专利名称：新药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新药物，制备所述药物的方法，以及所述药物在医药中的应用。
公开号为0306228的欧洲专利申请涉及一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP0306228的实施例30化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中也称为“化合物I”)。
公开号为WO94/05659的国际专利申请公开了EP0306228的化合物的一些盐，特别是马来酸盐。
公开号为WO99/31093、WO99/31094和WO99/31095的国际专利申请分别公开了化合物(I)的不同水合物。
现在已经发现，化合物(I)以新的二水合盐酸盐形式存在。该新的盐酸盐二水合物(下文中也称为“盐酸盐水合物”)特别适于批量制备和加工。该新形式可通过特别适于大规模制备的高效、经济和可再现方法制得。
该新的盐酸盐水合物还具有有用的药物特性，特别是其可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症。
因此，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物，其特征在于(i)其提供了包含位于3392、2739、1751、1325和713cm-1的峰的红外光谱；和/或(ii)其提供了包含位于9.1、12.0、15.7、16.3和19.8°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一个优选方面，盐酸盐水合物提供了基本上与附图
I一致的红外光谱。
在一个优选方面，盐酸盐水合物提供了基本上与附图II一致的X-射线粉末衍射图案(XRPD)。
盐酸盐水合物可以以一些当与液态或气态水接触时能可逆地转化成盐酸盐水合物的脱水形式存在。本发明包括该盐酸盐水合物的所有这些能可逆再水合的形式。本发明优选提供具有上述特征的水合形式。
本发明包括以纯形式或与其它物质混合的形式分离到的盐酸盐水合物。
因此，一方面，本发明提供了分离形式的盐酸盐水合物。
进一步来说，本发明提供了纯形式的盐酸盐水合物。
更进一步来说，本发明提供了结晶形式的盐酸盐水合物。
本发明还提供了制备盐酸盐水合物的方法，其特征在于，用盐酸水溶液处理5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)，然后收集所需化合物。
通过将浓盐酸与水或适当有机溶剂例如变性乙醇或丙-2-醇或它们的混合物混合来形成盐酸水溶液是适当的。
该反应在室温进行是适当的，但是可采用能提供所需产物的任何适宜温度。
在一个方面，盐酸盐水合物是通过下述方法制得的(i)在高温下、例如60-80℃温度下、适当地65℃-75℃、例如75℃，用盐酸水溶液处理在含水丙-2-醇中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；(ii)将该溶液冷却至室温例如25℃；(iii)向该溶液中加入盐酸盐水合物晶种，优选将反应温度进一步降至0-5℃以使结晶完全。
在上述方法中，反应混合物中水分的总含量优选为15％-50％w/v、适当地为25％-40％w/v、例如27％w/v。
应当理解，在上述方法中，可用任何适当的盐酸盐离子源来代替盐酸，条件是反应中水的量应当适于形成盐酸水合物。水的合适量通常为至少2摩尔当量，并且经常超过2摩尔当量，例如等于在上述方法中的用量。
收集所需化合物一般包括用适当溶剂例如水或含水变性乙醇进行结晶。
结晶一般是在低温-室温、例如0-30℃如25℃进行的；或者可在高温例如30℃-60℃如50℃引发结晶，然后通过将溶剂的温度冷却至室温或低温例如0-30℃如25℃来使结晶完全。可通过加入盐酸盐水合物晶种来引发结晶，但这不是必需的。
化合物(I)是依据已知方法，例如在EP0306228和WO94/05659中公开的方法制得的。EP0306228和WO94/05659的公开物引入本发明以作参考。
当在本文中使用时，术语“预防与糖尿病有关的病症”包括治疗病症例如胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血、和妊娠糖尿病。
糖尿病优选指II型糖尿病。
与糖尿病有关的病症包括高血糖、胰岛素抗性和肥胖。其它与糖尿病有关的病症包括高血压，心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化，一些饮食性障碍，特别是在患有与饮食不足有关的病症例如神经性食欲缺乏和与饮食过度有关的病症如肥胖和食欲过盛的个体中调节食欲和食物摄取。其它与糖尿病有关的病症包括多囊性卵巢综合征和甾类物质诱导的胰岛素抗性。
在本文中，与糖尿病有关的病症的并发症包括肾病，尤其是与II型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病性综合征、高血压性肾硬化、和晚期肾病。
如上所述，本发明化合物具有有用的治疗特性因此本发明提供了用作活性治疗物质的盐酸盐水合物。
更具体来说，本发明提供了用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的盐酸盐水合物。
盐酸盐水合物可以以自身形式给药，或者优选以还包含可药用载体的药物组合物的形式给药。盐酸盐水合物制剂一般如公开化合物(I)的上述出版物中所述。
因此，本发明还提供了包含盐酸盐水合物和可药用载体的药物组合物。
盐酸盐水合物通常是在单位剂型中给药。
本发明活性化合物可通过任意合适的途径给药，但是通常通过口服或非胃肠道途径给药。对于这样的应用，本发明化合物通常与药物载体、稀释剂和/或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，但是很自然，组合物的确切剂型取决于给药方式。
组合物可通过混合而制得，并适当地制成适于口服、非胃肠道或局部给药的形式，因此可呈片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、软锭剂、可再配制的粉剂、注射或输注溶液或悬浮液、栓剂或透皮装置形式。口服组合物、特别是制成一定形状的口服组合物是优选的，这是因为它们便于常规使用。
口服片剂或胶囊通常是以单位剂量使用，并含有适宜的赋形剂例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、和润湿剂。可依据本领域众所周知的方法将片剂包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似辅助剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和淀粉衍生物例如羟乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。合适的可药用润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填充、压片等常规方法制备。可使用重复混合来把活性剂分布在采用大量填充剂的整个组合物中。当然这种操作是本领域内常规操作。
口服液体制剂可呈例如水或油悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆剂、或酏剂的形式，或者可以是临用前用水或其它适当载体重新配制的干燥产品。这样的液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油酯如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果需要的话还可含有矫味剂和着色剂。
为了非胃肠道给药，可制备含有本发明化合物和无菌载体的液体单位剂型。根据载体和浓度，可将本发明化合物悬浮或溶解。非胃肠道给药用溶液通常是如下所述制得的将活性化合物溶于载体中，过滤灭菌，然后填充到合适的瓶或安瓿中，并密封。有利起见，还可将辅助剂例如局麻剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了提高稳定性，在将本发明组合物填充到瓶中后，可将其冷冻，然后在真空下除去水。
非胃肠道给药用悬浮剂是按照基本上相同的方式制得的，除了是将活性化合物悬浮在载体中而不是溶解，并且在悬浮到无菌载体中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利起见，可向组合物中加入表面活性剂或润湿剂来促进活性化合物均匀分布。
象通常惯例一样，本发明组合物通常附有关于在医药治疗中使用的书面或印刷指导说明。
在本文中使用的术语“可药用”包括适于人用或兽医用的化合物、组合物和组分例如，术语“可药用盐”包括可兽药用盐。
本发明还提供了在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的方法，包括给有这种需要的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的水合物。
方便起见，可将活性组分以上述药物组合物的方式给药，并且这形成了本发明的特别方面。
此外，盐酸盐水合物可以与其它抗糖尿病剂联合使用，例如胰岛素促分泌剂，如磺酰脲、双胍例如甲福明，α葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖，β激动剂，和胰岛素例如在WO98/57649、WO98/57634、WO98/57635或WO98/57636中公开的胰岛素。其它抗糖尿病剂、其用量以及给药方法如上述出版物中所述。以所述联合形式使用的盐酸盐水合物制剂及其剂量一般如公开化合物(I)的上述出版物中所述。
在进一步方面中，本发明提供了盐酸盐水合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的药物中的应用。
在糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的治疗和/或预防中，盐酸盐水合物可以以一定剂量、例如在上述出版物中公开的剂量施用。
使用本发明化合物进行上述治疗无毒性作用。
下述实施例举例说明本发明，但不是以任何方式限制本发明。制备5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物实施例1将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(4g)悬浮在水(25ml)中，加入浓盐酸(4ml)，形成了澄清溶液，然后变成了浓稠的悬浮液。1小时后，用水(10ml)将该悬浮液稀释。过滤出粗产物，然后用变性乙醇(20ml)洗涤。将该粗产物在乙醚(50ml)中搅拌，过滤并在50℃干燥，获得了本标题化合物(3.1g，63％)。
实施例2将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(4 g)悬浮在变性乙醇(40ml)中，加入浓盐酸(4ml)，形成了澄清溶液。加入水(40ml)，将所得悬浮液冷却至0℃，并搅拌3小时。过滤出产物，用丙酮(2×10ml)洗涤，并在50℃干燥，获得了本标题化合物(3.91g，82％)。
实施例3将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(5.0g)、丙-2-醇(75ml)与水(20ml)的混合物搅拌并加热至75℃。向该混合物中加入盐酸(2.8M，10ml)，搅拌15分钟，这时观察到了澄清溶液。冷却至25℃后，加入rosiglitazone盐酸盐二水合物晶种，将该混合物冷却至0-5℃，并搅拌2小时。通过过滤收集产物，用丙-2-醇(20ml)洗涤，真空干燥16小时，获得了盐酸盐水合物，为白色结晶固体(4.8g)。
特征数据测得了盐酸盐水合物的下述特征数据A水分含量用Karl Fischer仪器测定水分含量为8.4％w/w(二水合物水分含量的理论值为8.37％w/w)。B氯离子测定的氯离子含量为8.5％w/w(二水合物氯离子含量的理论值为8.26％w/w)。C红外用Nicolet 710FT-IR分光计以2cm-1的分辨率测得了盐酸盐水合物矿物油分散液的红外吸收光谱。在1cm-1间隔数字转换。所得光谱如附图I所示。峰位置如下3392，3139，3094，2739，1758，1751，1706，1643，1632，1610，1583，1545，1513，1412，1357，1325，1297，1265，1251，1216，1179，1152，1138，1110，1080，1053，1033，1010，985，953，931，909，827，822，812，769，739，724，713，660，620，604，593，562，539，529和508cm-1.BX-射线粉末衍射(XRPD)盐酸盐水合物的XRPD图案如附图II所示，表I中给出了盐酸盐水合物的XRPD角以及计算的晶格间距特征。
使用Bruker AXS D8 Advance X-射线粉末衍射仪(Cu X-射线源)在下述获得条件下产生图案管阳极Cu发生器电压40kV发生器电流 40mA起始角2.0°2θ结束角35.0°2θ步长 0.020°2θ时间/步 2.5s表I盐酸盐水合物的X-射线粉末衍射角和计算的晶格间距特征
权利要求
1. 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物，其特征在于(i)其提供了包含位于3392、2739、1751、1325和713cm-1的峰的红外光谱；和/或(ii)其提供了包含位于9.1、12.0、15.7、16.3和19.8°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
2.权利要求1的水合物，其中所述水合物提供了基本上与附图I一致的红外光谱。
3.权利要求1或2的水合物，其中所述水合物提供了基本上与附图II一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
4.分离形式的权利要求1-3任一项的水合物。
5.纯形式的权利要求1-4任一项的水合物。
6.结晶形式的权利要求1-5任一项的水合物。
7.制备权利要求1的水合物的方法，其特征在于，使用用于形成盐酸盐水合物的合适盐酸盐反荷离子源和适当量的水处理5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)；然后收集所需化合物。
8.包含有效无毒量的权利要求1的水合物和可药用载体的药物组合物。
9.用作活性治疗物质的权利要求1的水合物。
10.用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的权利要求1的水合物。
11.水合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的药物中的应用。
12.在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的方法，包括给有这种需要的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的水合物。
全文摘要
5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮盐酸盐二水合物,其特征在于:(ⅰ)其提供了包含位于3392、2739、1751、1325和713cm
文档编号A61K31/00GK1327447SQ0080194
公开日2001年12月19日 申请日期2000年4月19日 优先权日1999年4月20日
发明者P·D·J·布莱克列尔, R·G·贾尔斯, M·J·扎塞 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司