专利名称：沙利度坦及其可药用的盐在制造用于治疗和预防情绪障碍、适应能力障碍或焦虑－抑郁 ...的制作方法
技术领域：
本发明的目的是沙利度坦(Sarédutant)的新用途。
沙利度坦是如下式的(S)-(-)-N-甲基-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]苯甲酰胺的国际共同命名(DCI) 在专利EP 0,474,561 B1和US-5,236,921中叙述了此化合物及其可药用盐。
这些化合物被叙述为神经激肽A受体拮抗剂，可以用于各种神经激肽A倚赖的病理，特别用于呼吸通道的神经原质炎症。这些化合物还被叙述为神经激肽A的NK2受体的强力选择性非肽拮抗剂(见《生命科学》(Life Science)，1992，50(15)，PL101～PL106)。
现在已经发现，沙利度坦及其可药用盐可用于治疗或预防各种情绪障碍、适应能力障碍或焦虑-抑郁混合病症，这些障碍是或者不是由生命事件或应激事件诱发的。所谓情绪障碍指的是主要抑郁性病症、情绪恶劣症或双极细胞病症。
因此，按照这些方面中的其一，本发明的目的是沙利度坦及其可药用盐在制造用于治疗或预防各种情绪障碍、适应能力障碍或焦虑-抑郁混合障碍的药物方面的应用。
本发明的一个目的特别是沙利度坦及其可药用盐在制造用于治疗或预防各种情绪障碍，更特定是主要抑郁性病症、情绪恶劣病症或双极细胞病症方面药物的应用。
本发明的另一个目的特别是沙利度坦及其可药用盐在制造用于治疗或预防适应能力障碍的药物方面的应用。
本发明的最后一个目的特别是沙利度坦及其可药用盐在制造用于治疗或预防焦虑-抑郁混合障碍的药物方面的应用。
按照这些方面中的另外一个方面，本发明的目的是通过给予适当剂量的沙利度坦及其可药用盐治疗或预防各种情绪障碍、适应能力障碍或焦虑-抑郁混合障碍的方法。
沙利度坦及其可药用盐是按照在专利EP 0,474,561 B1或EP0,698,601 B1中叙述的方法制备的。
通式(I)化合物的盐是与传统的可药用无机酸或有机酸的盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、萘-2-磺酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
为了其作为药物的应用，通式(I)的化合物及其可药用盐一般是以单位剂量给药。所述单位剂量优选配方为药物组合物，其中的活性成分与药物赋形剂相混合。
在本发明用于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、经皮肤、局部或直肠给药的药物组合物中，同传统药物载体相混合的单独活性成分或与其它活性成分一起以给药的单位形式对动物或人类给药。适当的单位给药形式包括通过口服的形式，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒或口服溶液或悬浮液、舌下或颊内给药的形式、气溶胶、局部给药的形式、植入体、皮下、透皮、肌肉内、静脉内、鼻内给药的形式和直肠给药的形式。
通式(I)化合物的日剂量是0.05～5mg/kg，有利地是1～2.5mg/kg，优选是2～2.5mg/kg，分一次或几次给药。通式(I)化合物及其盐一般配制成单位剂量，每个单位剂量含有2.5～500mg，有利地含有50～250mg，优选含有100～250mg的活性成分，根据需要同时给药一倍、两倍或多倍。虽然此剂量是平均状态的例子，还是可能有特殊的情况，更高或更低的剂量是适当的，这样的剂量也是符合本发明的。按照一般实践，适合于每个病人的剂量由医生按照服药方式、年龄、体重和所述病人的反映来确定。
当制备呈片剂形式的固体组合物时，在微粉化或未微粉化的活性成分中加入可以包括稀释剂的药物载体，如乳糖、微晶纤维素、淀粉和成型助剂如粘结剂(聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、流动剂如二氧化硅、润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯、硬脂基富马酸钠。
可以在配方中加入润湿剂，或表面活性剂，如月桂基硫酸钠。
可以用不同的技术制造片剂，直接压型、干造粒、湿造粒、加热熔融等。
片剂可以是无糖衣或者是包有糖衣的(比如用蔗糖)，或者用各种聚合物或其它适当的材料包衣。
通过使用聚合物的基质或者在涂膜操作时使用特殊的聚合物，可以把片剂制成是瞬间释放的、延迟释放或者是缓释的。
通过将活性成分与干的、液体的或半固体的药物载体进行简单的混合(简单混合或干造粒、湿造粒、加热熔融)，就得到了胶囊制剂。
胶囊可以是软的或硬的、包衣或不包衣的以便具有迅速释放、延迟释放或缓慢释放活性(比如肠溶形式的)。
糖浆和酏剂形式的制剂可以与活性成分一起含有甜味剂，优选是无热量的、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，以及增加风味的试剂和适当的着色剂。
可以分散在水中的粉末或颗粒可以含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂混合的活性成分，如聚乙烯基吡咯烷酮、本身含有甜味剂或增香剂。
为了直肠给药，则求助于锭剂，它是用在直肠温度下熔融的粘结剂制备的，比如可可脂或聚乙二醇。
为了肠道外或鼻内给药，使用水悬浮剂、等渗盐水溶液或无菌注射溶液，它们含有药物相容的分散剂和/或助溶剂，比如聚乙二醇或丁二醇。
因此，为了制备可静脉注射用水溶液，可以使用助溶剂，比如醇类，如乙醇，或者二醇类，如聚乙二醇或丙二醇，以及亲水表面活性剂如Tween80。为了制备肌肉注射用的油溶液，可以用三甘油酯或甘油酯溶解活性成分。
为了局部给药，可以使用乳脂、油膏、凝胶、滴眼剂。
为了透皮给药，可以使用多层贴剂或带有储药池的贴剂，其中活性成分可以呈醇溶液的形式。
为了吸入给药，可以使用气溶胶，它含有比如缩水山梨醇三油酸酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它各种生物相容的气体抛射剂；还可以使用单含有活性成分或与赋形剂一起呈粉末状的系统。
活性成分还可以呈与环糊精的络合物的形式，比如α，β，γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精。
活性成分还可以配制成为微胶囊或微球的形式，可任选地添加一种或几种载体或添加剂。
在用于慢性治疗的缓释剂型中，可以使用植入体。这可以制备成油悬浮液的形式，或者在等渗介质中的微球悬浮液的形式。
按照本发明，优选口服给药的形式。
对于18～65岁的病人，研究了沙利度坦对主要抑郁性障碍的效果。在大约6周的时间内病人口服接受沙利度坦(300毫克/天)。
通过Hamilton抑郁症(HAM-D)的评定量表上记分的明显降低，以及收集到的临床印象和对病人的整体印象，度量出抑郁综合症的改善。Hamilton抑郁症(HAM-D)的评定量表是M.Hamilton在《神经学，神经外科学和神经病学杂志》(J.Neurol.Neurosurg.Psychiat)，1960，23，56～62上定义的。
在下面的实施例中使用单琥珀酸盐形式的沙利度坦。
实施例1含有25mg沙利度坦的胶囊沙利度坦(表示为碱) 25.0mg单水合乳糖(200目) 适量至(QSP) 170mgCroscarmellose钠3.4mg硬脂酸镁1.7mg纯水*适量(QS)对于3号白色不透明的胶囊装到 170mg*在湿造粒后经干燥蒸发掉实施例2含有100mg沙利度坦的胶囊沙利度坦(表示为碱) 100.0mg单水合乳糖(200目) 适量至 170mgCroscarmellose钠 3.4mg硬脂酸镁 1.7mg纯水*适量对于3号白色不透明的胶囊装到 170mg*在湿造粒后经干燥蒸发掉
权利要求
1.沙利度坦及其可药用盐在制造用于治疗或预防各种情绪障碍、适应能力障碍或焦虑-抑郁混合病症的药物方面的应用。
2.如权利要求1在治疗或预防所有情绪障碍方面的应用。
3.如权利要求2的在治疗和预防主要抑郁性病症方面的应用。
4.如权利要求2的在治疗和预防情绪恶劣症方面的应用。
5.如权利要求2的在治疗和预防双极细胞病症方面的应用。
6.如权利要求1的在治疗和预防适应能力障碍方面的应用。
7.如权利要求1的在治疗和预防焦虑-抑郁混合病症方面的应用。
全文摘要
本发明涉及沙利度坦及其可药用盐在制造用于治疗和预防各种情绪障碍、适应能力障碍或焦虑－抑郁混合障碍的药物方面的应用。
文档编号A61K31/451GK1348371SQ0080668
公开日2002年5月8日 申请日期2000年4月25日 优先权日1999年4月27日
发明者X·埃蒙兹-阿尔特, P·索布里, R·斯坦伯格 申请人:圣诺菲-合成实验室公司