专利名称：当归油软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种当归油的新剂型当归油软胶囊及其制备工艺。
现有的当归油剂型为妇痛宁滴丸，被收载于卫生部药品标准(WS3-B-3191-98)，其中所含的活性成分当归油的标准被收载于甘肃省地方标准(甘卫药准字(85)584号)，药材当归被收载于中华人民共和国药典1995年版一部中。其制备过程是将当归油投入100-110℃熔融的聚乙二醇6000和硬脂酸混合液中，混匀，滴制，包肠溶衣而成。在妇痛宁滴丸制备中所用的当归油是用水蒸气蒸馏法从当归中提取的。现代药学研究证明，当归油对子宫平滑肌具有双向调节作用，进一步研究发现，当归油中主要活性成分为藁本内酯，其具有较强的抗胆碱作用。而藁本内酯容易异构化，在高温环境会因部分异构失活而影响药物疗效。尽管如此，在现有的当归油滴丸中当归油的制备却是在100-110℃高温环境下进行的，这必然造成当归油中有效成分藁本内酯的异构化最终影响药物疗效。
本发明正是针对现有技术中当归油滴丸所存在的这些缺陷，研制开发出一种当归油软胶囊新剂型。
本发明的目的就是提供一种当归油的新剂型软胶囊。
本发明的当归油软胶囊是由囊材和药液油组成，其中药液油是由当归油和稀释剂植物油组成，二者重量比为1∶0-30，较好的重量比1∶2-20，优选重量比为1∶7-10，最佳重量比为1∶9。其中当归油可以采用水蒸气蒸馏法提取得到，也可以采用二氧化碳超临界流体萃取得到，本发明中优选二氧化碳超临界萃取法提取得到的当归油。当采用二氧化碳超临界萃取法提取当归油时，提取条件压力为15-35MPa，温度为30-55℃，提取时间为2-20小时，二氧化碳的流量为1-10L/Kg当归·小时；优选提取条件压力20-30MPa，温度为35-50℃，提取时间为5-8小时，二氧化碳的流量为2-6L/Kg当归·小时。植物油可以是为麻油、花生油、玉米油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油、橄榄油中的一种，优选麻油、花生油、玉米油、豆油、橄榄油，最佳为玉米油。囊材由胶料、增塑剂、水和附加剂组成。其中胶料可以是明胶、阿拉伯胶中的一种或二者混合物，优选明胶。其中明胶的凝胶强度一般应在150-250勃鲁姆克，粘度范围为25-45mPa·S。增塑剂可以是甘油、山梨醇中的一种或二者混合物，其中优选甘油。附加剂可以是防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯1.6％和对羟基苯甲酸丙酯0.04％的混合物；当胶料选用明胶时，明胶与增塑剂的干品重量比一般为1∶0.4～0.6。水与干明胶的重量比为1∶0.7～1.4。附加剂优选遮光剂，遮光剂可以是Fe2O3、TiO2、色素，优选Fe2O3，其中Fe2O3用量为0.0075-0.75mg/Kg明胶。
本发明软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得。如手工模压法、旋转模压法或滴制法。一般选用压制法如旋转模压法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在40-50℃之间，使每个胶囊中含10mg当归油。
本发明选用软胶囊作为当归油的新剂型克服了现有当归油滴丸剂型所存在的缺陷，这是因为当归油中的主要有效成分是藁本内酯，高温环境(100℃)下，藁本内酯容易异构化，因此在当归油中含量下降，而在室温(20℃)下，藁本内酯在当归油中的含量相对稳定(详见试验例1)。妇痛宁滴丸工艺中将当归油加入到100-110℃全部熔融的聚乙二醇6000和硬脂酸的混合物中搅拌溶解，显然会使当归油中藁本内酯的含量极大地下降。而软胶囊的制备工艺是采取在40-50℃的温度下压制成软胶囊，这样大大保存了当归油中的藁本内酯。
进一步，本发明不仅从剂型制备工艺上大大保护了当归油中藁本内酯的含量，而且还从当归油的提取工艺上着手改进，从而通过低温条件的二氧化碳超临界萃取的新工艺获得藁本内酯含量更高的当归油。现有技术中当归油的提取都是采用水蒸气蒸馏法的传统工艺，由于藁本内酯的热不稳定性，使得当归油中藁本内酯的含量较低，当选用二氧化碳超临界提取时，会极大地保存当归油中藁本内酯的含量。我们对水蒸气蒸馏法和二氧化碳超临界萃取法进行了GC-MS分析发现，两种提取方法所得当归油挥发性成分的化学组成基本相同，但是(Z)-藁本内酯的含量由53.99％提高到了74.54％，(E)-藁本内酯的含量由3.18％提高到了9.11％(详见试验例2)。
总之，当归油软胶囊从各方面克服了已有剂型滴丸制备过程中造成的当归油中活性成分藁本内酯的损失。
试验例1 温度对当归油中藁本内酯含量影响试验1.1 仪器与试剂气相色谱仪(岛津GC-14B)；邻苯二甲酸二乙酯(上海试剂一厂，经气相色谱面积归一化法检验纯度为99.7％)；当归油(991007)。
1.2 实验方法实验组取当归油30μl 5份分别置于编号为0,1,2,3,4的7ml的西林瓶中，精密称定，密封，置于100℃的烘箱中，分别于0 小时，1小时、2小时、3 小时、4小时取出，加入内标物邻苯二甲酸二乙酯约16μl，精密称定，另加入乙醇约1ml稀释，照“当归油质量标准草案”中含量测定方法项下测定藁本内酯含量。
对照组取当归油约30μl 5份分别置于编号为0′,1′,2′,3′,4′，的7ml的西林瓶中，精密称定，密封，于室温条件下(20℃)分别于0小时，2小时，3小时，4小时，加入内标物邻苯二甲酸二乙酯16μl，精密称定，另加入乙醇约1ml稀释，照“当归油质量标准草案”中含量测定方法项下测定藁本内酯含量。
1.3 实验结果实验结果显示，当归油在100℃环境条件下藁本内酯在当归油含量中逐渐下降，而在室温(20℃)的条件下，藁本内酯在当归油中的含量相对稳定。结果见表1。
表1 高温(100℃)及室温(20℃)条件下藁本内酯含量变化
试验例2 不同提取方法所得当归油的GC-MS分析材料当归药材于1998年12月购自甘肃省岷县药材站，经检查质量符合中国药典标准。
方法GC-MS条件25m×0.2mm5％苯基聚硅氧烷(HP-5)色谱柱，柱温80℃，以3℃/min升到250℃，保持10分钟，氦气0.96ml/分钟，汽化室温度230℃。
质谱条件离子源和转移线温度分别为200℃和260℃，电离方式EI，电离电压70eV，电离电流为0.22A，离子源压力为2.67×10-5Pa，扫描质量范围为40～350amu。
二氧化碳超临界萃取压力25MPa，温度40℃，提取时间6小时，二氧化碳流量2L/kg当归·小时。
水蒸气蒸馏按中国药典水蒸气蒸馏提取，直到油不蒸出为止。
当归油的化学成分和百分含量见表3。
表3 不同提取方法所得当归油的化学成分和百分含量
实验结果表明两种提取方法所得的当归挥发油成分的化学组成基本相同，但二氧化碳超临界萃取法所得当归油中藁本内酯的含量却比水蒸气蒸馏法所得到的有很大的提高。
实施例1 当归油软胶囊的制备a．当归油的制备取当归饮片经水蒸气蒸馏所得的总挥发油；b．明胶液的制备明胶100g，甘油30g和水130g。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融，保温1-2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洁净白布过滤，加入0.0075mgFe2O3粉末，混匀，保温待用；配成胶液的粘度一般为2.8～3.2度；c．药液油的制备称取当归油10g与澄清的玉米油90g充分搅匀即得；d．压制软胶囊将已制好的明胶甘油和当归油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，压制出每囊含100mg药液油的软胶囊。
实施例2 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中不加任何植物油，最后压制的软胶囊每个包含10mg的药液油。
实施例3 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是当归油采用下列方法制备取当归饮片120kg，置于600L超临界萃取设备，进行二氧化碳的超临界萃取，萃取压力25MPa，萃取温度40℃，萃取时间6小时，二氧化碳的流量为2L/kg当归·小时。萃取液过滤，滤液静置，取油层即得。实施例4 当归油软胶囊的制备其余的步骤与实施例2相同，只是当归油采用下列方法制备取当归饮片120kg，置于600L超临界萃取设备，进行二氧化碳的超临界萃取，萃取压力30MPa，萃取温度40℃，萃取时间7小时，二氧化碳的流量为4L/kg当归·小时。萃取液过滤，滤液静置，取油层即得。
实施例5 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油20g与澄清的豆油80g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含50mg的药液油。
实施例6 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油5g与澄清的花生油95g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含200mg的药液油。
实施例7 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油4g与澄清的花生油96g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含250mg的药液油。
实施例8 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例3相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油5g与澄清的玉米油50g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含110mg的药液油。
实施例9 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例3相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油5g与澄清的玉米油150g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含310mg的药液油。
实施例10 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例3相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油5g与澄清的玉米油100g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含210mg药液油。
实施例11 当归油软胶囊的制备其余步骤与实施例3相同，只是在药液油的制备步骤中称取当归油10g与澄清的玉米油70g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含80mg的药液油。
权利要求
1．一种当归油软胶囊，其特征在于它是由囊材和药液油组成，其中药液油是由当归油和植物油以1∶0-30的重量比组成。
2．按照权利要求1所述的当归油软胶囊，当归油和植物油的重量比为1∶2-20。
3．按照权利要求2所述的当归油软胶囊，当归油和植物油的重量比为1∶7-10。
4．按照权利要求3所述的当归油软胶囊，当归油和植物油的重量比为1∶9。
5．按照权利要求1-4中任意所述当归油软胶囊，植物油为麻油、花生油、玉米油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油、橄榄油中的一种。
6．按照权利要求5所述的当归油软胶囊，其中植物油为麻油、花生油、玉米油、豆油、橄榄油中的一种。
7．按照权利要求1-6中任意所述当归油软胶囊，当归油是由水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法制得的。
8．按照权利要求7所述的当归油软胶囊，当归油为二氧化碳超临界萃取法制得的。
9．按照权利要求8所述当归油软胶囊，二氧化碳超临界萃取的条件为压力为15-35MPa，温度为30-55℃，提取时间为2-20小时，二氧化碳的流量为1-10L/Kg当归·小时。
10．按照权利要求9所述当归油软胶囊，其中二氧化碳超临界萃取的条件为压力为20-30MPa，温度为35-50℃，提取时间为5-8小时，二氧化碳的流量为2-6L/Kg当归·小时。
11．按照权利要求1-10中任意所述当归油软胶囊，其中囊材是由胶料、增塑剂、水和附加剂组成。
12．按照权利要求11所述当归油软胶囊，胶料为明胶、阿拉伯胶或二者混合物中的一种。
13．按照权利要求11所述当归油软胶囊，增塑剂为甘油、山梨醇或二者混合物中的一种。
14．按照权利要求12-13中任意所述当归油软胶囊，明胶与甘油重量比为1∶0.4～0.6；水与明胶的重量比为1∶0.7～1.4。
15．按照权利要求14所述当归油软胶囊，附加剂为遮光剂。
16．按照权利要求15所述的当归油软胶囊，遮光剂为三氧化二铁、二氧化钛、色素中的一种。
17．按照权利要求16所述当归油软胶囊，遮光剂为三氧化二铁。
18．按照权利要求17所述当归油软胶囊，遮光剂三氧化二铁用量为0.0075-0.075mg/Kg明胶。
全文摘要
本发明公开了一种当归油的新剂型软胶囊,它是由囊材和药液油组成。其中药液油是由当归油和植物油以1∶0－30的重量比组成。囊材由明胶、甘油、水和三氧化二铁组成。其中当归油优选用二氧化碳超临界萃取法制得。该当归油软胶囊最大限度地保留了当归油中的主要活性成分藁本内酯。
文档编号A61K9/48GK1311008SQ0010333
公开日2001年9月5日 申请日期2000年3月1日 优先权日2000年3月1日
发明者刘珂, 李桂生, 马成俊, 阎升, 李香玉 申请人:山东绿叶制药股份有限公司