂为甲醛或戊二醛。
9.如权利要求I所述的叶黄素酯肠溶微囊的制备方法，其特征在于其步骤如下 将处方量的肠溶材料溶于处方量的蒸馏水，制成肠溶衣溶液，再加入处方量的叶黄素酯膏体和乳化剂，加热搅拌使其分散均匀； 成囊加入处方量的凝聚剂，继续搅拌使其成囊，将形成的微囊倒入凝聚剂稀释液，冰浴静置后，倾去上清液，加入处方量的固化剂，冰浴静置，过滤，干燥得到叶黄素酯肠溶微囊。
10.根据权利要求9所述的叶黄素酯肠溶微囊，其特征在于，步骤I)中肠溶材料与蒸馏水的质量比为I : 10-30。
全文摘要
本发明涉及医药和食品技术领域，是一种新资源保健药物或食品添加剂的肠溶微囊及其制备方法和应用，尤其涉及叶黄素酯肠溶微囊及其制备方法和应用。本发明主要通过单凝聚法制备肠溶微囊，该肠溶微囊具有良好的对光热稳定性和缓释性。大鼠药物动力学实验证明，叶黄素酯肠溶微囊可以防止叶黄素酯在胃内失活或减少对胃的刺激，并且有良好的缓释特性，有更高的生物利用度。
文档编号A23L1/272GK102920763SQ20121045889
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月15日 优先权日2012年11月15日
发明者韩静 申请人:沈阳药科大学