一种生物降解型叶黄素微球及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了应用超微粒制备系统(UPPS)制备可生物降解叶黄素微球的制造方法，将难溶性药物叶黄素溶解于有机溶剂后，与易容的可生物降解的载体材料混合后，经UPPS设备处理形成微滴，微滴固化后形成叶黄素微球。该方法可以连续大规模生产，叶黄素载药量在1-30％，粒径分布均匀，包封率达95％以上。该方法制备的叶黄素微球可以达到缓释的目的，增加了叶黄素的稳定性和水溶性，便于叶黄素的运输与保存。
【专利说明】一种生物降解型叶黄素微球及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药品、食品、饮料等【技术领域】，具体地说，本发明涉及一种叶黄素微球 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 叶黄素是一种类胡萝卜素，是一种天然色素，其色泽鲜艳，着色力强，抗氧化性好， 安全无毒害，具有丰富的营养价值。是一种广泛存在于蔬菜、花卉、水果和某些藻类植物中 的天然物质，被广泛应用于食品、保健品、化妆品、医药、烟草和动禽类饲料等多个领域。美 国食品药品管理局早在1995年就已批准叶黄素作为食品补充剂用于食品中。由于叶黄素 应用广泛，在国际市场上，Ig叶黄素与Ig黄金相当，故有"植物黄金"之美称。
[0003] 最新研究的结果表明叶黄素对视觉有保护所用，此外它还具有预防白内障、预防 动脉硬化、增强免疫力等功效，特别是预防癌变的发生、延缓癌症等方面成为目前科学工作 者研究的焦点。
[0004] 叶黄素可吸收大量近于紫外光的蓝光，若视黄斑处的叶黄素含量丰富就能将这种 伤害减至最低。叶黄素在眼睛中的另一项重要功能是作为抗氧化剂通过抑制氧自由基来抑 制有害自由基的形成。
[0005] 视网膜黄斑病变（AMD)是美国和其他发达国家老年人失明和普通人视力下降的 主要原因。据调查显示，美国40岁以上的有9. 2%的人有AMD早期症状，有0.4%的人有 AMD晚期症状，每年导致约30万人完全失明，并对1300万人的视力造成影响。AMD引起的 视力减退是无法挽回的，最终会导致失明。据来自于Florida国际大学的研究，以膳食摄入 的形式每日摄入2. 4mg叶黄素，六个月之后血液的叶黄素含量增加了 130%，受试者眼中的 黄斑密度也增加了 14% ;若将每日摄入量增加到30mg，五个月后受试者视网膜黄斑处的叶 黄素含量增加了 20-40%。而这种在视黄斑处的叶黄素含量的增加导致了蓝色光对视网膜 上的光感受细胞的伤害降低了 30-40%。该报告指出，提高血液中叶黄素的含量可显著降低 AMD的患病危险。最近的研究发现通过增加叶黄素的摄入量和降低白内障发生率间在统计 学上呈显著性的趋势，最新的研究表明较低的黄斑色素密度与中老年人较高的晶状体视觉 密度紧密关联，而较高的晶状体视觉密度被认为是白内障发病的明显特征。
[0006] 在人体以及在植物体内，叶黄素可以通过以下两个途径发挥作用：一是过滤高能 量的蓝光，二是作为一种抗氧剂淬灭和清除光线诱导产生的单线态氧（ROS)。叶黄素的摄入 可以使眼睛黄斑区的黄斑色素水平提高，改善患有AMD及其他眼部疾病病人的视力状况。 叶黄素还具有保护皮肤不受紫外线损伤的功能，及降低心血管疾病发病的危险。由于叶黄 素化学结构中存在十个共轭双键，光和热都容易导致其发生变性而使其生物活性降低，从 而限制了其在药品和食品行业的应用。由于叶黄素的这些性质，这使得它们在生产加工及 应用中存在很大的局限性。有限的溶解性和对氧化的高敏感性，阻碍了合成得到的粗产品 在食品和饲料染色中的直接使用，因为粗结晶形式的物质仅能获得较差的吸收及产生较差 的染色效果。为增加得色量并增加可吸收性和生物利用率，必须将活性物质的粒径减小到 10 μ m以下，甚至有的达到了纳米级，因为叶黄素的着色效力和生物利用率与其在介质中的 粒径和分散性直接相关。根据类胡萝卜素的溶解度低而通透性高的特点，仅可通过减小类 胡萝卜素粒径的手段来达到增强着色和促进吸收的目的，因此，提高叶黄素的稳定性非常 重要。
[0007] 应用超微粒制备系统（UPPS已申请专利201010177862. 3)生产的纳米微球，其工 作原理是将药物与载体材料混合物液体均匀地、适量地喷射在一个高速稳定旋转的金属或 涂有树脂材料的、特定纹路或边缘形状盘面上，液体从旋转盘面的中央迅速地向周围扩散， 形成一层薄薄地液膜，液膜运行到在高速旋转盘的边缘，受到转盘压力与边沿气体剪切力 的作用，变成微小液滴均匀地飞散到装置内部受到控制的特定气流中，并处于高速旋转状 态，在气-液界面张力作用下，形成微小液状球体。液状球体在低温气流中悬浮运动，首先 在表面形成固体膜，成为微囊状，溶剂继续逐渐缓慢地减少，经过特定的载气或载液处理 后，最终形成表面光滑密实、粒径分布集中、球形度良好的载药微球。
[0008] 载药微球的优势包括可以避免使用有机溶剂和表面活性剂，后处理较简单，微小 均匀的液滴在较大的空间分散，逐渐缓慢干燥的载体材料在表面先形成致密膜，内部含有 的蛋白多肽药物受到膜保护，整个过程没有高温的影响，药物不易而失活。另外，微球的载 药率不受有机溶剂分散系数的影响而扩散损失，药物包封率较高，解决了叶黄素类抗氧化 剂的稳定性问题。由于没有表面活性剂和有机溶剂，低温的制备条件使抗氧化剂类药物处 于活性稳定状态。UPPS属于机械操控，可连续制备，重现性好。
【发明内容】
[0009] -种生物降解型叶黄素微球及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0010] (1)按比例称取原料药，所述的原料药由〇· 5-30wt%叶黄素和99. 5-70wt%的 生物降解高分子材料。生物降解高分子材料包括明胶、骨胶、白蛋白、树胶、松香、石蜡、 壳聚糖、淀粉以及聚酯类组成，所述的聚酯类为酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任 意一种或两者的混合物，所述PLGA分子量为3. OX 103-7X 104道尔顿，PLA的分子量为 4. OX 103-7X104 道尔顿；
[0011] (2)将步骤（1)中的聚酯类物质投入到有机溶剂中完全溶解得到澄清溶液， 再往澄清溶液中投入叶黄素混合搅拌均匀得到均相油溶液，得到的均相油溶液粘度为 0. 72-1. 96mPa. S ;所述有机溶剂为二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物；
[0012] (3)将含有抗氧化剂的叶黄素有机溶液分别加入到变性淀粉、0. 5_3wt壳聚糖、 1-4%明胶等骨架材料溶液中，再加入5%的阿拉伯胶水溶液中，用乳化剂经高压均质化形 成均质叶黄素乳液或胶体溶液。
[0013] (4)将步骤（2) (3)中的均相油溶液、均质乳液、胶体溶液分别通过蠕动泵均速供 入微滴发生装置的高速旋转圆碟中形成微滴，微滴固化即得到不同载体的叶黄素微球。
[0014] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤⑵中 的有机溶剂为二氯甲烷：碳酸二甲酯=1 : 1-2(体积比）的混合液。
[0015] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述的原料药 由30?40wt %叶黄素、叶黄素酯中的一种或两种的混合物。
[0016] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中 得到的均相油溶液的粘度为0. 84-1. 83mPa. S。
[0017] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂，其特征在于，所述步骤（4)蠕动泵泵速为 3-20mL · min-1，高速旋转圆碟转速为3000-10000rpm。
[0018] 根据权利要求1-5任一项所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述 PLGA中LA : GA的质量百分比为10 : 90-90 : 10, PLGA系可生物降解材料。
[0019] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中 乳化剂可采用脱水山梨醇脂肪酸脂、司盘或吐温中的一种。
[0020] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中 包埋温度60°C，包埋时间1. 5小时
[0021] 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中 抗氧化剂可选用vitmin C、vitmin E等。
[0022] 该发明的优势在于：叶黄素微球可制成如上多种药物制剂；液态药物可改制成固 体剂型；延缓药物释放，制备缓释长效制剂；掩盖药物的不良嗅味，可易于吞服；改善口服 药物消化道副反应；提高药物的稳定性，减少复方制剂的配伍禁忌；使药物在靶部位起作 用；改善某些药物的物理特性如可压性与流动性。叶黄素经过UPPS系统制成叶黄素微球以 后，药物包封率大于95%，明显提高了叶黄素的缓控释治疗效果，同时增加了叶黄素的稳定 性和水溶解性。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1不同有机溶剂制备的叶黄素微球扫描电镜图
[0024] 图2采用UPPS系统制备的叶黄素长效微球的激光粒径扫描测定图
[0025] 图3叶黄素 HPLC检测图谱
【具体实施方式】
[0026] 实例1不同的有机溶剂用于制备叶黄素 PLGA微球
[0027] 本实例分别选取碳酸二甲酯（DMC)、二氯甲烷（DCM)、乙酸乙酯（Et-Ac)作为有机 溶剂制备三组微球制剂，所述三组微球制剂的配方见表1。每组微球制剂的配方为l〇wt% 叶黄素与90wt%的聚酯类。
[0028] 溶剂的种类对产物的形貌影响显著。本实施例通过不同的有机溶剂制备叶黄素 PLGA微球。应用UPPS系统制备方法如下：
[0029] (1)按比例称取0· Ig叶黄素（1)和0· 9g酯基末端的PLGA (分子量为40, 000, LA/ GA = 50/50)；
[0030] (2)将步骤（1)中的酯基末端的PLGA(分子量为40, 000, LA/GA = 50/50)投入到 有机溶剂中完全溶解得到澄清的有机溶剂/PLGA溶液（2)，再往澄清溶液中投入叶黄素混 合搅拌均匀得到均相油溶液即含药PLGA溶液（3)，粘度值为I. 42mPa. s ;
[0031] (3)将步骤（2)中的均相油溶液通过蠕动泵经喷嘴均速供入微滴发生装置的高速 旋转圆碟，调节高速旋转圆碟转速为5000rpm，供液速度为7mL ·π?η-1，形成微液滴，微滴与 气体场中气体分子接触，溶剂挥发，微滴表面液-气界面首先固化，进而内部溶剂分子逐渐 向外扩散，聚合物高分子向内析出，直至微滴完全固化得到微球，固化微球沉降在样品收集 器中被收集或经旋风分离器收集。
[0032] 表1 :本实施例配方
[0033]
【权利要求】
1. 一种生物降解型叶黄素微球及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 按比例称取原料药，所述的原料药由0. 5-30wt%叶黄素和99. 5-70wt%的生物降 解高分子材料。生物降解高分子材料包括明胶、骨胶、白蛋白、树胶、松香、石蜡、壳聚糖、淀 粉以及聚酯类组成，所述的聚酯类为酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任意一种或两者 的混合物，所述PLGA分子量为3. OX 103-7X 104道尔顿，PLA的分子量为4. OX 103-7X 104道尔顿； (2) 将步骤（1)中的聚酯类物质投入到有机溶剂中完全溶解得到澄清溶液，再往澄 清溶液中投入叶黄素混合搅拌均匀得到均相油溶液，得到的均相油溶液粘度为〇. 72? 1. 96mPa. S ;所述有机溶剂为二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物； (3) 将含有抗氧化剂的叶黄素有机溶液分别加入到变性淀粉、0. 5-3wt壳聚糖、1-4% 明胶等骨架材料溶液中，再加入5%的阿拉伯胶水溶液中，用乳化剂经高压均质化形成均质 叶黄素乳液或胶体溶液。 (4) 将步骤（2) (3)中的均相油溶液、均质乳液、胶体溶液分别通过蠕动泵均速供入微 滴发生装置的高速旋转圆碟中形成微滴，微滴固化即得到不同载体的叶黄素微球。
2. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中的 有机溶剂为二氯甲烷：碳酸二甲酯=1 : 1_2(体积比）的混合液。
3. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述的原料药由 30?40wt %叶黄素、叶黄素酯中的一种或两种的混合物。
4. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中得 到的均相油溶液的粘度为〇. 84?1. 83mPa. S。
5. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂，其特征在于，所述步骤（4)蠕动泵泵速为 3?20mL ? mirT1，高速旋转圆碟转速为3000?lOOOOrpm。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述 PLGA中LA : GA的质量百分比为10 : 90?90 : 10, PLGA系可生物降解材料。
7. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中乳 化剂可采用脱水山梨醇脂肪酸脂、司盘或吐温中的一种。
8. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中 包埋温度60°C，包埋时间1. 5小时。
9. 根据权利要求1所述的叶黄素微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中抗 氧化剂可选用vitmin C、vitmin E等。
【文档编号】A61P9/10GK104337771SQ201310341905
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月1日 优先权日:2013年8月1日
【发明者】崔景柏, 吴传斌, 梁华辉, 张乃军 申请人:天津新济复兴药业科技有限公司