专利名称：姜黄素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及姜黄素制剂，该制剂包含新的晶体改型的姜黄素，和涉及其制备方法和用途。
姜黄素是天然存在的色素，特别是姜黄植物中存在的色素，姜黄素经常地用于食品领域，作为合成染料的代替物，特别用于染色的焙烤食品、腌制食品、奶酪、汤、色拉调料和调味品中。
除了用作色素以外，姜黄素还具有引人观注的药理活性，该药理活性已经在动物实验和人体中得到证明。这些活性包括，例如，促胆囊排空活性(刺激胆囊肌)；抗高血脂活性(降低血浆胆固醇)；抗肿瘤活性[其内容参见R.Hansel,K.Keller,H.Rimpler和G.Schneider(编者)Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis[Hager药物实践手册]，Springer出版社，第4卷，药物A-D,5版，1084-1102页]。
姜黄素的化学合成特别描述于杂环(1977),7,241-246；Liebig年度化学(Liebig Ann.Chem.)(1985),1557-1569和国际有机制备方法(Org.Prep.Proced.Int.)(1994),26,674-677。
H.Tonnesen等人的Acta Chem.Scand.B 36(1982),7,475-479，描述了从乙醇/水再结晶的姜黄素晶体结构。
WO91/06292描述了在水解胶体存在的情况下，研磨姜黄素的方法。
然而，姜黄素分散体或抗肿瘤油树脂具有这样的缺点，这就是在空气中它们很快就会有些褪色。由于其稳定性不够和对水的不溶性，姜黄素的使用在食品工业和药物制剂中被高度限制。另外，姜黄素的生物可利用率目前还不能满意。
因此，本发明的目的是提供新的和稳定的姜黄素制剂，该制剂不具有上述缺点。
我们已经发现通过包含A型姜黄素的姜黄素制剂可以实现本发明目的，该A型姜黄素其X-射线衍射图显示出新的线强度分布。本发明制剂在X-射线衍射图中具有最大强度的反射线，线的范围是2Θ=13°至2Θ=15°，优选范围从2Θ=13.5°至2Θ=14.5°。该制剂在这种情况下，使用CuKα-辐射[X-射线衍射仪(2Θ)]进行X-射线衍射分析。
在该范围中最大强度的反射线是在最大值中具有最高计数率的那些线。
本发明制剂的X-射线衍射图中出现的反射线的情况下，在2Θ=17°的反射线强度与2Θ=13°至2Θ=15°范围的反射线强度的比率小于1，优选小于0.5，特别优选小于0.05，极特别优选小于0.01。
该新型姜黄素制剂其区别特征还在于，它包括具有结晶度范围大于3％，优选大于10％，特别优选的范围是20-95％，极特别优选的范围是30-80％的A型姜黄素。在这里，结晶度也可以通过X-射线衍射测量来确定。
为了本发明目的，姜黄素制剂，特别是水分散体或水悬浮液，其中的A型姜黄素形成分散相，由此制备的干粉或其它乳液，例如油/水/油(O/W/O)乳液。优选的制剂是干粉和水分散体。
本发明制剂中A型姜黄素的含量是0.1至50％wt.，优选2至30％wt.，特别优选5至20％wt.，极特别优选是8至15％wt.，基于制剂的干重量。
根据配制方法的类型，水分散体中的，还有干粉中被细分的A型姜黄素的平均粒径小于10μm，优选小于5μm，特别优选是0.01至2μm，极特别优选是0.05至2μm。
为了提高上述姜黄素制剂的稳定性，除了活性化合物以外，优选将保护胶体、软化剂和/或稳定剂混合到制剂中。
合适的保护胶体不仅是带电的聚合物(聚合电解质)，也可以是中性聚合物。典型的例子特别是，明胶例如牛明胶、猪明胶或鱼明胶、淀粉、糊精、可以被水解的植物蛋白如大豆蛋白、果胶、瓜尔豆胶、黄原胶、阿拉伯树胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐或其混合物。然而，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、虫胶和藻酸盐也可以被使用。对此的详细说明参见R.A.Morton，脂溶性维生素，国际食品和营养百科全书，第9卷，Pergamon出版社(1970),128-131页。
优选的保护胶体选自由明胶例如牛明胶、猪明胶和鱼明胶、植物蛋白、果胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐、阿拉伯树胶和虫胶组成的组的化合物。保护胶体特别优选使用明胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐、阿拉伯树胶和/或鱼明胶的水溶液。
为了提高终产品的机械稳定性，权宜之计是将软化剂加入胶体，软化剂例如是糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨糖醇、甘露糖醇或甘油，但也包括聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。软化剂优选使用蔗糖、山梨糖醇和乳糖。
在姜黄素中保护胶体和软化剂的比率一般选择为使获得的终产品包括0.1至50％wt.的A型姜黄素，10至50％wt.、优选15至35％wt.的保护胶体，20至70％wt.、优选30至60％wt.的软化剂，所有百分含量基于制剂的干重量，且各成分百分含量总和是100％.
为了提高活性化合物的稳定性，以防止氧化降解，适于加入0至10％wt.，优选0.5至7.5％wt.的一种或多种稳定剂，基于制剂的干重量，稳定剂例如是α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸或乙氧喹。
另外，可以使用乳化剂，例如抗坏血酸基棕榈酸酯、聚甘油脂肪酯、山梨糖醇脂肪酯、丙二醇脂肪酯或卵磷脂，其浓度是0至200％wt.，优选5至150％wt.，特别优选10至80％wt.，基于使用的A型姜黄素。
在某些环境中，也可适宜另外使用生理上可接受的油，例如芝麻油、玉米油、棉子油、大豆油或花生油或中链植物脂肪酸酯，其浓度是0至500％wt.，优选10至300％wt.，特别优选20至100％wt.，基于A型姜黄素。
除了A型姜黄素以外，该制剂还包括0.1至25％wt.，优选2至20％wt.，特别优选5至10％wt.的B型姜黄素，基于该制剂的干重量。该B型姜黄素最大强度反射线在X-射线衍射图中的范围是2Θ=16°至2Θ=18°或2Θ=25°至2Θ=26°。
本发明还涉及用于制备最初所述的姜黄素制剂的方法，该制剂包含A型姜黄素，其最大强度反射线在X-射线衍射图中的范围是2Θ=13°至2Θ=15°，该方法包括a)制备在水可混合的有机溶剂中或水和水可混合的有机溶剂的混合物中的姜黄素分子分散体和b)向该溶液添加保护胶体的水溶液，所形成的姜黄素的疏水相为毫微(纳米)分散相。
对于制备干粉，在方法步骤b)获得的分散体通过另外的步骤c)将溶剂和水分离，在有或没有涂料的情况下干燥。
适合于进行本发明方法步骤a)的溶剂，优选是水可混合的，热稳定的，只含碳、氢和氧的挥发性溶剂，例如醇、醚、酯、酮和缩醛。通常适宜使用至少10％水可混合的那些溶剂，其沸点低于200℃和/或具有少于10个碳。优选使用乙醇、正丙醇、异丙醇、1、2-丁二醇1-甲基醚、1、2-丙二醇1-正-丙基醚或丙酮。
该方法的另一个特征是可以将选自由乳化剂、聚合物，特别是虫胶和食用油组成的组的其它添加剂加入进步骤a)和/或步骤b)的姜黄素溶液。该水性的保护胶体溶液还至少包括一种软化剂。但是，也可以向保护胶体溶液添加一种或多种乳化剂。参见在开始处用于描述这些添加剂所作的解释。
在该方法的优选实施方案中，步骤a)中在高于30℃，优选50至240℃的范围，特别优选140至180℃下制备姜黄素分子分散体，之后，即刻进行步骤b)，添加保护胶体水溶液，混合物温度是约为35至80℃，特别优选固定为55℃至70℃。
由于高温作用可以导致活性化合物姜黄素的不必要损失，姜黄素应尽可能快地溶解，例如在数秒钟内，例如0.1至10秒，特别优选少于1秒。对于分子分散体的快速制备，采用加压手段，例如20bar至100bar，优选30至80bar是有益的。
根据使用的保护胶体的种类和数量，在步骤b)之后，获得A型姜黄素毫微粒分散体的深色水分散体。
为了制备干粉，去除溶剂，例如用水可混合溶剂进行提取，或根据沸点，以本领域公知的方式去除溶剂，例如通过蒸馏，可以在减压下进行。在这种情况下，已经证实当使用异丙醇时，直接使用获得的共沸混合物作为溶剂而勿需去除水是方便和可行的。但优选通过喷雾干燥或喷雾制粒，溶剂和水被一起去除。
如果需要，在有涂料的情况下，水性姜黄素分散体也可以转化成干粉。合适的涂料首先是玉米淀粉、硅石或磷酸三钙。
依赖于干燥方法， 含姜黄素干粉具有的平均粒径是100至1000μm，优选200至800μm，特别优选250至600μm。
EP-A-0065193在此处被直接引入作为参考，用以更详细地了解方法和设备。
其中A型姜黄素是分散相的水性分散体，也可以被乳化成另外的油相，类似于EP-A-0845503，这样使得它们在O/W/O乳液形式中形成双分散体系统。这种类型的制剂依次具有的优点是易于与油混合和由此可以适用于亲油系统中的相应应用。
根据上述方法制备的姜黄素制剂，其特征在于具有非常高的颜色稳定性和提高的生物可利用率。本发明干粉与结晶的姜黄素相比还具有在热水和冷水中非常高的可再分散性。
本发明的姜黄素制剂优选适合于用作食品和动物饲料的添加剂，作为制备药物和化妆品和制备人和动物的食品添加剂的组合物。
在食品领域中的典型应用领域是例如用作饮料、乳品例如奶酪、酸奶、增香乳饮料或牛奶冰淇淋，或用作布丁粉、芥末、蛋品、色拉调料、焙烤混合物、调味品和甜食的色素。
在饲料领域中，例如姜黄素制剂在有或没有胡萝卜素类的情况下，可以用于在家禽饲养业中对蛋黄和童子鸡皮染色。
在化妆品领域中，本发明的姜黄素制剂可以用于例如，美体养护制剂的色素。
本发明还涉及食品添加剂、动物饲料、食品和药品和化妆品，它们包含上述姜黄素制剂。
包含本发明姜黄素制剂的食品添加剂和药剂优选是片剂、糖衣片剂和硬的和软的明胶胶囊。
食品例如饮料、乳品例如奶酪、酸奶、增香乳饮料或牛奶冰淇淋和布丁粉、芥末、蛋品、色拉调料、焙烤混合物、调味品和甜食包含上述姜黄素制剂。
可包含本发明姜黄素制剂的化妆品是例如，局部涂敷的制剂，特别是美体养护组合物，例如口红、霜类、洗液类、粉类或作为胭脂的其它形式的面部化妆品。
所述的药剂适合于伤口处理，作为利胆剂和用于预防或治疗胆固醇过高。
在下文的实施例中，对本发明姜黄素制剂的制备进行了更详细地说明。实施例中使用的设备的细节在EP-B-0065193可以找到。
实施例1制备10％wt.浓度的姜黄素干粉，其中含有作为保护胶体的酪蛋白酸钠和明胶。
作为活性化合物悬浮液，首先将47g姜黄素在343g的异丙醇和水的共沸混合物中搅拌。作为保护胶体水溶液，将71.7g明胶B200Bloom、36g酪蛋白酸钠、137g蔗糖和4.65g的由2.15g苯甲酸钠、1.43g山梨酸、0.75g对羟基苯甲酸甲酯和0.32g对羟基苯甲酸丙酯组成的防腐剂系统溶于10820g的水中。通过加入13ml 1M的NaOH将保护胶体溶液的PH值调节至6.4。
将活性化合物悬浮液加热至96℃，且以2.0kg/h的流速连续地与已经是217℃、流速是2.7kg/h的异丙醇/水共沸混合物混合。在此期间，姜黄素以分子方式溶解。该姜黄素溶液与流速为54.8kg/h的上述保护胶体水溶液混合。在此期间，姜黄素作为水溶胶以核/壳粒子的形式被沉淀。
姜黄素粒子的粒径是194nm，具有41％的方差。在水溶胶中的姜黄素含量在E1/1值为83下是0.32％。该水溶胶接着在薄膜蒸发器中被浓缩至接近38％的固形物含量，再通过双乳化作用制成干粉。干粉中姜黄素的含量为10.4％wt.。
实施例2制备10％wt.浓度的姜黄素干粉，其中采用明胶混合物作为保护胶体。
如实施例1制备活性化合物悬浮液和保护胶体溶液，但用36g的低分子量明胶Gelita Sol P代替36g的酪蛋白酸钠溶于保护胶体溶液。通过加入18ml 1M的NaOH将保护胶体溶液的PH值调节至6.4。
溶解和沉淀条件与实施例1一致。
姜黄素粒子的粒径是275nm，具有42％的方差。在水溶胶中的姜黄素含量在E1/1值为64下是0.32％。该水溶胶接着在薄膜蒸发器(Sambay)中被浓缩至37％的固形物含量，再通过双乳化作用被制成干粉。干粉中姜黄素的含量为10.7％wt.。
实施例3制备12％wt.浓度的姜黄素干粉，其中采用酪蛋白酸钠作为保护胶体。
以实施例1类似的方法制备活性化合物悬浮液。作为保护胶体水溶液，将36g的酪蛋白酸钠、137g的蔗糖和4.65g的实施例1的防腐剂系统溶于10820g的水中。通过加入10ml 1M的NaOH将保护胶体溶液的PH值调节至6.5。
溶解和沉淀条件如下97℃的活性化合物悬浮液，流速是2.1kg/h,220℃的异丙醇/水共沸混合物，流速是2.4kg/h和保护胶体溶液的流速是55.3kg/h。在此期间，姜黄素作为如实施例1的水溶胶以核/壳粒子的形式被沉淀。
姜黄素粒子的粒径是219nm，具有46％的方差。在水溶胶中的姜黄素含量在E1/1值为67下是0.31％。该水溶胶接着在薄膜蒸发器(Sambay)中被浓缩至45％的固形物含量，用19.3g的明胶B200bloom涂敷，再通过双乳化作用制成干粉。干粉中姜黄素的含量是12.3％wt.。
实施例4制备12％wt.浓度的姜黄素干粉，其中采用酪蛋白酸钠作为保护胶体和采用抗坏血酸基棕榈酸酯。
如实施例1制备活性化合物悬浮液。作为保护胶体水溶液，将39g的酪蛋白酸钠和1.1g的抗坏血酸基棕榈酸酯溶于10820g的水中。保护胶体溶液的PH值是6.9，不用添加NaOH。
溶解和沉淀条件如下95℃的活性化合物悬浮液，流速是2.1kg/h,219℃的异丙醇/水共沸混合物，流速是2.5kg/h和保护胶体溶液的流速是55.4kg/h。姜黄素作为如实施例1的水溶胶以核/壳粒子的形式被沉淀。该水溶胶接着用19.7g的明胶B 200 bloom涂敷，且在旋转蒸发器中被浓缩至27％的固形物含量，再通过双乳化作用制成干粉。干粉中姜黄素的含量是11.8％wt.。
实施例5制备接近12％wt.浓度的姜黄素干粉，其中采用酪蛋白酸钠作为保护胶体和采用抗坏血酸基棕榈酸酯。
作为活性化合物悬浮液，将47g姜黄素和141g的玉米油在686g的异丙醇中搅拌。作为保护胶体水溶液，将368的酪蛋白酸钠和1.1g的抗坏血酸基棕榈酸酯溶于10820g的水中。保护胶体溶液本身的PH值是6.8。
溶解和沉淀条件如下95℃的活性化合物悬浮液，流速是2.1kg/h，219℃的异丙醇/水共沸混合物，流速是2.2kg/h和保护胶体溶液的流速是55.2kg/h。在此期间，将姜黄素与玉米油作为如实施例1的水溶胶以核/壳粒子的形式被沉淀，该粒子核含姜黄素和所述油。
粒子的粒径是389nm，具有72％的方差。在水溶胶中的姜黄素含量在E1/1值为25下是0.17％。该水溶胶接着在薄膜蒸发器(Sambay)中被浓缩至48％的固形物含量，用10g的明胶B 200 bloom涂敷，再通过双乳化作用制成干粉。干粉中姜黄素的含量是11.6％wt.。
实施例6姜黄素和虫胶作为水溶胶的制备，采用抗坏血酸基棕榈酸酯和酪蛋白酸钠。
作为活性化合物悬浮液，首先将47g姜黄素和47g虫胶在343g异丙醇中搅拌。作为保护胶体水溶液，将36g酪蛋白酸钠和1.1g抗坏血酸基棕榈酸酯溶于10820g水中。在此期间PH值是6.9。
将活性化合物悬浮液加热至95℃，且以1.1kg/h的流速连续地与已经是218℃、流速是0.8kg/h的异丙醇/水共沸混合物混合。在此期间，姜黄素和虫胶以分子形式溶解。该溶液与流速为54.8kg/h的上述保护胶体水溶液混合。在此期间，姜黄素和虫胶作为基质粒子被沉淀，该基质粒子通过酪蛋白酸钠作为水溶胶被稳定。该水溶胶接着在旋转蒸发器中被浓缩至31％的固形物含量，用14.6g的明胶B 200bloom涂敷，再通过双乳化作用制成干粉。干粉中姜黄素的含量是11.5％wt.。
根据本发明制备的干粉使用CuKα辐射进行X-射线衍射分析。该X-射线宽-角度图记录的范围是1°≤2Θ≤50°。
图1显示的是根据实施例4制备的本发明含姜黄素干粉的粉末衍射图。
图2显示的是根据现有技术的结晶姜黄素粉末衍射图。
图3显示的是根据WO91/06292(实施例13)制备的含姜黄素干粉的粉末衍射图。
权利要求
1．一种姜黄素制剂，其中包括A型姜黄素，该姜黄素在X-射线衍射图中具有最大强度的反射线的范围是2Θ=13°至2Θ-15°。
2．如权利要求1所述的姜黄素制剂，其中在2Θ=17°的反射线的强度与2Θ=13°至2Θ=15°范围的反射线强度的比率小于1。
3．如权利要求1或2所述的姜黄素制剂，其中它是水性分散体或干粉。
4．如权利要求1至3中任一权利要求所述的姜黄素制剂，其中包括的A型姜黄素具有的结晶度大于3％。
5．如权利要求1至4中任一权利要求所述的姜黄素制剂，其中包括的A型姜黄素具有的粒径小于10μm。
6．如权利要求1至5中任一权利要求所述的姜黄素制剂，其中包括0.1至50％wt.的A型姜黄素，10至50％wt.的保护胶体，20至70％wt. 的软化剂，0至10％wt.的稳定剂，所有的百分含量基于制剂的干重量，且各成分百分含量的总和是100％。
7．如权利要求6所述的姜黄素制剂，还包括0.1至25％wt.的B型姜黄素，该B型姜黄素最大强度反射线在X-射线衍射图中的范围是2Θ=16°至2Θ=18°或2Θ=25°至2Θ=26°。
8．根据权利要求1所定义的姜黄素制剂的制备方法，其中包括a)制备在水可混合的有机溶剂中或水和水可混合的有机溶剂的混合物中的姜黄素分子分散体和b)向该溶液添加保护胶体水溶液，姜黄素的疏水相形成毫微分散相。
9．如权利要求8所述的方法，其中在方法步骤b)获得的分散体通过在另外的步骤c)将溶剂和水分离用以制备干粉，且在有或没有涂料的情况下干燥。
10．如权利要求8或9所述的方法，其中其它添加剂选自由乳化剂、聚合物和食用油组成的组，在步骤a)将其添加进姜黄素溶液。
11．如权利要求8至10中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中，该保护胶体水溶液还至少包括一种软化剂。
12．如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其中在步骤a)中，于高于30℃的温度下制备姜黄素溶液，之后，即刻在步骤b)中添加保护胶体水溶液，混合物温度是35至80℃。
13．根据权利要求1至7中任一权利要求所定义的姜黄素制剂在制备食品添加剂、药剂和化妆品，和作为食品和动物饲料的添加剂的用途。
14．如权利要求13所述的用途，是用作色素。
15．如权利要求13所述的用途，是用于制备营养品和药剂。
16．如权利要求15所述的用途，是用于防止或处理胆固醇过高。
17．一种食品添加剂、动物饲料、食品和药剂及化妆品，其中包括根据权利要求1至7中任一权利要求所定义的姜黄素制剂。
全文摘要
本发明涉及姜黄素制剂,该制剂包含在X－射线衍射图中具有最大强度的反射线的范围是
文档编号A61K9/50GK1302559SQ0012836
公开日2001年7月11日 申请日期2000年11月24日 优先权日1999年11月26日
发明者H·奥维特尔, H·波恩, O·哈瑟尔万德, J·里格尔, H·施雷德尔, C·维格纳 申请人:Basf公司