芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及尤其为基质金属蛋白酶的选择性抑制剂的芳族砜异羟肟酸化合物在治疗与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法中的用途、选择性抑制剂本身、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体及制备蛋白酶抑制剂的方法。
背景技术：
结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所需要的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物系统提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物材料。结缔组织组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的成分。
在正常条件下，结缔组织的更新和/或修复过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病状态。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此而治疗这些疾病。
结缔组织或结缔组织组分的降解通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶)。
可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数种酶成员组成。其实例为胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP为缩写或首字母缩略词，代表具有相连的数字(提供MMP组特定成员间区分)的术语基质金属蛋白酶。
经金属蛋白酶的结缔组织的不受控制分解为多种病理状态的特征。实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；多发性硬化症；阿尔茨海默氏病；冠状动脉血栓形成和骨疾病。也可以发生缺陷损伤修复过程。该过程可以产生导致弱修复、粘连和结疤的不适当的伤口愈合。在后的这些缺陷可以导致由于术后粘连而破相和/或永久伤残。
金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成以及TNF的产生或作用的抑制有关，因此相关的化合物为临床疾病治疗的重要机制。例如TNF-α为目前被认为最初作为28 kD细胞相关的分子产生的细胞因子。它以活性的17kD形式被释放，该因子可以介导体外和体内的多种有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化症、移植排斥反应、纤维化疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣的发生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、辐射伤害和急性期反应，如在感染和脓毒症及休克(像脓毒性休克和血液动力性休克)中可见到的那些反应。活性TNF的慢性释放可以引起恶病质和厌食。TNF可以是致死的，TNF可有助于控制肿瘤细胞的生长。
TNF-α转化酶为涉及可溶性TNF-α形成的金属蛋白酶。对于TNF-α转化酶(TACE)的抑制可以抑制活性TNF-α的产生。抑制两种MMPs活性和TNF-α产生的化合物述于WIPO国际公布号WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中。已经表明抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物可以抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376，558-561(1994))。仍然需要有效的MMP抑制剂。也需要有效的TNF-α转化酶抑制剂。
MMPs也与哺乳动物的其它生化过程有关。这些过程包括排卵的控制、产后子宫复旧、可能的植入、APP(β-淀粉样前体蛋白)裂解为淀粉样蛋白斑和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。这些金属蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治疗或预防阿尔茨海默氏病。此外，内源性或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质如α1-PI水平的增加和维持可以支持对下列疾病的治疗和预防肺气肿、肺病、炎性疾病和老化病(像皮肤或器官伸展和弹性的丧失)。
其它情况下也可能需要抑制选择的MMPs。对于癌症的治疗和/或转移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治疗途径的实例，其中选择性抑制溶基质素、明胶酶A或B，或胶原酶III似乎是当与胶原酶I(MMP-1)相比时相对最重要的特别抑制的酶。不抑制胶原酶I的药物具有优越的治疗作用。骨关节炎(另一种流行性疾病，认为在发炎关节中软骨降解)至少部分是由细胞如刺激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，该疾病可能通过给予其作用方式之一为抑制MMP-13的药物得到最好的治疗(如见Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996))。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然的生化物质例如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。这些内源性的抑制剂为高分子量的蛋白分子，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。抑制金属蛋白酶的一些较小的肽样化合物也有描述。已经证明巯基酰胺肽基衍生物体外和体内均可以抑制ACE。血管紧张肽转化酶(ACE)可以帮助产生血管紧张肽II，该肽为哺乳动物中的有效的加压物质，对于该酶的抑制可以使血压降低。
含有巯基的酰胺或肽基酰胺基的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，如在WO 95/12389、WO 96/11209和U.S.4595700中所示。含有异羟肟酸酯(hydroxamate)基团的MMP抑制剂公开于许多公布的专利申请中，如在WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0780 386中公开了具有碳骨架的化合物，在WO 90/05719、WO93/20047、WO 95/09841和WO 96/06074中公开了具有肽基骨架或拟肽(peptidomimetic)骨架的异羟肟酸酯，如Schwartz等在Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)中所述以及Rasmussen等在Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)中和Denis等在Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)中所述。
与已知的MMP抑制剂相关的一个可能的问题为此类化合物常常对每一种MMP酶显示相同或相似的抑制作用。例如据报道称为batimastat的拟肽异羟肟酸酯显示对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9中每一种的IC50值为约1-约20纳摩尔(nM)。据报道另一种拟肽的异羟肟酸酯Marimastat为另一种广谱的MMP抑制剂，它的酶抑制谱与batimastat的非常相似，只是marimastat对MMP-3的IC50值为230nM(Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1977))。
对患有晚期、快速进行性、治疗不应期的实体瘤癌(结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌)的病人用marimastat进行的I期/II期研究获得的数据的Meta分析表明在升高用作生物活性替代标记物的癌特异性抗原中存在剂量相关的降低作用。尽管通过这些标记物marimastat显示某些效能，但是也观察到毒性副作用。在那些临床试验中marimastat的最常见的药物相关的毒性为肌骨骼疼痛和僵硬，这常常从手的小关节开始并扩散至臂和肩。给药暂停1-3周后，减少剂量继续治疗(Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997))。据认为在MMPs中缺乏抑制作用的特异性可能是产生上述作用的原因。
1998年9月3日公布的国际申请WO 98/38163公开了一大类的MMPs和TACE的异羟肟酸酯抑制剂。WO 98/38163的化合物含有与异羟肟酸酯官能团邻近的一个或两个取代基和一个可以是与这样一个或两个取代基邻近的芳族磺酰基的取代基。
1998年9月3日公布的国际申请WO 98/37877公开了含有与异羟肟酸酯官能团邻近的5-7元杂环的化合物，并可含有邻近于该杂环的芳族磺酰基。
虽然许多已知的MMP抑制剂如batimastat、marimastat和WO98/37877和WO 98/38163的异羟肟酸酯显示出抑制MMPs的广谱活性，这些化合物在其抑制活性方面还没有特异的选择性。这种选择性的缺乏可以是使用它们时观察到的肌骨骼疼痛和僵硬的原因。此外，与一般的活性物质比较，使用具有选择性活性的药物，以使治疗能更密切地适合哺乳动物宿主呈现的病理性疾病，这在治疗学上是有利的。下面的公开内容描述了治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法使用选择性抑制一种或多种MMPs，而至少对MMP-1表现出较低的活性的化合物。
本发明的简述本发明涉及治疗方法，该方法包括给予患有与病理性金属蛋白酶活性有关的疾病的哺乳动物宿主有效量的设计的芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂。特别是一种设计的分子显示出一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)，如MMP-2、MMP-9和MMP-13的优良抑制活性，而至少对MMP-1表现出显著低的抑制活性。“显著低”的意思是指，在下文所采用的体外抑制试验中，与所设计的化合物抑制MMP-1的IC50值比较，其显示出抑制MMP-2、MMP-9或MMP-13中的一种或多种的IC50值之比，例如IC50MMP-2IC50MMP-1，小于约1∶10，优选小于约1∶100，最优选小于约1∶1000。本发明也设计出具体的化合物，其选择性地抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而至少对MMP-1表现出显著低的抑制活性，同时还设计了含有作为活性成分的这种MMP抑制剂的组合物。本发明还设计了制备所设计的芳族砜异羟肟酸分子的中间体和制备芳族砜异羟肟酸分子的方法。
简言之，本发明的一个实施方案涉及一种治疗方法，该方法包括给予患有与病理性金属蛋白酶活性有关的疾病的哺乳动物宿主有效量的设计的芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂，所述抑制剂选择性地抑制如上所述的基质金属蛋白酶活性。所给予的酶抑制剂或其药学上可接受的盐在结构上与下式(I)一致 其中R1和R2均为氢(hydrido)或R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子；式I中的R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。当R3为取代的芳基或杂芳基时，所设计的取代基选自芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、碳环和杂环基。
组成R3基团的连接于芳基或杂芳基的取代基本身可被一个或多个取代基取代，即取代的取代基任选被取代。当芳基或杂芳基被取代时，所述取代的部分(基团、取代基或残基)本身被取代，最后指定的取代基独立选自氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-
二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环。
在优选的实施中，R1和R2与它们连接的原子一起形成6元环。
R3基团优选具有大于戊基[a-(CH2)4CH3链]，更优选约大于己基[a-(CH2)5CH3链]的长度。R3基团优选具有小于二十烷基[a-(CH2)19CH3链]，更优选小于十八烷基[a-(CH2)17CH3链]的长度。优选的R3基团含有两个或多个5-或6元环。一种设计的R3基团，当其围绕着通过6元环的1-位连接的SO2和4-位连接的取代基所画的轴旋转，或围绕着通过5元环1-位连接的SO2和3-位或4-位连接的取代基所画的轴旋转时，被定义为一种三维体积，其最宽的维具有围绕一个呋喃基环至围绕两个苯环的旋转轴方向的横向的宽度。
也优选R3为5或6元的单环芳基或杂芳基，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，或当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，任选取代的取代基选自一个另外的单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。所述5或6元的芳基或杂芳基的取代基本身可如上所述被取代。
用于设计的方法的优选化合物或其药学上可接受的盐具有与下式(II)一致的结构 其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一个部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；及G-A-R-E-Y为取代基，优选其长度超过戊基的长度，更优选其长度超过己基的长度。取代基G-A-R-E-Y优选具有小于二十烷基的长度，更优选小于十八烷基的长度。在该取代基中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；
(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
用于设计的方法的特别优选的化合物或其药学上可接受的盐在结构上与下式III一致 其中m、n、p、X、Z、Y和R14如上对式II所定义，而以下定义的R3基团为上文讨论的G-A-R-E-Y取代基的子集。
因此，R3为由单环芳基或杂芳基组成的基团，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄氧基苯氧基。
用于设计的方法的更加特别优选的化合物或其药学上可接受的盐在结构上与下式IV一致 其中R3如上对式I所定义，更优选如上对式II所定义(其中所述R3基团为G-A-R-E-Y取代基)，还更优选如同对式III所定义，和Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-链烷酰基，苄基、苯甲酰基、C3-C5链炔基、C3-C5链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基和NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或NR8R9一起形成在环上含有5-8个原子的杂环；和R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基。
用于设计的方法的更加特别优选的一组化合物或其药学上可接受的盐在结构上与下式V一致 其中Z如上在式IV中定义；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6如同在式IV中定义；及q为0或1，这样当q为0时，三氟甲基直接连接于所述苯环上。
式I-V化合物，或这些化合物中一种的药学上可接受的盐被设计用于上述方法中。此外，式II、III、IV和V的化合物及其药学上可接受的盐为本发明的设计化合物。
本发明也设计了用于制备式I-V化合物的前体或中间体化合物。这种中间体化合物在结构上与下式VI一致 其中m、n、p、X、Z和Y如上对式II所定义，g是0、1或2，R24如同在式I、III或IV中所定义的R3，为式II(式VIA)的取代基G-A-R-E-Y或为R3’，一种芳基或杂芳基基团，其由对与另一部分(式VIB)偶合呈反应性的偶合取代基取代，如可亲核置换的离去基团D 例举的可亲核置换的离去基团D包括卤素(氟、氯、溴或碘)、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择性除去的保护基团如2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或邻-硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基由C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R25，其中W为O(氧代)或S(硫代)而R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，或(d)-NR26R27，其中R26和R27独立选自氢、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基，或R26和R27与所述氮原子一起形成含有0个或1个为氧、氮或硫的另外的杂原子的5-8元环。
对于式VI的中间体化合物的一种特别优选的前体中间体为式VII的中间体化合物 其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20如上对式VI所定义。
在本发明的几个益处和优势中，包括提供有效作为基质金属蛋白酶活性抑制剂的化合物和组合物，提供有效抑制与金属蛋白酶有关的及涉及结缔组织的不受控制分解的疾病和紊乱的此类化合物和组合物。
更具体地说，本发明的益处是提供有效地、选择性地抑制某些与病理性状态有关的金属蛋白酶，如MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的化合物和组合物，所述病理性状态包括，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或血管生成；牙周病；蛋白尿；阿尔茨海默氏病；冠状动脉血栓形成和骨疾病。
本发明的一个优势是提供通过选择性地抑制与病理性状态有关的金属蛋白酶，如MMP-2、MMP-9或MMP-13，来有效治疗此类疾病状态的化合物、组合物和方法，同时具有最小的因抑制其它金属蛋白酶，如MMP-1而产生的副作用，MMP-1的活性对于正常身体功能是必需的或需要的。
本发明的另一个优势是提供制备此类化合物的方法。
另一个益处是提供治疗与异常基质金属蛋白酶活性有关的病理性状态的方法。
本发明的另一个优势是提供制备此类组合物的方法。
通过下面的公开内容，本发明的其它益处和优势对技术工作者来说是显而易见的。
发明详述根据本发明，发现某些芳族砜异羟肟酸(异羟肟酸酯)可以有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，该酶被认为与结缔组织的失控或其它病理性分解有关。特别是发现这些芳族砜异羟肟酸酯可以有效抑制诸如MMP-2、MMP-9和MMP-13的酶中的一种或多种，这些酶如果以异常的量或浓度存在或产生的话能够对组织产生特别的破坏作用，因而显示出病理活性。该病理活性包括，上述酶的存在有助于肿瘤和肿瘤细胞渗透基膜的过程，并产生新的或改善的血液供应，即血管生成。
而且，发现这些芳族砜异羟肟酸酯选择性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种，而不过量抑制正常人体功能如组织的更新和修复所必需的其它胶原酶。更具体地讲，发现本发明设计的芳族砜异羟肟酸酯或其药学上可接受的盐在体外测定中对抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种是特别有效的，而体外测定可预测体内的活性。此外，尽管设计的芳族砜异羟肟酸酯或其盐对MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种具有选择性，但在体外对MMP-1却只有有限的或极小的抑制作用。
因此，用于设计的针对MMP-2、MMP-9和MMP-13以及MMP-1中的一种或多种的方法的化合物活性存在显著差别。采用实施例中讨论的体外抑制测定法测定这种显著差别。相当于化合物显示抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的IC50值的活性的显著差别为抑制MMP-1的化合物活性的约0.1倍，更优选为抑制MMP-1的活性的0.01倍，最优选为抑制MMP-1的活性的0.001倍或以上。确实，一些化合物显示出经IC50值测定的选择性差别为100000倍，超过测定的限制值。这些选择性在下文的抑制表中被说明。
与抑制MMP-9或MMP-13和MMP-1比较，一种设计的化合物可明显抑制MMP-2的活性。类似地，一种设计的化合物可抑制MMP-13和MMP-2的活性，而显示出较低的针对MMP-1和MMP-9的抑制作用。此外，一种设计的化合物可抑制MMP酶的活性，而对肿瘤坏死因子的释放仅有较少的作用。
通过考虑化合物的治疗性用途，可以理解设计的化合物的选择性优势，而不受理论的束缚。例如，MMP-1的抑制被认为是不需要的，因为，它的作为管家酶的作用，有助于维持结缔组织的更新和/或修复。MMP-1的抑制可导致毒性或副作用如关节或结缔组织退化和疼痛。另一方面，提示MMP-13与诸如骨关节炎的疾病针对关节成分的破坏密切相关。因此，与抑制MMP-1比较，有效和选择性地抑制MMP-13是高度必需的，因为MMP-13抑制剂除了具有抗炎作用外，对患者的疾病进展可具有正面的影响。
MMP-2和MMP-9的抑制对肿瘤生长、转移、入侵和/或血管生成的抑制可能是需要的。相对于MMP-1的选择性地抑制MMP-2和MMP-9的模式可提供治疗的优势。
设计化合物的另一个优势是涉及肿瘤坏死因子的释放和/或肿瘤坏死因子受体释放的选择性，这种选择性为临床医师提供另一种因素，以帮助选择用于具体患者的最佳药物。尽管不希望受到理论的束缚，相信对于这种类型的选择性有几种因素可供考虑。
第一个是肿瘤坏死因子的存在对于控制机体的癌症可能是必要的，只要TNF不以毒性过量存在即可。因此，TNF释放的不受控制的抑制可以是实得其反的，因而实际上可认为甚至是癌症患者的不利副作用。此外，与肿瘤坏死因子受体释放的抑制作用有关的选择性也可能是必需的。此种受体的存在对于通过结合过量的TNF来维持哺乳动物受控的肿瘤坏死的水平可能是需要的。
用于设计方法的设计的选择性MMP抑制剂化合物可以经各种途径给予并提供足够治疗血水平的酶活性抑制剂。可以通过，例如口服(IG，PO)或静脉内(IV)途径给予化合物。如果患者是不卧床的，即不住院的，在体力上能够或足以负责按所需的间隔服药，则口服给药是有优势的。即使对病人采用一种以上的药物以治疗一种或多种疾病也是如此。另一方面，在住院患者中，IV给予是有优势的，因为其中剂量以及因此而来的血液水平可以很好地控制。如果需要，设计的抑制剂也可配制为用于IM给予。这种给药途径对前药或常规的药物传递给体力弱的或有较差的依从性记录的或需要稳定的血药水平的患者的给予可能是需要的。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及包括以有效量的设计的芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关疾病的哺乳动物宿主的治疗方法。用于此种方法的设计的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，并在上文提及并将在下文详细讨论的体外测定中显示出至少对MMP-1的明显小的抑制活性。用于设计的方法中的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物在结构上与下式I一致 其中在一个实施方案中，R1和R2均为氢。在另一个实施方案中，R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环在环上含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子。
尽管R1和R2与它们连接的原子一起形成含有一个、二个或三个杂原子的5-8元环，优选R1和R2与它们连接的原子一起形成在环上含有一个或二个杂原子的5-8元的环。所述杂环本身也可被最多可达6个C1-C6-烷基基团或包括另一个5-8元碳环或杂环、氨基，或含有一个或两个氧代(羰基)的基团取代。
式I中的R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。R3基团选自芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自芳基、杂芳基、碳环基和杂环基的5-或6-元环的稠环结构。
组成R3基团的取代基本身为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述甲酰胺基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环。式I化合物也可以以药学上可接受的盐的形式使用。
R3基团具有大于戊基[a-(CH2)4CH3链]，更优选大于约已基[a-(CH2)5CH3链]的长度。R3基团具有小于二十烷基基团[二十烷基；a-(CH2)19CH3链]，更优选小于十八烷基[a-(CH2)17CH3链]的长度。当设计的R3基团围绕着通过6元环的1-位连接的SO2和4-位连接的取代基所画的轴旋转，或围绕着通过5元环1-位连接的SO2和3-位或4-位连接的取代基所画的轴旋转时，其被定义为一种三维体积，其最宽的维具有约一个呋喃基环至约两个苯环的旋转轴方向的横向的宽度。
为说明的目的，当SO2-连接的R3基团为4-苯氧基苯基时，设计的化合物可以看作所需的5-至8-元环的N-羟基甲酰胺的苯氧基苯基砜衍生物。因此，示例性的化合物可以命名为N-羟基-1-甲基-[4-(苯氧基苯基磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-[4-(苯氧基苯基磺酰基)]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，N-羟基-1-甲基-[2，6-二氧代-4-(苯氧基苯基磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-[5-(苯氧基苯基磺酰基)]-1，3-二噁烷-5-甲酰胺，N-羟基-1，2-二甲基-6-氧代-[4-(苯氧基苯基磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-2，2，6，6-四甲基-[4-(苯氧基苯基-磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-1，3-二甲基-[5-(苯氧基苯基磺酰基)]-六氢-5-嘧啶甲酰胺，2-氨基-N-羟基-[5-(苯氧基苯基磺酰基)]-1，4，5，6-四氧-5-嘧啶甲酰胺，N-羟基-1，1-二氧代-[4-(苯氧基苯基磺酰基)]-1(λ6)，2，6-噻二嗪(thiadizinane)-4-甲酰胺，N-羟基-2-氧代-[5-(苯氧基苯基磺酰基)]-六氢-5-嘧啶甲酰胺，N-羟基-[2-(苯氧基苯基磺酰基)]四氢-2-呋喃甲酰胺，N-羟基-1-甲基-[2-(苯氧基苯基磺酰基)]-2-吡咯烷甲酰胺，N-羟基-2-甲基-[4-(苯氧基苯基磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-[3-(苯氧基苯基磺酰基)]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，N-羟基-1，1-二氧代-[4-(苯氧基苯基磺酰基)]-六氢-1(λ6)-噻喃-4-甲酰胺，N-羟基-[3-(苯氧基苯基磺酰基)]四氢-3-呋喃甲酰胺，N-羟基-[3-(苯氧基苯基磺酰基)]-3-吡咯烷甲酰胺，N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐，N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一甲磺酸盐，四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺盐酸盐，N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐，N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐，羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-磺酰基]4-哌啶甲酰胺二盐酸盐，N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐，N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐，N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫代]苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐，1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐等。
R1和R2基团一起形成设计的杂环的几个实例示于下表中，而在说明书中的5-8元环及具体实例为几个设计的芳族砜异羟肟酸化合物。
在更优选的情况下，式1的R1和R2基团与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个杂原子。更优选该环为含有一个杂原子的6元环，所述杂原子位于相对于连接SO2基团的位置的4-位上。用于设计的方法的其它优选的化合物在结构上与在下文中将要讨论的式II、III、IV或V中的一个或多个一致。
在一个实施方案中，用于设计的方法的优选的化合物具有与下式II一致的结构 其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、 C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自苄基、苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；和G-A-R-E-Y为取代基，优选其长度超过戊基的长度，更优选其长度超过己基的长度。取代基G-A-R-E-Y优选具有小于二十烷基的长度，更优选小于十八烷基的长度。在该取代基中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；
(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
所述-G-A-R-E-Y取代基优选含有2-4个碳环或杂环，包括芳基或杂芳基G。更优选这些环中的每一个为6-元环。对于式II化合物的其它独立的特选包括(a)A为-O-或-S-，(b)R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，(c)E不存在，(d)Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
用于设计的方法的更优选的化合物具有与下式III一致的结构 其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基；R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一个部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自苄基、苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；和R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基。另外，也设计了式III化合物作为药学上可接受的盐的应用。
也适用于式II化合物的涉及式III化合物的特选包括以下情况(其为独立优选的)(a)m+n+p之和＝1或2，更优选2；(b)Z为O、S或NR6；(c)R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；(d)m＝n＝0，p＝1，及Y为NR6。对于式II和III化合物的另一种特选为R14为氢，或C(W)R15前药形式中的W为O和R15为C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
用于设计的方法的更加优选的化合物在结构上与下式IV一致 其中，R3如上对式I、III化合物所定义，更优选对式II所定义(其中R3基团为G-A-R-E-Y取代基)。更优选R3如式III所定义。
Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-链烷酰基、苄基、苯甲酰基、C3-C5-链炔基、C3-C5-链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基及NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或者NR8R9一起形成在环上含有5-8个原子的杂环；和R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基。最优选Z为O或NR6。在此也设计了式IV化合物作为药学上可接受的盐的应用。
用于设计的方法的更加优选的一组涉及的化合物在结构上与下式V一致 其中Z如上对式IV所定义；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6如式IV中所定义；和q为0或1，这样当q为0时，Q不存在，而三氟甲基直接连接于所述苯环上。在此也设计了式IV化合物作为药学上可接受的盐的应用。
由式V定义的一组化合物中特别优选的化合物具有如下所示的结构式 下面的化合物也是特别优选的 结构与式I-V一致的几个特别优选的化合物在下表中并通过如下提供的实施例说明。
如上所述，式II、III、IV和V化合物及其药学上可接受的盐本身为本发明设计的化合物。
在优选的情况下，SO2连接的R3基团为5-或6-元单环的芳基或杂芳基，所述单环本身可由一个其它的单环芳基或杂芳基取代，或由具有3-约16个碳原子(且更优选最多可达约14个碳原子的长度)的烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基[C6H5-S-]基团、苯基偶氮基[C6H5-N2-]基团、N-哌啶基[C5H10N-]基团、N-哌嗪基[NC4H9N-]基团或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。SO2连接的单环芳基或杂芳基R3基团，当为6元环时，优选其在自身的4-位被取代，当为5元环时，优选在自身的3-或4-位被取代。
R3基团的SO2连接的芳基或杂芳基，当为6元环时，优选自身在4-位被取代，或当为5元环时，优选在自身的3-或4-位被取代。特别优选的取代基为单环芳基或杂芳基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基、N-哌啶基、N-哌嗪基或苯甲酰氨基，所述取代基为未取代的或本身可被取代。
与用于杂芳基命名法的正式环编号位置比较，在此讨论的环的4-和3-位是从取代基结合的位置编号的，这将在下文中进一步讨论。在此，优选单原子如卤素基团(氟、氯、溴或碘)或含有一个至约5个非氢原子的链长的取代基如苯基、C1-C4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟硫代甲基或羧乙基，虽然也可包括最长可达总长度为二十烷基的较长的取代基。
示例性的特别优选的取代SO2连接的R3基团包括4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯硫基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯硫基]苯基、4-[(4’-苯基)N-哌啶基]苯基、4-[(4’-乙酰基)N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基。
由于设计的R3基团的SO2连接的芳基或杂芳基优选本身被一个6元环取代，为易于理解取代基的位置，本文同时使用两个命名系统。第一个系统使用环直接连接于SO2基团的位置编号，而第二个系统使用对于连接于SO2连接的芳基或杂芳基的6-元环的一个或多个取代基位置的邻、间或对位编号。虽然脂环系通常不采用邻、间和对位命名，相信当与对连接SO2基团的第一个环的编号系统结合使用时，对本发明化合物的描述更易于理解。当R3基团不是6-元环时，则取代基的位置从芳环或杂芳环的连接的位置开始编号。在命名具体的化合物时，采用正式的化学命名法。
因此，上面讨论的SO2连接的芳基或杂芳基的1位为SO2基团连接于该环的位置。与用于杂芳基命名法的正式的环编号位置比较，本文讨论的环的4-和3-位从SO2键的取代基的连接位置开始编号。
当沿着R3基团的原子的最长的链检查时，包括其自身的取代基的R3基团具有超过5个碳原子的饱和链(戊基)的总长度，优选具有超过6个碳原子的饱和链(己基)的长度，即约庚基链或庚基链以上的长度。R3基团也具有小于约二十个碳原子的饱和链[二十烷基(二十烷基正式名为eicosyl)]长度，更优选小于约十八个碳原子(十八烷基)的长度。最优选，R3基团的长度为约8-12个碳原子链，甚至更多原子可以存在于环结构或取代基上。该长度的要求在下文将进一步讨论。
更一般看来，除了构成R3基团或部分的特别的部分外，该基团具有大于戊基的长度。这样的R3基团也具有小于二十烷基(二癸基)的长度。即是说，R3为具有超过5个饱和碳原子的链的最小长度，更优选大于己基的长度，但小于饱和二十个碳原子链的长度，且优选小于十八碳链的长度。最优选R3具有大于辛基和小于十二烷基的长度。
更具体地说，当所述取代基包含可稠合的或通过环外键简单地共价连接在一起的两个环时，R3基团只能具有己基的最小长度。当R3不含两个连接的或稠合的环，如R3基团包括烷基或第二个、第三个或第四个环取代基时，R3具有大于己基的长度。这样的双环R3基团的实例为2-萘基、或2-喹啉基(每个具有6个碳原子的链长)和8-嘌呤基(具有5个碳原子的链长)。不希望受到理论的束缚，相信R3中多个环的存在提高酶活性抑制剂的作用的选择性。
基团的链长是沿着基团上的最长的线性原子链测量的，需要时，应按照围绕着环的骨架原子测量。在链上的每个原子，例如碳、氧、硫或氮都假定为碳，以易于计算。
需要时，这样的长度可通过采用已公开的键角、键长和原子半径确定，以画出和测定所需的、通常为交错的链，或者通过采用其键角、链长和原子半径与可接受的、公开的值一致的市售的工具盒建立模型来测定其长度。通过假定所有的原子具有饱和碳的键长、不饱和键具有与饱和键具有相同的键长以及不饱和键的键角与饱和键的键角相同可以不那么精确地测定基团(取代基)的长度，虽然优选上述的测量模型。例如，采用这样一种测定模型，苯基或吡啶基如同丙氧基一样，具有4个碳原子链长，而联苯基具有约8个碳原子的链长。
此外，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环基的4-位或SO2-相连的位置和5元环的取代基连接的3-或4-位所画的轴旋转时，R3基团定义为三维体积，其最宽的维为约1个呋喃基环至约2个苯环的宽度，其方向为旋转轴的横向。
因此当使用上述旋转的宽度标准及上面讨论的标准检验时，2-萘基取代基或8-嘌呤取代基是适当大小的R3基团。另一方面，1-萘基或7-或9-嘌呤基在旋转时太宽，因而不包括在R3基团内。
由于这些长度和宽度的要求，R3基团如4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯硫基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯硫基]苯基、4-[(4’-苯基)N-哌啶基]苯基、4-[(4’-乙酰基)N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特别优选的R3基团。这些取代基本身也可以在SO2基团连接的第二个环的间位或对位或两个位置上被单原子或取代基取代，所述取代基含有最长的链长，其优选最长可达5个原子，但不包括氢。
不希望受理论的束缚，一般来说，相信连接于SO2基团的R3取代基的长度在抑制MMP酶的设计的抑制剂化合物的总体活性上起作用。R3基团的长度似乎还在抑制具体的MMP酶的抑制剂化合物的选择性活性上起作用。
在特别优选的情况下，R3为PhR23基团，其中Ph为苯基。PhR23基团的苯基环(Ph)可在其对位(4-位)被R23基团取代，R23基团可以是另一个单环芳基或杂芳基、哌啶基、哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]基团。
在一个特别优选的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物的实施方案中，R23取代基为苯氧基和本身在其对-位被选自下列的一部分取代卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，二甲基氨基、羧基C1-C3亚烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C3亚烷基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲酰胺基C1-C3亚烷基，或在间位和对位被亚甲二氧基取代。应该理解，任何R23取代基可以被上面所列的一部分取代。优选这样的取代在对-位。
本发明也设计在结构上与下式VI一致的化合物，其可用于制备式I-V化合物，以及作为活性的MMP-抑制的化合物和作为抑制剂的前药形式。 其中g是0、1或2；R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择除去的保护基团如2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或邻-硝基苯基和肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基由C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R25，其中W为O(氧代)或S(硫代)而R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，或(d)-NR26R27，其中R26和R27独立选自氢、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基，羟基C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基，或R26和R27与所述氮原子一起形成含有0个或1个为氧、氮或硫的另外杂原子的5-7元环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自苄基、苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、 C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；和R24为如在式I、III、IV中定义的R3或为式II(式VIA)的G-A-R-E-Y取代基。或者，R24为R3’、芳基或杂芳基，其由对与另一个部分(式VIB)偶合呈反应性的偶合取代基，如可亲核置换的离去基团D取代 可亲核置换的离去基团D的实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。其它的偶合取代基包括(但不限于)羟基和氨基，其可以与含有羰基的部分偶合形成酯、尿烷、碳酸酯、酰胺和脲。类似地，羧基偶合取代基也可用于形成酯、硫代酸酯或酰胺。因此，偶合取代基在通过形成共价键将含偶合取代基的芳基或杂芳基基团转化为上文讨论的诸如G-A-R-E-Y取代基的取代基方面是有用的。
式VI化合物可以与R3’偶合取代基上的另一部分偶合形成这样一种化合物，它的新形成的R3基团为式I、III、IV的R3基团或为-G-A-R-E-Y。此种偶合的示例为形成醚和硫醚，以及形成酯、酰胺、脲、碳酸酯、尿烷等键的亲核置换。
更具体地说，当R20基团为-O-R21，而R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子时，前体羧酸或酯化合物则如下文的几个实施例所说明的那样，被定义为容易转化为异羟肟酸的化合物。
当R20基团为-NH-O-R22时，其中R22为可选择性地移去的保护基团如2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基、邻-硝基苯基或肽合成树脂等，合成的中间体通常被确定。在这些化合物中，三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基或其混合物，例如三甲基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基等取代。示例性的三取代的甲硅烷基保护基团及其用途在Greene等，有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley & Sons，Inc，New York(1991)一书中多处被讨论。
一种设计的肽合成树脂为固相载体，也称作所谓的Merrifield’s肽树脂，其适用于异羟肟酸衍生物的合成和选择性释放，并可从SigmaChemical Co.，St.Louis，MO购得。Floyd等在Tetrahedron Let.37(44)8048-8048(1996)中讨论了这样采用的一种示例性肽合成树脂及其在异羟肟酸衍生物合成中的用途。
2-四氢吡喃基(THP)保护基团为特别优选的选择性地可移去的保护基团。一种设计的THP-保护的式VII的异羟肟酸酯化合物可通过在N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑水合物和水可溶的碳二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，使式VII的羧酸前体化合物[其中R20为-O-R21，而R21为氢基]在水中与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺反应来制备。THP保护基团很容易在酸的水溶液，例如对-甲苯磺酸或HCl和乙腈或甲醇的含水混合物中被移去。所有说明性的THP-保护的化合物在结构上与下式VIIB一致，其中m、n、p、q、X、Z、Y和D如前定义。
当R20为-NR26R27，且R26和R27如前定义时，酰胺化合物被定义为可用作前体中间体和令人惊奇地作为MMP抑制剂化合物的化合物。R26和R27均优选为氢。
当R20基团为-NH-O-R14时，而R14为氢或药学上可接受的阳离子时，活性异羟肟酸或异羟肟酸酯被定义。当R20基团为-NH-O-R14时，而R14为如前定义的C(W)R25基团时，异羟肟酸的前药形式被定义为能原位形成抑制剂的异羟肟酸或异羟肟酸酯形式的化合物。
为式VI的中间体化合物的特别优选的前体中间体为下式VII的中间体化合物 其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20如上对式VI所定义。 关于式VI和VII的化合物，下标字母“g”被用于表示硫原子的氧化状态。当g为0时，硫未被氧化，所描述的化合物通常为在下面实施例所说明的含硫合成子的硫化物反应产物。当g为1时，硫被氧化为亚砜，而当g为2时，硫被氧化为也如下文所说明的砜。其中g为0或1的式VI或VII化合物本身通常为形成类似化合物(其中g为2)的中间体，该中间体是优选的砜。
优选的中间体在结构上与下式VIIA一致， 其中R20、X、Y、Z、m、n、p和D如前定义。
在分子和基团的文字描述中，分子描述词可以结合以产生描述结构基团或被结合以描述结构基团的单词或词组。这类描述词被用于本文件。通常的示例性例子包括这样一些术语，例如芳烷基(或芳基烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。用字母描述词芳烷氧基烷氧基羰基函盖的化合物的一个具体例子为C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C＝O)-，其中C6H5-为苯基。也应注意到，本领域的一个结构基团可以有一个以上的描述词或词组，例如，杂芳氧基烷基羰基也可以是术语杂芳氧基链烷酰基。此类组合在本文用于在本发明的方法、化合物和组合物的描述中，另外的例子描述如下。下表不打算举出或画出所有的例子，仅提供在本文使用的单词或词组(术语)的示例性例子。
如在此所用的，单独的或组合的术语“烷基”指含有1-约12个碳原子，优选1-约10个碳原子，更优选1-约6个碳原子的直链和支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
单独的或组合的术语“链烯基”指具有一个或多个双键并含有2-约12个碳原子，优选2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子的直链或支链烃基。合适的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
单独的或组合的术语“链炔基”指具有一个或多个三键并含有2-约12个碳原子，优选2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子的直链烃基。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
单独的或组合的术语“羰基”或“氧代”指-C(＝O)-基团，其中其余的两个键(价)可独立被取代。术语羰基也意欲包括水合羰基-C(OH)2-。
单独的或组合的术语“硫羟基”或“巯基”指“-SH”基团。单独的或组合的“硫代”或“硫杂”指硫醚基，即其中醚氧被硫原子取代的醚基。
单独的或组合的术语“氨基”指胺或-NH2基团，而单独的或组合的术语单取代的氨基指其中一个氢原子被取代基取代的取代的胺-N(H)(取代基)基团，二取代的胺指其中氨基的两个氢原子被独立选择的取代基取代的-N(取代基)2。
可以将胺、氨基和酰胺分类，根据氨基氮上的取代程度将这些类分别称为伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)，或称为未取代的、一取代的或N，N-二取代的。季胺(铵)(IV°)指氮上具有四个取代基即[-N+(取代基)4]，它带正电荷并带有相反离子，而N-氧化物指一个取代基为氧，该基团由(-N+(取代基)3-O-)代表，即电荷在内部是平衡的。
单独的或组合的术语“氰基”指-C-三键-N(-C≡N)基团。单独的或组合的术语“叠氮基”指-N-三键-N(-N≡N)基团。单独的或组合的术语“羟基”指-OH基团。单独的或组合的术语“硝基”指-NO2基团。单独的或组合的术语“偶氮基”指-N＝N-基团，其中末端位置的键独立被取代。
单独的或组合的术语“肼基”指-NH-NH-，其中所述其余的两个键(价)可独立被取代。肼基的氢原子可以独立被取代基置换，并且氮原子可以形成酸加成盐或季铵化。
单独的或组合的术语“磺酰基”指-SO2-基团，其中所述其余的两个键(价)可独立被取代。单独的或组合的术语“亚砜基”指-SO-基团，其中其余的两个键(价)可独立被取代。
单独的或组合的术语“砜”指-SO2-基团，其中所述其余的两个键(价)可独立被取代。单独的或组合的术语“亚磺酰胺”指-SON＝基团，其中其余的三个键(价)可独立被取代。单独的或组合的术语“硫化物”指-S-基团，其中其余的两个键(价)可独立被取代。
单独的或组合的术语“烷氧基”指烷基醚基，其中术语烷基如上述定义。适当的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
单独的或组合的术语“环烷基”指含有3-约8个碳原子的环状烷基。术语“环烷基烷基”指被含有3-约8个碳原子，优选3-约6个碳原子的环烷基取代的如上定义的烷基。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
杂环基羰基、杂环氧基羰基、杂环烷氧基羰基或杂环烷基等的杂环的或杂环基部分为饱和的或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。这样一个部分可以在一个或多个环碳原子上任选被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在所述环上的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、芳基或芳烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，该部分可通过碳原子连接。带有三个取代基的叔氮原子也可连接形成N-氧化物[＝N(O)-]基团。
单独的或组合的术语“芳基”指含5-或6-元碳环芳环的部分或含2个或3个环(所述环具有在环上的全部碳原子)的稠合环系，即碳环芳基。碳环芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。
单独的或组合的术语“杂芳基”指含5-或6-元芳环的部分或含2个或3个环(所述环在环上具有碳原子且也具有一个或多个杂原子如硫、氧或氮)的稠合环系。这样的杂环或杂芳基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基，噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等基团。
当芳基或杂芳基为取代的部分(基团、取代基或基)时，它本身可被取代，最后的取代基独立选自氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环。
单独的或组合的术语“芳烷基”指其中一个氢原子被上述定义的芳基置换的上述定义的烷基，如苄基、2-苯乙基等。
单独的或组合的术语“芳烷氧基羰基”指式芳烷基-O-C(O)-的基团，其中术语“芳烷基”具有上述的意义。芳烷氧基羰基的实例为苄氧基羰基。
术语“芳氧基”指式芳基-O-基团，其中术语芳基具有以上给定的意义。苯氧基为一个示例性的芳氧基。
术语“杂芳烷基”和“杂芳氧基”意指结构上类似于由杂芳基形成的芳烷基和芳氧基的基团。示例性基团分别包括4-甲基吡啶基和2-嘧啶氧基。
单独的或组合的术语“链烷酰基”或“烷基羰基”指由链烷羧酸衍生的酰基，其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基羰基”指由单环或桥接的环烷基羧酸衍生的酰基，如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等，或者为由苯并稠合的单环的环烷基羧酸衍生的酰基，所述环烷基羧酸任选被如链烷酰氨基取代，所述酰基如1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基。
术语“芳基链烷酰基”或“芳烷基羰基”指由芳基取代的烷基羧酸衍生的酰基，如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指由芳族羧酸衍生的酰基。此类基团的实例包括芳族羧酸，任选被取代的苯甲酸或萘甲酸如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。
术语“环烷基烷氧基羰基”意指式环烷基烷基-O-CO-的酰基，其中环烷基烷基具有以上给定的意义。术语“芳氧基链烷酰基”意指式芳基-O-链烷酰基的酰基，其中芳基和链烷酰基具有以上给定的意义。术语“杂环氧基羰基”意指具有式杂环-O-CO-的酰基，其中杂环基具有以上给定的意义。
术语“杂环基链烷酰基”为式杂环-取代的链烷羧酸的酰基，其中杂环基具有以上给定的意义。术语“杂环基烷氧基羰基”意指式杂环-取代的烷基-O-CO-的酰基，其中杂环基具有以上给定的意义。术语“杂芳氧基羰基”意指式杂芳基-O-CO-代表的酰基，其中杂芳基具有以上给定的意义。
单独的或组合的术语“氨基羰基”(甲酰胺基)指由胺与羧酸反应衍生的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基(酰氨基氮)为未取代的(-NH2)或为含有一个或两个选自下列的取代基的伯或仲氨基如所列举的氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。异羟肟酸酯为N-羟基甲酰胺。
术语“氨基链烷酰基”指由氨基取代的链烷羧酸衍生的酰基，其中所述氨基可以为含有独立选自下列的取代基的伯或仲氨基氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢被卤素置换的具有上述定义的烷基。此类卤代烷基的实例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
术语“全氟烷基”指其中每个氢均被氟原子置换的烷基。此类全氟烷基的实例(除上述的三氟甲基外)为全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
单独的或组合的术语“全氟烷氧基”意指其中术语全氟烷基如上定义的全氟烷基醚基。此类全氟烷氧基的实例，除三氟甲氧基(F3C-O-)外，为全氟丁氧基、全氟异丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
单独的或组合的术语“全氟烷硫基”意指其中术语全氟烷基如上定义的全氟烷基硫醚基。此类全氟烷硫基的实例，除三氟甲硫基(F3C-S-)外，为全氟丁硫基、全氟异丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
术语“芳环”在组合使用时，如取代的芳环砜或取代的芳环亚砜，意指如前定义的芳基或杂芳基。
术语“药学上可接受的”在本文作为形容词使用时，意指所修饰的名词适合用于药用产物。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括(但不限于)合适的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它的生理学上可接受的金属离子。离子的实例包括为其通常的化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分包括，三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。药学上可接受的酸的实例包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
用于下面反应流程中的“M”表示离去基团，例如卤素、磷酸酯或硫酸酯。
有用的化合物的制备下文的流程A-C和流程1-19说明了可用于本发明的有用化合物，即式I、II、III、IV和V化合物及类似的环状抑制剂的制备的化学方法和转化。此外，说明了式VI和式VII化合物的制备。式VI和式VII化合物可用作制备式I、II、III、IV和V化合物或前药或MMP抑制剂的中间体。
在流程A-C中，符号J独立表示R20或其它合成中有用的基团，例如，酰胺、酰氯、混合酐等。n为0、1或2和在流程C中优选为1或2。这些流程的n相应于式VI和VII中的g，且为0、1或2。符号m为1或2。符号r独立为1、2或3。符号P表示保护基团，该保护基团也可以是基团R6中的一个成员。在流程A中，为简洁和清楚说明起见，以标准方式，用贯穿环的键说明位置异构体。以后的流程一般只显示一个位置异构体，但其它位置异构体由这些结构表示并以与上式I、II、III、IV、V、VI、VII一致的方式进行反应。类似地，符号B表示O、S、SO、SO2和NR6。符号C和C’独立为亲电子基团或能参与缩合反应的基团。至此应该注意到，显示6元环是为了说明的目的，但方法和/或试剂可应用于及表示制备5-8元环的各种组合。
流程1-19的结构也用代表本发明的其它化合物的化合物表示。在流程C中的芳环为芳基和杂芳基。-A-R-E-Y部分如前定义。所示的涉及螺杂环氮原子的反应不能应用于带有硫或氧的那些化合物。
流程A 流程A显示，在步骤1中，杂芳基化合物还原为羧基衍生物。一般来说，当起始原料为芳族时，第一个产物为含氢的胺杂环或当部分不饱和杂环为原料时，则第一个产物为含R6的杂环。
根据化学家的需要，可用几种方式处理化合物2。在步骤2中，通过制备，例如，苄酯基(Z)或叔丁氧基羰基衍生物可以保护氮。通过本领域，尤其是氨基酸和肽合成领域熟知的方法，可以进行此类酰化。用含有活化的羧基或活化的磺酰基的试剂酰化以制备所设计的化合物的方法可以以相同的方式进行。此类酰化基团的实例为羰基叠氮化物、卤化物、酸酐、混合酐、碳二亚胺衍生物或其它不常使用的活化的酯基，例如羟基苯并三唑衍生物。如果需要，这些酰化反应可在碱(包括温和的碱如三乙胺或N-乙基吗啉)存在下进行。下面讨论一些活化的酯试剂的制备及其制备用于本发明的其它化合物的用途。应该想到，也可包括构成P并用作可选择除去的保护基团的基团作为基团R6的一部分。
流程A的步骤4显示，使化合物2烷基化或酰化产生化合物5。在此也讨论酰化和烷基化的方法。在步骤5中，如果需要，可以改变基团J。这种改变的实例为用于THP-保护的异羟肟酸酯的酯交换，即THP-保护的异羟肟酸转化为异羟肟酸酯或酸转化为保护的异羟肟酸酯等。
步骤3、7和8显示所设计的化合物的含硫衍生物或这些化合物的中间体的制备。用于以上步骤的起始原料(如化合物2、5和6)可以用碱处理，以使羰基官能团的α碳去质子化。这种阴离子可与硫亲电试剂反应，产生砜、亚砜或硫化物。此类亲电试剂可以是例如，R24S-SR24、R24SO2Cl、R24SCl、R24SOCl、R24S(O)-SR24等形式，其中R24如前定义或为含有芳基或杂芳基硫的、含有偶合取代基R3’的物质，其可用于制备一种含R24的基团。阴离子的制备需要碱，可能需要强碱如金属的氨化物、氢化物或在此讨论的烷基化物中的一种。溶剂是非质子的，优选在惰性气氛下使用偶极非质子溶剂。为便于说明，后面的流程一般使用R3表示R24基团。
应该注意到，根据起始原料的不同，这些方法产生硫化物(硫醚)、亚砜或砜。此外，硫化物可被氧化为亚砜或砜，而亚砜又可被氧化为其相应的砜衍生物。改变硫的氧化状态的合成顺序中的位置选择以及改变氧化状态的决定在本领域化学技术人员的控制下。氧化硫的方法在下文中讨论。
流程A的步骤6、9、10和12独立说明在J内基团的互变。此类互变的实例包括以酯交换异羟肟酸酯或异羟肟酸衍生物，羧酸转化为活化的羰基衍生物或转化为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物(前药或保护的衍生物)，或从异羟肟酸酯衍生物除去保护基团。下面讨论活化的羰基化合物的制备，使它们与亲核试剂如异羟肟酸、保护的异羟肟酸酯或异羟肟酸前药反应，如同保护的异羟肟酸衍生物转化为异羟肟酸。例如，在此讨论羟基苯并三唑/碳二亚胺衍生的产物的制备。酯、酰胺、酰胺衍生物、酰氯、酸酐、混合酐等的制备或水解为本领域众所周知的合成方法，在此不详细讨论。步骤6说明了化合物4转化为化合物9，不需要首先转化为化合物7。
流程B 流程B说明制备所设计的化合物的替代方法。上面步骤1中箭头所示的试剂为除了上述杂原子(B)外还带有两个活性基团的试剂。选择说明性的特定试剂以便再次清楚地说明该反应，并且也打算提出可用于制备杂原子位和5-、7-和8-元环大小的化合物的试剂。本领域技术人员很容易选择这些试剂。
步骤1试剂中的C和C’独立为亲电试剂或可转化为亲电试剂的基团。这样的基团包括卤化物、磺酸酯、环氧化物、硫代环氧化物、羟基等。这种试剂与含硫羰基化合物如化合物1的亲核试剂阴离子反应。通过化合物1的去质子化作用形成阴离子，而适合于这种去质子化作用的碱的实例在下文中讨论。用以上的亲电子试剂处理在本领域熟知的烷基化条件下进行并将在此讨论。该反应的产物可以是化合物2或化合物3，根据需要，该反应可以按一罐法或两步方法进行。
步骤3说明，如果需要，可如上文对流程A所讨论的进行J基团的互变。步骤4使用其中C例如代表如上讨论的亲核试剂和C’代表亲电试剂或亲核试剂如羟基、巯基或R6-氨基的试剂。应该注意到，当m是2时，C’可以独立为亲核试剂或亲电试剂，即当m是2时，C’基团并不需要是相同的。当m是2时，用第2摩尔的碱处理可为技术熟练的化学家提供制备化合物5的替代方法。当C’为羟基、巯基或R6-氨基且m是2时，本领域技术人员可使化合物4与例如醛或酮在还原条件下缩合，或随后还原形成设计的化合物。如上所述，其中m是2的化合物可以以一步法(一罐法)或两步法制得，如此可使化学家选择相同的试剂(一罐法)或不同的试剂(两步法)。
流程B也说明在J内基团的互变，硫的氧化态和氮上的基团，即R6基团，可提供设计的化合物。这些方法和过程已在上述流程A的反应中讨论过。
流程C 流程C说明如在此定义的基团D的亲核置换。该反应以在此讨论的置换反应相类似的方式进行。硫的氧化态的选择由本领域技术人员作出，但是优选亚砜或砜基团，最优选砜。置换可以在邻近于羰基的亚烷基经反应形成螺杂环基之前或之后进行。
步骤1、2和3也说明，尽管亲核置换可以用一种亲核试剂(Nu)进行，该反应的产物可以通过本领域熟知的方法修饰，并且如本文所示提供如前定义的基团-A-R-E-Y。
当D为氟时，提供这种方法的非限制性说明。用4-三氟甲基苯酚、4-三氟甲氧基苯酚、4-三氟甲基苯硫酚等的阴离子可直接置换氟化物离去基团，得到设计的化合物。这是来自化合物4的一罐法。包括在-A-R-E-Y中的其它化合物可通过用氨置换氟化物离去基团制备，得到胺，然后通过在此已讨论的方法，用例如，4-三氟甲基苯甲酰氯将其酰化，形成另一种设计的产物化合物。
如果要求或需要，本领域技术人员可以改变化合物或流程的步骤中的R6官能团和/或对其进一步地修饰，以制备设计的化合物。将双重目的官能团，例如短期或长期的保护基团互变为其它的R6基团已被提及。许多其它的常规和/或有用的转换，包括合成的中间体的制备，是本领域熟知的。此类转换或反应的几个非限制性实例包括还原；亲核置换/取代反应；羧酸或磺酸、酰胺、酯、酰卤、混合酐等的互换或制备；亲电置换/取代反应；氧化反应；环/链转换、开环反应、缩合反应包括涉及磺酰基或羰基和/或受这些基团中的任一个或两个影响的碳-氢键的反应。设计的化合物的制备方法或转换方法的选择以及所述反应的顺序由技术人员决定。期望特定的顺序或方法应被证明是不必要的，将选择和使用替代方法。包括在单一步骤中用会聚抑制剂策略或按照逐步策略制备最终的R6基团的制备/加入基团的选择。
因此，一般来说，起始原料和反应条件的选择可以变化，而这是本领域技术人员熟知的。通常，由于变量可以根据需要应用，没有一套条件是被限制的。也可根据需要选择条件，以适合特定的目的，例如小规模制备或大规模制备。无论在何种情况下，不够安全的或对环境保护不利的物质或试剂通常应尽可能地少用。这样的物质的实例有重氮甲烷、乙醚、重金属盐、二甲硫、氯仿、苯等。
如果需要，这些反应可以在干燥的惰性气氛如氮气或氩气下进行。本领域技术人员已知的选定的反应可以在干燥气氛如干燥空气下进行，而另一些合成步骤，例如，含水的酸或碱的酯或酰胺水解可以在实验室的空气下进行。此外，这些合成的某些过程可以在压力高于、等于或低于大气压的加压装置中进行。使用这样的装置有助于控制气态的试剂，如氢气、氨气、三甲胺、甲胺、氧气等，并且还能有助于防止空气或湿气泄漏到正在进行的反应物中。不打算进行过多的讨论，因为容易知道，普通的化学技术人员可以确定并使用另外的或替代的方法、条件、反应或体系。
所述的反应通常在-25℃至溶剂的回流温度下，在惰性气氛如氮气或氩气中进行。溶剂或溶剂混合物可根据试剂和其它条件在宽的范围内变化，并可包括所列出的极性或偶极非质子溶剂或这些溶剂的混合物。如果需要，反应可以在较低的温度下，例如在干冰/丙酮或液态氮的温度下进行，以进行此类反应如金属化或用强碱形成阴离子。
在一些情况下，胺如三乙胺、吡啶或其它非反应性的碱可以用作试剂和/或溶剂和/或共溶剂。在这些情况下，在这些流程的这些反应和其它反应中，可以使用保护基团以在不是所需的反应中心的位置上维持或保留分子其它部分的基团。技术人员可以维持或保留的此类基团的实例包括胺、其它羟基、巯基、酸等。此类保护基团可包括酰基、芳烷基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、环烷氧基醚、芳烷基、甲硅烷基包括三取代的甲硅烷基、酯基等。此类保护基团的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、四氢吡喃(THP)、苄基、叔丁氧基羰基(BOC或TBOC)、苄氧基羰基(Z或CBZ)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或甲氧基乙氧基亚甲基(MEM)。此类保护的化合物的制备以及它们的除去是本领域熟知的。保护基团也可用作设计的化合物中的取代基，该化合物的用途是作为药物，而不是作为合成的中间体。
许多反应或过程涉及可用作反应剂、试剂、脱质子化剂、酸清除剂、盐形成剂、溶剂、共溶剂等的碱。可以使用的碱包括，例如，金属氢氧化物如钠、钾、锂、铯或镁的氢氧化物，氧化物如钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属碳酸盐如钠、钾、锂、铯、钙或镁的碳酸盐，金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)有机胺如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、杂环基胺或杂芳基胺，铵的氢氧化物或季铵的氢氧化物。作为非限制性实例，这样的胺可包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄胺、二甲基苄胺、吗啉、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺等。铵的氢氧化物的非限制性实例(通常由胺和水制得)可包括氢氧化铵、氢氧化三乙铵、氢氧化三甲铵、氢氧化甲基二异丙基铵、氢氧化三苄基铵、氢氧化二甲基苄基铵、氢氧化吗啉鎓、氢氧化N-甲基吗啉鎓、氢氧化N，N’-二甲基哌嗪鎓、氢氧化N-乙基哌啶鎓等。作为非限制性的实例，季铵氢氧化物可包括氢氧化四乙基铵、氢氧化四甲基铵、氢氧化二甲基二异丙基-铵、氢氧化苄基甲基二异丙基铵、氢氧化甲基二氮杂双环壬基铵、氢氧化甲基三苄基铵、氢氧化N，N-二甲基-吗啉鎓、氢氧化N，N，N’，N’-四甲基哌嗪鎓和氢氧化N-乙基-N’-己基哌啶鎓等。
金属氢化物、氨化物或醇盐如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化铝、二异丁基氢化铝(DIBAL)、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也可以是合适的试剂。有机金属脱质子化剂如烷基或芳基锂试剂，例如，甲基锂、苯基锂、叔丁基锂、炔化锂或丁基锂，Grignard试剂如溴化甲基镁或氯化甲基镁，有机镉试剂如二甲基镉等也可作为用于引起盐形成或催化该反应的碱。季铵氢氧化物或混合的盐也用于帮助相转移偶合或用作相转移试剂。药学上可接受的碱可以与酸反应形成所设计的药学上可接受的盐。也应该注意，任选的活性碱可被用于制备任选的活性盐，其可以用于旋光拆分。
一般来说，反应介质可包括单一的溶剂、同类或不同类的混合的溶剂或作为在单一溶剂或混合溶剂体系中的试剂。所述溶剂可以是质子的、非质子的或偶极非质子的。质子溶剂的非限制性实例包括水、甲醇(MeOH)、变性的或纯的95％或无水乙醇、异丙醇等。典型的非质子溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、叔丁基甲醚(TBME)、芳族化合物如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯化乙烯(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极非质子溶剂包括化合物，例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、DMSO、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。可以用作溶剂或混合溶剂体系的一部分的试剂的非限制性实例包括有机或无机的单-或多质子酸或碱，例如，盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、用于制备酯或酰胺的醇或胺，或用于制备设计的产物的巯基等。
制备本文设计的化合物可能需要将氮或硫氧化为N-氧化物衍生物或者亚砜或砜。用于该方法的试剂的非限制性实例可包括过氧化硫酸氢盐(OXONE)、过氧化氢、间-氯苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、次氯酸叔丁酯、次氯酸钠、次氯酸、偏过碘酸钠、过碘酸等，较弱的试剂最适用于制备砜和亚砜。可以选择质子、非质子、偶极非质子溶剂(无论是纯的或是混合的)例如甲醇/水。
氧化反应可在约-78℃至约50℃温度下进行，通常选择在-10℃至约40℃范围内。制备亚砜最好用一当量的氧化剂。在更活泼的氧化剂的情况下(但不需要)，有或无脱气溶剂时，该反应在惰性气氛下进行可能是理想的。应该注意到，硫化物氧化为砜可如化学家所希望的，以一步法或两步法，通过亚砜进行。
还原是本领域熟知的方法，有用的方法是氢化。在这样的情况下(催化还原)，可以有金属催化剂如Rh、Pd、Pt、Ni等，可以有或无另外的载体如碳、碳酸钡等。如需要，溶剂可以是质子的或非质子的纯溶剂或混合溶剂。所述还原可优选在一个大气压至气体压力为每平方英寸约40磅(psi)的几个大气压或非常高的压力下，在本领域熟知的特殊氢化设备中进行。
胺或活性亚甲基化合物的还原性烷基化也是制备化合物的有用的方法。这样的烷基化可以在如上文提出的还原氢化条件下，使用例如醛或酮进行。氢负离子转移试剂如氰基硼氢化钠、氢化铝、氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠、二异丁基氢化铝等作为还原烷基化试剂也是有用的。酰基可以以与生产取代的胺的类似的方式被还原。
使碳或氮烷基化的替代方法为直接烷基化。如本领域所熟知的，这样的烷基化可通过用碱处理含有至少一个氢的活化碳，以形成相应的阴离子，加入亲电子试剂并使SN2反应进行来实现。类似地处理要进行烷基化的胺，但除了不需要进行脱质子化外。亲电试剂包括卤素衍生物、磺酸酯、环氧化物等。
用于烷基化反应的碱和溶剂为以上讨论的那些。优选碱为受阻碱，以使与亲电子试剂的竞争最小化。其它优选的碱为金属氢化物、氨化物阴离子或有机金属碱如正丁基锂。所讨论的溶剂、溶剂混合物或溶剂/试剂混合物是令人满意的，但非质子或偶极非质子溶剂如丙酮、乙腈、DMF等是优选种类的实例。
在各种合成中，酸在许多反应中都是有用的。例如，除去THP保护基团来产生异羟肟酸。所述酸可以是一-、二-或三-质子有机酸或无机酸。酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、氢溴酸、氢氟酸、碳酸、次磷酸、对-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、2，6-二甲基苯磺酸、三氯乙酸、硝基苯甲酸、二硝基苯甲酸、三硝基苯甲酸等。它们也可以是Lewis酸如氯化铝、三氟化硼、五氟化锑等。酸在质子溶剂中也可用于水解酯、酰胺等以及催化互换反应。
保护为酯或酰胺的羧酸转化为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物如O-芳烷基醚或O-环烷氧基烷基醚基团是有用的。在使用羟胺的情况下，于室温或高于室温的温度下，在溶剂(通常为质子或部分质子溶剂)如上面列出的那些溶剂中，用一个或多个当量的羟胺盐酸盐处理酯或酰胺，可以直接得到异羟肟酸。该互换过程可以进一步通过加入额外的酸催化。或者，可以使用碱如醇盐作为溶剂，例如，在甲醇中的甲醇钠，以便由可与酯或酰胺互换的羟胺盐酸盐原位形成羟胺。如上所述，用保护的羟胺如四氢吡喃基羟胺(THPONH2)、苄基羟胺(BnONH2)等可进行这种互换，其中为四氢吡喃基(THP)或苄基(Bn)异羟肟酸衍生物的化合物(例如示于流程A、B和C中)为产物。当需要时，例如在分子的另一部分的进一步转化后或贮藏后，通过本领域熟知的标准方法，例如，如上讨论的THP基团的酸水解，或者用氢和金属催化剂如钯、铂、披钯碳或镍还原性除去苄基，来除去保护基团。
在R20为羟基，即中间体为羧酸的情况下，可以采用标准偶合反应。例如，可以将酸转化为酰氯、混合酐或活化的酯如羟基苯并三唑，在非-竞争性碱存在下，用羟胺或保护的羟胺处理，得到氮酰化的化合物。这是如上讨论的同一产物。这种性质的偶合是本领域，尤其是涉及肽和氨基酸化学的领域熟知的。
本发明的酰胺，无论是否用作药物或是作为保护基团，均可通过用伯胺、仲胺或氨，或其等价物处理酰卤、酸酐、混合酐或活化的酯制备。这些标准的偶合反应是本领域熟知的并在本文其它部分加以讨论。制备酰胺的替代方法是按照需要，例如，通过烷氧基羰基(酯)或氨基羰基(酰胺)基团代替胺或不同的胺的互换进行的。当较少的受阻胺(包括氨)用于制备相应的本发明的酰胺时，酯互换方法是特别有用的。
而且，通过催化还原或在体内或体外的酶催化过程，可以从异羟肟酸或保护的异羟肟酸化合物制备酰胺。例如，已知O-苄基异羟肟酸化合物的催化还原产生不同比例的酰胺和异羟肟酸，这取决于所用的催化剂及其它反应条件如溶剂、温度、氢气压力等。
本文设计的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并因此能以旋光异构体、对映体、非对映异构体，以及外消旋体或非外消旋体的混合物的形式存在。化合物也可以以其它异构体形式，如邻、间和对位异构体、顺式和反式异构体、syn和anti异构体、E和Z异构体、互变异构体、α和β异构体、直立和平伏异构体和因位阻旋转的异构体存在。一种异构体可以与哺乳动物或试验体系中的另一种异构体以平衡的状态存在。这样的化合物也可以作为与溶剂或水异构平衡的体系，例如，作为水合的酮或醛存在，这是本领域熟知的。所有的异构体都包括作为本发明的化合物。
上述的化学反应一般根据其最广泛的用途被公开，以制备本发明的化合物。偶尔，所述反应不能如所述的用于包括在已公开的范围内的每一化合物。出现的这类化合物将是本领域技术人员容易认识的。在所有这些情况下，不论那种反应，都可通过本领域技术人员已知的常规修饰成功地进行，例如，通过对干扰基团的适合的保护，通过改变可选择的常规试剂，通过常规地改变反应条件等，或者应用本文公开的或其它的常规反应制备设计的相应化合物。
流程1 流程2
流程3 流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13以类似的方式，可制备下列类似物。

流程14
流程15
流程16
流程17
流程18
流程19 以下表1-表150显示了几种设计的芳族砜异羟肟酸抑制剂化合物或说明取代基的结构式。每组化合物用通式或结构式说明，其后是构成各种取代基的一系列优选的部分或基团，这些取代基可以在通式的任何清楚地示出的位置上连接。取代基的符号例如R1、R2和R3如各表中所示，且一般不是前文所用的那些。用这些取代基显示的一个或两个键(波浪线)指明在说明的化合物中连接的各个位置。这种体系在化学信息领域是熟知的，并广泛用于科学论文和文献中。例如在表2中，R1和R2与它们所连接的原子一起为具有结构实体的变量基团，这些实体可以取代一起示于表的剩余部分的R1和R2。
表1
表2
表3
表4
表5
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表150 一种设计的抑制剂化合物用于治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的哺乳动物宿主如小鼠、大鼠、兔子、狗、马、灵长类动物如猴、黑猩猩或人。
一种设计的金属蛋白酶抑制剂化合物也被设计用于治疗可被金属蛋白酶TNF-α转化酶活性影响的疾病状态。此类疾病的实例有休克和脓毒症的急性期反应、凝结反应、出血和心血管作用、发热和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病时，设计的MMP抑制剂化合物可以以无机酸或有机酸衍生的胺盐的形式使用。实例性的盐包括(但不限于)下列乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
而且，含有碱性氮的基团可以用如下列的试剂季铵化低级烷基卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根据所需获得水溶性或油溶性或可分散的产物。可以通过将碱性化合物与所需的酸混合形成所述盐。
其它为酸的在本发明中有用的化合物也可以形成盐。其实例包括碱金属或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，所述盐也可以在本发明化合物的分离、纯化或拆分中用作辅助剂。
以单剂量或分剂量给予宿主哺乳动物的总的日剂量可以为如0.001-30mg/kg体重/天，更通常为约0.01-10mg。剂量单位组合物可以含有此量或其多个分剂量以组成日剂量。可以以每日多个分剂量给予适当的剂量。根据需要由开此药的医师给予每日多剂量也可以增加总日剂量。
可以根据多种因素包括病人的疾病类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如活性、效力、使用的具体化合物的药代动力学和毒性作用、是否使用药物传递系统以及是否作为联合给药的一部分给予化合物来选择本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案。因此，实际使用的剂量方案可以在很大范围内变化，因此可以偏离上述优选的剂量方案。
本发明的化合物可以制成药用组合物。然后将此组合物经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位剂量制剂给药，该单位剂量制剂根据需要含有常规的非毒性、药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒。局部给药也可以包括透皮给药如透皮贴剂或离子电渗装置。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂在如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(Easton，Pennsylvania；1975)和Liberman，H.A.及Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker(New York，N.Y.，1980)中讨论。
注射用制剂例如无菌注射水溶液或油悬浮液可以根据已知的技术用适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂中包括水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油是常常使用的溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备中。二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇也可以使用。溶剂和润湿剂的混合物如上述讨论的那些也是有用的。
通过将药物与适当的非刺激性赋形剂例如可可脂、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制备供直肠给药的栓剂，所述赋形剂在常温为固体，但是在直肠温度下为液体，因此可以在直肠中融化并释放药物。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适合所指定给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，则可将设计的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊供方便给药。此类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中分散体形式提供。当为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包括缓冲剂例如柠檬酸钠、碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或碳酸氢钙。片剂和丸剂可以另外用肠溶包衣制备。
在用于治疗时，胃肠外给药的制剂可以为水溶性或非水溶性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由具有一种或多种用于口服给药制剂中的上述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可以将设计的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它的辅助剂以及给药方式是药学领域人所共知的。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以与载体物质混合生产单位剂型的活性成分的量根据所治疗的哺乳动物宿主和给药的特定方式而变化。
实施本发明的最佳方式无须进一步说明，相信本领域技术人员根据上面描述可以充分利用本发明。因此下列优选的特定实施方案仅仅用于说明本发明，而不以任何方式限制该公开内容的其余部分。实施例1N-羟基-2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]乙酰胺的制备 部分A向冷却至0℃的3-溴丙酮酸水合物(1.95g，11.7mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入4-(苯氧基)苯硫醇(2.35g，11.7mmol)。搅拌该溶液15分钟，接着真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，经硫酸镁干燥有机层。真空浓缩提供为黄色固体的粗品硫化物，其无需任何进一步的纯化而使用。
部分B向冷却至0℃的部分A的粗品硫化物(1.2g，＜2.6mmol)的甲醇/水溶液中加入Oxone(3.5g，5.72mmol)。搅拌该溶液1小时，接着过滤除去过量的Oxone。浓缩滤液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩后，使得到的残留物溶于甲醇中，加入亚硫酰氯(1.9ml，26mmol)。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的砜(350mg，44％)。C15H14O5S的MS(CI)MH+计算值307，实测值307。
部分C向砜(350mg，1.1mmol)的甲醇(2ml)和THF(THF；2ml)溶液中加入50％羟胺(1ml)水溶液。将该溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯研磨得到为白色固体的标题化合物(270mg，77％)。HPLC纯度＞97％。C14H13NO5S的MS(CI)MH+计算值308，实测值308。实施例2N-羟基-2-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺的制备 部分A向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯硫醇(3.8g，18.8mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(2.8ml，18.8mmol)和三乙胺(2.6ml，19.0mmol)。搅拌该溶液30分钟，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为油状物的硫化物。用15分钟向该硫化物的二氯甲烷(85ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(13.8g，43.2mmol)。于室温下搅拌该溶液2小时。通过加入亚硫酸钠水溶液猝灭反应物。30分钟后，通过Celite过滤该溶液。用25％的羟胺水溶液、1N HCl和饱和氯化钠洗涤滤液，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的砜(4.0g，68％)。
部分B向冷却至0℃的部分A的砜(3.2g，9.2mmol)的THF(65ml)溶液中加入氢化钠(730mg，60％在矿物油中的分散液，18.4mmol)。10分钟后，滴加甲基碘(2.28ml，36.8mmol)，于室温下搅拌该混合物18小时。用水猝灭该反应物并真空浓缩。用乙酸乙酯稀释含水残留物，用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为灰白色固体的二甲基化合物(3.2g，92％)。HPLC纯度95％。
部分C向部分B的二甲基化合物(3.2g，8.5mmol)的苯甲醚(10ml)溶液中加入三氟乙酸(30ml)并将该溶液搅拌30分钟。真空浓缩后用乙醚研磨得到为白色固体的酸(750mg，28％)。HPLC纯度99％C16H16O5S的MS(CI)MH+计算值321，实测值321。
部分D向部分C的酸(723mg，2.26mmol)的DMF(DMF；4.5ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑·H2O(HOBT；366mg，2.71mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；476mg，2.49mmol)。于室温下搅拌该溶液1小时后，加入50％羟胺水溶液(0.40ml，6.8mmol)。15分钟后，使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到为白色泡沫物的标题化合物(434mg，57％)。HPLC纯度99％。C16H17NO5O的MS(CI)M+Li+计算值342，实测值342。实施例34-[(羟基氨基)羰基]-4-[(苯氧基苯基)-磺酰基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯的制备 部分A将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的DMSO(DMSO；20ml)溶液加热至65℃5小时。将该溶液维持于室温下18小时。用乙酸乙酯提取该溶液，用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为黄色油状物的二硫化物(2.3g，定量得量)。
部分B用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的THF(100ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5ml)溶液。于室温下搅拌该溶液过夜，真空浓缩得到淡色油。将该油通过硅胶(7∶3乙酸乙酯/己烷)过滤，真空浓缩得到为澄清、无色的油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量得量)。
部分C向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8ml，20mmol)的THF(30ml)溶液中滴加正丁基锂(12.5ml，20mmol)。15分钟后，滴加部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)的THF(10ml)溶液。1.5小时后，将该溶液冷却至-60℃，加入部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)的THF(7ml)溶液。于室温下搅拌该溶液2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(1.8g，40％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。搅拌该溶液1.5小时，接着用水稀释，用二氯甲烷提取。用10％硫酸钠、水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的砜(1.15g，59％)。
部分E向部分D的砜(800mg，1.63mmol)的THF(9ml)和乙醇(9ml)溶液中加入氢氧化钠(654mg，16.3mmol)的水溶液(3ml)。将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水中。其后用2NHCl酸化至pH4，用乙酸乙酯提取该溶液，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的酸(790mg，定量得量)。C23H27NO7S的分析计算值C，59.86；H，5.90；N，3.04；S，6.95；实测值C，59.49；H，6.37；N，2.81；S，6.59。
部分F向部分G的酸(730mg，1.58mmol)的DMF(9ml)溶液中加入HOBT(256mg，1.90mmol)，接着加入EDC(424mg，2.21mmol)、4-甲基吗啉(0.521ml，4.7mmol)和50％羟胺水溶液(1.04ml，15.8mmol)。搅拌该溶液20小时后，加入另外的N-羟基苯并三唑·H2O(256mg)、EDC(424mg)和50％羟胺水溶液(1.04ml)。再搅拌该溶液24小时后，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(460mg，61％)。HPLC纯度＞99％。C23H28N2O7S的分析计算值C，57.97；H，5.92；N，5.88；S，6.73；实测值C，57.95；H，6.02；N，5.81；S，6.85。实施例4N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的DMSO(20ml)溶液加热至65℃5小时。于室温下维持该溶液18小时。用乙酸乙酯提取该溶液，用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为黄色油状物的二硫化物(2.3g，定量得量)。
部分B用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的THF(100ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5ml)溶液。于室温下搅拌该溶液过夜，真空浓缩得到淡色油。将该油通过硅胶(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)过滤，真空浓缩得到为澄清、无色的油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量得量)。
部分C向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8ml，20mmol)的THF(30ml)溶液中滴加正丁基锂(12.5ml，20mmol)。15分钟后，滴加部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)的THF(10ml)溶液。1.5小时后，将该溶液冷却至-60℃，加入部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)的THF(7ml)溶液。于室温下搅拌该溶液2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(1.8g，40％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。搅拌该溶液1.5小时，接着用水稀释，用二氯甲烷提取。用10％亚硫酸钠、水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的砜(1.15g，59％)。
部分E向部分D的砜(800mg，1.63mmol)的THF(9ml)和乙醇(9ml)溶液中加入氢氧化钠(654mg，16.3mmol)的水溶液(3ml)。将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水中。其后用2NHCl酸化至pH4，用乙酸乙酯提取该溶液，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的酸(790mg，定量得量)。C23H27NO7S的分析计算值C，59.86；H，5.90；N，3.04；S，6.95；实测值C，59.49；H，6.37；N，2.81；S，6.59。
部分F向部分G的酸(730mg，1.58mmol)的DMF(9ml)溶液中加入HOBT(256mg，1.90mmol)，接着加入EDC(424mg，2.21mmol)、4-甲基吗啉(0.521ml，4.7mmol)和50％羟胺水溶液(1.04ml，15.8mmol)。搅拌该溶液20小时后，加入另外的HOBT(256mg)、EDC(424mg)和50％羟胺水溶液(1.04ml)。再搅拌该溶液24小时后，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相HPLC(乙腈/水)得到为白色固体的异羟肟酸酯(460mg，61％)。HPLC纯度＞99％。C23H28N2O7S的分析计算值C，57.97；H，5.92；N，5.88；S，6.73；实测值C，57.95；H，6.02；N，5.81；S，6.85。
部分G向冷却至0℃的部分F的异羟肟酸酯(385mg，0.808mmol)的乙酸乙酯(25ml)溶液中鼓泡通入HCl气体5分钟。静置30分钟后，真空浓缩该溶液。用乙酸乙酯研磨得到为白色固体的标题化合物(330mg，定量得量)。C18H20N2O5S的MS(CI)MH+计算值377，实测值377。C18H20N2O5S的HRMS计算值377.1171，实测值377.1170。C18H20N2O5S·1.1HCl·0.25H2O的分析计算值C，51.35；H，5.17；N，6.65；S，7.62，Cl，9.26；实测值C，51.58；H，5.09；N，6.55；S，8.02，Cl，9.09。实施例5(E)N-羟基-2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-3-苯基-2-丙烯酰胺的制备 部分A向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯硫醇(5.00g，24.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(3.99ml，24.7mmol)。接着加入三乙胺(3.60ml，25.8mmol)。搅拌该溶液40分钟，然后真空浓缩。使得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为油状物的硫化物(7.9g，定量得量)。
部分B向部分A的硫化物(7.9g，24.7mmol)的甲醇(180ml)和水(20ml)溶液中加入Oxone(38.4g，62.5mmol)。搅拌该混合物22小时。用2.5N氢氧化钠将该混合物酸化至pH4，倾析除去不溶性盐。将倾析液浓缩至一半体积，并分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的砜(5.79g，67％)。
部分C向部分B的砜(2.5064g，7.20mmol)和苯甲醛(0.748ml，7.36mmol)的苯(20ml)溶液中加入乙酸(0.15ml)和哌啶(0.05ml)。将该溶液加热至回流2小时，通过Dean-Stark阱收集冷却液。再回流1.5小时后，使该溶液回到室温并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)，然后研磨(乙醚/己烷)得到为白色固体的不饱和砜(1.97g，73％)。HPLC纯度＞98％。
部分D向部分C的不饱和砜(0.5053g，1.16mmol)的溶液中鼓泡通入HCl气体1小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为油状物的酸(0.41g，93％)。
部分E向部分D的酸(461mg，1.21mmol)的溶液中加入亚硫酰氯(3.0ml)，将该溶液加热至100℃1小时。真空浓缩得到为琥珀色油状物的酰氯(380mg，79％)。
部分F向部分E的酰氯(380mg，0.95mmol)的THF(20ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(1.7ml，9.5mmol)。将该溶液于0℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)，然后研磨(乙醚/己烷)得到为白色固体的标题化合物(131mg，35％)。HPLC纯度＞97％。实施例6N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的DMSO(20ml)溶液加热至65℃5小时。将该溶液维持于室温下18小时。用乙酸乙酯提取该溶液，用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为黄色油状物的二硫化物(2.3g，定量得量)。
部分B用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的THF(100ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5ml)溶液。于室温下搅拌该溶液过夜，真空浓缩得到淡色油。将该油通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)过滤，真空浓缩得到为澄清、无色的油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量得量)。
部分C向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8ml，20mmol)的THF(30ml)溶液中滴加正丁基锂(12.5ml，20mmol)。15分钟后，滴加部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)的THF(10ml)溶液。1.5小时后，将该溶液冷却至-60℃，加入部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)的THF(7ml)溶液。于室温下搅拌该溶液2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(1.8g，40％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。搅拌该溶液1.5小时，接着用水稀释，用二氯甲烷提取。用10％硫酸钠、水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的砜(1.15g，59％)。
部分E向冷却至0℃的部分D的砜(3.56g，7.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中鼓泡通入HCl气体5分钟。真空浓缩，然后用乙酸乙酯研磨得到为白色固体的胺盐酸盐(3.5g，定量得量)。C20H23NO5S的MS(CI)MH+计算值390，实测值390。
部分F向部分E的胺盐酸盐(2.6g，6mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)的DMF(50ml)溶液中加入炔丙基溴(892mg，6mmol)，于室温下搅拌该溶液4小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的炔丙基胺(2.15g，82％)。
部分G向部分F的炔丙基胺(2.15g，5mmol)的THF(30ml)和乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)，将该溶液加热至65℃48小时。真空浓缩该溶液，将残留物水溶液酸化至pH值为5。得到的沉淀经真空过滤得到为白色固体的酸(2.04g，定量得量)。
部分H向部分G的酸(559mg，1.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.585ml，4.2mmol)和50％羟胺水溶液(0.925ml，14.0mmol)，接着加入六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBroP；718mg，1.54mmol)。于室温下将该溶液搅拌4小时。用水稀释该溶液，用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的异羟肟酸酯(140mg，25％)。C21H22N2O5S的分析计算值C，60.85；H，5.37；N，6.76；S，7.74；实测值C，60.47；H，5.35；N，6.61；S，7.46。
部分I向冷却至0℃的部分H的异羟肟酸酯(121mg，0.292mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入乙酰氯(0.228ml，0.321mmol)的甲醇(1ml)溶液。于室温下搅拌30分钟后，在氮气流下浓缩该溶液。用醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(107mg，81％)。C21H22N2O5S·HCl·0.3H2O的分析计算值C，55.27；H，5.21；N，6.14；实测值C，54.90；H，5.37；N，6.07。实施例7N-[4-[[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺的制备 部分A向冷却至0℃的2-(4-氨基苯硫基)乙酸(20.00g，0.109mmol)的甲醇(100ml)悬浮液中滴加入亚硫酰氯(24.0ml，0.327mmol)。加入另外的甲醇(100ml)，将悬浮液加热至回流2小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取含水层，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为暗紫色油状物的甲酯(22.75g，定量得量)。HPLC纯度99％。
部分B向部分A的甲酯(5.00g，25.35mmol)和三乙胺(7.07ml，50.70mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰氯(3.24ml，27.89mmol)，于室温下搅拌该溶液2小时。真空浓缩该溶液，并使残余物分配于乙酸乙酯、THF和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为紫色固体的苯甲酰胺(7.06g，92％)。HPLC纯度98％。C16H15NO3S的MS(CI)M+Li+计算值308，实测值308。
部分C向冷却至0℃的部分B的苯甲酰胺(4.00g，13.27mmol)的THF(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone(过硫酸氢钾；24.47g，39.81mmol)。于室温下将该淤浆搅拌过夜(约18小时)。过滤该混合物以除去过量的Oxone，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为粉红色固体的砜(4.11g，93％)。HPLC纯度98％。C16H15NO5S的MS(CI)M+Li+计算值340，实测值340。
部分D向部分C的砜(400mg，1.2mmol)的THF(9ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(5.0ml)。将该溶液搅拌8小时并真空浓缩。用热乙醚研磨得到为灰白色固体的标题化合物(348mg，78％)。HPLC纯度97％。C17H14N2O5S的MS(CI)MH+计算值335，实测值335。实施例8N-[4-[[2-(羟基氨基)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)乙基]磺酰基]-苯基]-苯甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的二乙醇胺(22.16g，0.211mol)的THF(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(46.0g，0.211mol)并于室温下搅拌该溶液20小时。真空浓缩该溶液，使得到的残留物通过硅胶垫(5％甲醇/95％二氯甲烷)过滤，得到为澄清油状物的二醇(45.06g，定量得量)。C9H19O4S的MS(CI)MH+计算值206，实测值206。
部分B向冷却至0℃的2-(4-氨基苯硫基)乙酸(20.00g，0.109mmol)的甲醇(100ml)悬浮液中滴加入亚硫酰氯(24.0ml，0.327mmol)。加入另外的甲醇(100ml)后，将悬浮液加热至回流2小时。真空浓缩，使残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取含水层，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为暗紫色油状物的甲酯(22.75g，定量得量)。HPLC纯度99％。
部分C向部分B的甲酯(5.00g，25.35mmol)和三乙胺(7.07ml，50.70mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰氯(3.24ml，27.89mmol)，于室温下搅拌该溶液2小时。真空浓缩该溶液，并使残留物分配于乙酸乙酯、THF和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为紫色固体的苯甲酰胺(7.06g，92％)。HPLC纯度98％。
部分D向冷却至0℃的部分C的苯甲酰胺(4.00g，13.27mmol)的THF(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone(24.47g，39.81mmol)。于室温下将该淤浆搅拌过夜(约18小时)。过滤该混合物以除去过量的Oxone，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为粉红色固体的砜(4.11g，93％)。HPLC纯度98％。
部分E向部分A的二醇(1.03g，5.00mmol)和部分D的甲酯(2.00g，6.00mmol)的THF(100ml)溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(5.05g，20.00mmol)。向该淤浆中加入三甲基膦(20.00ml的1.0M THF溶液，20.00mmol)。于室温下搅拌该混合物1小时，然后加热至40℃18小时。在淤浆回复到室温后，加入乙醚，通过过滤除去不溶性固体。真空浓缩滤液，使得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，再经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的哌啶化合物(600mg，24％)。C25H30N2O7S的MS(CI)MH+计算值503，实测值503。
部分F向部分E的哌啶化合物(950mg，1.89mmol)的THF(10ml)溶液中加入硅烷醇钾(970mg，7.56mmol)，于室温下搅拌该溶液72小时。用水稀释该溶液，用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为黄色固体的酸(772mg，84％)。
部分G向部分F的酸(772mg，1.48mmol)的DMF(9ml)溶液中加入HOBT(240mg，1.77mmol)、4-甲基吗啉(0.488ml，4.44mmol)、O-四氢吡喃基羟胺(538mg，4.54mmol)和EDC(397mg，2.07mmol)。于室温下搅拌该溶液2小时。其后真空浓缩，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的羟胺(608mg，70％)。HPLC纯度＞99％。
部分H向部分G的保护的羟胺(596g，1.01mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4M HCl的二氧六环溶液(2.50ml，10.14mmol)，于室温下搅拌该溶液50分钟。用乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物(433mg，98％)。HPLC纯度98％。C19H21N3O5S的MS(CI)MH+计算值404，实测值404。实施例9N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的THF(100ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5ml)溶液。于室温下搅拌该溶液过夜(约18小时)，真空浓缩得到淡色油。将该油通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)过滤，真空浓缩得到为澄清、无色的油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量得量)。
部分B将4-氟代苯硫酚(50.29g，390mmol)的DMSO(500ml)溶液加热至65℃6小时。将该反应物在湿冰中猝灭，真空过滤收集得到的固体，提供为白色固体的二硫化物(34.4g，68.9％)。
部分C向冷却至-50℃的部分A的BOC-哌啶化合物(16g，62mmol)的THF(300ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(41.33ml，74mmol)并将该溶液于0℃搅拌1.5小时。向该溶液中加入部分B的二硫化物(15.77g，62mmol)，于室温下搅拌生成的溶液20小时。通过加入水猝灭该反应物，真空浓缩该溶液。用乙酸乙酯提取含水的残留物，用0.5N氢氧化钾、水和饱和氯化钠洗涤有机层。层析(硅胶上，己烷/乙酸乙酯)得到为油状物的硫化物(18.0g，75％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的硫化物(16.5g，43mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(18.0g，86mmol)，搅拌该溶液20分钟。用水稀释该溶液，用二氯甲烷提取。用10％亚硫酸钠、水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的砜(10.7g，60％)。
部分E向部分D的砜(10g，24.0mmol)的乙酸乙酯(250ml)溶液中鼓泡通入HCl气体10分钟，接着于室温下搅拌4小时。真空浓缩得到为白色固体的胺盐酸盐(7.27g，86％)。
部分F向部分E的胺盐酸盐(5.98g，17.0mmol)的DMF(120ml)溶液中加入碳酸钾(4.7g，34.0mmol)，接着加入炔丙基溴(2.02g，17.0mmol)，于室温下搅拌该溶液4小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色油状物的炔丙基胺(5.2g，86％)。
部分G向部分F的炔丙基胺的DMF(15ml)溶液中加入苯硫酚(0.80ml，7.78mmol)和碳酸铯(2.79g，8.56mmol)，将该溶液加热至70℃6小时。使该溶液分配于乙醚和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的S-苯氧基苯基化合物(1.95g，56％)。
部分H向部分G的S-苯氧基苯基化合物(1.81g，4.06mmol)的乙醇(21ml)和水(3.5ml)溶液中加入氢氧化钾(1.37g，24.5mmol)，将该溶液加热至105℃4.5小时。用浓盐酸溶液将该溶液酸化至pH值为1，然后浓缩得到为黄色残留物的酸(1.82g)，其可无需另外的纯化而使用。
部分I向部分H的酸(1.82g，4.06mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(723mg，6.17mmol)和三乙胺(0.67ml，4.86mmol)。向该搅拌的溶液中加入EDC(1.18g，6.17mmol)，搅拌该溶液18小时。使该溶液分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.32g，63％)。
部分J向冷却至0℃的部分I的保护的异羟肟酸酯(9.65g，18.7mmol)的甲醇(148ml)溶液中加入乙酰氯(4.0ml，56.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌45分钟。真空浓缩，接着用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(8.10g，94％)。C21H22N2O4S2的MS(CI)MH+计算值431，实测值431。实施例104-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的炔丙基胺(7.0g，19.8mmol)的DME(30ml)溶液中加入芝麻酚(5.52g，40mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)，将该溶液加热至85℃48小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(9.38g，定量得量)。
部分B向部分A的硫化物(2.72g，5.92mmol)的乙醇(30ml)和水(5ml)溶液中加入氢氧化钾(2.0g，36mmol)，将该溶液加热至回流4小时。用浓HCl将该溶液酸化至pH＝3，真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙腈(30ml)中。向该溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.05g，9.0mmol)、三乙胺(1ml)和EDC(1.72g，9.0mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的保护的异羟肟酸酯(2.86g，93％)。
部分C向部分B的保护的异羟肟酸酯(2.86g，5.27mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酰氯(1.13ml，15.8mmol)，将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶上，乙腈/水(HCl))得到为白色固体的标题化合物(2.2g，84％)。C22H22N2O7S的MS(CI)MH+计算值459，实测值459。实施例11四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向0℃的钠(8.97g，390mmol)的甲醇(1L)溶液中加入4-氟苯硫酚)(50g，390mmol)和氯乙酸甲酯(34.2ml，390mmol)，于室温下搅拌该溶液4小时。过滤该溶液以除去盐，真空浓缩滤液得到无色油状的硫化物(75.85g，97％)。
部分B向部分A的硫化物(75.85g，380mmol)的甲醇(1L)和水(100ml)溶液中加入Oxone(720g，1.17mol)，搅拌该溶液2小时。过滤反应混合物以除去过量的盐，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的砜(82.74g，94％)。
部分C向部分B的砜(28.5g，123mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(37.3g，270mmol)、双(2-溴乙基)醚(19.3ml，147mmol)、4-二甲基氨基吡啶(750mg，6mmol)和溴化四丁基铵(1.98g，6mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。将该溶液倾入1N HCl(300ml)中，经真空过滤收集生成的沉淀。重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到为米色固体的四氢吡喃化合物(28.74g，77％)。
部分D向部分C的四氢吡喃化合物(1.21g，4.0mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入碳酸铯(3.26g，10.0mmol)和4-苯基哌啶(640mg，4.0mmol)，将该溶液加热至90℃2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的胺(1.2g，67％)。
部分E向部分D的胺(815mg，1.84mmol)的甲醇(5ml)和THF(5ml)溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(2ml)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释残留物并酸化至pH值为7。经真空过滤收集生成的沉淀，得到为白色固体的酸(680mg，86％)。
部分F向部分E的酸(620mg，1.44mmol)的二氯甲烷(10ml)和DMF(3ml)溶液中加入PyBroP(810mg，1.73mmol)、N-甲基吗啉(0.5ml，4.3mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(190mg，1.59mmol)，于室温下搅拌该溶液4小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(630mg，83％)。C28H36N2O6S的MS(CI)MH+计算值529，实测值529。
部分G向部分F的保护的异羟肟酸酯(600mg，1.14mmol)的二氧六环(1.5ml)和甲醇(1.5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(1.5ml)溶液，搅拌该溶液2小时。将该溶液倾入乙醚中，经真空过滤收集生成的沉淀，得到为米色固体的标题化合物(500mg，91％)。C23H28N2O5S的MS(CI)M+Li+计算值445，实测值445。实施例121-乙酰基-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A向实施例6部分D的砜(2.75g，5.6mmol)的THF(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(2.25g，56mmol)，将该溶液加热至70℃18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水中，用乙醚提取。将该含水的溶液酸化至pH值为2，用乙醚提取。经硫酸镁干燥有机层。真空浓缩得到固体粗品酸。将该酸在二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(6ml)中的溶液于室温下搅拌1小时。真空浓缩得到为固体的胺盐酸盐(2.3g，定量得量)。
部分B向冷却至0℃的部分A的胺盐酸盐(2.3g，＜5.6mmol)的丙酮(10ml)和水(10ml)溶液中加入三乙胺(1.17ml，8.4mmol)和乙酰氯(0.60ml，8.4mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液以除去丙酮，用乙醚提取含水的溶液。将该含水层酸化至pH值为2，用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层。真空浓缩得到为白色固体的N-乙酰基化合物(1.5g，65.2％)。
部分C向部分B的N-乙酰基化合物(0.6g，1.49mmol)的DMF(10ml)溶液中加入EDC(401mg，2.1mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(0.9ml)和4-甲基吗啉(0.7ml，6.4mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(101mg，16％)。C20H22N2O6S的MS(CI)NH+计算值419，实测值419。实施例134-[[4-(环己硫基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的炔丙基胺(6.5g，18.4mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(3.81g，27.6mmol)和环己基硫醇(3.37ml，27.6mmol)，将该溶液加热至100℃6.5小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶上，己烷/乙酸乙酯)得到为黄色油状物的硫化物(6.05g，73％)。
部分B向部分B的硫化物(612mg，1.4mmol)的乙醇(8.4ml)和水(1.4ml)溶液中加入氢氧化钾(470mg，8.4mmol)，将该溶液回流3小时。将该溶液酸化至pH值为3，真空浓缩。使残留物溶于乙腈(10ml)中，向该溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(230mg，2.0mmol)和三乙胺(0.5ml)，接着加入EDC(380mg，2.0mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，用饱和碳酸氢钠稀释残留物，用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的保护的异羟肟酸酯(246mg，34％)。
部分C向部分B的保护的异羟肟酸酯(246mg，0.47mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入乙酰氯(0.11ml，1.5mmol)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩后，反相层析(硅胶上，乙腈/水(HCl))得到为白色固体的标题化合物(223mg，定量得量)。实施例14N-羟基-1-甲基-4-[(苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例6部分D的砜(2.67g，5.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，于室温下搅拌该溶液2小时。真空浓缩该溶液，用乙醚研磨残留物，得到粗品胺三氟乙酸盐。向粗品胺盐的甲醇(10ml)溶液中加入甲醛(37％的水溶液，2.0ml，27.5mmol)和硼烷吡啶(2.2ml，22mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为黄色油状物的N-甲基化合物(2.17g，98％)。
部分B向部分A的N-甲基化合物(2.17g，5.4mmol)的乙醇(10ml)和THF(10ml)溶液中加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)，于-65℃搅拌该反应混合物18小时。真空浓缩该溶液。使残留物溶于水中，并用乙醚提取。将该水溶液酸化至pH值为2，经真空过滤收集产生的固体，得到为白色固体的酸(1.8g，90％)。
部分C向部分B的酸(0.5g，1.3mmol)的DMF(10ml)溶液中加入EDC(1.06g，5.5mmol)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(490mg，4.2mmol)和4-甲基吗啉(0.76ml)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到粗品保护的异羟肟酸酯。向粗品异羟肟酸酯的甲醇(10ml)溶液中加入乙酰氯(0.28ml，3.9mmol)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶上，乙腈/水(0.0125％HCl))得到为白色固体的标题化合物(261mg，46％)。C19H22N2O5S的MS(CI)MH+计算值391，实测值391。实施例15N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的炔丙基胺(2.00g，5.66mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸铯(4.7g，14.5mmol)和4-甲氧基苯硫酚(1.80g，14.5mmol)，将该溶液加热至95℃24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的苯氧基化合物(2.67g，定量得量)。
部分B向部分A的苯氧基化合物(2.40g，5.25mmol)的乙醇(30ml)和水(6ml)溶液中加入氢氧化钾(2.0g，31.37mmol)，将该溶液加热至回流4小时。用浓HCl将该溶液酸化至pH值为3，经真空过滤收集残留物，得到粗品酸，其可无需另外的纯化而使用。
部分C向部分B的酸(2.25g，5.25mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入三乙胺(1ml)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.34g，9.0mmol)。搅拌该溶液15分钟后，加入EDC(1.72g，9.0mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.93g，33％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.93g，1.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入乙酰氯(0.36ml，5.1mmol)，将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，得到为白色固体的标题化合物(650mg，82％)。C22H24N2O6S HCl的分析计算值C，54.84；H，5.24；N，5.82；S，6.67，Cl，6.67；实测值C，53.10；H，5.07；N，5.59；S，7.04，Cl，6.32。实施例164-[4-(4-丁氧基-1-哌啶基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例11部分C的四氢吡喃化合物(1.95g，6.46mmol)的DMSO(25ml)溶液中加入碳酸铯(7.4g，22.6mmol)和4-丁氧基哌啶(1.25g，6.46mmol)，将该溶液加热至90℃1小时。用水猝灭该溶液，用乙酸乙酯提取。用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/二氯甲烷)得到为黄色油状物的胺(1.85g，65％)。
部分B向部分A的胺(1.65g，3.76mmol)的THF(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(530mg，4.13mmol)，于室温下搅拌该溶液22小时，真空浓缩该溶液，粗残留物可原样用于下一步反应。
部分C向部分B的粗品酸(1.74g，3.76mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入PyBroP(2.10g，4.51mmol)、N-甲基吗啉(1.24ml，11.3mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(484mg，4.14mmol)，于室温下搅拌该溶液30分钟。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷/甲醇)得到为无色油状物的保护的异羟肟酸酯(1.5g，两步76％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.25g，2.4mmol)的二氧六环(3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(3ml)溶液，搅拌该溶液15分钟。加入甲醇(3ml)后，于室温下搅拌该溶液5小时。将该溶液倾入乙醚中，经真空过滤收集生成的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.0g，88％)。C21H32N2O6S的MS(CI)MH+计算值441，实测值441。实施例171-环丙基-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例6部分E的胺盐酸盐(2.13g，5.0mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入3A分子筛、乙酸(2.86ml，50mmol)，搅拌该溶液5分钟。向该溶液中加入((1-乙氧基环丙基)氧基)-三甲基硅烷(6.08ml，30mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(1.41g，22.0mmol)，将该溶液加热至回流18小时。经过滤收集过量的盐和分子筛，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残留物，用1N氢氧化钠、水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的环丙基胺(1.90g，86％)。
部分B向部分A的环丙基胺(1.9g，4.2mmol)的THF(12ml)和乙醇(12ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.71g，4.3mmol)，将该溶液加热至62℃20小时。真空浓缩该溶液，用水稀释残留物，用1NHCl酸化至pH值为5。得到的固体经真空过滤收集，得到为白色固体的酸(1.49g，82％)。C21H23NO5S的MS(CI)MH+计算值402，实测值402。C21H23NO5S的HRMS计算值402.1375，实测值402.1350。
部分C向部分C的酸(1.49g，3.4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.42ml，10.21mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(2.25ml，34.0mmol)和PyBroP(3.17g，6.8mmol)，将该溶液搅拌72小时。用水稀释该混合物，分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩，接着反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到异羟肟酸酯。
通过将游离碱(830mg，2.0mmol)溶解于甲醇(20ml)中，接着加入乙酰氯(0.17ml，2.0mmol)来制备盐酸盐。于0℃搅拌该溶液10分钟。真空过滤收集得到的白色固体，用冷的乙醚洗涤，得到标题化合物(595mg，66％)。C21H24N2O5S的HRMS计算值416.1407，实测值416.1398。C21H24N2O5S的分析计算值C，55.68；H，5.56；N，6.18；S，7.08；Cl，7.83，实测值C，55.39；H，5.72；N，6.15；S，7.29；Cl，8.17。实施例18N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-(苯氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A向实施例6部分E的胺盐酸盐(1.06g，2.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.76ml，5.5mmol)和甲磺酰氯(0.23ml，3.0mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的甲磺酰胺(2.1g，58％)。
部分B向部分A的甲磺酰胺(2.0g，4.15mmol)的乙醇(12ml)和水(12ml)溶液中加入氢氧化钠(1.66g，41.5mmol)，将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，将剩余的水溶液酸化至pH值为4。用乙酸乙酯提取该溶液，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为黄色泡沫物的酸(1.46g，80％)。
部分C向部分B的酸(1.46g，3.38mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.41ml，10.1mmol)、50％羟胺水溶液(2.2ml，33.8mmol)和PyBroP(3.16g，6.76mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。用水稀释该溶液，分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)，接着用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(160mg，11％)。C19H22N2O7S2的分析计算值C，50.21；H，4.88；N，6.16；S，14.11，实测值C，48.72；H，5.36；N，5.61；S，12.81。实施例194-[[4-(环己硫基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的砜(10.1g，24.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(5.0g，36.0mmol)和环己基硫醇(4.4ml，36.0mmol)，于85℃将该溶液加热6.5小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(8.2g，67％)。
部分B向硫化物(2.32g，4.5mmol)的乙醇(10ml)和THF(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.81g，45mmol)的水溶液(10ml)，将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，将该含水的残留物酸化至pH值为2，用二氯甲烷提取该溶液，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的酸(830mg，38％)。
部分C向部分B的酸(2.0g，4.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.32ml，12.0mmol)、PyBroP(2.12g，2.12mmol)和50％羟胺水溶液(2.6ml，40mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用水稀释该溶液，分离有机层，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/甲醇)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(1.4g，70％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的异羟肟酸酯(1.31g，2.63mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液中鼓泡通入HCl气体30分钟。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶上，乙腈/水(HCl))得到为白色固体的标题化合物(378mg，33％)。C18H26N2O4S2的分析计算值C，49.70；H，6.26；N，6.44；S，14.74；Cl，8.15，实测值C，48.99；H，6.34；N，6.24；S，14.66；Cl，8.56。实施例20四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例11部分C的四氢吡喃化合物(1.96g，6.5mmol)的DMSO(20ml)溶液中加入碳酸铯(4.9g，15mmol)和4-苯基哌嗪(1.1ml，7.15mmol)，将该溶液加热至90℃45分钟。通过加入水猝灭该溶液，用乙酸乙酯提取。用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为米色固体的胺(1.7g，59％)。
部分B向部分A的胺(1.5g，3.38mmol)的THF(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(480mg，3.72mmol)，于室温下搅拌该溶液22小时，真空浓缩得到粗品酸的盐，可无需纯化用于下一步骤。
部分C向部分B的酸的盐(1.58g，3.38mmol)的二氯甲烷(10ml)和DMF(3ml)溶液中加入PyBroP(1.89g，4.06mmol)、N-甲基吗啉(1.1ml，10.1mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(435mg，3.72mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，二氯甲烷/甲醇)得到为白色泡沫物的保护的异羟肟酸酯(1.7g，两步95％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.28g，2.4mmol)的二氧六环(5ml)和甲醇(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(5ml)溶液，于室温下搅拌该溶液2小时。将该溶液倾入乙酸乙酯中，经真空过滤收集生成的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(900mg，73％)。C22H27N3O5S的MS(CI)MH+计算值446，实测值446。实施例214-[[4-(环己硫基)-苯基]磺酰基]-1-环丙基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的砜(10.1g，24.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(5.0g，36.0mmol)和环己基硫醇(4.4ml，36.0mmol)，于85℃将该溶液加热6.5小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(8.2g，67％)。
部分B向冷却至0℃的部分B的硫化物(8.2g，17.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中鼓泡通入HCl气体30分钟。真空浓缩该溶液，得到为白色固体的胺(5.99g，79％)。C20H29NO4S的MS(CI)MH+计算值412，实测值412。
部分C向部分B的胺(2.24g，5.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酸(2.86ml，50mmol)，接着加入(l-乙氧基环丙基)氧基三甲基硅烷(6.03ml，30mmol)和硼氢化钠(1.41g，22.5mmol)，将该溶液回流18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的环丙基胺(1.97g，87％)。
吡啶D向部分C的环丙基胺(1.9g，4.2mmol)的乙醇(10ml)和THF(10ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.68g，42.0mmol)，将该溶液于68℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH值为2。收集得到的固体，用乙醚洗涤，得到为白色固体的酸(1.61g，81％)。C21H29NO4S2的HRMS计算值424.1616，实测值424.1615。
部分E向部分D的酸(1.61g，3.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.0g，9.0mmol)、PyBroP(1.54g，3.3mmol)和50％羟胺水溶液(2.0ml，30mmol)，将该溶液于室温下搅拌18小时。真空浓缩该溶液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。通过硅胶垫(乙酸乙酯/己烷)过滤，得到为白色固体的异羟肟酸酯(1.07g，80％)。
部分F向部分F的异羟肟酸酯(1.07g，2.4mmol)在冷的甲醇(2ml)溶液中加入乙酰氯(0.27ml，3.6mmol)，搅拌该溶液30分钟。真空浓缩该溶液。反相层析(乙腈/水(HCl))得到为白色固体的标题化合物(245mg，21％)。实施例224-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的砜(6.0g，14.4mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(2.39mg，17.3mmol)和4-氟苯硫酚(3.0ml，28.1mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的硫化物(6.6g，87％)。
部分B向部分A的硫化物(6.6g，12.6mmol)的乙醇(90ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化钠(5.04g，126mmol)，将该溶液加热至70℃18小时。将该混合物酸化至pH值为4，用乙酸乙酯提取该溶液。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/乙醇)得到固体酸(4.8g，79％)。
部分C向部分B的酸(4.8g，10.0mmol)的DMF(30ml)溶液中加入4-甲基吗啉(3.03g，30.0mmol)、接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(7.45g，50.0mmol)和PyBroP(5.59g，12.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(4.0g，67％)。
部分D向部分D的保护的异羟肟酸酯(4.0g，6.7mmol)的乙酸乙酯(120ml)溶液中鼓泡通入HCl气体5分钟，其后于室温下搅拌1.5小时。经真空过滤收集生成的固体，得到为白色固体的标题化合物(1.90g，64％)。C18H19N2O4S2F的MS(CI)MH+计算值411，实测值411。实施例23N-羟基-4-[[4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的胺盐酸盐(3.00g，8.49mmol)的DMF(13ml)溶液中加入碳酸钾(2.35g，17.0mmol)和4-(咪唑-1-基)苯酚(2.72g，17.0mmol)，于85℃将该溶液加热64小时。浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，氯仿/甲醇)得到为白色泡沫物的乙酯(2.36g，56％)。
部分B向部分A的乙酯(2.36g，5.33mmol)的乙醇(2.8ml)和水(4.6m1)溶液中加入氢氧化钾(1.80g，32.1mmol)，将该溶液加热至100℃4.5小时。用浓盐酸溶液将该溶液酸化至pH值为1，然后浓缩得到为褐色固体的酸(2.87g)，其可无需另外纯化而使用。
部分C向部分B的酸(2.87g，5.33mmol)的乙腈(24ml)溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(870mg，7.45mmol)、EDC(1.43g，7.45mmol)和N-甲基吗啉(1.21ml，11.0mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。浓缩该溶液，用水稀释残留物，用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(氯仿，甲醇)得到为白色固体的保护的羟胺(1.62g，53％)。
部分D向部分C的保护的羟胺(1.60g，2.83mmol)的甲醇(23ml)溶液中加入乙酰氯(0.61ml，8.52mmol)，搅拌该溶液1小时。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(975mg，62％)。C24H25N4O5S的MS(CI)MH+计算值481，实测值481。C24H25N4O5S 2HCl的分析计算值C，52.08；H，4.73；N，10.12；S，5.79；Cl，12.81，实测值C，51.59；H，4.84；N，10.93；S，5.51；Cl，11.98。实施例244-[[4-[(4-氟苯基)苯硫基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的炔丙基胺(4.06g，11.49 mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(3.18g，22.98mmol)和4-氟苯硫酚(2.95g，22.98mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为固体的硫化物(4.46g，84％)。
部分B向部分A的硫化物(4.46g，9.7mmol)的四氢吡喃(90ml)、水(30ml)和乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠(3.86g，97.0mmol)，将该溶液加热至65℃2小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水中，用2NHCl酸化至pH为4。真空过滤收集产生的残留物，得到为白色固体的酸(4.0g，95％)。
部分C向部分B的酸(4.0g，9.2mmol)的DMF(50ml)和4-甲基吗啉(2.8g，27.7mmol)溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(6.88g，46.1mmol)和PyBroP(5.16g，11.1mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠洗涤该溶液，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(2.8g，56％)。
部分D向部分C的保护的胺(2.8g，5.1mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中鼓泡通入HCl气体10分钟，搅拌该溶液1小时。真空浓缩该溶液，将该固体重结晶(乙醇)得到为白色固体的标题化合物(1.12g，45％)。C21H21N2O4S2F的MS(CI)MH+计算值449，实测值449。实施例2544[4-[(4-氯苯基)-硫代]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例11部分C的四氢吡喃化合物(8.0g，26.5mmol)的THF(250ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(10.2g，79.5mmol)，搅拌该溶液1.5小时，通过加入水猝灭该反应物，酸化至pH为2.5，用乙酸乙酯提取该溶液。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为白色固体的酸的盐(5.78g，76％)。
部分B向部分A的酸的盐(5.4g，18.7mmol)的DMF(35ml)溶液中加入HOBT(3.04g，22.5mmol)、N-甲基吗啉(6.2ml，56.2mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(6.8g，58.1mmol)和EDC(5.0g，26.2mmol)，于室温下搅拌该溶液3小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用5％硫酸氢钾水溶液、水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(6.34g，87％)。
部分C向对-氯苯硫酚(2.71g，18.7mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(2.6g，18.7mmol)，接着加入部分B的保护的异羟肟酸酯(2.9g，7.5mmol)，于75℃将该溶液加热5小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷/甲醇)得到为白色泡沫物的硫化物(3.56g，93％)。C23H26ClNO6S2的MS(CI)MH+计算值512，实测值512。
部分D向部分C的硫化物(3.5g，6.8mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(10ml)溶液，搅拌10分钟后，在连续搅拌1小时的同时加入甲醇(10ml)。真空浓缩该溶液。重结晶(丙酮/己烷)得到为白色固体的标题化合物(2.4g，83％)。C18H18ClNO5S的MS(CI)MH+计算值428，实测值428。实施例26四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]-苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例25部分B的保护的异羟肟酸酯(2.9g，7.5mmol)的DMF(10ml)中的溶液中加入在DMF(5ml)中的4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚(2.47g，15mmol)，接着加入碳酸铯(7.33g，22.5mmol)，于95℃将该溶液加热5小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷/甲醇)得到为白色固体的苯酚(3.16g，80％)。
部分B向部分A的苯酚(2.8g，5.3mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(10ml)溶液，搅拌5分钟后，加入甲醇(10ml)并连续搅拌1小时。然后将该溶液倾入乙醚中，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(2.44g，96％)。C20H20N4O6S的MS(CI)MH+计算值445，实测值445。实施例271-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的硫化物(7.06g，13.5mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中鼓泡通入HCl气体7分钟，于0℃搅拌该溶液15分钟。真空浓缩该溶液，得到为白色固体的胺(6.43g，定量得量)。
部分B向部分A的胺(6.4g，13.9mmol)的甲醇(65ml)溶液中加入乙酸(7.96ml，139mmol)和一勺3A分子筛。向该混合物中加入(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(16.8ml，84mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(3.9g，62mmol)。将该溶液加热至回流6小时。过滤该溶液，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、2N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶垫过滤(己烷/乙酸乙酯)得到为白色固体的环丙基胺(6.49g，定量得量)。
部分C向部分B的环丙基胺(6.4g，13.8mmol)的乙醇(30ml)和THF(30ml)溶液中加入在水(23ml)中的氢氧化钠(5.5g，138mmol)，将该溶液加热至65℃12小时。真空浓缩该溶液，用2N HCl将含水层酸化至pH值为2。过滤收集产生的白色沉淀，得到为白色固体的酸(5.2g，87％)。C21H22NO4S2F的MS(CI)MH+计算值436实测值436。
部分D向部分C的酸(2.27g，5.2mmol)的DMF(60ml)溶液中加入HOBT(845mg，6.2mmol)，接着加入N-甲基吗啉(1.71ml，15.6mmol)、EDC(1.40g，7.28mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(913mg，7.8mmol)，于室温下搅拌该溶液72小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，己烷/乙酸乙酯)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.95g，70％)。
部分E向部分D的保护的异羟肟酸酯(3.2g，6.0mmol)的冷甲醇(100ml)溶液中加入在甲醇(30ml)中的乙酰氯(1.3ml，18.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。真空浓缩该溶液，接着用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的标题化合物(2.86g，98％)。C21H23N2O4S2F的MS(CI)MH+计算值451，实测值451。C21H23N2O4S2F0.25H2O HCl的分析计算值C，51.32；H，5.02；N，5.70；S，13.05；Cl，7.21，实测值C，50.99；H，4.91；N，5.65；S，13.16；Cl，7.83。实施例28N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙烯基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分E的胺盐酸盐(4.78g，10.8mmol)的DMF(25ml)溶液中加入碳酸钾(2.98g，21.6mmol)和烯丙基溴(0.935ml，10.8mmol)，于室温下搅拌该溶液5小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。通过硅胶垫(己烷/乙酸乙酯)过滤得到为油状物的烯丙基胺(4.80g，定量得量)。
部分B向部分A的烯丙基胺(4.8g，10.8mmol)的乙醇(25ml)和THF(25ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(4.3g，108mmol)，将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。将该水溶液酸化至pH值为3。经真空过滤收集产生的沉淀，得到为米色固体的酸(4.1g，84％)。C21H23NO4S2的MS(CI)MH+计算值418，实测值418。
部分C向部分B的酸(4.1g，9.0mmol)的DMF(90ml)溶液中加入HOBT(1.46g，11.0mmol)，接着加入N-甲基吗啉(2.97ml，2.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.58g，13.5mmol)和EDC(2.42g，13.0mmol)，搅拌该溶液72小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/甲醇)得到为白色固体的保护的羟胺(4..11g，88％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的保护的羟胺(4.11g，8.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入乙酰氯(1.71ml，24.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。真空浓缩该溶液，用乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物(3.53g，95％)。C21H24N2O4S2HCl0.5H2O的分析计算值C，52.76；H，5.48；N，5.86；S，13.42；Cl，7.42，实测值C，52.57；H，5.69；N，6.29；S，12.59；Cl，7.80。实施例291-(环丙基甲基)-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例6部分E的胺盐酸盐(2.13g，5.0mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.4g，10.0mmol)和溴甲基环丙烷(0.48ml，5.0mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到固体的环丙基甲胺(2.09g，91％)。
部分B向部分A的环丙基甲胺(2.0g，4.4mmol)的乙醇(12ml)和THF(12ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.75g，44mmol)，将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，将含水的残留物酸化至pH值为5。经真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(1.58g，79％)。C22H25NO5S的HRMS计算值414.1375，实测值414.1334。
部分C向部分B的酸(1.58g，3.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.46ml，10.5mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(2.3ml，35mmol)和PyBroP(3.26g，6.99mmol)，将该溶液于室温下搅拌72小时。用水和饱和氯化钠洗涤该溶液，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的异羟肟酸酯(3.2g，定量得量)。
部分D向部分C的异羟肟酸酯(1.5g，3.5mmol)在冷的甲醇(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.25ml，3.5mmol)的甲醇(5ml)溶液。于0℃搅拌该溶液15分钟。于室温下再搅拌该溶液30分钟后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(229mg，7％)。实施例30N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例6部分E的胺盐酸盐(2.5g，5.87mmol)和碳酸钾(1.6g，11.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入2-溴乙基甲醚(0.66ml，7.0mmol)，然后于室温下搅拌18小时。然后在高真空下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯稀释残留物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为浅黄色胶状的甲氧基乙胺(2.63g，定量得量)。
部分B向部分A的甲氧基乙胺(2.63g，5.87mmol)的四氢呋喃(18ml)和乙醇(18ml)溶液中加入在水(6ml)中的氢氧化钠(2.1g，5.25mmol)。将该溶液加热至回流12小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚(2×100ml浓取含水层并酸化至pH＝2。经真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(2.4g，定量得量)。
部分C向还含有N-甲基吗啉(1.8ml，16.4mmol)和O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(0.767g，6.44mmol)的部分B的酸(2.0g，4.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.1g，16.2mmol)，于室温下搅拌该溶液20小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为灰白色泡沫物的酰胺(1.60g，71.1％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的酰胺(1.58g，3.05mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.65ml，9.15mmol)，于相同的温度下搅拌生成的溶液3小时。浓缩该溶液，反相层析(在C-18硅胶上，乙腈/含有0.01％HCl的水)得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(0.65g，45.5％)。C21H26N2O6S·HCl·0.75H2O的分析计算值C，52.06；H，5.93；N，5.78；S，6.62，实测值C，51.94；H，5.67；N，5.91；S，6.66。C21H26N2O6S的HSMS计算值435.1590，实测值435.1571。实施例31N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例6部分D的砜(2.75g，5.6mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(2.25g，56mmol)。将该溶液加热至70℃20小时。真空浓缩该溶液，将干燥的残留物溶于水中。用乙醚提取含水层并酸化至pH＝2，接着用乙酸乙酯提取。用水再洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的BOC-酸(2.3g，88.8％)。
部分B向部分A的BOC-酸(2.3g，4.98mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml，77.8mmol)，于室温下搅拌生成的溶液1小时。真空浓缩得到为白色泡沫物的胺(2.44g，定量得量)。
部分C向部分B的胺(2.4g，4.9mmol)和三乙胺(3.5ml，24.4mmol)的丙酮(15ml)和水(15ml)溶液中加入氯代乙酰氯(1.2ml，14.7mmol)，于室温下搅拌该溶液20小时。然后蒸发丙酮，将含水层酸化至pH＝2。用乙酸乙酯提取含水层，用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的氯代乙酰胺(2.78g，定量得量)。
部分D向部分C的氯代乙酰胺(2.78g，4.93mmol)和碳酸钾(5g，36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入吡咯烷(3ml，36mmol)。然后于室温下搅拌该溶液18小时。然后在高真空下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，经反相层析(在C-18硅胶上，乙腈/含有0.01％HCl的水)得到吡咯烷乙酰胺(0.25g，10.7％)。
部分E向还含有N-甲基吗啉(0.14ml，1.27mmol)、1-羟基苯并三唑(0.17g，1.2mmol)和O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(0.15g，1.26mmol)的部分D的吡咯烷乙酰胺(0.25g，0.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的THP酰胺(0.25g，83.3％)。
部分F向冷却至0℃的部分E的酰胺(0.25g，0.437mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入乙酰氯(0.075ml，1.05mmol)，于室温下搅拌生成的溶液2.5小时。浓缩该溶液，反相层析(在C-18硅胶上，乙腈/含有0.01％HCl的水)得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(80mg，29％)。C24H29N3O6S·HCl·0.9H2O的分析计算值C，53.36；H，5.98；N，7.78，实测值C，53.61；H，5.71；N，7.94。C24H29N3O6S的HSMS计算值488.1855，实测值488.1835。实施例321-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A将4-氟苯硫酚(50.29g，0.39mmol)的二甲亚砜(500ml)溶液加热至65℃5小时。使该溶液冷却至室温，并倾入剧烈搅拌的冰水中。过滤沉淀，用水洗涤两次。在高真空下干燥，得到室温下为黄色油状物的二硫化物(34.39g，68.9％)。
部分B用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于室温下搅拌生成的溶液过夜(约18小时)，真空浓缩得到淡色油。将该油通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)过滤，真空浓缩得到为澄清、无色的油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量得量)。
部分C向冷却至-40℃的部分B的BOC-哌啶化合物(15.96g，62mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(41.33ml，74mmol)。然后将该溶液于-40℃搅拌1小时，于0℃搅拌0.5小时。再将该溶液冷却至-40℃，加入在四氢呋喃(20ml)中的部分A的二硫化物(15.77g，62mmol)，于室温下搅拌生成的溶液18小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(18g，75％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的硫化物(16.5g，43mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(18.5g，107mmol)，2小时后，用二氯甲烷稀释该溶液，用1N氢氧化钾、水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为固体的砜(21g，定量得量)。
部分E向冷却至0℃的部分D的砜(40g，96mmol)和粉末状碳酸钾(26g，188mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入苯硫酚(19.8ml，192mmol)，然后于室温下搅拌得到的混合物36小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的苯基苯硫基BOC-砜(44.34g，91％)。
部分F向冷却至0℃的部分E的苯基苯硫基BOC-砜(8.6g，17mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(TFA；30ml)，于室温下搅拌生成的溶液2小时。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的胺的TFA盐(8.7g，定量得量)。
部分G向部分F的胺的TFA盐(6g，11.9mmol)溶液中加入乙酸(6.8ml，119mmol)。于室温下搅拌5分钟后，加入(1-乙氧基环丙基)氧基三甲基硅烷(14.3ml，71.4mmol)，5分钟后加入氰基硼氢化钠(3.35g，53.55mmol)。然后将该溶液加热至回流18小时。蒸发甲醇，使残留物溶于乙酸乙酯中。用lN氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为灰白色粉末的环丙基胺(4.9g，92.6％)。
部分H向部分G的环丙基胺(4.88g，10.95mmol)的四氢呋喃(12.5ml)和乙醇(12.5ml)溶液中加入在水(25ml)中的氢氧化钠(4.3g，100mmol)。将该溶液加热至50-55℃12小时。于室温下搅拌18小时。将该溶液酸化至pH＝2，真空浓缩得到为白色固体的酸及同在该混合物中的氯化钠。向该混合物的乙腈(50ml)溶液中顺序加入O-四氢吡喃酮基胺(1.95g，16.3mmol)、N-甲基吗啉(2.4ml，21.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.14g，16.3mmol)。然后于室温下搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的四氢吡喃酮基(THP)酰胺(3.0g，53.1％)。
部分I向冷却至0℃的部分H的THP酰胺(3g，5.8mmol)的甲醇(45ml)溶液中加入乙酰氯(1.5ml，21.1mmol)，于室温下搅拌该溶液2.5小时。真空过滤沉淀得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(1.844g，68.3％)。C21H24N2O4S2·HCl的分析计算值C，53.78；H，5.37；N，5.97；S，13.67，实测值C，53.40；H，5.26；N，5.95；S，13.68。实施例33N-羟基-1-甲基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向实施例32部分F的胺的TFA盐(2.67g，5.14mmol)和37％甲醛水溶液(2.0ml，25.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入硼烷吡啶(2.6ml，25.7mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。酸化该溶液以破坏过量的试剂。蒸发甲醇，使残留物分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取碳酸氢钠水层。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为灰白色泡沫物的甲胺(1.6g，76％)。
部分B向部分A的甲胺(1.63g，3.88mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入在水(4ml)中的氢氧化钾(1.31g，23.2mmol)，将生成的溶液加热至50℃8小时，70℃4小时。于室温下搅拌18小时。将该溶液酸化，真空浓缩得到为白色固体的酸及同在该混合物中的氯化钠。向该混合物的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中顺序加入O-四氢吡喃酮基胺(0.92g，7.76 mmol)、N-甲基吗啉(1.05ml，7.76mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.76mmol)。于室温下搅拌该溶液72小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(硅胶上，二氯甲烷/甲醇)得到为白色固体的THP酰胺(0.46g，24.2％)。
部分C向冷却至0℃的部分B的THP酰胺(0.22g，0.45mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入乙酰氯(0.096ml，13.5mmol)，于室温下搅拌生成的溶液3小时。真空浓缩该溶液并反相层析(在C-18硅胶上，乙腈/含有0.01％HCl的水)得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(0.12g，60.6％)。C19H22N2O4S2的HSMS计算值407.1099，实测值407.1105。实施例34N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的实施例32部分E的BOC-砜(11.19g，22.12mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中鼓泡通入HCl气体20分钟。于相同的温度下再搅拌该溶液40分钟。真空浓缩并用乙醚研磨得到胺的盐酸盐(9.88g，定量得量)。
部分B向部分A的胺的盐酸盐(4.7g，10.6mmol)、三乙胺(2.0ml，14.4mmol)和丙酮(2.0ml，27.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.7g，26.9mmol)，接着于室温下加入乙酸(1.5ml，26.9mmol)。搅拌该溶液18小时，然后分配于1N氢氧化钠和乙醚中。用乙醚提取含水层，用1N氢氧化钠、水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的异丙基胺(4.58g，96.2％)。
部分C向部分B的异丙基胺(4.58g，，10.2mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(2.1g，5.25mmol)。将该溶液加热至60℃13.5小时，然后于室温下搅拌18小时。酸化该溶液，真空浓缩提供为白色固体的酸及同在该混合物中的氯化钠。向该混合物的N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中顺序加入1-羟基苯并三唑(1.94g，14.4mmol)、O-四氢吡喃酮基胺(1.8g，15.1mmol)、N-甲基吗啉(3.37ml，30.7mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.74g，14.3mmol)。于室温下搅拌该溶液48小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)得到为白色固体的THP酰胺(3.78g，71.3％)。
部分D向部分C的THP酰胺(1.15g，2.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.096ml，13.5mmol)，于室温下搅拌生成的溶液2.5小时。真空浓缩该溶液并反相层析(在C-18硅胶上，乙腈/含有0.01％HCl的水)得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(0.69g，66.3％)。C21H26N2O4S2·HCl·H2O的分析计算值C，51.58；H，5.98；N，5.73；S，13.11，实测值C，51.76；H，5.47；N，5.72；S，12.68。实施例35N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例34部分A的胺的盐酸盐(4.3g，9.43mmol)和碳酸钾(2.62g，19.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入2-溴乙基甲醚(1.9ml，20.2mmol)。于室温下搅拌该溶液48小时。然后在高真空下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯稀释残留物，用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的甲氧基乙胺(4.26g，95.3％)。
部分B向部分A的甲氧基乙胺(4.26g，9.2mmol)的四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)溶液中加入在水(9ml)中的氢氧化钠(3.7g，92.5mmol)。将该溶液加热至60℃12小时，于室温下搅拌18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚(2×100ml)提取含水层并酸化至pH＝2。经真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(3.5g，87.5％)。
部分C向还含有N-甲基吗啉(2.6ml，23.4mmol)、1-羟基苯并三唑(3.16g，23.4mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.85g，15.5mmol)的部分B的酸(3.4g，7.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.47g，23.4mmol)，于室温下搅拌该溶液36小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为灰白色固体的酰胺(2.98g，71.5％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的酰胺(2.98g，5.6mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酰氯(1.19ml，16.gmmol)，于室温下搅拌生成的溶液3小时。浓缩该溶液，反相层析(在C-18硅胶上，乙腈/含有0.01％HCl的水)得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(2.29g，84.6％)。C21H26N2O6S·HCl·0.9H2O的分析计算值C，50.12；H，5.77；N，5.57；S，12.74，实测值C，50.41；H，5.85；N，5.73；S，12.83。实施例361-乙酰基-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例32部分E的苯基苯硫基BOC-砜(7g，1.29mmol)的四氢呋喃(25ml)和乙醇(25ml)溶液中加入在水(50ml)中的氢氧化钠(5.1g，12.9mmol)。将该溶液加热至回流20小时。冷却下，真空浓缩该溶液，将干燥的残留物溶于水中。用乙醚提取含水层并酸化至pH＝2，接着用乙酸乙酯提取。用水再次洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的BOC-酸(3.9g，60％)。
部分B向部分A的BOC-酸(2.3g，4.98mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml，77.8mmol)，于室温下搅拌生成的溶液1小时。真空浓缩得到为白色泡沫物的胺(2.44g，定量得量)。
部分C向冷却至0℃的部分B的胺(5.0g，12.08mmol)和三乙胺(8.7ml，60.4mmol)的丙酮(20ml)和水(20ml)溶液中加入乙酰氯(4.6ml，36mmol)，于室温下搅拌该溶液40小时。蒸发丙酮，将含水层酸化至pH＝2。用乙酸乙酯提取含水层，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色泡沫物的乙酰胺(5g，定量得量)。
部分D向还含有N-甲基吗啉(5.3ml，47.6mmol)、1-羟基苯并三唑(4.8g，35.7mmol)和O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(2.8g，23.5mmol)的部分C的乙酰胺(5g，11.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.8g，35.7mmol)，于室温下搅拌该溶液20小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、硫酸氢钾、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色泡沫物的THP酰胺(6.07g，98.2％)。
部分E向冷却至0℃的部分D的THP酰胺(6.07g，11.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酰氯(2.5ml，35.1mmol)，于室温下搅拌生成的溶液3小时。浓缩该溶液并层析(在硅胶上，甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(3.3g，65％)。C24H29N3O6S·HCl·0.9H2O的分析计算值C，53.36；H，5.98；N，7.78，实测值C，53.61；H，5.71；N，7.94。C24H29N3O6S的HSMS计算值488.1855，实测值488.1835。实施例371-乙酰基-4-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A于室温下，向实施例32部分D的砜(25g，67.3mmol)和粉末状碳酸钾(23.3g，16.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入芝麻酚(23.24g，16.8mmol)，将该溶液加热至90℃24小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的芝麻酚BOC-砜(33.6g，93.6％)。
部分B于室温下，用20分钟从加料漏斗向部分E的芝麻酚BOC-砜(29.31g，54.93mmol)的乙醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢氧化钠(21.97g，544mmol)。将该溶液加热至60℃9小时，于室温下12小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取含水层并酸化至pH＝2。用乙酸乙酯提取，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的酸(25.3g，91％)。
部分C向冷却至0℃的部分F的酸(20.3g，40.15mmol)的乙酸乙酯溶液中鼓泡通入HCl气体。1.5小时后，真空过滤白色的沉淀提供为白色固体的胺的盐酸盐(16g，93.6％)。
部分D向冷却至0℃的部分G的胺的盐酸盐(8.1g，19.01mmol)和三乙胺(13.2ml，95.05mmol)的丙酮(150ml)和水(150ml)溶液中加入乙酰氯(5.4ml，76mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。蒸发丙酮，将含水层酸化至pH＝2。用乙酸乙酯提取含水层，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色泡沫物的乙酰胺(9.24g，定量得量)。
部分E向部分D的乙酰胺(9.1g，20.33mmol)、N-甲基吗啉(6.7ml，61mmol)、1-羟基苯并三唑(8.2g，60mmol)和O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(4.85g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.65g，60mmol)。于室温下搅拌该溶液20小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、硫酸氢钾、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的THP酰胺(10g，89.7％)。
部分F向4N HCl的二氧六环(20ml)溶液中加入部分E的酰胺(5.0g，9.1mmol)的甲醇(5ml)和二氧六环(15ml)溶液。于室温下搅拌该溶液30分钟。真空过滤白色的沉淀得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(3.3g，65％)。C21H22N2O8S·HCl的分析计算值C，54.34；H，5.15；N，5.49；S，6.43，实测值C，54.54；H，4.79；N，6.06；S，6.93。C21H22N2O8S的HSMS计算值463.1175，实测值463.118。实施例384-[[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的实施例32部分D的砜(10g，24mmol)的乙酸乙酯溶液中鼓泡通入HCl气体。4小时后，真空过滤白色的沉淀提供为白色固体的胺的盐酸盐(7.27g，86％)。
部分B于室温下，向部分A的胺的盐酸盐(5.98g，17mmol)和粉末状碳酸钾(4.7g，34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入炔丙基溴(2.022g，17mmol)，接着搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水、饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的炔丙基胺(5.2g，86％)。
部分C于室温下，向部分B的炔丙基胺(8g，22.63mmol)和粉末状碳酸钾(8.8g，56.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入3，4-二甲氧基苯酚(6.98g，45mmol)，将该混合物加热至90℃36小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色胶状物的苯氧基炔丙基胺(10g，90.9％)。
部分D于室温下，经加料漏斗向部分C的苯氧基炔丙基胺(10g，20.5mmol)的乙醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中加入在水(30ml)中的氢氧化钠(8.2g，200mmol)溶液。将生成的溶液加热至60℃48小时，于室温下48小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取含水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色的沉淀，得到为白色固体的酸(9.4g，定量得量)。
部分E向部分D的酸(9.4g，20.5mmol)、N-甲基吗啉(6.8ml，62mmol)、1-羟基苯并三唑(8.3g，60mmol)和O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(4.8g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.7g，60mmol)。于室温下搅拌该溶液20小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的THP酰胺(10g，89.7％)。
部分F向4N HCl的二氧六环(38ml，152mmol)溶液中加入部分E的酰胺(8.5g，15.2mmol)的甲醇(8ml)和二氧六环(24ml)溶液。于室温下搅拌得到的混合物80分钟。真空浓缩并用乙醚研磨得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(7.7g，定量得量)。C23H26N2O7S的HSMS计算值475.1461，实测值475.1539。实施例394-[[4-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向实施例38部分B的炔丙基胺(2g，5.6mmol)和粉末状碳酸钾(1.9g，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入3，5-二甲氧基苯酚(2.18g，13.7mmol)，将得到的混合物加热至90℃36小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色胶状物的苯氧基炔丙基胺(2.76g，定量得量)。
部分B于室温下，向部分A的苯氧基炔丙基胺(2.75g，5.6mmol)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(2.3g，56mmol)。然后将该溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取含水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色的沉淀，得到为白色固体的酸(2g，77.2％)。
部分C向还含有N-甲基吗啉(1.9ml，17.2mmol)、1-羟基苯并三唑(1.74g，13.2mmol)和O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(1.02g，8.6mmol)的部分B的酸(2g，4.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.47g，12.9mmol)。于室温下搅拌该溶液20小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的THP酰胺(2.4g，定量得量)。
部分D向4N HCl的二氧六环(13ml，52mmol)溶液中加入部分C的THP酰胺(2.43g，4.35mmol)的甲醇(2ml)和二氧六环(6ml)溶液。于室温下搅拌该混合物80分钟。真空过滤沉淀并用乙醚洗涤得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(1.25g，56.3％)。C23H26N2O7S·1.5HCl的分析计算值C，52.20；H，5.24；N，5.29，实测值C，52.00；H，5.05；N，5.17。实施例404-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向实施例37部分B的N-BOC羧酸化合物(1.25g，2.47mmol)、N-甲基吗啉(1.00g，9.89mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.40g，2.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.616g，3.21mmol)。5分钟后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.39g，3.33mmol)溶液。2天后，真空浓缩淡黄色溶液得到残留物，将其溶于乙酸乙酯中。用水(3×)和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，将其经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(20/80)洗脱，得到为油状物的THP-保护的异羟肟酸酯(1.54g，100％)。
部分B向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(1.49g，2.46mmol)的二氧六环(9ml)和甲醇(3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下1.5小时后，用乙醚(15ml)处理该悬浮液，过滤得到为无色粉末状的标题异羟肟酸酯(1.00g，89％)。C19H20N2SO7的MS(CI)MH+计算值421，实测值421。C19H20N2SO7·HCl的分析计算值C，49.95；H，4.63；N，6.13；Cl，7.76；.S，7.02，实测值C，49.82；H，4.60；N，5.98；Cl，17.38；.S，7.10。实施例41N-羟基-4-[[4-(3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的炔丙基胺(8.0g，22.6mmol)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入间-甲酚(3.5g，33.9mmol)，将该溶液于90℃搅拌18小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为固体的3-甲基苯氧基苯基化合物(10.3g，98％)。C24H28NSO5的MS计算值＝441.1688，实测值＝442.1697。
部分B向部分A的3-甲基苯氧基苯基化合物(10.3g，22.0mmol)的四氢呋喃(50ml)和乙醇(50ml)溶液中加入氢氧化钠(8.9g，22.3mol)，于65℃将该溶液加热24小时。真空浓缩该溶液，将该含水残留物酸化至pH＝3。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(9.0g，91％)。C22H24NSO5的MS计算值＝414.1375，实测值＝414.1389。
部分C向部分B的酸(9.0g，19.5mmol)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(3.24g，23.9mmol)、N-甲基吗啉(6.58ml，59.9mmol)、O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(3.5g，29.9mmol)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.35g，27.9mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为固体的所需的THP-保护的异羟肟酸酯(6.9g，67％)。C27H33N2SO60.1H2O的分析计算值C，62.92；H，6.49；N，5.43；S，6.23，实测值C，62.69；H，6.47；N，5.57；S，6.33。C27H33N2SO6的MS计算值513.2059，实测值513.2071。
部分D向部分C的THP-保护的异羟肟酸酯(6.4g，12.5mmol)的二氧六环(56ml)和甲醇(19ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(40ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(5.66g，97.4％)。C22H24N2SO5+1的MS计算值429.1484，实测值M+1429.1493。实施例424-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A向实施例32部分D的砜(25g，67.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(23.3g，0.169mol)和芝麻酚(23.2g，0.164mol)。将该溶液浸在90℃油浴中，搅拌25小时。将乙酸乙酯加入该溶液中，用水、1N氢氧化钠和水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(15/85)洗脱得到为油状物的乙酯化合物(29.3g，82％)。
部分B向得自部分A的乙酯(29.3g，54.93mmol)的乙醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)溶液中加入在水(120ml)中的氢氧化钠(21.9g，0.549mol)溶液，将该溶液于65℃加热10小时，真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3。用乙酸乙酯提取该溶液。经硫酸镁干燥该溶液，过滤并真空浓缩得到为黄色泡沫物的酸(25.6g，92.1％)。
部分C向0℃的部分B的酸(20.3g，40.15mmol)的乙酸乙酯溶液中鼓泡通入HCl气体20分钟。于0℃搅拌该溶液1.5小时。过滤形成的沉淀，用乙醚洗涤得到为白色固体的胺的盐酸盐(16.0g，93.5％)。
部分D向部分C的胺的盐酸盐(7.5g，17.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入甲磺酰氯(2.0g，25.0mol)，于室温下搅拌该溶液18小时。用水和饱和氯化钠洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到为白色固体的酸(6.97g，85％)。
部分E向部分D的酸(7.37g，15.0mmol)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.43g，18.0mmol)、N-甲基吗啉(4.94ml，45.0mmol)、O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(2.65g，22.5mmol)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.02g，21.0mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(在硅胶上，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为固体的THP-保护的异羟肟酸酯(7.54g，85％)。
部分F向部分E的THP-保护的异羟肟酸酯(6.32g，10.8mmol)的二氧六环(75ml)和甲醇(25ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(30ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到标题化合物。层析(在硅胶上，5％甲醇/乙酸乙酯)得到为白色固体的异羟肟酸酯(4.32g，80％)。C22H22N2S2O9+1的MS计算值499.0845，实测值499.0848。实施例434-[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A在氮气氛下，将实施例9部分F的氟代化合物(2.0g，5.66mmol)、3，4-二甲基苯酚(2.0g，16.5mmol)和碳酸钾(2.3g，16.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物于90℃加热过夜(约18小时)。真空浓缩该棕色混合物，经层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为澄清、黄色油状物的3，4-二甲基苯氧基苯基化合物(2.0g，收率79％)。C25H29NO5S的分析计算值C，65.91；H，6.42；N，3.04；S，7.04，实测值C，65.76；H，6.37；N，3.03；S，7.00。
部分B在氮气氛下，将部分A的3，4-二甲基苯氧基苯基化合物(2.0，4.93mmol)和氢氧化钾(1.7g，29.7mmol)在乙醇(25ml)和水(4ml)的混合物中的溶液在回流下搅拌4小时。用冰浴冷却该溶液，随后用浓盐酸酸化，浓缩得到粗残留物。将该粗残留物、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.88g，7.50mmol)、三乙胺(0.81ml，5.81mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在乙腈(24ml)中于室温下搅拌过夜。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯提取。用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤有机层。经硫酸镁干燥后，浓缩滤液得到黄色泡沫状物的THP-保护的异羟肟酸酯。
部分C将部分B的THP-保护的异羟肟酸酯(920mg，1.75mmol)溶于甲醇(16ml)中。加入乙酰氯(0.37ml，5.3mmol)。3小时后，浓缩后经反相HPLC，得到为白色固体的标题化合物(611mg，79％)。C23H26N2O5S的MS(EI)MH+计算值443，实测值443。实施例444-[[4-(4-氯苯基)硫代苯基(thiolphenyl)]磺酰基]-1-(丙炔基)-4-哌啶甲酸一盐酸盐和4-[[4-(4-氯苯基)硫代苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A在室温、氮气氛下，将实施例9部分F的氟代化合物(2.0g，5.66mmol)、4-氯苯硫酚(1.0g，6.94mmol)和碳酸钾(1.1g，8.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的混合物搅拌过夜(约18小时)。真空浓缩该混合物。用水稀释残留物，用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物经层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为白色固体的4-氯代苯基硫代苯基化合物(2.0g，收率75％)。C23H24NO4S2Cl的分析计算值C，57.791；H，5.06；N，2.93；S，13.42；Cl，7.42，实测值C，57.57；H，5.11；N，2.94；S，13.19；Cl，7.73。
部分B用乙醇(30ml)和水(5ml)稀释部分A的氯代苯基硫代苯基化合物(2.04g，4.27mmol)。加入氢氧化钾(1.55g，27.7mmol)，在回流下将该混合物加热3小时。反应完毕后，冷却该溶液，用浓盐酸酸化至pH＝1-3。经旋转蒸发除去溶剂，通过反复加入乙腈使残留物共沸至干。在真空管中进一步干燥该酸的盐酸盐，然后如同经偶合反应进行。假定皂化反应是定量的。
部分C将得自前一步骤的羧酸盐酸盐(4.27mmol)悬浮于乙腈(20ml)中。加入N-甲基吗啉(约1.0ml)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(585mg，5mmol)。5分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；955mg，5mmol)。将该混合物搅拌过夜(约18小时)，然后经旋转蒸发除去溶剂，用半饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)稀释该残留物，将产物提取到乙酸乙酯(2×100ml)中。在本实施例中，乳化使化合物的回收复杂化。经硫酸镁干燥合并的有机层，通过硅胶过滤、浓缩并经层析(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷)，浓缩后得到为泡沫物的目标O-THP-保护的异羟肟酸酯(162mg，7％，来自酯)。C21H22N2O4S2Cl的MS(EI)MH+计算值450，实测值450。由于收率较低，用1∶1甲醇∶乙酸乙酯提取硅胶滤饼，得到4-[[4-(4-氯苯基)硫代苯基]磺酰基]-1-(丙炔基)-4-哌啶甲酸一盐酸盐(540mg，26％)。
部分D将部分C的O-THP-保护的异羟肟酸酯(441mg，0.80mmol)溶于甲醇(2ml)中。加入乙酰氯(0.2ml，3mmol)。3小时后，浓缩后经反相HPLC，得到为粉红色固体的标题异羟肟酸酯化合物(162mg，44％)。C21H22N2O4S2的MS(EI)MH+计算值465，实测值465。实施例454-[[4-(环戊硫基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A将实施例9部分F的炔丙基胺(3.05g，8.5mmol)与碳酸钾(1.38g，10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和环戊基硫醇(1.02ml，10mmol)混合。将该混合物加热至80℃4小时和95℃2.5小时，经TLC监测。用水(10ml)和乙酸乙酯(2×100ml)进行含水的后处理。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷洗脱液)得到为油状物的环戊基硫羟基化合物(3.2g，86％)。
部分B用乙醇(50ml)和水(8ml)稀释得自部分A的环戊基硫羟基化合物(3.12g，7.13mmol)。加入氢氧化钾(2.59g，46.3mmol)，将该混合物回流加热3.5小时。反应完毕后，冷却该溶液并用浓盐酸酸化至pH＝1-3.，经旋转蒸发除去溶剂，通过反复加入乙腈使残留物共沸至干。在真空管中进一步干燥该羧酸盐酸盐，然后如同经偶合反应进行。假定皂化反应是定量的。
部分C将得自部分B的羧酸盐酸盐(7.13mmol)悬浮于乙腈(50ml)中。加入N-甲基吗啉(约2.0ml)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.05g，9mmol)。5分钟后，加入EDC(1.72g，9mmol)。将该混合物搅拌过夜(约18小时)，然后经旋转蒸发除去溶剂，用半饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)稀释该残留物，再将产物提取到乙酸乙酯(2×100ml)中。经硫酸镁干燥合并的有机层，通过硅胶过滤、浓缩并经层析(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷)，浓缩后得到为泡沫物的O-THP-保护的异羟肟酸酯(2.0g，51％，来自酯)。
部分D将部分D的O-THP-保护的异羟肟酸酯(2.00g，3.95mmol)溶于甲醇(16ml)中。用2分钟加入乙酰氯(0.86ml，12mmol)。于室温下搅拌该反应物4小时，然后通过反复加入氯仿和乙腈浓缩进行干燥。沉淀出为白色固体的标题化合物(1.77g，98％)。C20H26N2O4S2的MS(EI)MH+计算值422，实测值422。实施例47N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺，1-氧化物和N-羟基-4-[[4-(苯基亚磺酰基)-苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的制备 于0℃，将间-氯过苯甲酸(57-86％，120mg)加入N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]-磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺(实施例9的标题化合物)(215mg，0.5mmol)的甲醇(5ml)溶液中。使该反应物缓慢温热至室温，16小时后，通过微滤器过滤该混合物并浓缩。反相HPLC(DeltaPak 50×300mm；15μC18 100埃；30分钟梯度法，开始时用稀盐酸(0.5ml/4L)∶乙腈80∶20，最后用50∶50)分离出5种主要成分。从柱上洗脱第一个和第二个峰，浓缩后分别获得14mg(6％)和16mg(7％)的两种化合物，根据它们的NMR谱被指定为N-羟基-4-[[4-(苯基亚磺酰基)-苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的非对映体。第三个峰未鉴定。第四个峰经NMP被指定为N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺，1-氧化物(147mg，66％)。C21H22N2O5S2的MS(EI)MH+计算值447，实测值447。最后一个峰含有73mg回收的3-氯苯甲酸。实施例48N-羟基-2，2-二甲基-5-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1，3-二氧六环-4-甲酰胺的制备 部分A于0℃，通过将用己烷洗过的钠小球(9.4g，410mmol)缓慢加入甲醇(1.0L)中制备新鲜的甲醇钠溶液。向该冷却的溶液中加入4-氟苯硫酚(50.0g，390mmol)，接着加入2-氯乙酸甲酯(42.3g，390mmol)。温热至室温后，将该反应物搅拌过夜(约18小时)。真空除去甲醇，再将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中。用水(2×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。浓缩得到为澄清油状物的甲酯硫化物产物(71.8g，92％)。
部分B向部分A的甲酯硫化物产物(71.8g，358mmol)的70％甲醇/水(1.0L)溶液中缓慢加入OxoneTM(660g，1.08mol)。于室温下搅拌该混合物过夜(约18小时)。滤除过量的OxoneTM，真空从滤液中除去甲醇。用乙酸乙酯(3×300ml)提取剩余的水溶液。用水(2×-300ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。浓缩得到为褐色油状物的砜产物(82g，98％)。
部分C向制备的碳酸氢钾(1.0g，9.8mmol)在37％甲醛溶液中的淤浆中加入部分B的砜产物(28.6g，123mmol)。将该反应物搅拌1小时，然后加入饱和的硫酸钠溶液(20ml)。搅拌30分钟后，用乙醚(4×-100ml)提取该混合物。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到澄清油状物的砜二醇产物(15.3g，42％)。
部分D将部分C的砜二醇产物(1.3g，4.5mmol)与2，2-二甲氧基丙烷(1.1ml，9.0mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.03mg，0.14mmol)一起溶于丙酮(40ml)中，将得到的混合物回流6小时。冷却后，用固体碳酸钠中和该混合物(pH约7)，过滤并浓缩。将该残留物溶于氯仿(50ml)中，用水(2×-30ml)洗涤。经硫酸镁干燥，浓缩得到为不透明的油状物的二甲基缩酮产物(1.4g，94％)。
部分E将苯酚(0.6g，6.3mmol)和碳酸铯(2.0g，6.3mmol)加入部分D的二甲基缩酮产物(1.4g，4.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。于90℃加热该混合物5小时，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(4×-100ml)提取。用盐水(1×-100ml)和水(1×-100ml)洗涤有机层。浓缩获得为深棕色油状物的苯酚-O-苯酚二甲基缩酮(1.51g，88％)。
部分F向部分E的苯酚-O-苯酚二甲基缩酮产物(1.5g，3.4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.34g，14.8mmol，在5ml水中)。搅拌该反应物2小时，然后用水(15ml)稀释，用30％盐酸水溶液酸化至pH＝3。用乙醚(3×-100ml)提取酸性溶液。经硫酸镁干燥，浓缩得到为棕色油状物的羧酸产物(1.5g，定量得量)。
部分G向部分F的羧酸产物(1.3g，3.3mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(0.54g，4.0mmol)的DMF(15ml)溶液中分别加入4-甲基吗啉(1.67g，16.5mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.2g，10.2mmol)和EDC(0.88g，4.6mmol)。搅拌过夜后，真空除去DMF，使残留物溶于乙酸乙酯/水(1∶1，50ml)中。用盐水(1×-20ml)和水(1×-20ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的THP-保护的羟胺产物(0.36g，22％)以及脱羧化的付产物(0.27g，24％)。
部分H向部分G的THP-保护的羟胺产物(0.36g，0.73mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2ml)。搅拌该反应物5分钟，然后真空除去溶剂。层析(反相C-18，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(0.13g，44％)。C19H21NO7S的MS(FAB)M+H计算值408，实测值408。实施例49四氢-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向2-氯乙酸甲酯(322g，2.96mol)的N，N-二甲基乙酰胺(1.0L)溶液中加入苯硫酚(400g，3.12mol)和碳酸钾(408g，2.96mol)。于室温下搅拌该反应物过夜(约18小时)。在用最少量的水(800ml)稀释后，用乙酸乙酯(4×-1L)提取该混合物。用水(1×-800ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到为澄清油状物的硫化物产物(614g，定量得量)。
部分B于20℃，向得自部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone(720g，1.17mol)。注意到放热至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为结晶固体的砜(82.74g，94％)。
部分C向部分B的砜(60.0g，258mmol)的DMA(350ml)溶液中加入二溴乙基硫醚(76.9g，310mmol)，接着加入碳酸钾(78.3g，568mmol)。在加入催化量的4-二甲基氨基吡啶和溴化四丁基铵之前搅拌该混合物5分钟。搅拌该反应物过夜(约18小时)，此后将其倾入搅拌的10％盐酸水溶液(2.5L)中。过滤产生的沉淀，用己烷洗涤以除去过量的硫醚。真空干燥过夜(约18小时)得到为黄色粉末的甲酯噻喃-Ph-p-F(76.1g，93％)。
部分D向部分C的甲酯噻喃-Ph-p-F(4.0g，12.6mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入碳酸铯(6.1g，18.9mmol)和苯硫酚(2.1g，18.9mmol)。于90℃搅拌该混合物2小时。用水(30ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用盐水(1×-75ml)和水(1×-75ml)洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的苯基-S-苯基甲酯(3.6g，71％)。
部分E将三甲基硅烷醇钾(1.24g，9.7mmol)加入部分D的苯基-S-苯基甲酯(3.6g，8.8mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物2-3小时或直至产生固体沉淀。水解完成后，加入N-甲基吗啉(2.9ml，26.4mmol)，接着加入PyBrop(4.9g，10.6mmol)。将该溶液搅拌10分钟。加入羟胺水溶液(0.32g，9.7mmol)，再搅拌该混合物2小时。完毕后，真空除去溶剂，层析(反相C-18，乙腈/水)残留物得到为灰白色固体的标题化合物(0.82g，23％)。C18H19NO4S3的MS(FAB)M+H计算值410，实测值410。实施例504-[(4-氟苯基)-磺酰基]四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A将苯硫酚(400g，3.12mol)和碳酸钾(408g，2.96mol)加入2-氯乙酸甲酯(322g，2.96mol)的N，N-二甲基乙酰胺(1.0L)溶液中。于室温下搅拌该反应物过夜(约18小时)。在用最少量的水(800ml)稀释后，用乙酸乙酯(4×-1L)提取该混合物。用水(1×-800ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到为澄清油状物的硫化物产物(614g，定量得量)。
部分B于20℃，向得自部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone(720g，1.17mol)。注意到放热至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为结晶固体的甲酯砜(82.74g，94％)。
部分C向部分B的甲酯砜产物(60.0g，258mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(350ml)溶液中加入2，2-二溴乙基硫醚(76.9g，310mmol)，接着加入碳酸钾(78.3g，568mmol)。在加入催化量的4-二甲基氨基吡啶和溴化四丁基铵之前搅拌该混合物5分钟。搅拌该反应物过夜(约18小时)，此后将其倾入搅拌的10％盐酸水溶液(2.5L)溶液中。过滤产生的沉淀，用己烷洗涤以除去过量的硫醚。真空干燥过夜(约18小时)得到为黄色粉末的噻喃甲酯(76.1g，93％)。
部分D向部分C的噻喃甲酯(30.0g，94mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(28.9g，226mmol)。于室温下搅拌该混合物2-3小时或直至产生固体沉淀。水解完成后，真空除去溶剂。加入水(200ml)，用乙醚(1×-200ml)洗涤该混合物。将水层冷却至0℃，缓慢加入10％盐酸水溶液直至沉淀形成。收集固体，用五氧化二磷真空干燥，得到为黄色固体的噻喃羧酸(17.8g，62％)。
部分E向部分D的噻喃羧酸(17.8g，58.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入N-甲基吗啉(19.3ml，176mmol)、接着加入N-羟基苯并三唑水合物(9.5g，70.2mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(10.3g，87.8mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.8g，87.8mmol)。搅拌该混合物3小时，然后用水(100ml)稀释该混合物。用乙酸乙酯(4×-200ml)提取该混合物。用饱和碳酸钾水溶液(1×-200ml)、1％盐酸水溶液和盐水(1×-200ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥，真空浓缩提供为灰白色固体的标题化合物(30.8g，定量得量)。C17H22FNO5S2的MS(FAB)M+H计算值404，实测值404。实施例51四氢-N-羟基-4-[[4-[(4-甲氧基苯基)硫代]苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例50的标题化合物(6.0g，14.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入4-甲氧基苯硫酚(2.5g，17.8ml)，接着加入碳酸钾(6.2g，44.7mmol)。于60℃加热该反应物3小时。用水(25ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(4×-100ml)提取该反应混合物。用水(2×-50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为黄色固体的THP-保护的-苯基-S-p苯基-OMe产物(9.2g，定量得量)。
部分B向得自部分A的THP-保护的-苯基-S-p苯基-OMe产物(9.2g，14.9mmol)的二氧六环溶液中缓慢加入在二氧六环(10ml)中的4NHCl。搅拌过夜(约18小时)后，除去溶剂。层析(反相C-18，乙腈/水)得到的残留物得到为白色固体的标题化合物(1.84g，28.3％)。C19H21NO5S3的MS(FAB)M+H计算值440，实测值440。实施例52四氢-N-羟基-4-[(4-苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物的制备 部分A向冷却至0℃的实施例50的标题化合物(13.0g，24.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中缓慢加入50-60％间-氯过苯甲酸(17.1g，49.5mmol)。于0℃搅拌该反应物1小时，接着在升高至室温的同时再搅拌3小时。加入水(200ml)，用10％氢氧化钠(100ml)中和该混合物。用水(1×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到橙色油状物(3.5g，33％)。用氯化钠饱和水/10％氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯(2×-400ml)提取。经硫酸镁干燥有机层，浓缩得到为橙色泡沫物的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(6.1g，57％)。
部分B向得自部分A的THP-保护的砜-噻喃-p-F(9.6g，22mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(120ml)溶液中加入苯硫酚(2.9g，26.4ml)，接着加入碳酸钾(9.1g，66mmol)。于60℃将该反应物加热4小时。用水(25ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(4×-100ml)提取。用水(2×50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为橙色油状物的THP-保护的-苯基-S-苯基产物(5.1g，43％)。
部分C向得自部分B的THP-保护的-苯基-S-苯基产物(5.1g，9.4mmol)的二氧六环溶液中缓慢加入在二氧六环(10ml)中的4N HCl。搅拌过夜(约18小时)后，除去溶剂。层析(反相C-18，乙腈/水)得到的残留物，得到为粉红色固体的标题化合物(1.2g，29％)。C18H19NO6S3的MS(FAB)M+H计算值442，实测值442。实施例53四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]-苯基]-磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物，一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的实施例50的标题化合物(13.0g，24.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中缓慢加入50-60％间-氯过苯甲酸(17.1g，49.5mmol)。于0℃搅拌该混合物1小时，接着在升高至室温的同时再搅拌3小时。加入水(200ml)，用10％氢氧化铵(100ml)中和该混合物。用水(1×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到橙色油状物(3.5g，33％)。用氯化钠饱和水/10％氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯(2×-400ml)提取。经硫酸镁干燥有机层，浓缩得到为橙色泡沫物的THP-保护的砜-噻喃-p-F(6.1g，57％)。
部分B向得自A的THP-保护的砜-噻喃-p-F(6.0g，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯酚(4.4g，27.5mmol)，接着加入碳酸铯(13.4g，41.4mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。用水(25ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(4×-100ml)提取。用水(2×-50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。浓缩得到为褐色固体的THP-保护的苯基-O-苯基三唑产物(9.7g，定量得量)。
部分C向得自B的THP-保护的苯基-O-苯基三唑粗产物(8.0g，13.8mmol)的乙腈(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的标题化合物(1.3g，18％)。C20H21ClN4O7S2的MS(FAB)M+H计算值493，实测值493。实施例544-[[4-[4-(2-氨基乙基)-苯氧基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-噻喃-4-甲酰胺的1，1-二氧化物一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的实施例50的标题化合物(13.0g，24.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中缓慢加入50-60％间-氯过苯甲酸(17.1g，49.5mmol)。于0℃搅拌该混合物1小时，接着在升高至室温的同时再搅拌3小时。加入水(200ml)，用10％氢氧化铵(100ml)中和该混合物。用水(1×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到橙色油状物(3.5g，33％)。用氯化钠饱和水/10％氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯(2×-400ml)提取。经硫酸镁干燥有机层，浓缩得到为橙色泡沫物的THP-保护的砜-噻喃-p-F(6.1g，57％)。
部分B向得自A的THP-保护的砜-噻喃-p-F(6.0g，13.8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入酪胺(3.8g，28mmol)，接着加入碳酸铯(13.6g，42mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺，得到棕色固体(20g)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到为褐色油状物的THP-保护的酪胺产物(1.0g，13％)。
部分C向得自部分B的THP-保护的酪胺产物(1.0g，1.8mmol)的乙腈(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的标题化合物(0.9g，99％)。C20H25ClN2O7S2的MS(FAB)M+H计算值469，实测值469。实施例554-[(4-氟苯基)-磺酰基]四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A于2℃、氮气氛下，在干燥装置中，将金属钠(8.97g，0.39mol)加入甲醇(1000ml)中。于室温下，搅拌该反应物45分钟，此时钠已溶解。将该溶液冷却至5℃，加入对-氟苯硫酚(41.55ml，0.39mmol)，接着加入2-氯乙酸甲酯(34.2ml，0.39mol)。于室温下搅拌该反应物4小时，过滤并真空浓缩得到为澄清、无色油状物的硫化物(75.85g，97％)。
部分B于20℃，向得自A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone(720g，1.17mol)。注意到放热至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为结晶固体的砜(82.74g，94％)。
部分C向得自部分B的砜(28.5g，0.123mol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(37.3g，0.27mol)、双-(2-溴乙基)醚(19.3ml，0.147mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6mmol)和溴化四丁基铵(1.98g，6mmol)。于室温下搅拌该反应物过夜(约18小时)。将该反应物缓慢倾入1N HCl(300ml)中。过滤产生的固体，用己烷充分洗涤滤饼。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该固体，得到为米色固体的吡喃化合物(28.74g，77％)。C13H15O5S1F1的MS(ES+)MH+计算值303，实测值303。
部分D在氮气氛下，在干燥装置中，将得自部分C的吡喃化合物(8.0g，26.5mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(250ml)中，于室温下加入三甲基硅烷醇钾(10.2g，79.5mmol)的干燥的四氢呋喃(15ml)溶液。90分钟后，加入水(100ml)，真空浓缩该溶液。使残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取，除去未反应的原料。用6N HCl处理水溶液至pH＝1。用乙酸乙酯提取该淤浆，用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物在乙醚中加热，过滤该固体并干燥，得到为结晶固体的羧酸(5.78g，76％)。C12H13O5S1F1的HRMS(ES-)M-H计算值287.04，实测值287.04。
部分E在氮气氛下，在干燥装置中，将得自部分D的羧酸(9.1g，31.6mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，将剩余的试剂以下面的顺序加入该溶液中N-羟基苯并三唑水合物(5.1g，37.9mmol)、N-甲基吗啉(10.4ml，94.8mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(11.5g，98mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.48g，44.2mmol)。于室温下3小时后，真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为结晶固体的标题化合物(9.7g，80％)。C17H22NO6S1F1的HRMS(ES+)MH+计算值388.12，实测值388.12。实施例564-[[4-(3，4-二氟苯氧基)-苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入3，4-二氟苯酚(1.0g，7.7mmol)，接着加入碳酸铯(6.6g，20.2mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(8.3g，定量)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到THP-保护的二氟产物的溶液。
部分B向收集在乙腈/水(50ml)中的得自A的THP-保护的二氟产物中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.02g，48.6％)。C18H17FNO6S的MS(FAB)M+H计算值414，实测值414。实施例57四氢-N-羟基-4-[[4-(4-碘代苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入4-碘代苯酚(1.7g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.6g，20.2mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(5.7g，定量)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到THP-保护的碘代产物的溶液。
部分B向在乙腈/水(40ml)中的得自A的THP-保护的碘代粗品产物中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(2.6g，99％)。C18H18INO6S的MS(FAB)M+H计算值504，实测值504。实施例58四氢-N-羟基-4-[[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入2，4，5-三氟苯酚(1.2g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(10.1g，31.0mmol)。于95℃将该反应物加热32小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(5.7g，定量)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到THP-保护的苯酚产物(1.2g，44％)。
部分B向在乙腈/水(40ml)中的得自部分A的粗品THP-保护的苯酚产物(1.2g，2.3mmol)中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.79g，79％)。C18H16F3NO6S的MS(FAB)M-H计算值430，实测值430。实施例594-[[4-(3，5-二氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入3，5-二氯苯酚(1.3g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.6g，20.2mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(5.7g，定量)。使残留物溶于乙腈/水(20ml)中并酸化至pH＝6。形成白色的沉淀，收集得到为白色饼状的THP-保护的产物(1.8g，64％)。
部分B向在乙腈/水(20ml)中的得自部分A的THP-保护的产物(1.8g，3.4mmol)中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.71g，47％)。C18H17Cl2NO6S的MS(FAB)M+H计算值447，实测值447。实施例59四氢-N-羟基-4-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-硫代]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入5-(三氟甲基)-2-吡啶基苯硫酚(1.4g，7.8mmol)，接着加入碳酸钾(2.2g，15.6mmol)。于65℃将该反应物加热12小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(5.4g，定量)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
部分B向在乙腈/水(40ml)中的得自部分A的粗品THP-保护的产物的溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.20g，8％)。C18H17F3N2O5S2的MS(FAB)M+H计算值463，实测值463。实施例604-[[4-(3，4-二氯苯基)-硫代]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入3，4-二氯苯硫酚(1.4g，7.8mmol)，接着加入碳酸钾(2.2g，15.6mmol)。于70℃将该反应物加热6小时。真空除去N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(5.6g，定量)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到THP保护的产物的溶液。
部分B向在乙腈/水(40ml)中的得自部分A的THP-保护的产物的溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.5g，62％)。C18H17Cl2NO5S的MS(FAB)M+H计算值463，实测值463。实施例614-[[4-[[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]硫代]苯基]-磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫酚盐酸盐(1.8g，7.8mmol)，接着加入碳酸钾(3.6g，26mmol)。于70℃将该反应物加热8小时。真空除去二甲基乙酰胺得到棕色固体(14g，定量)。层析(反相C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
部分B向在乙腈/水(40ml)中的THP-保护的产物的溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.3g，52％)。C18H17Cl2NO6S的MS(FAB)M+H计算值477，实测值477。实施例62四氢-4[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于2℃、氮气氛下，在干燥装置中，将金属钠(8.97g，0.39mol)加入甲醇(1000ml)中。于室温下，搅拌该反应物45分钟，此时钠已溶解。将该溶液冷却至5℃，加入对-氟苯硫酚(41.55ml，0.39mmol)，接着加入2-氯乙酸甲酯(34.2ml，0.39mol)。于室温下搅拌该反应物4小时，过滤并真空浓缩得到澄清无色油状物的硫化物(75.85g，97％)。
部分B于20℃，向得自部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone(720g，1.17mol)。注意到放热至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为结晶固体的砜(82.74g，94％)。
部分C向得自部分B的砜(28.5g，0.123mol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(37.3g，0.27mol)。双-(2-溴乙基)醚(19.3ml，0.147mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6mmol)和溴化四丁基铵(1.98g，6mmol)。于室温下搅拌该反应物过夜(约18小时)。将该反应物缓慢倾入1N HCl(300ml)中。过滤产生的固体，用己烷充分洗涤滤饼。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该固体，得到为米色固体的吡喃化合物(28.74g，77％)。C13H15O5S1F1的MS(ES+)MH+计算值303，实测值303。
部分D向得自部分C的吡喃化合物(1.21g，4.0mmol)的二甲亚砜(10ml)溶液中加入在甲基亚砜(10ml)中的碳酸铯(3.26g，10mmol)和4-苯基哌啶(0.64g，4.0mmol)。于90℃搅拌该淤浆2小时。冷却该反应物，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用5％硫酸氢钾溶液、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将得到的固体在乙醚中形成淤浆，过滤并干燥，得到为白色固体的N-取代的哌啶(1.2g，67％)。C24H29N1O5S1的MS(FAB+)MH+计算值444，实测值444。
部分E向部分D的N-取代的哌啶(815mg，1.84mmol)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)淤浆中加入50％氢氧化钠(3ml)。于室温下24小时后，真空浓缩该反应物。用水(10ml)稀释该淤浆，加入6N HCl直至pH＝7。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(705mg，89％)。C23H27N1O5S1的MS(FAB+)MH+计算值430，实测值430。
部分F在氮气氛下，在干燥装置中，将得自部分E的羧酸(620mg，1.44mmol)在二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中制成淤浆，将剩余的试剂以下面的顺序加入该淤浆中六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻(810mg，1.73mmol)、N-甲基吗啉(0.5ml，4.34mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-)基-羟胺(190mg，1.59mmol)。于室温下4小时后，真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的THP-保护的异羟肟酸酯(630mg，83％)。C28H22N2O6S1的MS(FAB+)MH+计算值529，实测值529。
部分G向得自部分F的THP-保护的异羟肟酸酯(600mg，1.14mmol)的二氧六环(1.5ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)和甲醇(1.5ml)。于室温下2小时后，将该反应物倾入乙醚(100ml)中。真空过滤产生的沉淀，得到为浅米色固体的标题化合物(500mg，91％)。C23H28N2O5S1的MS(FAB+)M+Li计算值445，实测值445。实施例634-[[4-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)-1-哌啶基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A在氮气氛下，在干燥装置中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200ml)和三乙胺(29ml，0.21mol)中。以维持温度低于30℃的速率加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)的溶液。于室温下搅拌4小时后，真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到为白色固体的BOC哌啶(37.7g，94％)。
部分B在氮气氛下，在干燥装置中，向冷却至0℃的得自部分A的BOC哌啶(5.0g，24.8mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入三苯膦(9.77g，37.3mmol)。于0℃搅拌15分钟后，将芝麻酚(5.15g，37.3mmol)加入该反应物中，接着滴加偶氮二羧酸二乙酯(5.87ml，37.7mmol)。于0℃将该反应物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌20小时。真空浓缩该反应物。使残留物在乙醚中淤浆化，滤出氧化三苯膦，真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的取代的BOC哌啶(3.14g，39％)。
部分C向得自部分B的取代的BOC哌啶(3.14g，9.8mmol)的二氧六环(15ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(15ml)。于室温下3小时后，将该反应物真空浓缩。将残留物在乙醚中制成淤浆，真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的盐酸盐(2.3g，100％)。
部分D向得自部分C的盐酸盐(0.93g，3.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的淤浆中加入碳酸铯(2.93g，9mmol)和实施例55的标题化合物(1.16g，3.0mmol)。于90℃搅拌该淤浆24小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(640mg，36％)。C29H36N2O9S1的MS(FAB+)MH+计算值589，实测值589。
部分E向得自部分D的THP-保护的异羟肟酸酯(600mg，1.02mmol)的二氧六环(3ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(3ml)和甲醇(3ml)。于室温下1小时后，将该反应物倾入乙醚(100ml)中。真空过滤产生的沉淀，得到为淡米色固体的标题化合物(440mg，80％)。C24H28N2O8S1的HRMS(ES+)MH+计算值505.16，实测值505.16。实施例64四氢-N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(3.48g，9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和对-甲氧基苯酚(2.23g，18mmol)。于95℃将该淤浆搅拌24小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为米色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(3.82g，86％)。C24H29N1O8S1的MS(FAB+)MH+计算值492，实测值492。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(3.6g，7.33mmol)的二氧六环(18ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(18ml)和甲醇(18ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物，得到为白色固体的标题化合物(2.1g，70％)。C19H21N1O7S1的HRMS(ES+)MH+计算值408.11，实测值408.11。实施例65四氢-N-羟基-4-[4-(4-甲氧基苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(1.33g，9.6mmol)和对-甲氧基苯硫醇(1.48ml，12mmol)。于65℃将淤浆搅拌24小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.1g，100％)。C24H29N1O7S2的HRMS(ES+)M+NH4+计算值525.17，实测值525.17。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(4.0g，7.9mmol)在二氧六环(20ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物，得到为白色固体的标题化合物(2.21g，67％)。C19H21N1O6S2的HRMS(ES+)MH+计算值424.09，实测值424.09。实施例664-[(4-氟苯基)-磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(530mg，1.38mmol)在二氧六环(5ml)中的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml)和甲醇(5ml)。于室温下15分钟后，真空浓缩该反应物。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到为米色固体的标题化合物(140mg，34％)。C12H14N1O5S1F1的HRMS(ES+)M+NH4+计算值321.09，实测值321.09。实施例67四氢-N-羟基-4-[[4-(4-哌啶基氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于0℃、在氮气氛下，在干燥装置中，将4-羟基-N-t-(丁氧基羰基)哌啶(844mg，4.2mmol)加入60％氢化钠(210mg，5.25mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。于室温下搅拌淤浆2小时。于5℃，加入实施例55的标题化合物(1.35g，3.5mmol)，将该反应物加热至50℃3小时。冷却该反应物，用水猝灭，真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(283mg，14％)。C27H40N2O9S1的MS(FAB+)MH+计算值569，实测值569。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(530mg，0.93mmol)在二氧六环(5ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml)和甲醇(5ml)。于室温下15分钟后，真空浓缩该反应物。反相层析(在硅胶上，乙腈/用0.01％HCl缓冲的水)得到为米色固体的标题化合物(240mg，62％)。C17H24N2O6S1的HRMS(ES+)MH+计算值385.14，实测值385.14。实施例68四氢-N-羟基-4-[[4-[(4-苯基甲基)氨基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A在固相反应器中，将苄胺(11.0ml，100mmol)加入溶胀于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中的树脂II(在此后描述的方法中；5.0g，4.55mmol)中。在充分振荡下，将该反应物加热至100℃48小时。将树脂转移至多孔玻璃分离器上，用N，N-二甲基甲酰胺(30ml)洗涤4次，用甲醇(30ml)洗涤4次，用二氯甲烷(30ml)洗涤4次，干燥。将干燥的树脂转移至一烧瓶中，加入95％三氟乙酸/5％水的溶液(50ml)。将该淤浆搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠溶液直至pH＝7。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。反相层析(在硅胶上，乙腈/用0.01％HCl缓冲的水)得到为红色固体的标题化合物(1.01g，52％)。C19H22N2O5S1的HRMS(ES+)M+NH4+计算值408.16，实测值408.16。实施例69四氢-N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和对-(三氟甲氧基)苯酚(2.1ml，16mmol)。于95℃将淤浆搅拌19小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.2g，96％)。C24H26N1O8S1F3的HRMS(ES+)MH+计算值546.14，实测值546.14。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(4.0g，7.3mmol)在二氧六环(20ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物，得到为白色固体的标题化合物(2.2g，65％)。C19H18N1O7S1F3的HRMS(ES+)M+NH4+计算值479.11，实测值479.11。实施例704-[[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和3，5-二氟苯酚(2.1g，16mmol)。于95℃将淤浆搅拌48小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为米色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(3.23g，81％)。C23H25N1O7S1F2的HRMS(ES+)MH+计算值498.14，实测值498.14。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(3.2g，6.3mmol)在二氧六环(20ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使残留物在乙醚中形成淤浆，真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.5g，57％)。C18H17N1O6S1F2的HRMS(ES+)M+NH4+计算值431.11，实测值431.11。实施例714-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和3，4-二氯苯酚(2.61g，16mmol)。于95℃将淤浆搅拌41小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.17g，98％)。C23H25N1O7S1Cl2的HRMS(ES+)M+NH4+计算值547.11，实测值547.10。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(3.5g，6.6mmol)在二氧六环(20ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使残留物在乙醚中形成淤浆，真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(2.98g，100％)。C18H17N1O6S1Cl2的HRMS(ES+)M+NH4+计算值463.05，实测值463.05。实施例72四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(苯基甲基)氧基]苯氧基]-苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(2.7g，7mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(6.84g，21mmol)和4-(苄氧基)苯酚(2.8g，14mmol)。于95℃将淤浆搅拌6小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(3.94g，99％)。C30H33N1O8S1的HRMS(ES+)M+NH4+计算值585.23，实测值585.23。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(1.42g，2.5mmol)在二氧六环(6.3ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(6.3ml)和甲醇(6.3ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物，得到为白色固体的标题化合物(0.56g，46％)。C25H25N1O7S1的HRMS(ES+)MH+计算值484.14，实测值484.14。实施例73四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯基硫代]-苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的标题化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(2.21g，16mmol)和对-(三氟甲氧基)苯硫醇(2.33g，12mmol)。于70℃将淤浆搅拌2小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.4g，98％)。C24H26N1O7S2F3的HRMS(ES+)M+NH4+计算值579.14，实测值579.14。
部分B向得自部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(4.15g，7.4mmol)在二氧六环(20ml)的淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物，得到为白色固体的标题化合物(3.0g，85％)。C19H18N1O6S2F3的HRMS(ES+)M+NH4+计算值495.09，实测值495.09。实施例74苯基甲基-[4-[[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]磺酰基]苯基]氨基甲酸酯的制备 部分A向冷却至0℃的2-(4-氨基苯硫基)乙酸(20.0g，0.11mol)的甲醇(100ml)悬浮液中缓慢加入亚硫酰氯(24.0ml，0.33mol)。加入另外的甲醇(100ml)，移去冷浴。将得到的混合物回流加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取反应混合物水溶液，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为暗紫色油状物的甲酯硫化物(22.75g，定量得量)。
部分B向部分A的甲酯硫化物(10.0g，50.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N-甲基吗啉(11.2ml，101.4mmol)，接着加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(12.6g，50.7mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，然后真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为深色油状物的苄氧基氨基甲酸酯硫化物(16.2g，96％)。
部分C向部分B的苄氧基氨基甲酸酯硫化物(16.2g，48.7mmol)的四氢呋喃(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone(90.0g，146.4mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌16小时。然后过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为褐色固体的苄氧基氨基甲酸酯砜(15.6g，88％)。
部分D向部分C的苄氧基氨基甲酸酯砜(0.25g，0.69mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(1.5ml)。于室温下将该得到的混合物搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释该混合物，用水、饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，接着用热乙醚洗涤得到为淡粉红色固体的标题化合物(0.20g，80％)。C16H17O6N2S的MS MH+计算值365，实测值365。实施例75N-羟基-2-[[4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-苯基]磺酰基]乙酰胺的制备 部分A向实施例74部分C的苄氧基氨基甲酸酯砜(13.4g，36.8mmol)和4％Pd/C的四氢呋喃(100ml)悬浮液中鼓泡通入氢气。氢气吸收停止后，用氮气吹洗该混合物，然后通过Celite垫过滤，用四氢呋喃洗涤。真空浓缩滤液，得到为棕色固体的苯胺(8.1g，96％)。
部分B向部分A的苯胺(0.50g，2.2mmol)的二氯甲烷(4ml)的悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.36ml，3.3mmol)。于室温下搅拌该混合物过夜(约18小时)，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。再用水、饱和氯化钠洗涤该混合物，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的脲(0.59g，78％)。
部分C向得自部分B的脲(0.32g，0.92mmol)在四氢呋喃(3ml)的溶液中加入50％羟胺水溶液(1.5ml)。于室温下搅拌得到的混合物24小时。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释该混合物，用水、饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，接着用热乙醚洗涤，得到为淡粉红色固体的标题化合物(0.24g，76％)。C15H16O5N3S的MS MH+计算值350，实测值350。实施例785-[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基-N5-羟基-1，3-二甲基六氢-5-嘧啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例55部分B的产物(2.00g，8.61mmol)和1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪(1.21ml，8.61mmol)的苯(20ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.66ml，8.61mmol)。将得到的混合物回流加热1小时，然后冷却至室温。用2N HCl提取该混合物。用饱和碳酸氢钠中和含水层，再用乙醚提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为澄清油状物的四氢嘧啶(2.31g，81％)。
部分B向得自部分A的四氢嘧啶(1.26g，3.81mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入3，4-二甲基苯酚(0.559g，4.58mmol)和碳酸铯(3.72g，11.43mmol)。将得到的混合物于90℃加热16小时。冷却至室温后，用水稀释该反应物，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯)得到为浅琥珀色油状物的联芳基醚(1.40g，85％)。
部分C向部分B的联芳基醚(0.936g，2.16mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.360g，2.81mmol)。于室温下搅拌得到的混合物48小时，然后除去溶剂。使产生的残留物溶于二氯甲烷(5.0ml)，然后加入N-甲基吗啉(0.712ml，6.48mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.278g，2.38mmol)。于室温下搅拌10分钟后，加入PyBroP(1.21g，2.59mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用水洗涤，移出有机层，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯)得到为白色固体的异羟肟酸酯(0.970g，87％)。
部分F向得自部分E的异羟肟酸酯(0.667g，1.29mmol)在二氧六环(3.0ml)和甲醇(1.0ml)的悬浮液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3.22ml，12.9mmol)。于室温下搅拌30分钟后，真空浓缩该反应混合物。反相层析(在硅胶上，乙腈/水/三氟乙酸)得到为白色固体的标题化合物(0.379g，58％)。C21H28O5N3S的MS MH+计算值434，实测值434。实施例794-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的异哌啶甲酸(50.0g，0.39mol)的甲醇(300ml)悬浮液中缓慢滴加亚硫酰氯(85.0ml，1.16mol)。加料一旦完成，即撤去冷浴，将该混合物回流加热2小时，冷却至室温后，真空用浓缩该反应混合物。使得到的固体悬浮于乙酸乙酯中，然后饱和碳酸氢钠洗涤。真空浓缩含水层，使得到的固体溶于热的乙酸乙酯中并从盐中倾出。然后真空浓缩有机层得到为白色固体的甲酯(55.4g，定量得量)。
部分B将二碳酸二叔丁酯(15.3g，70.0mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入部分A的甲酯(10.0g，70.0mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，然后真空浓缩。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色油状物的Boc-哌啶甲酯(10.1g，59％)。
部分C向冷却至-40℃的部分B的Boc-哌啶甲酯(23.31g，0.096mol)的四氢呋喃(500ml)溶液中缓慢加入二异丙基氨化锂(57.5ml，2.0M在THF中，0.115mol)。于-40℃搅拌生成的混合物1小时，然后于0℃搅拌30分钟。然后，将该混合物再次冷却至-40℃，缓慢加入得自实施例6部分A的二硫化物(24.37g，0.096mol)的四氢呋喃(60ml)溶液。将得到的混合物缓慢温热至室温过夜(约18小时)，然后加入水(200ml)。其后真空浓缩混合物，用乙酸乙酯提取水层。用0.5M氢氧化钠、水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为琥珀色油状物的硫化物(28.1g，79％)。
部分D向冷却至0℃的部分C的硫化物(28.2g，0.076mol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(48g，0.152mol)。于0℃搅拌得到的混合物1小时，然后于室温下搅拌2.5小时。用水和10％氢氧化铵稀释该混合物，用10％氢氧化铵、水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的砜(24.7g，81％)。
部分E向部分D的砜(3.00g，7.47mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-氯-3-甲基苯酚(1.28g，8.96mmol)和碳酸铯(7.30g，22.42mmol)。将得到的混合物于80℃加热8小时。然后真空浓缩该混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状物的联芳基醚(3.26g，83％)。
部分F向部分E的联芳基醚(3.17g，6.05mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(1.01g，7.87mmol)。于室温下搅拌得到的混合物20小时，加入另外的四氢呋喃(40ml)，于室温下搅拌该混合物36小时。加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.233g，1.82mmol)，于室温下搅拌得到的混合物23小时。除去四氢呋喃。使产生的残留物悬浮于二氯甲烷(30ml)中。向该悬浮液中加入N-甲基吗啉(2.00ml，18.15mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.780g，6.66mmol)，接着加入PyBroP(3.38g，7.26mmol)。于室温下搅拌该混合物24小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色泡沫物的异羟肟酸酯(2.98g，81％)。
部分G向得自部分F的异羟肟酸酯(2.98g，4.89mmol)在二氧六环(14ml)和甲醇(6ml)的溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌得到的混合物3.5小时，然后加入乙醚(40ml)，过滤收集沉淀物，得到为淡粉红色固体的标题化合物(2.00g，88％)。C19H22O5N2ClS的MS MH+计算值425，实测值425。实施例804-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-(羟基氨基)羰基]-1-哌啶乙酸一盐酸盐的制备 部分A向实施例80的标题化合物(0.250g，0.542mmol)的乙腈(4.0ml)悬浮液中加入溴乙酸叔丁酯(0.088ml，0.542mmol)和碳酸钾(0.150g，1.08mmol)。于室温下搅拌得到的混合物18小时，然后通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。反相层析(在硅胶上，乙腈/水/三氟乙酸)得到为白色固体的叔丁酯(0.156g，53％)。
部分B用4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)处理部分A的叔丁酯(0.156g，0.289mmol)，于室温下搅拌得到的混合物3.5小时，此时加入另外的二氧六环(2ml)。于室温下搅拌8小时后，真空浓缩反应混合物。于室温下，用4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)再次处理残留物4小时。将乙醚加入该反应混合物中，过滤收集沉淀，得到为灰白色固体的标题化合物(0.111g，74％)。C21H24O7N2SCl的MS MH+计算值483，实测值483。实施例814-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例79的标题化合物(0.500g，1.08mmol)的乙腈(8.0ml)悬浮液中加入炔丙基溴(0.126ml，80％的甲苯溶液，1.13mmol)和碳酸钾(0.300g，2.17mmol)。于室温下搅拌得到的混合物24小时，然后通过Celite垫过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液。层析(在硅胶上，乙酸乙酯)得到为褐色固体的N-炔丙基异羟肟酸酯(0.200g，40％)。
部分B向部分A的N-炔丙基异羟肟酸酯(0.200g，0.432mmol)的乙腈(3.0ml)和水(0.5ml)溶液中加入浓盐酸(0.05ml)。于室温下搅拌得到的混合物5分钟，真空浓缩得到为粉红色固体的标题化合物(0.200g，93％)。C22H24O5N2SCl的MS MH+计算值463，实测值463。实施例824-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙烯基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例79的标题化合物(0.500g，1.08mmol)的乙腈(8.0ml)悬浮液中加入烯丙基溴(0.093ml，1.08mmol)和碳酸钾(0.300g，2.17mmol)。于室温下搅拌得到的混合物22小时。加入另外的烯丙基溴(0.054ml，1M在乙腈中，0.054mmol)，于室温下继续搅拌6小时。通过Celite垫过滤得到的混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。层析(在硅胶上，甲醇/乙酸乙酯)得到为灰白色固体的N-烯丙基异羟肟酸酯(0.080g，15％)。
部分B向部分A的N-烯丙基异羟肟酸酯(0.080g，0.172mmol)的乙腈(3.0ml)和水(1.0ml)溶液中加入浓盐酸(0.05ml)。于室温下搅拌得到的混合物10分钟，真空浓缩得到为白色固体的标题化合物(0.100g，定量得量)。C22H26O5N2SCl的MS MH+计算值465，实测值465。实施例834-[[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例79部分D的砜(5.00g，12.45mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(4.79g，37.36mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时，用水和乙醚(100ml)稀释。用乙醚提取含水层，用水洗涤合并的有机层。合并水层，用2N HCl酸化(pH＝2)，然后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，得到为灰白色固体的酸(4.61g，96％)。
部分B向部分A的酸(0.830g，2.14mmol)的二氯甲烷(10ml)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.706ml，6.42mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.276g，2.35mmol)。于室温下搅拌5分钟后，加入PyBroP(1.20g，2.57mmol)。于室温下搅拌得到的混合物19小时。真空浓缩该混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯进一步提取含水层，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色结晶固体的对-氟砜(0.993g，95％)。
部分C向部分B的对-氟砜(0.485g，0.996mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-氟-3-甲基苯酚(0.133ml，1.20mmol)和碳酸铯(0.973g，2.99mmol)。将得到的混合物于60℃加热17小时。加入另外的4-氟-3-甲基苯酚(0.055ml，0.498mmol)，使反应混合物的温度升高至80℃4小时，然后升高至100℃3小时。加入另外的4-氟-3-甲基苯酚(0.133ml，1.20mmol)，将该反应混合物于100℃加热7.5小时。加入另外的碳酸铯，继续于100℃加热17小时。将该反应物冷却至室温，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.490g，83％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.479g，0.808mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2.02ml，8.08mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时。加入乙醚(5ml)，过滤收集沉淀物，得到为灰白色固体的标题化合物(0.323g，90％)。C19H22O5N2SF的MS MH+计算值409，实测值409。实施例844-[[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例83部分B的对-氟砜(0.485g，0.996mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入4-氟-3-氯苯酚(0.176g，1.20mmol)和碳酸铯(0.973g，2.99mmol)。将得到的混合物于60℃加热17小时，然后再加入4-氟-3-氯苯酚(0.073g，0.498mmol)，于80℃将该反应混合物加热24小时，然后升高至90℃。于90℃加热7小时后，加入另外的4-氟-3-氯苯酚(0.176g，1.20mmol)，将该反应混合物于90℃继续加热7.5小时。再加入碳酸铯(0.973g，2.99mmol)，将该混合物于90℃加热24小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.550g，90％)。
部分B向部分A的保护的异羟肟酸酯(0.530g，0.864mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2.00ml，8.00mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时。加入乙醚(5ml)，过滤收集沉淀物，得到为灰白色固体的标题化合物(0.377g，94％)。C19H19O5N2SFCl的MS MH+计算值429，实测值429。实施例854-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例79部分D的砜(4.53g，11.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-氯苯酚(4.41g，13.54mmol)和碳酸铯(11.03g，33.85mmol)。将得到的混合物于90℃加热5小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的联芳基醚(4.60g，78％)。
部分B向部分A的联芳基醚(4.57g，8.96mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4NHCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌得到的混合物2.5小时，然后加入另外的二氧六环(10ml)。于室温下搅拌1.5小时后，真空浓缩该混合物。使得到的固体悬浮于二氧六环(20ml)中，用4N HCl的二氧六环溶液(10ml)再处理。于室温下搅拌该混合物1小时，加入甲醇(1ml)，于室温下继续搅拌。1小时后，真空浓缩该混合物，得到为白色固体的胺(4.09g，定量得量)。
部分C向部分B的胺(4.00g，8.96mmol)的乙腈(20ml)悬浮液中加入烯丙基溴(1.05ml，80％甲苯溶液，9.41mmol)和碳酸钾(2.60g，18.82mmol)。于室温下搅拌得到的混合物18小时，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后真空浓缩滤液，得到为粘稠泡沫物的N-炔丙基胺(4.14g，定量得量)。
部分D向部分C的N-炔丙基胺(4.14g，8.96mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入三甲基硅烷醇钾(1.26g，9.86mmol)。于室温下搅拌得到的混合物17小时，加入另外的四氢呋喃(5ml)和三甲基硅烷醇钾(0.350g，2.73mmol)。于室温下搅拌4小时后，加入另外的四氢呋喃(5ml)，于室温下继续搅拌24小时。加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.115g，0.896mmol)，于室温下搅拌混合物24小时，此时加入另外的三甲基硅烷醇钾。于室温下再搅拌得到的混合物24小时。除去四氢呋喃，使残留物悬浮于二氯甲烷(20ml)中。
向二氯甲烷的悬浮液中加入N-甲基吗啉(2.96ml，26.9mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.15g，9.86mmol)，接着加入PyBroP(5.01g，10.75mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色泡沫物的保护的异羟肟酸酯(3.29g，69％)。
部分E向部分D的保护的异羟肟酸酯(3.27g，6.13mmol)的二氧六环(21ml)和甲醇(7ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌得到的混合物4小时，然后加入乙醚(75ml)。过滤收集固体，用乙醚洗涤，得到为灰白色固体的标题化合物(2.95g，99％)。C21H22O5N2SCl的MS MH+计算值449，实测值449。实施例864-[[4-(苯硫基)-苯基]-磺酰基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例79部分D的砜(0.500g，1.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入苯硫酚(0.154ml，1.50mmol)和碳酸钾(0.518g，3.75mmol)。于室温下搅拌得到的混合物24小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为澄清粘稠油状物的联芳基硫醚(0.480g，78％)。
部分B向部分A的联芳基硫醚(2.01g，4.09mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.682g，5.31mmol)。于室温下搅拌得到的混合物23小时，然后真空浓缩。使残留物悬浮于二氯甲烷(20ml)中，然后加入N-甲基吗啉(l.35ml，12.27mmol)和50％羟胺水溶液(0.265ml，4.50mmol)，接着加入PyBroP(2.29g，4.91mmol)。于室温下搅拌得到的混合物16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将一部分样品经反相层析(在硅胶上，乙腈/水/三氟乙酸)得到为灰白色固体的异羟肟酸酯(0.190g)。
部分C向部分B的异羟肟酸酯(0.181g，0.367mmol)的二氧六环(5ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3ml)。于室温下搅拌得到的混合物3小时，然后真空浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(0.170g，定量得量)。C18H21O4N2S2的MS MH+计算值393，实测值393。实施例874-[(羟基氨基)-羰基]-4-[[4-(苯硫基)苯基]-磺酰基]-1-哌啶乙酸一盐酸盐的制备 部分A向实施例86的化合物(0.322g，0.751mmol)的乙腈(4.0ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(0.121ml，0.751mmol)和碳酸钾(0.207g，1.50mmol)。于室温下搅拌得到的混合物18小时，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。反相层析(在硅胶上，乙腈/水/三氟乙酸)得到为灰白色固体的叔丁酯(0.150g，40％)。
部分B用4N HCl的二氧六环溶液(3.0ml)处理部分A的叔丁酯(0.145g，0.286mmol)，于室温下搅拌得到的混合物7小时，加入乙醚，过滤收集沉淀，反相层析(在硅胶上，乙腈/水/盐酸)得到为灰白色固体的标题化合物(0.060g，43％)。C20H23O6N2S2的MS MH+计算值451，实测值451。实施例884-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶乙酸一盐酸盐的制备 部分A向4-溴哌啶氢溴酸盐(40.0g，0.16mol)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中缓慢加入三乙胺(45.4ml，0.33mol)，接着分次加入二碳酸二叔丁酯(37.4g，0.17mol)。于室温下搅拌得到的混合物17小时，然后过滤并真空浓缩。用己烷洗涤该固体，然后过滤收集得到为琥珀色油状物的Boc-哌啶化合物(45.8g，＞100％)。
部分B在用氮气脱气下，向4-氟苯酚(25.0g，0.20mol)的丙酮(150ml)溶液中加入碳酸铯(79.7g，0.25mol)。用氮气对得到的混合物脱气5分钟后，加入部分A的Boc-哌啶化合物(43.1g，0.16mol)。将得到的混合物于室温下搅拌22小时，然后通过Celite垫过滤，用丙酮洗涤。用乙醚洗涤残留物，过滤收集该固体，得到为黄色油状物的硫化物(47.6g，93％)。
部分C向冷却至0℃的部分B的硫化物(47.3g，0.15mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(80g，57-86％)。加入另外的二氯甲烷(50ml)，于0℃搅拌混合物1小时，然后于室温下搅拌1.5小时。用水稀释该反应混合物，加入焦亚硫酸钠水溶液(4.0g，在50ml中)。真空浓缩该混合物，然后用乙醚和乙酸乙酯提取。用10％氢氧化铵、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。从乙酸乙酯中重结晶得到为白色固体的砜(18.9g，36％)。
部分D向部分C的砜(8.00g，23.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入4-氯苯酚(3.59g，27.96mmol)和碳酸钾(22.77g，69.90mmol)。将得到的混合物于60℃加热4小时，然后升高至80℃加热7小时。将该反应物冷却至室温后，真空浓缩。向残留物中加入水(100ml)，过滤收集固体，得到为灰白色固体的联芳基醚(10.5g，99％)。
部分E以使反应混合物的温度绝对不超过2℃的速率，向冷却至0℃的部分D的联芳基醚(5.00g，11.1mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(13.3ml，1M在四氢呋喃中，13.3mmol)。于0℃搅拌得到的混合物30分钟，然后以使反应混合物的温度绝对不超过2℃的速率，缓慢加入碳酸二甲酯(1.40ml，16.6mmol)。然后使得到的混合物缓慢温热至室温。
17小时后，使该反应物再冷却至0℃，以使反应物的温度绝对不超过2℃的速率缓慢加入另外的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(5.50ml，1M在四氢呋喃中，5.50mmol)。搅拌30分钟后，加入碳酸二甲酯(0.048ml，0.570mmol)，于0℃继续搅拌45分钟。缓慢加入另外的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(0.500ml，1M在四氢呋喃中，0.500mmol)，1小时后，再加入碳酸二甲酯(0.010ml，0.119mmol)。于0℃搅拌20分钟后，加入饱和氯化铵，然后真空浓缩该反应混合物。用水稀释残留物，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。从甲醇中重结晶，得到白色结晶固体的甲酯(3.56g，63％)。
部分F向得自部分E的甲酯(3.54g，6.94mmol)在二氧六环(18ml)和甲醇(6ml)的溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌得到的混合物5小时，然后真空浓缩得到为灰白色固体的胺(3.10g，定量得量)。
部分G向部分F的胺(1.50g，3.36mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(0.570ml，3.53mmol)和碳酸钾(1.16g，8.40mmol)。于室温下搅拌得到的混合物3小时，然后通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的叔丁酯(1.83g，＞100％)。
部分H向部分G的叔丁酯(1.76g，3.36mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.475g，3.70mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，加入另外的四氢呋喃(10ml)。于室温下搅拌过夜(约18小时)，加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.475g，3.70mmol)。于室温下搅拌得到的混合物4小时，然后用水稀释。用1NHCl将该反应混合物酸化(pH＝7)，然后真空浓缩。用乙醚和水先后洗涤该固体，得到为灰白色固体的酸(0.597g，32％)。
部分I向部分H的酸(0.597g，1.17mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.386ml，3.51mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.151g，1.29mmol)，接着加入PyBroP(0.655g，1.40mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的保护的异羟肟酸酯(0.510g，72％)。
部分J用4N HCl的二氧六环溶液(10ml)处理部分I的保护的异羟肟酸酯(0.510g，0.837mmol)。于室温下搅拌得到的混合物24小时，然后加入乙醚(20ml)。过滤收集固体，得到为白色固体的标题化合物(0.370g，87％)。C20H22O7N2SCl的MS MH+计算值469，实测值469。实施例894-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例88部分F的胺(1.00g，2.24mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉(0.438g，2.35mmol)和碳酸钾(1.24g，8.96mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时，然后加入催化量的碘化钠，于室温下继续搅拌21小时。然后升高反应混合物的温度至60℃29小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到为油性固体的酯(1.15g，98％)。
部分B向部分A的酯(1.15g，2.20mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.579g，4.51mmol)。于室温下搅拌反应混合物4小时，加入另外的四氢呋喃(10ml)，于室温下继续搅拌过夜(约18小时)。用水(10ml)稀释该反应混合物，用1N HCl酸化(pH＝7)，过滤收集产生的沉淀，得到为灰色固体的酸(0.753g，72％)。
部分C向部分B的酸(0.750g，1.47mmol)的二氯甲烷(7ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.500ml，4.55mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.198g，1.62mmol)，接着加入PyBroP(0.822g，1.76mmol)。于室温下搅拌得到的混合物24小时，然后加入另外的N-甲基吗啉(0.242ml，2.21mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.052g，0.441mmol)和PyBroP(0.343g，0.735mmol)。于室温下搅拌得到的混合物23小时，然后加入另外的O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.017g，0.145mmol)和PyBroP(0.073g，0.157mmol)。于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，甲醇/氯仿)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.750g，84％)。
部分D用4N HCl的二氧六环(10ml)溶液和甲醇(1ml)处理部分C的保护的异羟肟酸酯(0.730g，1.20mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1小时，然后加入乙醚(20ml)。过滤收集固体，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.625g，87％)。C24H31O6N3SCl的MS MH+计算值525，实测值525。实施例904-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-N4-羟基-N1-(1-甲基乙基)-1，4-哌啶二甲酰胺的制备 部分A向实施例88部分F的胺(0.600g，1.34mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.411ml，2.95mmol)和异氰酸异丙基酯(0.198ml，2.01mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2小时，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。用水、饱和氯化钠洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，得到为灰白色固体的脲(0.670g，＞100％)。
部分B向部分A的脲(0.640g，1.29mmol)在四氢呋喃(10ml)的溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.199g，1.55mmol)。于室温下搅拌得到的混合物17小时，此时加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.015g，0.117mmol)。再搅拌得到的混合物24小时，然后，通过向该混合物中吹入氮气除去四氢呋喃。向残留物的二氯甲烷(5ml)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.426ml，3.87mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.181g，1.55mmol)，接着加入PyBroP(0.902g，1.94mmol)。于室温下搅拌得到的混合物7小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.330g，44％)。
部分C向部分B的保护的异羟肟酸酯(0.330g，0.569mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌得到的混合物3.5小时，然后加入乙醚。过滤收集固体，得到为白色固体的标题化合物(0.259g，92％)。C22H27O6N3SCl的MSMH+计算值496，实测值496。实施例914-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A在用氮气脱气下，向4-溴苯硫酚(16.98g，89.80mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入碳酸钾(12.4g，89.80mmol)。用氮气对得到的混合物脱气5分钟后，加入实施例88部分A的Boc-哌啶化合物(21.57g，81.64mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌19小时，然后通过Celite垫过滤，用丙酮洗涤。用乙醚洗涤残留物，过滤收集该固体，得到为绿色油状物的硫化物(31.7g，＞100％)。
部分B向冷却至0℃的部分A的硫化物(31.68g，81.64mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(56.35g，50-60％，163.28mmol)。得到的混合物变得非常稠，加入另外的二氯甲烷(100ml)。于0℃搅拌该混合物1.5小时，然后于室温下搅拌1.5小时。用水(300ml)稀释该反应混合物，加入焦亚硫酸钠水溶液(8.00g，42.08mmol在50ml水中)。真空除去二氯甲烷，用乙酸乙酯提取含水反应混合物。用10％氢氧化铵、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为黄色油状物的砜(33.42g，＞100％)。
部分C以使反应物的温度绝对不超过2℃的速率，向冷却至0℃的部分B的砜(7.80g，19.34mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(23.8ml，1M在四氢呋喃中，23.8mmol)。于0℃搅拌30分钟后，以使反应物的温度绝对不超过2℃的速率，加入氯甲酸甲酯(2.30ml，29.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。然后使得到的混合物缓慢温热至室温。用饱和氯化铵稀释该混合物，然后真空除去四氢呋喃。用乙酸乙酯提取含水层。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的酯(6.33g，69％)。
部分D向部分C的酯(4.74g，10.28mmol)的二甲氧基乙烷(50ml)溶液中加入4-氯苯基硼酸(1.77g，11.30mmol)、碳酸铯水溶液(25ml，2.0M，50.0mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(1g)。于室温下搅拌得到的混合物3天。通过Celite垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的联苯基化合物(4.16g，82％)。
部分E向部分D的联苯基化合物(1.50g，3.04mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.468g，3.65mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1小时，加入另外的四氢呋喃(5ml)，于室温下搅拌反应混合物过夜(约18小时)。加入另外的四氢呋喃(15ml)，于室温下再搅拌该混合物26小时。加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.040g，0.304mmol)，于室温下搅拌得到的混合物过夜(约18小时)，然后通过向该反应混合物中吹入氮气除去溶剂。
向残留物的二氯甲烷(20ml)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(1.00ml，9.12mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.427g，3.65mmol)，接着加入PyBroP(2.13g，4.56mmol)。于室温下搅拌得到的混合物24小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.25g，71％)。
部分F向部分E的保护的异羟肟酸酯(1.25g，2.16mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌得到的混合物3.5小时，然后加入乙醚(20ml)。过滤收集固体，得到为白色固体的标题化合物(0.900g，97％)。C18H20O4N2SCl的MS MH+计算值395，实测值395。实施例92N-羟基-4-[[4-(甲基苯基氨基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例91部分C的酯(1.00g，2.17mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入N-甲基苯胺(0.282ml，2.60mmol)、碳酸铯(0.990g，3.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.018g，0.02mmol)和(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦)1，1’-联萘(BINAP；0.021g，0.033mmol)。将得到的混合物加热至100℃20小时。冷却至室温后，加入乙醚，通过Celite垫过滤该混合物，用乙醚洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色粘稠胶状物的苯胺(0.930g，88％)。
部分B向部分A的苯胺(0.930g，1.90mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.293g，2.28mmol)。于室温下搅拌得到的混合物19小时，然后加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.024g，0.190mmol)。于室温下搅拌过夜(约18小时)后，通过向该混合物中吹入氮气除去溶剂。
向残留物的二氯甲烷(10ml)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.627ml，5.70mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.267g，2.28mmol)，接着加入PyBroP(1.33g，2.85mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2天，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.860g，79％)。
部分C向部分B的保护的异羟肟酸酯(0.890g，1.55mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml)。于室温下搅拌得到的混合物1小时，然后加入乙醚(15ml)。过滤收集固体，得到为白色固体的标题化合物(0.529g，80％)。C19H24O4N3S的MS MH+计算值390，实测值390。实施例934-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向在肽烧瓶中的树脂I(4.98g，5.87mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(45ml)的悬浮液中加入实施例83部分A的酸(4.55g，11.74mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(6.11g，11.74mmol)和N-甲基吗啉(2.58ml，23.48mmol)。于室温下搅拌得到的混合物14小时。然后过滤收集该树脂，除去滤液并放置一边，用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷，最后用乙醚洗涤该树脂。于室温下真空干燥该树脂，得到为黄色固体的树脂结合的对-氟砜(6.72g，95％)。
用水稀释滤液，用乙酸乙酯提取。用2N HCl酸化水层(pH-2.0)，然后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。使得到的残留物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中，加入上述的树脂，接着加入N-甲基吗啉(1.50ml，13.64mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(3.05g，5.86mmol)。于室温下搅拌得到的混合物3.5小时。然后过滤收集该树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷，最后用乙醚洗涤该树脂。于室温下真空干燥该树脂，得到为浅橙色固体的树脂结合的对-氟砜(6.34g，89％)。通过用95％三氟乙酸/水裂解少部分的树脂结合的对-氟砜确定负载量(0.78mmol/g)。
部分B向树脂结合的对-氟砜(0.700g，0.546mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的悬浮液中加入对-氯苯酚(0.702g，5.46mmol)和碳酸铯(1.78g，5.46mmol)。将该反应混合物加热至110℃13小时。然后过滤收集该树脂，顺序用N.N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、2N HCl、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。使得到的树脂再经受上面的反应条件3小时。然后过滤收集该树脂，顺序用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、2N HCl、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。于室温下真空干燥该固体，得到为橙色固体的树脂结合的异羟肟酸酯(0.692g，91％)。
部分C于室温下，用95％三氟乙酸/水(3ml)处理部分B的树脂结合的异羟肟酸酯(0.692g，0.540mmol)1小时。过滤该树脂，用95％三氟乙酸/水(3ml)洗涤，然后用二氯甲烷(2×3ml)洗涤。然后蒸发滤液。反相层析(在硅胶上，乙腈/水/三氟乙酸)得到异羟肟酸酯。将得到的固体溶于乙腈(5ml)和水(0.5ml)中，用浓盐酸处理。于室温下搅拌得到的混合物5分钟，真空浓缩得到为灰白色固体的标题化合物(0.220g，91％)。C18H20O5N2SCl的MS MH+计算值411，实测值411。实施例94四氢-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55部分C的甲酯化合物(0.96g，3.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌溶液中加入苯酚(0.3g，3.2mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将得到的混合物加热至70℃5小时。于室温下保持该溶液18小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所需的苯氧基化合物(1.1g，92％)。
部分B将氢氧化钠(1g，25mmol)加入部分A的苯氧基化合物(1.1g，2.9mmol)的THF(10ml)和乙醇(10ml)溶液中。于室温下搅拌得到的溶液1小时。然后将该溶液加热至80℃1小时。经旋转蒸发除去溶剂，用1N HCl(50ml)酸化得到的钠盐，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所需的苯氧基羧酸(1.1g，99％)。
部分C向部分B的苯氧基羧酸(1.1g，3mmol)的DMF(7ml)的搅拌溶液中加入N-羟基苯并三唑-水(0.623g，4.6mmol)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.634g，3.3mmol)。10分钟后，加入50％羟胺水溶液(2ml，30mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。用饱和碳酸氢钠稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水，接着用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(0.37g，33％)。C18H19NO6S的HRMS(ES+) MH+计算值378.1011，实测值378.0994。实施例95四氢-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A在氮气氛下，向实施例55部分C的甲酯(1.02g，3.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中加入苯硫酚(0.37g，3.4mmol)，接着加入碳酸铯(3.3g，10.1mmol)，将该溶液加热至70℃17小时。于室温下保持该溶液1小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到S-苯基化合物(0.6g，41％)。
部分B向部分A的S-苯基化合物(0.6g，1.4mmol)的THF(10ml)和乙醇(10ml)的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.8g，20mmol)。将该溶液加热至80℃1小时。于室温下维持该溶液18小时。经旋转蒸发除去溶剂，用1N HCl(25ml)酸化得到的钠盐，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所需的S-苯基羧酸(0.6g，定量得量)。
部分C向部分B的S-苯基羧酸(0.6g，1.5mmol)的DMF(6ml)的搅拌溶液中加入N-羟基苯并三唑-水(0.30g，2.2mmol)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.32g，1.6mmol)。10分钟后，加入50％羟胺水溶液(1.5ml，22mmol)，于室温下搅拌该溶液42小时，用饱和碳酸氢钠稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水，接着用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(0.15g，26％)。C18H19NO5S2的HRMS(ES+)MH+计算值394.0783，实测值394.0753。实施例964-[[4-(3，4-二甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55部分C的甲酯(1.04g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌溶液中加入3，4-二甲基苯酚(0.4g，3.3mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)，将该溶液加热至88℃5小时。旋转蒸发浓缩该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所需的二甲基苯氧基化合物(1.2g，91％)。
部分B向部分A的二甲基苯氧基化合物(1.2g，3mmol)的THF(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1g，25mmol)。将该溶液加热至80℃1小时。经旋转蒸发除去溶剂，用1N HCl(50ml)酸化得到的钠盐，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所需的二甲基苯氧基羧酸(1.2g，定量得量)。
部分C向部分B的二甲基苯氧基羧酸(1.2g，3mmol)的DMF(7ml)的搅拌溶液中加入N-羟基苯并三唑-水(0.623g，4.6mmol)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.634g，3.3mmol)。10分钟后，加入50％羟胺水溶液(2ml，30mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时，用饱和碳酸氢钠稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水，接着用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(0.52g，43％)。C20H23NO6S的HRMS(ES+)MH+计算值406.1324，实测值406.1302。实施例97四氢-N-羟基-4-[[4-(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A在氮气氛下，向实施例55部分C的甲酯(1.02g，3.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中加入5-羟基-2-甲基-吡啶(0.54g，5mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将得到的溶液加热至70℃5小时。于室温下保持该溶液4天，然后用水稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂得到重油，于室温、真空下，从中结晶出所需的白色甲基吡啶化合物(1.2g，94％)。
部分B向部分A的甲基吡啶化合物(1.2g，3.2mmol)的THF(13ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.5g，3.5mmol)。于室温下搅拌得到的溶液18小时，在此期间形成胶状物。经旋转蒸发除去溶剂，得到所需的甲基吡啶羧酸(1.4g，定量得量)。
部分C向部分B的甲基吡啶羧酸(1.4g，3.2mmol)的二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中加入六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻(1.79g，3.8mmol)，接着加入4-甲基吗啉(0.97g，9.6mmol)，再加入O-四氢-2H-吡喃基-羟胺(0.41g，3.5mmol)，于室温下搅拌该溶液1.5小时。过滤该溶液以除去沉淀，通过旋转蒸发除去溶剂。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的O-四氢吡喃甲基吡啶(1.48g，97％)。
部分D将甲醇(3ml)加入到部分C的O-四氢吡喃甲基吡啶(1.48g，3.1mmol)的4N HCl在二氧六环(5ml)中的搅拌溶液中。于室温下搅拌该溶液3小时，然后倾入乙醚中。真空过滤收集得到的沉淀。反相层析(在硅胶上，乙腈/水/盐酸)得到为白色固体的标题化合物(0.64g，53％)。C18H20N2O6S的HRMS(ES+)MH+计算值393.1120，实测值393.1110。实施例98四氢-N-羟基-4-[[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55部分C的甲酯(1.0g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中加入2-羟基-6-甲基-吡啶(0.54g，5mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将得到的溶液加热至70℃5小时。于室温下保持该溶液11小时，此时将另外的2-羟基-6-甲基-吡啶(0.3g，2.7mmol)加入到该搅拌的溶液中，将得到的溶液加热至70℃3小时。通过旋转蒸发浓缩该溶液，用在水中的饱和氯化钠稀释，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层，通过旋转蒸发除去溶剂，层析(硅胶上，乙酸乙酯/甲醇)得到为白色固体的所需的甲基吡啶(0.63g，49％)。
部分B向部分A的甲基吡啶化合物(0.63g，1.6mmol)的THF(13ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.5g，3.5mmol)。于室温下搅拌得到的溶液18小时。过滤除去形成的沉淀，用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到甲基吡啶羧酸钾盐(0.4g，55％)。
部分C向部分B的甲基吡啶羧酸钾盐(0.4g，0.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的搅拌溶液中加入六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻(0.5g，1mmol)，接着加入4-甲基吗啉(0.27g，2.6mmol)，再加入50％羟胺水溶液(0.6ml，9mmol)，于室温下搅拌得到的溶液32小时。通过旋转蒸发浓缩该溶液。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(0.162g，47％)。C18H20N2O6S的HRMS(ES+)MH+计算值393.1120，实测值393.1119。实施例99四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)的溶液中加入4-(1，3-咪唑)苯酚(12.9g，33.3mmol)，接着加入碳酸铯(32.5g，99.9mmol)。将反应物于65℃加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到在溶液中的THP-保护的产物。
部分B将10％HCl水溶液(100ml)缓慢加入到得自部分A的THP-保护的粗产物的乙腈/水(100ml)溶液中。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集得到的沉淀，得到为棕色固体的标题化合物(6.0g，41％)。C218H21N3O6S1的MS(FAB)M+H计算值444，实测值444。实施例1004-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.9g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的搅拌溶液中加入对-氯-苯酚(1.93g，15mmol)，接着加入碳酸铯(7.3g，22.5mmol)。将得到的混合物加热至90℃1.5小时。搅拌下，于室温下维持该溶液18小时，将二甲基甲酰胺(20ml)加入到该搅拌的溶液中，接着加入碳酸铯(2g，6.2mmol)。将得到的混合物加热至95℃3小时。然后于室温下维持该溶液20小时，此时用水稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到对-氯苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(2.9g，78％)。
部分B向部分A的对-氯苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(2.9g，5.7mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环的溶液(5ml，20mmol)，接着加入甲醇(7.5ml)。于室温下搅拌得到的溶液1小时。通过旋转蒸发除去溶剂。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到为白色固体的标题化合物(1.35g，58％)。C18H18NO6SCl的MS(FAB)MH+计算值412，实测值412。实施例1014-[[4-(3-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(5.0g，13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中加入对-氯-苯酚(5g，39mmol)，接着加入碳酸铯(17g，52mmol)。将得到的溶液加热至95℃7小时。于室温下维持该溶液7小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到间-氯苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(5.2g，82％)。
部分B向部分A的间-氯苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(5.2g，10mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(5ml，20mmol)的溶液，接着加入甲醇(10ml)。于室温下搅拌得到的溶液1小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(3.4g，79％)。C18H18NO6SCl的HRMS(ES+)M+NH4+计算值429.0887，实测值429.0880。实施例1024-[4-[(四氢-4-[(羟氨基)羰基]-2H-吡喃-4-基]磺酰基]-苯氧基]苯丙酸甲酯的制备 部分A向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(5.0g，13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)的搅拌溶液中加入3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(7g，39mmol)，接着加入碳酸铯(17g，52mmol)。将得到的混合物加热至95℃7小时，然后于室温下维持该溶液7小时。此后用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到丙酸甲酯苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(5.6g，79％)。
部分B向部分A的丙酸甲酯苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(5.6g，10mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(5ml，20mmol)的溶液。于室温下搅拌得到的溶液0.5小时。通过旋转蒸发除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯中，用己烷沉淀该化合物。用己烷洗涤沉淀，真空干燥得到为白色固体的标题化合物(3.8g，80％)。C22H25NO8S的HRMS(ES+)M+计算值464.138，实测值464.135。实施例1034-[[4-[(4-氟苯基)-硫代]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A在氮气氛下，向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.9g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的搅拌溶液中加入碳酸铯(4.9g，15mmol)，接着加入4-氟-苯硫酚(1.9g，15mmol)。将得到的混合物加热至95℃7小时。加热1小时后，加入碳酸铯(1.2g，3.8mmol)，再搅拌2小时。于室温下维持该溶液9小时，通过旋转蒸发进行浓缩，用30％盐水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)，接着反相层析(乙腈/水)得到对-氟-苯基-S-苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(1.9g，55％)。
部分B向部分A的对-氟-苯基-S-苯基THP-保护的异羟肟酸酯化合物(1.9g，4mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入4NHCl的二氧六环的溶液(5ml，20mmol)。于室温下搅拌得到的溶液0.5小时。通过旋转蒸发除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中，用己烷沉淀。真空干燥沉淀得到为白色固体的标题化合物(1.5g，89％)。C18H18NO5S2F的HRMS(ES+)M+NH4+计算值429.0954，实测值429.0948。实施例104四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.9g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.6g，19mmol)，接着加入4-巯基吡啶(1.7g，15mmol)。将得到的混合物加热至75℃5小时。加热1小时后，加入碳酸钾(0.26g，1.9mmol)，再搅拌2小时。于室温下维持该溶液14小时，通过旋转蒸发浓缩该溶液，用30％盐水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到巯基吡啶THP-保护的异羟肟酸酯化合物(1.2g，33％)。
部分B向部分A的巯基吡啶THP-保护的异羟肟酸酯化合物(1.2g，2.5mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入12.5N HCl(0.4ml，5mmol)，接着加入甲醇(3ml)。于室温下搅拌得到的溶液1小时。过滤沉淀物，用甲醇洗涤，接着用乙醚洗涤，真空干燥得到为白色固体的标题化合物(0.92g，86％)。C17H18N2O5S2的HRMS(ES+)M+NH4+计算值395.0735，实测值395.0734。实施例1054-[4-[[四氢-4-[(羟基氨基)羰基]-2H-吡喃-4-基]磺酰基]苯氧基]苯丙酸的制备 部分A向实施例102的标题化合物(0.1g，0.2mmol)的甲醇(0.5ml)的搅拌溶液中加入1M Li(OH)2的水溶液(0.43ml，0.43mmol)。于室温下放置24小时后，将该溶液回流20小时。将该溶液冷冻干燥，反相层析得到为白色固体的标题化合物(9mg，9％)。C21H23NO8S的MS(FAB)M+Li+计算值456，实测值456。实施例106四氢-N-羟基-4-[[4-[[1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A在氮气氛下，向加热干燥的三颈烧瓶中加入在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的淤浆化的氢化钠(1.59g，60％，40mmol)。用冰浴将该淤浆冷却至0℃，加入N-Boc-4-羟基哌啶(8g，40mmol)，接着加入N，N-二甲基甲酰胺树脂(10ml)。移去冰浴，搅拌该溶液2小时，使至室温。将该搅拌的溶液再次冷却至0℃，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的实施例55部分C的甲酯化合物(10g，33mmol)。移去冰浴，于室温下搅拌该溶液48小时。通过旋转蒸发浓缩该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷/甲醇)后，用在甲醇中的1N HCl处理粗品N-Boc甲酯。通过旋转蒸发除去溶剂。然后使残留物溶于乙腈(21ml)中，向其中加入水(21ml)。反相层析(在硅胶上，乙腈/水)得到纯化的哌啶甲酯，为盐酸盐(4.9g，35％)。
部分B向部分A的哌啶甲酯盐酸盐(1.8g，4mmol)的乙腈(24ml)的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(1.8g，13mmol)，接着加入炔丙基溴(0.58ml，80％的溶液，5.2mmol)。于室温下搅拌该混合物18小时。通过旋转蒸发浓缩该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层，通过旋转蒸发浓缩。层析(在硅胶上，二氯甲烷/甲醇)得到羟丙基哌啶甲酯化合物(1.1g，63％)。
部分C向部分B的炔丙基吡啶甲酯化合物(1.1g，2.7mmol)的THF(3ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.57g，4mmol)。5分钟后，加入THF(12ml)，10多分钟后，第二次加入THF(15ml)。于室温下搅拌得到的溶液18小时，在此期间形成胶状物。经旋转蒸发除去溶剂，用水稀释残留物，用乙酸乙酯洗涤。酸化水层，层析(在硅胶上，乙腈/水)，冻干后得到所需的羟丙基哌啶羧酸(0.64g，59％)。
部分D向部分C的炔丙基哌啶羧酸(0.64g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的搅拌溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.3g，2.3mmol)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.33g，1.7mmol)，然后加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.57g，4.8mmol)。于室温下搅拌该溶液42小时，通过旋转蒸发浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠和盐水先后洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发浓缩该溶液，反相层析(在硅胶上，乙腈/水)，冻干后得到为白色固体的标题化合物(0.2g，30％)。C20H26N2O6S的HRMS(ES+)MH+计算值423.159，实测值423.159。实施例1074-[[4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A将乙酸酐(1.7g，16mmol)加入实施例106部分A的哌啶甲酯盐酸盐(1.8g，4mmol)在吡啶(2ml)中的搅拌悬浮液中。于室温下搅拌该混合物20分钟。通过旋转蒸发浓缩该溶液，层析(硅胶上，乙酸乙酯/甲醇)，得到乙酰基哌啶甲酯化合物(1.5g，83％)。
部分B向部分A的乙酰基哌啶甲酯化合物(1.5g，3.3mmol)的THF(5ml)的溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.86g，6mmol)。5分钟后，加入THF(15ml)，10多分钟后，第二次加入THF(15ml)。于室温下搅拌得到的溶液18小时。过滤分离沉淀物，得到所需的乙酰基哌啶羧酸(1.5g，98)。
部分C向部分B的乙酰基哌啶羧酸(0.9g，2mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)的搅拌溶液中加入六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻(1g，2.3mmol)，接着加入4-甲基吗啉(0.6g，6mmol)，再加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.5ml，23mmol)，于室温下搅拌该溶液48小时。反相层析(在硅胶上，水/乙腈)，得到为白色固体的标题化合物(0.1g，12％)。C19H26N2O7S的MS(FAB)MH+计算值427，实测值427。实施例1084-[[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(3.2g，7.7mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)的搅拌溶液中加入3-氯-4-氟苯酚(1.7ml，12mmol)，接着加入碳酸铯(5g，15.5mmol)。将反应物于95℃加热2小时。加入碳酸铯(2.5g，8mmol)，于95℃将该反应物加热6小时。于室温下维持该溶液8小时。然后过滤粗反应物，以移出氯化铯和沉淀的产物。将滤饼悬浮于水中，用HCl酸化至pH＝6。发泡停止后，经过滤移出沉淀，用水洗涤，溶于水/乙腈中，反相HPLC柱层析(水/乙腈)得到3-氯-4-氟苯氧基THP-保护的异羟肟酸酯(1.4g，35％)。
部分B向部分A的3-氯-4-氟苯氧基THP-保护的异羟肟酸酯(1.4g，2.7mmol)的乙腈(10ml)的搅拌溶液中加入1N HCl水溶液(10ml)。于室温下搅拌该溶液1小时。在稳定的氮气流下，于室温下蒸发乙腈，直至形成大量沉淀。过滤沉淀物，用水和乙醚先后洗涤滤饼，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(12.5g，96％)。将该化合物从丙酮/己烷中重结晶得到白色结晶(10.9g，86％)。C18H19NO6SFCl的HRMS(ES)M+NH4+计算值447.079，实测值447.080。实施例109四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯氧基)苯基]磺酰基-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例50部分C的甲酯噻喃化合物(MW318，3g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA；40ml)的溶液中加入碳酸铯(12g，1.5当量)和苯酚(1.5g)。将该混合物加热至95℃6小时。将该反应物冷却至室温后，过滤该反应混合物，然后通过旋转蒸发除去N，N-二甲基乙酰胺。使残留物溶于10％HCl水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯提取(2×)。经硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物，减压除去溶剂得到油状物。经硅胶纯化该油状物，得到2g甲酯。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分B向部分A的甲酯化合物(MW392，2g)的THF(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW128，1.6g，1.2当量)。于室温下搅拌该混合物2-3小时，直至产生固体沉淀。完全水解后，加入N-甲基吗啉(2ml)，接着加入PyBrop(2.3g，1.2当量)。搅拌该溶液10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。反应完全(2小时)后，通过旋转蒸发除去溶剂。使残留物溶于水/乙腈中，用TFA使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1g为白色固体的标题化合物。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H19NO5S2的MS(CI)M+H计算值393，实测值393。实施例110四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯氧基)苯基]磺酰基2H-磺酰基吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A将水(50ml)加入到实施例109部分A的化合物(2g)的四氢呋喃(50ml)溶液中。向该剧烈搅拌的混合物中加入Oxone(8g，3当量)。通过RPHPLC监测反应过程。3小时后，加入水，用乙酸乙酯(100ml，2×)提取该产物。经硫酸钠干燥乙酸乙酯。减压除去溶剂后，得到1.8g为白色固体的苯氧基甲酯化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分B向部分A的苯氧基甲酯化合物(MW590，2g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW128，1.2g，1.2当量)。搅拌该混合物2-3小时，直至产生固体沉淀。完全水解后，加入N-甲基吗啉(2ml)，接着加入PyBrop(2.3g，1.2当量)。搅拌该溶液10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。反应完全(2小时)后，通过旋转蒸发除去溶剂。使残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到500mg为白色固体的标题化合物。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H19NO7S2的MS(CI)M+H计算值425，实测值425。实施例111四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯氧基)苯基]磺酰基2H-sulfoxyl吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例109部分A的甲酯(2g)的乙酸/水(25/5ml)溶液中加入过氧化氢(2ml，30％溶液)。通过RPHPLC监测该剧烈搅拌的溶液的过程。3小时后，加入水，用乙酸乙酯(100ml，2×)提取该产物。经硫酸钠干燥乙酸乙酯。减压除去溶剂后，得到2.1g为白色固体的甲酯亚砜吡喃苯基-O-苯基化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分B向部分A的甲酯亚砜吡喃苯基-O-苯基化合物(MW578，1.8g)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW128，1.2g，1.2当量)。搅拌该混合物2-3小时，直至产生固体沉淀。完全水解后，加入N-甲基吗啉(2ml)，接着加入PyBrop(2.3g，1.2当量)。搅拌该溶液10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。反应完全(12小时)后，通过旋转蒸发除去溶剂。使残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到500mg为白色固体的标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H19NO6S2的MS(CI)M+H计算值409，实测值409。实施例112四氢-N-羟基-4-[[4-(1-乙酰基-4-(4-哌嗪-苯氧基)苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例50部分C的甲酯噻喃化合物(MW318，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入碳酸铯(MW5.5g，1.5当量)、氟化四丁基铵(2ml，2M在THF中)和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(4.9g)。搅拌该混合物并于90℃加热6小时。过滤该反应混合物，然后经旋转蒸发除去N，N-二甲基乙酰胺。使残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯提取(2×)。经硫酸钠干燥乙酸乙酯，减压除去乙酸乙酯得到油状物。经硅胶纯化该油状物，得到3g甲酯。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B向部分A的甲酯化合物(MW433，3g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW128，0.9g，1.2当量)。搅拌该混合物2-3小时，直至产生固体沉淀。完全水解后，加入N-甲基吗啉(2ml)，接着加入PyBrop(3.5g，1.2当量)。搅拌该溶液10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。反应完全(2小时)后，通过旋转蒸发除去溶剂。使残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.2g为白色固体的标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C24H29N3O6S2的MS(CI)M+H计算值519，实测值519。实施例113四氢-N-羟基-4-[[4-(4-硫代苯氧基)苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例50部分C的甲酯噻喃化合物(5g)的乙酸(40ml)溶液中加入水/过氧化氢(8ml，4ml/4ml，30％溶液)。通过RPHPLC监测该剧烈搅拌的溶液的过程。于室温下3小时后，加入水，用乙酸乙酯(100ml，2×)提取该产物。经硫酸钠干燥乙酸乙酯。减压除去溶剂后，得到4.5g为白色固体的甲酯亚砜吡喃Ph-p-F。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分B向部分A的甲酯亚砜吡喃Ph-p-F(MW318，5g，1.0当量)的DMA(70ml)溶液中加入碳酸铯(MW4.5g，1.1当量)和苯硫酚(1.5g，1.05当量)。于室温下搅拌该混合物2小时。过滤该反应混合物，然后经旋转蒸发除去N，N-二甲基乙酰胺。使残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯提取(2×)。经硫酸钠干燥乙酸乙酯，减压除去乙酸乙酯得到油状物。经制备性RPHPLC纯化该油状物，得到2g甲酯亚砜吡喃苯基-S-Ph化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分C向部分B的甲酯亚砜吡喃苯基-S-Ph化合物(MW590，5g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW128，1.5g，2当量)。于室温下搅拌该混合物2-3小时，直至产生固体沉淀。完全水解后，加入N-甲基吗啉(6ml)，接着加入PyBrop(4g，1.1当量)。搅拌该溶液10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。反应完全(12小时)后，通过旋转蒸发除去溶剂。使残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.9g为白色固体的标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H19NO5S3的MS(CI)M+H计算值425，实测值425。实施例114四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(4-羟基苯基)硫代苯氧基]-苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例50的标题化合物(MW402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入4-羟基苯硫酚(MW126，1.6g，1.3当量)，接着加入碳酸钾(MW138，5g，2.0当量)。将该反应物于65℃加热3小时。直至HPLC指示该反应完成。过滤该反应混合物，真空除去N，N-二甲基乙酰胺。使残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯提取(2×)。经硫酸钠干燥乙酸乙酯，减压除去乙酸乙酯得到p-OH硫代苯氧基化合物，为粗品油。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分B将得自部分A的粗品p-OH硫代苯氧基化合物在HCl/二氧六环(50ml)中搅拌2小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.1g为黄色固体的标题化合物。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H19NO5S3的MS(CI)M+H计算值425，实测值425。实施例115四氢-N-羟基-4-[[4-(4-氨基苯基)硫代苯氧基]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例50的标题化合物(MW402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入4-氨基苯硫酚(MW126，1.6g，1.3当量)，接着加入碳酸钾(MW138，5g，2.0当量)。将该反应物于65℃加热3小时，直至HPLC指示该反应完成。过滤该反应混合物，真空除去N，N-二甲基乙酰胺。使残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯提取(2×)。经硫酸钠干燥乙酸乙酯，减压除去乙酸乙酯得到p-NH2硫代苯氧基化合物，为粗品油。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
部分B将得自部分A的粗品p-NH2硫代苯氧基化合物在HCl/二氧六环(50ml)中搅拌2小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.1g为黄色固体的标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H20N2O4S3C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值538，实测值538。实施例116四氢-N-羟基-4-[[4-(4-酪胺)苯氧基]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 步骤A向实施例50的标题化合物(MW402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入trypamine(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。将该反应物于95℃加热5小时。直至HPLC指示该反应完成。过滤该反应混合物，真空除去N，N-二甲基乙酰胺。除去溶剂，干燥残留物并将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(TFA；pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.5g为黄色固体的粗品甲酯。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将得自步骤A的粗品甲酯在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.2g为黄色泡沫状固体的标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C20H24N2O5S2C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值550，实测值550。实施例117四氢-N-羟基-4-[[4-(4-羟基苯基甘氨酸)]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 步骤A向实施例50的标题化合物(MW402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入羟基苯基甘氨酸(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。将该反应物于95℃加热5小时。直至HPLC指示该反应完成。过滤该反应混合物，真空除去N，N-二甲基乙酰胺。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为褐色固体的粗品甲酯。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将得自步骤A的粗品甲酯在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.2g为褐色泡沫/固体的标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C20H22N2O7S2C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值580，实测值580。实施例118四氢-N-羟基-4-[[4-(4-羟基苯基甘氨酸)]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备 步骤A将实施例115的标题化合物(MW518，2.5g，1.0当量)在含有N-甲基吗啉(2ml)和4-二甲基氨基吡啶(250mg)的THF(25ml)和N-Boc N-羟基琥珀酰甘氨酸(2.1g，2当量)溶液搅拌12小时。此时，经RPHPLC指示该反应完成后，减压除去溶剂得到油状物。在搅拌另外1-2小时的同时，加入10％的盐酸水溶液。然后经制备性RPHPLC纯化该溶液，得到1.2g为三氟乙酸盐的白色泡沫/固体。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。减压干燥该固体，然后悬浮于乙醚中，接着加入4N HCl/二氧六环(20ml)。过滤盐酸盐，用乙醚洗涤，得到为褐色固体的标题化合物(1.1g)。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C20H23N3O5S3C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值595，实测值595。实施例119四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备 步骤A向实施例50的标题化合物(MW402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-硫代吡啶(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。将该反应混合物于75℃加热5小时，直至HPLC指示该反应完成。过滤该反应混合物，真空除去N，N-二甲基乙酰胺。干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为棕色固体的粗品S-吡啶基THP-保护的噻喃化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将得自步骤A的粗品S-吡啶基THP-保护的噻喃化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.8g为褐色泡沫/玻璃状标题化合物的三氟乙酸盐。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C17H18N2O4S3HCl的MS(CI)M+H计算值447，实测值447。实施例1204-[[4-[(4-氨基苯基)硫代]苯基]-磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 步骤A向实施例55的标题化合物(MW387，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-氨基苯硫酚(3g，2当量)，接着加入碳酸钾(10g，2.0当量)。将该反应物于60℃加热5小时，直至HPLC指示该反应完成。过滤该反应混合物，真空除去DMA。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为棕色固体的粗品4-氨基-S-Ph THP-保护的噻喃。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将步骤A的4-氨基-S-Ph THP-保护的噻喃化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.4g为褐色泡沫/玻璃状标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H20N2O5S2的MS(CI)M+H计算值408，实测值408。实施例121四氢-N-羟基-4-[[4-[(2-甲基-5-苯并噻唑基)-氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 步骤A向实施例55的标题化合物(MW387，10g，1.0当量)的DMA(50ml)溶液中加入羟甲基苯并噻唑(8g，1.5当量)，接着加入碳酸铯(20g，2.0当量)。将该反应物于90℃加热5小时，直至HPLC指示该反应完成。使该反应混合物冷却，然后过滤，弃去N，N-二甲基乙酰胺。将滤饼置于10％HCl水溶液中，搅拌30分钟以除去铯盐。从溶液中析出为胶状物的所需固体。将该胶状物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到油状物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2-甲基-5-苯并噻唑基氧基化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将步骤A的2-甲基-5-苯并噻唑基氧基化合物在HCl水溶液(20ml)/乙腈(20ml)中搅拌1小时。浓缩溶剂，过滤析出的固体，得到6.5g标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C20H20N2O6S2的MS(CI)M+H计算值448，实测值448。实施例1224-[[4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 步骤A向实施例55的标题化合物(MW387，10g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-氯-3-氟苯酚(7g，1.4当量)，接着加入碳酸铯(20g，2.0当量)。将该反应物于90℃加热5小时。直至HPLC指示该反应完成。使该反应混合物冷却，然后过滤，弃去DMA。将滤饼置于10％HCl水溶液中，搅拌30分钟以除去铯盐。从溶液中析出并过滤所需的4-氯-3-氟苯氧基化合物(11g)。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将步骤A的4-氯-3-氟苯氧基化合物(3.4g)在HCl水溶液(20ml)/乙腈(20ml)中搅拌1小时。浓缩溶剂，过滤析出的固体，得到2.0g标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C18H17ClFNO6S的MS(CI)M+H计算值429，实测值429。实施例1234-[[4-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯氧基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐的制备 步骤A向实施例55的标题化合物(MW387，5g，1.0当量)的DMA(50ml)溶液中加入1-乙酰基-4-(4-羟基-苯基)哌嗪(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。将该反应物于90℃加热5小时。直至HPLC指示该反应完成。过滤反应混合物，真空除去DMA。使残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到为棕色固体的3.1g粗品4-乙酰基-1-哌嗪基苯氧基化合物。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将步骤A的4-乙酰基-1-哌嗪基苯氧基化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到为褐色泡沫物的2.0g标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C24H29N3O7S C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值617，实测值617。实施例124N，N-二甲基-5-[4-[[四氢-4-[(羟基氨基)羰基]-2H-吡喃-4-基]磺酰基]-苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备 步骤A向实施例55的标题化合物(MW 387，5g，1.0当量)的DMA(50ml)溶液中加入5-羟基-2-吲哚二甲基羧化物(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。将该反应物于90℃加热5小时。直至HPLC指示该反应完成。过滤反应混合物，真空除去DMA。使残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到为棕色固体的2.1g粗品THP-保护的吡喃异羟肟酸酯化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B将得自步骤A的THP-保护的吡喃异羟肟酸酯化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。除去溶剂，干燥残留物，使溶于水/乙腈中，用三氟乙酸使呈酸性(pH＝2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到为褐色固体的1.5g标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HRLC与所需化合物一致。C23H25N3O7S的MS(CI)M+H计算值487，实测值487。实施例125四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
步骤A向实施例55的标题化合物(MW387，5g，1.0当量)的DMA(50ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。将该反应混合物于90℃加热8小时，直至HPLC指示该反应完成。过滤反应混合物，弃去DMA部分。将滤饼置于10％HCl水溶液中，搅拌30分钟以除去铯盐。析出并过滤出固体异丙基苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯(3.5)。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。
步骤B向搅拌的HCl(20ml)和乙腈(20ml)水溶液中加入得自步骤A的粗品异丙基苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯，搅拌该反应混合物1-2小时。在溶液表面通入氮气流以浓缩溶剂，过滤固体，干燥得到为褐色固体的2.2g标题化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物一致。C21H25NO6S的MS(CI)M+H计算值419，实测值419。实施例126树脂II的制备步骤1实施例55部分D化合物与树脂I的附着将树脂I[Floyd等，Tetrahedron Lett.1996，37，8045-8048](8.08g，9.7mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)装入一个500ml圆底烧瓶中。加入磁力搅棒，缓慢搅拌树脂淤浆。将分离的实施例55部分D的化合物(5.58g，19.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(35ml)中的溶液加入该淤浆中，接着一次性加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(10.1g，19.4mmol)。一旦六氟磷酸盐溶解，即滴加4-甲基吗啉(4.26ml，39mmol)。于室温下搅拌该反应淤浆24小时，然后在烧结玻璃盘式漏斗中收集树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(3×30ml，每种溶剂)洗涤。真空干燥树脂，得到10.99g聚合物-结合的异羟肟酸酯，为褐色聚合物固体。聚合物的理论荷载为0.91mmol/g。FTIR显微显示在1693和3326cm-1处的吸收带分别为异羟肟酸羰基和氮-氢拉伸的指征。
步骤2树脂III的制备树脂II与亲核试剂的反应将树脂II(50mg，0.046mmol)称量到一8ml玻璃管形瓶中，将0.5M亲核试剂的1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)的溶液加入该管形瓶中。在苯酚和苯硫酚亲核试剂的情况下，加入碳酸铯(148mg，0.46mmol)，而在取代的哌嗪亲核试剂的情况下，加入碳酸钾(64mg，0.46mmol)。给管形瓶加盖，并加热至70-155℃24-48小时，然后冷却至室温。排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮/水(1∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×3ml，每种溶剂)洗涤。
步骤3从聚合物-载体上裂解出异羟肟酸于室温下，用三氟乙酸/水混合物(19∶1，1ml)处理树脂III达1小时。在该段时间内，树脂变成深红色。然后排出树脂，用三氟乙酸/水(19∶1)和二氯甲烷(2×1ml，每种溶剂)洗涤，在配衡管形瓶中收集合并的滤液。真空除去挥发物，然后将甲苯/二氯甲烷混合物(各2ml)加至残留物中。再次真空浓缩该混合物。通过电子喷雾质谱对产物进行鉴定。
使用步骤2的条件，用指定的亲核试剂，从树脂II合成以下异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物中释出异羟肟酸。 MS(ES)实施例号 R 亲核试剂m/z 实施例XX树脂IIIa的大规模制备将树脂II(5g，0.91mmol)称量到经烘箱干燥的装配有温度探头、顶部搅拌桨和氮气入口的三颈圆底烧瓶中。将无水1-甲基-2-吡咯烷酮(35ml)加入该烧瓶中，接着加入异哌啶甲酸乙酯(7.0ml，45.5mmol)。用顶部搅拌器缓慢搅拌树脂淤浆，用加热罩将该混合物加热至80℃达65小时。此后使该烧瓶冷却至室温。
在烧结玻璃盘式玻璃漏斗中收集树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷(3×30ml，每种溶剂)洗涤。真空干燥树脂，提供5.86g树脂IIIa，为灰白色树脂珠粒。聚合物的理论荷载为0.81mmol/g。如步骤3所述，对50mg树脂IIIa进行的TFA裂解得到10.4mg灰白色固体，用实施例211的异哌啶甲酸酯不能使其在光谱上与反应产物区分。实施例YY树脂IIIb的大规模制备按照制备树脂IIIa中所述方法制备树脂IIIb，但用3-哌啶甲酸乙酯代替异哌啶甲酸乙酯。真空干燥后，树脂IIIb收率为5.77g，为淡黄色树脂珠粒。聚合物的理论荷载为0.81mmol/g。如步骤3所述，对50mg树脂IIIb进行的TFA裂解得到14.7mg灰白色固体，用实施例212的3-哌啶甲酸乙酯不能使其在光谱上与反应产物区分。步骤4聚合物-结合的酯的水解树脂IVa的制备将树脂IIIa(5.8g，4.5mmol)称量到装配有顶部搅拌桨的三颈圆底烧瓶中。将1，4-二氧六环加入该烧瓶中，搅拌树脂淤浆15分钟。然后，加入4M氢氧化钾溶液(5ml，20mmol)，搅拌该混合物44小时。此后，在烧结玻璃盘式玻璃漏斗中收集树脂，用二氧六环/水(9∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×30ml，每种溶剂)洗涤。真空干燥树脂，提供5.64g树脂IVa，为灰白色聚合物珠粒。FTIR显微显示在1732和1704cm-1处的吸收带和从2500-3500cm-1的宽带。聚合物-结合酸的理论荷载为0.84mmol/g。树脂IVb的制备采用步骤4中所述的方法，将树脂IIIb(5.71g，4.5mmol)转化为5.61g树脂IVb。FTIR显微显示在1731和1705cm-1处的吸收带和从2500-3500cm-1的宽带。聚合物-结合酸的理论荷载为0.84mmol/g。
步骤5酰胺键的形成树脂V的制备将树脂IVa或IVb(50mg，0.042mmol)称量到烧结的反应容器中，在氮气氛下给容器加盖。加入0.5M羟基苯并三唑的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml，0.15mmol)溶液，接着加入0.5M二异丙基碳二亚胺的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml，0.15mmol)溶液。采用桌面搅拌板搅拌该树脂15分钟，然后加入0.7M胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.21mmol)。将该反应混合物搅拌6小时，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。用相同量的上述试剂重复该反应。搅拌该反应混合物16小时，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇和二氯甲烷(3×ml，每种溶剂)洗涤。
在步骤5的反应条件下，使用指定的聚合物-结合的酸和指定的胺合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物中释出。 MS(ES)实施例号 树脂 胺 R 位置 m/z129 IVa--------4130 IVa甲胺 4 140 IVb 吗啉 3 482(M+H) 158 IVb N-Boc- 3 481哌嗪 (M+H) 树脂IIIc的大规模制备将树脂II(3.01g，2.74mmol)称量到经烘箱干燥的装配有顶部搅拌桨、温度探头和氮气进口的三颈圆底烧瓶中。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)，接着加入哌嗪(2.36g，27.4mmol)和碳酸铯(8.93g，27.4mmol)。加入另外的1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)，将该反应混合物加热至100℃并搅拌18小时。将烧瓶冷却至室温，在烧结玻璃盘式漏斗中收集树脂，用N，N-二乙基甲酰胺/水(1∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×30ml，每种溶剂)洗涤。真空干燥后收率为3.14g树脂IIIb，为淡黄色树脂珠粒。聚合物的理论荷载为0.86mmol/g。如步骤3所述，对50mg树脂IIIb进行的TFA裂解得到21mg灰白色固体，其在光谱上不能与实施例209的化合物区分。
步骤6与树脂IIIc形成酰胺键树脂VI的制备将羧酸(0.215mmol)和1-羟基苯并三唑(44mg，0.326mmol)置于烧结玻璃的反应容器中。在氮气氛下给容器加盖，加入1-甲基-2-吡咯烷酮，接着加入二异丙基碳二亚胺(0.034ml，0.215mmol)。在桌面振荡器上搅拌该溶液15分钟，然后一次性加入树脂IIIc(50mg，0.043mmol)。将该反应混合物振荡16小时，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。在N-9-芴基-甲氧基羰基-保护的氨基酸的情况下，用哌啶/N，N-二甲基甲酰胺溶液(1∶4，1ml)进一步处理树脂30分钟。排出树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。
使用步骤6的方法，用指定的羧酸从树脂IIIc合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物中释出。 实施例号 羧酸 RMS(ES)m/z 步骤7树脂VII的制备将树脂IIIc(1.0g，0.86mmol)称量到经烘箱干燥的100ml圆底烧瓶中，加入磁力搅棒和带有氮气针头的隔片。加入二氯甲烷(10ml)，缓慢搅拌树脂淤浆。一次性加入氯甲酸对-硝基苯酯(0.867g，4.3mmol)，接着滴加二异丙基乙胺(0.75ml，4.3mmol)。加入时注意到温度稍稍升高。于室温下搅拌该反应物18小时，然后在烧结玻璃盘式玻璃漏斗中收集树脂，用二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷(3×10ml，每种溶剂)洗涤。
真空干燥聚合物-结合的产物得到1.25g树脂VII，为棕色树脂珠粒。FTIR显微显示在1798、1733、1696和1210cm-1处的吸收带。聚合物的理论荷载为0.75mmol/g。
步骤8树脂VII与胺反应制备树脂VIII向一8ml管形瓶中装入树脂VII(50mg，0.038mmol)和小的磁力搅棒，加入0.5M胺的1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)溶液。给管形瓶加盖并加热至50℃。温和地搅拌该树脂淤浆15小时，然后使管形瓶冷却至室温。在玻璃烧结的反应容器中收集树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇和二氯甲烷(3×10ml，每种溶剂)洗涤。
使用步骤8的反应条件，用指定的胺，从树脂VII合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物中释出。 实施例号 羧酸 MSR (ES)m/z 实施例XXX4-[(4-溴苯基)-磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸的制备 部分A下式化合物的制备 在氮气手套袋中，将60％氢化钠的油分散液(4.0g，0.1mol)称重到经烘箱干燥的500ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶安装有氮气入口、温度探头、顶部搅拌桨和橡胶隔片。将无水四氢呋喃(200ml)加入烧瓶中，然后将其在冰浴上冷却。滴加4-溴代苯硫酚(18.91g，0.1mol)，维持温度低于7℃。整个加入过程中注意到有大量的气体发生。加入完毕后，在冷却的同时，搅拌该混合物10分钟。然后，滴加溴乙酸甲酯(9.5ml，0.1mol)，维持温度低于7℃。在冷却的同时，搅拌该反应物10分钟。然后，撤去冰浴，再搅拌该混合物30分钟。通过加入5ml水猝灭该反应物，然后经旋转蒸发器除去溶剂。使残留的油在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。用5％氯化氢/水(1×200ml)、饱和碳酸氢钠(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机相，浓缩得到24.53g黄色油状产物(94％)。1H NMR与所需结构一致。质谱显示m/z 260(M+H)。
部分B下式化合物的制备 将上面部分A的化合物(24.5g，0.094mol)称量到装配有顶部搅拌桨和温度探头的1.0L圆底烧瓶中，然后加入550ml甲醇，接着加入55ml水，引起该溶液变得稍稍混浊。将烧瓶浸没在冰浴中，一旦温度降至5℃，用5分钟分批加入Oxone(144.5g，0.235mol)。注意到温度稍微上升至8℃。在冷却的同时，搅拌该反应物10分钟。然后，撤去冰浴。4小时后，反相高压液相层析在13.6分钟时显示单一成分。过滤该反应混合物，用甲醇充分洗涤该固体。经旋转蒸发器浓缩合并的滤液，使残留的物质在乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)之间分配。用水(3×200ml)、饱和碳酸氢钠(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机相，浓缩得到25g为褐色固体的产物。用己烷研磨得到24.3g纯砜，为灰白色固体(88％)。1H NMR与所需结构一致。质谱显示m/z 293(M+H)。
部分C下式化合物的制备 在氮气手套袋中，将60％氢化钠的油分散液(5.76g，0.144mol)称重到经烘箱干燥的1.0L三颈圆底烧瓶中，给该烧瓶安装氮气入口、温度探头、顶部搅拌桨和橡胶隔片。将无水N，N-二甲基甲酰胺(250ml)加入烧瓶中，开始机械搅拌，将该混合物加热至50℃。将上面部分B的化合物(17.59g，0.06mol)的溶液和二溴乙醚(14.5g，0.06mol)的40ml N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到氢化钠淤浆中，维持温度在50-55℃之间并稳定地产生氢气。加入完毕后，该反应混合物的温度升至65℃，搅拌该混合物2小时。然后将烧瓶冷却至室温，将烧瓶浸没在冰浴中。当温度降至20℃以下时，加入0.5L冰水。
将该混合物转移至4.0L的分液漏斗中，加入另外的1.0L水，用乙酸乙酯(3×200ml)提取该混合物。用5％氯化氢/水(1×200ml)、饱和碳酸钠(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到18.2g为黄色半固体的粗产物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到6.53g为褐色结晶的纯净产物(30％)。1H NMR与所需结构一致。质谱显示m/z 363(M+H)。
部分D标题化合物的制备于室温、氮气氛下，在烘箱干燥的100ml圆底烧瓶中搅拌上面部分C的化合物(4.57g，12.6mmol)的50ml干燥四氢呋喃溶液，一次性加入4.84g三甲基硅烷醇钾(37.7mmol)。搅拌混合物2小时，然后滴加10ml水。真空除去挥发物，使残留物分配于100ml乙醚和100ml水中。用浓的氢氯酸使水层酸化至低于2的pH值，产生白色沉淀。用乙酸乙酯(3×75ml)提取该混合物，经硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层，真空浓缩得到为白色固体的4.15g纯净产物(94％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)2.10(m，4H)，3.28(m，2H)，3.90(m，2H)，7.60(m，4H)。质谱显示m/z 349(M+H)。
步骤9对树脂I的附着树脂IX的制备按照前面步骤1中概述的方法，使上面制备的3.13g标题化合物与3.73g树脂I反应，得到5.19g聚合物-结合的异羟肟酸酯，为褐色聚合物固体。聚合物的理论荷载为0.86mmol/g。FTIR显微显示在1693和3332cm-1处的吸收带分别为异羟肟酸羰基和氮-氢拉伸的指征。
步骤10钯催化的树脂IX与硼酸的反应树脂VII的制备将树脂IX(50mg，0.043mmol)称量加入一8ml玻璃固相容器中。用无水二甲氧基乙烷(2×3ml)洗涤该树脂。将0.017M四(三苯膦)合钯(0.6ml，0.01mmol)加入该容器中，接着加入0.6M硼酸的1∶1二甲氧基乙烷/乙醇(0.6ml，0.36mmol)和2M氢氧化钾的水溶液(0.4ml，0.8mmol)。将容器保持在氩气正压下，于90℃加热16小时。将容器冷却至室温，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮/水(1∶1)、水、乙酸/水(1∶9)、甲醇和二氯甲烷(3×3ml，每种溶剂)洗涤。
采用步骤10的反应条件，用指定的硼酸，从树脂IX合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物裂解出异羟肟酸。 MS实施例号 硼酸 R (ES)m/z 实施例233一甲磺酸盐的制备N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]-磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶-甲酰胺一甲磺酸盐的制备 第一种制备方法部分A于室温下，使实施例9部分J的化合物(2.1g，4.5mmol)在温水(200ml)中的溶液与碳酸氢钠混合。搅拌20分钟后，通过过滤分离产生的白色固体，用水洗涤，于37℃在真空烘箱中干燥，得到为白色固体的标题化合物的游离碱(1.7g，86％)；C21H22N2O4S2·0.3％H2O的分析计算值C，57.86；H，5.23；N，6.43；S，14.71，实测值C，57.84；H，4.96；N，6.39；S，14.89。
部分B于室温下，将甲磺酸(0.28ml，4.1mmol)加入到部分A的游离碱(1.6g，3.7mmol)的甲醇(10ml)溶液中。3小时后，通过过滤分离产生的固体，用甲醇洗涤，于室温下在真空烘箱中干燥，得到为白色固体的标题化合物的一甲磺酸盐(1.6g，81％)；C21H22N2O4S2·CH4O3的分析计算值C，48.51；H，5.18；N，5.14；S，17.66，实测值C，48.88；H，5.15；N，5.23；S，17.81。第二种制备方法在氮气氛下，将甲磺酸(0.91ml，14mmol)加入实施例9部分I的保护的异羟肟酸酯(6.0g，12mmol)的甲醇(37ml)溶液中。1小时后，通过过滤分离沉淀，用甲醇洗涤，于40℃在真空烘箱中干燥1天，得到为白色固体的标题化合物的一甲磺酸盐(5.5g，89％)，该化合物与实施例233的第一种制备方法的物质相同。
本文公开的其它环胺化合物的甲磺酸盐可采用以上两种制备的方法类似地制备。实施例234-280如实施例129-199化合物中所述，制备实施例234-280的化合物。 MS(ES)实施例号 树脂胺 R位置 m/z 实施例281-288采用步骤10的方法，用指定的硼酸，从树脂IX合成以下的异羟肟酸，接着如上文对实施例213-232所讨论的，采用步骤3的方法，从聚合物裂解出异羟肟酸。 MS实施例号 硼酸 R(ES)m/z 实施例289-294步骤11树脂XI的合成将树脂IIIc(50mg，0.043mmol)置于烧结玻璃的反应容器中。加入0.43M异氰酸酯的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，0.43mmol)，接着加入二异丙基乙胺(75μl，0.43mmol)。在氮气氛下给容器加盖。在桌面振摇器上搅动，并加热至50℃48小时。然后，将该容器冷却至室温，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2-吡咯烷酮/水、水、1∶9乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。
采用步骤11的方法，用指定的异氰酸酯，由树脂IIIc合成下列异羟肟酸，然后，采用步骤3中的反应条件从聚合物中释放。 实施例号 异氰酸酯 R MS(FAB)m/z 实施例295-300步骤12树脂XII的合成将树脂VII(50mg，0.038mmol)和碳酸铯(122mg，0.38mmol)置于烧结玻璃的反应容器中。加入0.43M苯酚的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，0.43mmol)，然后在氮气氛下给容器加盖。在桌面振摇器上搅动该反应混合物，并加热至50℃48小时。然后，将该容器冷却至室温，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2-吡咯烷酮/水、水、1∶9乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。
采用步骤11的方法，用指定的异氰酸酯，从树脂IIIc合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物释放出异羟肟酸。 实施例号 苯酚 R MS(FAB)m/z 实施例301-323树脂Xa的大规模制备将树脂IX(1g，0.86mmol)和0.008M四-(三苯膦)合钯(0)的乙二醇二甲醚(5ml，0.04mmol)溶液装入烧结玻璃的反应容器中。加入1M的2-甲酰基苯硼酸在1∶1乙醇和乙二醇二甲醚的混合物中的溶液(6ml，6mmol)，接着加入1M碳酸铯的水溶液(2ml，2mmol)。在氩气氛下密封该容器并加热至90℃16小时。此后，将该容器冷却至室温，排出树脂，按照下列的溶剂顺序进行洗涤二甲基甲酰胺、1∶1二甲基甲酰胺/水、二甲基甲酰胺、水、甲醇和二氯甲烷(3×5ml，每种溶剂)洗涤。真空干燥树脂，得到1.025g产物，为褐色聚合物固体。聚合物的理论荷载为0.84mmol/g。如步骤3所述，对35mg树脂Xa进行的TFA裂解得到11.2mg褐色固体。树脂Xb的大规模制备按照制备树脂Xa所述的相同方法制备树脂Xb，但用3-甲酰基苯硼酸代替2-甲酰基苯硼酸。真空干燥后，树脂Xb收率为1.052g，为褐色树脂珠粒。聚合物的理论荷载为0.84mmol/g。如步骤3所述，对20mg树脂Xb进行的TFA裂解得到6.5mg褐色固体。树脂Xc的大规模制备按照制备树脂Xa所述的相同方法制备树脂Xc，但用4-甲酰基苯硼酸代替2-甲酰基苯硼酸。真空干燥后，树脂Xc收率为1.03g，为褐色树脂珠粒。聚合物的理论荷载为0.84mmol/g。如步骤3所述，对28mg树脂Xb进行的TFA裂解得到9.4mg褐色固体。
步骤13树脂XIII的合成将树脂Xa、Xb或Xc(50mg，0.042mmol)置于烧结玻璃的反应容器中。加入0.2M胺的原甲酸三甲酯溶液(1ml，0.2mmol)，然后在氮气氛下给容器加盖。在桌面振摇器上搅动该反应混合物3小时。然后，将0.5M三乙酰氧基硼氢化钠的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.8ml，0.4mmol)加入该容器中，将该混合物再搅拌40小时。此后，排出树脂，按以下溶剂顺序洗涤(3×1ml，每种溶剂)1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、水、甲醇和二氯甲烷。
按步骤13的方法，用指定的树脂结合的醛和指定的胺，合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的方法，从聚合物释放出异羟肟酸。 MS实施例号树脂 胺 R 位置 (ES)m/z 树脂Xd的大规模制备按照制备树脂Xa所述的相同方法制备树脂Xd，但用4-羧基苯硼酸代替2-甲酰基苯硼酸。真空干燥后，树脂Xd收率为1.07g，为褐色聚合物固体。聚合物的理论荷载为0.83mmol/g。如步骤3所述，对23.5mg树脂Xd进行的TFA裂解得到4.9mg褐色固体。
步骤14树脂XIV的合成将树脂Xd(50mg，0.042mmol)置于烧结玻璃的反应容器中。用1-甲基-2-吡咯烷酮(2×3ml)洗涤，然后加入1.0M六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.2ml，0.2mmol)溶液，接着加入0.7M胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.21mmol)和1.0M二异丙基乙胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.4ml，0.4mmol)。在氮气氛下给容器加盖，在桌面振摇器上搅动该反应混合物24小时。然后，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。通过加入1.0M六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.2ml，0.2mmol)、0.7M胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.21mmol)和1.0M二异丙基乙胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.4ml，0.4mmol)重复与胺的反应。在氮气氛下给容器加盖。搅动该反应混合物另外8小时。然后，排出树脂，按以下溶剂顺序洗涤1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2-吡咯烷酮/水、水、1∶9乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。
按步骤14的方法，用树脂Xd和所指定的胺合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的方法，从聚合物释放出异羟肟酸 实施例胺 R MS(ES)m/z 实施例3364-[[4-[4-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸的制备部分A向实施例11部分B的产物(10.0g，34.7mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(70ml)溶液中加入4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(10.43g，52.1mmol)，接着加入二异丙基乙胺(6.0ml，34.7mmol)。将得到的混合物于80℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗品混合物倾入700ml水中，用乙酸乙酯提取(3×150ml)提取混浊的水层。用5％硫酸氢钾(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到为白色泡沫状固体的粗品酯(13.04g，78％)。
部分B向部分A的酯(5.74g，11.9mmol)在乙醇(80ml)和四氢呋喃(40ml)的混合物的溶液中加入2N氢氧化钠(60ml，120mmol)。将得到的溶液加热至60℃1小时，然后冷却至室温。真空浓缩该溶液，使残留物分配于水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。分离水层，用浓的氢氯酸酸化至pH2。形成白色沉淀，通过真空过滤收集沉淀，真空干燥得到为白色固体的羧酸(4.88g，88％)。
部分C向部分B的羧酸(4.88g，10.4mmol)的二氯甲烷(35ml)悬浮液中加入三氟乙酸(35ml)，导致该固体的溶解。于室温下15分钟后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨该产物，得到为灰白色固体的氨基酸(4.92g，98％)。
部分D将得自部分C的氨基酸(4.92g，10.21mmol)在10％碳酸钠/水(35ml)、水(100ml)和二氧六环(100ml)中的悬浮液在冰浴上冷却。向该冷却的悬浮液中滴加9-芴基甲基琥珀酸亚酰胺基(succinimidyl)碳酸酯(3.79g，11.23mmol)的二氧六环(50ml)溶液。加入完毕后，撤去冰浴，使该混合物温热至室温。1小时后，真空浓缩该溶液，使该残留物在水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。分出水层，用浓的氢氯酸酸化至pH2。形成白色沉淀，通过真空过滤收集沉淀，用己烷洗涤，真空干燥得到为白色固体的标题化合物(5.46g，91％)。
步骤15树脂XVI的制备部分A按照上面步骤1概述的方法，使实施例336的产物(2.4g，4.06mmol)与树脂I(1.7g，2.03mmol)反应，得到为褐色聚合物固体的树脂XV(2.82g)。聚合物的理论荷载为0.71mmol/g。
部分B将得自上面部分A的树脂XV(2.76g，1.96mmol)悬浮于烧结玻璃的反应容器中的1∶4的哌啶/二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，在桌面振摇器上搅动5分钟。排出树脂，将另外体积的1∶4的哌啶/二甲基甲酰胺的混合物(20ml)加入容器中。于室温下搅拌淤浆30分钟。此后，排出树脂并用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤(3×20ml，每种溶剂)洗涤。真空干燥后，得到为褐色聚合物固体的标题树脂(2.30g)。
步骤16树脂XVI的酰化/磺酰化在烧结玻璃的反应容器中，用1-甲基-2-吡咯烷酮(2×1ml)洗涤树脂XVI(50mg，0.043mmol)。然后，将0.22M的酰化或磺酰化试剂的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，0.22mmol)加入该树脂中，接着加入二异丙基乙胺(40μl，0.22mmol)。在氮气氛下给容器加盖，于室温下在桌面振摇器上搅动16小时。然后，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、水、1∶9乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。
采用步骤16的方法，用所指定的酰化或磺酰化试剂，从树脂XVI合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的反应条件，从聚合物释放出异羟肟酸 实施例酰化或 RMS(ES)磺化试剂m/z 实施例365-371步骤17树脂XVI的还原烷基化在烧结玻璃的反应容器中，用二氯甲烷(2×1ml)洗涤树脂XVI(50mg，0.043mmol)。然后将1M的醛或酮的二氯甲烷溶液(1ml，1mmol)加入树脂中。在氮气氛下给容器加盖，于室温下在桌面振摇器上搅动3小时。然后，排出树脂，用二氯甲烷(3×1ml)洗涤。然后用1M的醛或酮的二氯甲烷溶液(1ml，1mmol)再处理树脂。排出树脂，用二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。然后，将1M的三乙酰氧基硼氢化钠的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，1mmol)加入该树脂中，将该反应物搅拌过夜。此后，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、水、1∶9乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(3×1ml，每种溶剂)洗涤。
采用步骤17的方法，用所指定的醛或酮，从树脂XVI合成以下的异羟肟酸，接着采用步骤3的条件，从聚合物释放出异羟肟酸。 实施例号 醛或酮RMS(ES)m/z 实施例3724-[[4-(4-丁氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和4-丁氧基苯酚(2.66g，16mmol)。于95℃搅拌淤浆19小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(3.96g，93％)。C27H35N1O8S1F的HRMS(ES+)M+NH4+计算值551.24，实测值551.24。
部分B将得自部分A的THP异羟肟酸酯(3.9g，7.3mmol)的1，4-二氧六环(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为白色固体的标题化合物(2.75g，84％)。C22H27N1O7S1的HRMS(ES+)M+H+计算值450.16，实测值450.16。实施例373四氢-N-羟基-4-[[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和间-(三氟甲基)苯酚(1.95ml，16mmol)。于95℃搅拌淤浆19小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(4.1g，97％)。C24H26N1O7S1F3的HRMS(ES+)M+H+计算值530.15，实测值530.14。
部分B将得自部分A的THP异羟肟酸酯(3.9g，7.4mmol)在1，4-二氧六环(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为白色固体的标题化合物(1.9g，58％)。C19H18N1O6S1F3的HRMS(ES+)M+H+计算值446.09，实测值446.09。实施例374四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和4-(甲硫基)苯酚(2.24g，16mmol)。于95℃搅拌淤浆24小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(4.1g，100％)。C24H29N1O7S2的HRMS(ES+)M+H+计算值508.15，实测值508.15。
部分B将得自部分A的THP异羟肟酸酯(4.0g，7.9mmol)的1，4-二氧六环(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为白色固体的标题化合物(1.9g，57％)。C19H21N1O6S2的HRMS(ES+)M+H+计算值424.09，实测值424.09。实施例375四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(苯基甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(2.7g，7mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入碳酸铯(6.84g，21mmol)和4-羟基二苯基甲烷(2.8g，14mmol)。于90℃搅拌淤浆19小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(3.7g，96％)。C30H33N1O7S1的HRMS(ES+)M+H+计算值552.21，实测值552.21。
步骤B将得自部分A的THP异羟肟酸酯(3.5g，6.4mmol)的1，4-二氧六环(16ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(16ml)和甲醇(16ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为白色固体的标题化合物(1.95g，67％)。C25H25N1O6S1的HRMS(ES+)M+H+计算值468.15，实测值468.15。实施例376四氢-N-羟基-4-[[4-(4-羟基苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(2.7g，7mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(6.84g，21mmol)和4-(苄氧基)苯酚(2.8g，14mmol)。于95℃搅拌淤浆6小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(3.94g，99％)。C30H33N1O8S1的HRMS(ES+)M+NH4+计算值585.23，实测值585.23。
部分B将得自部分A的THP异羟肟酸酯(1.5g，2.64mmol)的冰醋酸(5ml)溶液中加入浓HCl(5ml)，将该反应物加热至60℃20分钟。冷却该反应物，用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物物用水洗涤3次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为白色固体的标题化合物(810mg，78％)。C18H19N1O7S1的HRMS(ES+)M+NH4+计算值468.15，实测值468.15。实施例377四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(1-甲基乙基)硫代]苯氧基]-苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向4-羟基苯硫酚(5.0g，40mmol)和碳酸钾(8.0g，58mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)悬浮液中加入2-碘代丙烷(7.0g，41mmol)。于室温下搅拌淤浆1小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水(2×)、10％HCl溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为澄清无色油状物的取代的苯酚(5.1g，76％)。
部分B向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和得自部分A的苯酚(2.7g，16mmol)。于95℃搅拌淤浆15小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(4.15g，97％)。C26H33N1O7S2的HRMS(ES+)M+H+计算值536.18，实测值538.17。
部分C向得自部分A的THP异羟肟酸酯(3.9g，7.3mmol)的1，4-二氧六环(18ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(18ml)和甲醇(18ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为灰白色固体的标题化合物(2.32g，71％)。C21H25N1O6S2的HRMS(ES+)M+H+计算值452.12，实测值452.12。实施例378四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向苯甲酸、4-羟基苯酯(8.57g，40mmol)的二甲基乙酰胺(65ml)溶液中加入碳酸钾(8.3g，60mmol)和2-碘代丙烷(5ml，50mmol)。于65℃搅拌淤浆1小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水(3×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到为浅灰色固体的异丙氧基化合物(9.7g，95％)。
部分B向得自部分A的异丙氧基化合物(9.7g，38mmol)在1，4-二氧六环(20ml)和水(20ml)中的淤浆中加入2.5N氢氧化钠溶液(26ml，65mmol)。于60℃搅拌该淤浆4小时。冷却该反应物，加入6N盐酸溶液直至pH＝5。用二氯甲烷提取该反应物。用5％氢氧化铵溶液(4×)、水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到为琥珀色油状物的苯酚(5.4g，94％)。
部分C向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和得自部分B的苯酚(2.4g，16mmol)。于95℃搅拌淤浆21小时。真空浓缩该反应物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水(3×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色泡沫物的取代的THP异羟肟酸酯(3.65g，88％)。C26H33N1O8S1的HRMS(ES+)M+H+计算值520.20，实测值520.20。
部分D向得自部分C的THP异羟肟酸酯(3.5g，6.7mmol)的1，4-二氧六环(17ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(17ml)和甲醇(17ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为灰白色固体的标题化合物(2.2g，80％)。C21H25N1O7S1的HRMS(ES+)M+H+计算值436.14，实测值436.14。实施例379四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A于0℃，在氮气氛下用干燥的设备，将氢化钠(60％油分散液)(11.g，0.275mol)加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯酚(50.0g，0.197mol)的无水二甲基甲酰胺(150ml)溶液中。15分钟后，加入二甲硫基氨基甲酰氯(32.0g，0.259mol)的无水二甲基甲酰胺(100ml)溶液。于室温下搅拌该反应物16小时。将该反应物倾入10℃盐酸溶液(1L)中。真空过滤产生的沉淀，提供为白色固体的硫羰化合物(67.0g，100％)。
部分B在防护屏后，将得自部分A的硫羰化合物(70g，0.2mol)加热至317℃30分钟。该反应放热至330℃。除去热源，该反应物回至室温，得到为棕色固体的硫代氨基甲酸酯(70g，100％)。
部分C在液面下通入氮气流的情况下，向得自部分B的硫代氨基甲酸酯(65.0g，0.19mol)的甲醇(510ml)溶液中加入2.5N氢氧化钠溶液(160ml，0.4mol)。于74℃搅拌该淤浆2小时。冷却该反应物，真空除去甲醇。用水(100ml)稀释残留物，用乙醚提取4次。液面下通入氮气流到该水溶液中，加入氯代乙酸钠(22.2g，0.19mol)。于室温下搅拌该反应物，30分钟后移去氮气流。12小时后，冷却该溶液，加入6N盐酸直至pH＝1。用乙酸乙酯提取该淤浆4次。用0.1N盐酸、水、盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空干燥得到为褐色固体的硫代乙酸(61.0g，98％)。
部分D于20℃向得自部分C的硫代乙酸(54.45g，0.166mol)的四氢呋喃(370ml)溶液中加入水(45ml)和Oxone(306g，0.498mol)。注意到放热至42℃。2小时后，过滤该反应物，用四氢呋喃充分洗涤滤饼，然后将水(250ml)加入滤液中，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯提取淤浆4次。用水(3×)、盐水洗涤合并的提取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为米色固体的砜(60.0g，100％)。
部分E将得自部分D的砜(119.52g，0.332mol)的甲醇(660ml)溶液和4N HCl的二氧六环溶液(20ml)于室温下搅拌12小时。将该反应物加热至沸腾并缓慢冷却至室温。过滤生成的结晶，用冷的甲醇充分洗涤。干燥得到为白色固体的甲酯(89.4g，72％)。
部分F向得自部分E的甲酯(64.5g，0.180mol)的二甲基乙酰胺(360ml)溶液中加入碳酸钾(66.8g，0.48mol)、双-(2-溴乙基)醚(40ml，0.305mol)、4-二甲基氨基吡啶(1.1g，9mmol)和溴化四丁基铵(2.9g，9mmol)。于室温下搅拌该反应物过夜。将该反应物缓慢倾入1N HCl(500ml)中。过滤产生的沉淀，用水和甲烷先后洗涤。使该固体从甲醇中重结晶，得到为白色固体的吡喃化合物(62.8g，79％)。C20H19O56S1F3的MS(ES+)M+NH4+计算值462.12，实测值462.12。
部分G在氮气氛下用干燥的设备，将得自部分F的吡喃产物(64.0g，0.144mol)溶解于无水四氢呋喃(250ml)中，于室温下，加入三甲基硅烷醇钾(55.9g，0.432mol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。2小时后，加入水(200ml)，真空浓缩该溶液。用乙酸乙酯提取该淤浆，以除去未反应的原料。用6N HCl处理水溶液，直至pH＝1。用乙酸乙酯提取该淤浆，用水、盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤产生的固体并干燥，得到为白色固体的羧酸(56.3g，91％)。C19H17O6S1F3的HRMS(ES+)M+NH4+计算值448.10，实测值448.10。
部分H在氮气氛下用干燥的设备，将得自部分G的羧酸(49.0g，0.114mol)溶于无水二甲基甲酰胺(280ml)中，将剩余的试剂以以下顺序加入该溶液中N-羟基苯并三唑水合物(18.5g，0.137mol)、N-甲基吗啉(37.5ml，0.342mol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(41.3g，0.353mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.6g，0.160mol)。于室温下4小时后，真空浓缩该反应物，使残留物溶于乙酸乙酯中。用水、5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色泡沫物的THP异羟肟酸酯(62.6g，100％)。C24H26NO7S1F3的HRMS(ES+)M+NH4+计算值547.17，实测值547.17。
部分I向得自部分H的THP异羟肟酸酯(58.5g，0.1lmol)的1，4-二氧六环(280ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(280ml)和甲醇(280ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。重结晶(丙酮/己烷)该产物得到为白色固体的标题化合物(42.79g，87％)。C19H18NO6S1F3的HRMS(ES+)M+NH4+计算值463，实测值463。实施例3804-[[4-([1，1’-联苯]-4-基氧基]苯基)磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(8ml)溶液中加入4-苯基苯酚(Aldrich，1.3g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.8g，20.8mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(5.3g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的联苯产物的溶液。
部分B向自部分A收集的在乙腈/水(50ml)中的THP-保护的联苯产物中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(2.0g，83％)。C24H23NO6S的MS(FAB)M+H计算值454，实测值454。实施例381四氢-N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]硫代]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入4-三氟甲基苯硫酚(Maybridge，2.0g，11.2mmol)，接着加入碳酸钾(2.9g，20.8mmol)。于65℃将该反应物加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(6.5g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的三氟甲基产物的溶液。
步骤B向粗品THP-保护的三氟甲基产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的标题化合物(0.75g，31％)。C19H18F3NO5S2的MS(FAB)M+H计算值462，实测值462。实施例382四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫代]苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入4-(三氟甲硫基)苯硫酚(Aldrich，1.5g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.8g，20.8mmol)。加入催化量的氟化钾后，于95℃将该反应物加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(7.2g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的三氟甲硫基产物的溶液。
部分B向得自A的粗品THP-保护的三氟甲硫基产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的标题化合物(0.60g，24％)。C19H18F3NO6S2的MS(FAB)M-H计算值476，实测值476。实施例3804-[[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入4-氯-3-三氟甲基苯酚(Avocado，1.5g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.8g，20.8mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(7.6g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
步骤B向粗品THP-保护的产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.92g，37％)。C19H17CIF3NO6S的MS(FAB)M+H计算值480，实测值480。实施例3844-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(5.0g，12.9mmol)的二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入4-叔丁基苯酚(Avocado，2.9g，19.4mmol)，接着加入碳酸铯(20.4g，20.862.5mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(9.4g，定量得量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
部分B向粗品THP-保护的产物的乙腈/水(60ml)溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.28g，5％)。C22H27NO6S的MS(FAB)M+计算值434，实测值434。实施例3854-[[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(3.0g，7.7mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯酚(2.9g，19.4mmol)，接着加入碳酸铯(20.4g，20.862.5mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(14.7g，定量得量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
部分B向粗品THP-保护的产物的乙腈/水(60ml)中的溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.2g，31％)。C20H17F6NO6S的MS(FAB)M+H计算值514，实测值514。实施例386四氢-N-羟基-4-[[4-[3-甲基-4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(4.0g，10.3mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入4-异丙基-3-甲基苯酚(Aldrich，2.3g，15.5mmol)，接着加入碳酸铯(16.8g，51.5mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(18.3g，定量得量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
部分B向得自A的粗品THP-保护的产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的标题化合物(1.8g，40％)。C22H27F3NO6S的MS(FAB)M-H计算值432，实测值432。实施例387四氢-N-羟基-4-[[4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备 部分A向实施例55的产物(5.0g，12.9mmol)的二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入2，2，3，3-四氟-6-羟基苯并二噁烯(Oakwood，4.3g，19.4mmol)，接着加入碳酸铯(21.0g，64.5mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空除去二甲基乙酰胺，得到棕色固体(11.3g，定量得量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)得到THP-保护的产物的溶液。
部分B向收集的得自A的THP-保护的产物的乙腈/水(50ml)溶液中缓慢加入10％HCl水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，除去乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(3.5g，54％)。C20H17F4NO8S的MS(FAB)M-H计算值506，实测值506。实施例388N-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-乙基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向4-溴哌啶氢溴酸盐(107.0g，0.436mol)四氢呋喃(1L)悬浮液中缓慢加入三乙胺(122ml，0.872mol)，接着分次加入二碳酸二叔丁酯(100g，0.458mol)。于室温下搅拌得到的混合物22小时，然后过滤并真空浓缩。用己烷洗涤该固体，然后通过过滤收集，得到为琥珀色油状物的Boc-哌啶化合物(124g，＞100％)。
部分B向4-氟苯酚(50.0g，0.390mol)的丙酮(400ml)溶液(用氮气脱气)中加入碳酸铯(159g，0.488mol)。用氮气对得到的混合物脱气5分钟后，加入部分A的Boc-哌啶化合物(85.9g，0.325mol)。于室温下搅拌得到的混合物18小时，然后通过Celite垫过滤，用丙酮洗涤。真空浓缩滤液，得到为褐色残留物的硫化物(98.5g，97％)。
部分C向部分B的硫化物(8.00g，25.7mmol)的二氯甲烷(90ml)和甲醇(15ml)溶液中分两份加入单过氧苯二甲酸镁盐六水合物(19.1g，38.6mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时，然后过滤。用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠先后洗涤滤液。用二氯甲烷(100ml)提取合并的水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用己烷洗涤生成的固体，然后溶于二氯甲烷中，通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，从乙酸乙酯中重结晶，得到为白色结晶固体的砜(4.45g，50％)。
部分D向部分C的砜(7.00g，20.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸铯(19.9g，61.2mmol)和α，α，α-三氟-对-甲酚(3.97g，24.5mmol)。于80℃将得到的混合物加热16小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。用水处理得到的残留物，过滤收集该固体。顺序用己烷、甲醇洗涤该固体，得到为褐色固体的联芳基醚(8.60g，87％)。
部分E以反应温度不超过1℃的速率，向冷却至0℃的部分D的联芳基醚(8.59g，17.7mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(22.0ml，1.0M在四氢呋喃中，22.0mmol)的溶液。于0℃搅拌得到的混合物1小时，然后，以反应温度不超过4℃的速率，缓慢加入氯代甲酸甲酯(2.05ml，26.6mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液。加入完毕后，使该混合物缓慢温热至室温。加入饱和氯化铵(50ml)，真空除去四氢呋喃。将水(50ml)加入残留物中，然后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。从甲醇中重结晶得到为淡黄色结晶固体的甲酯(7.66g，80％)。
部分F向部分E的甲酯(7.66g，14.1mmol)的二氧六环(30ml)和甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2小时后，加入另外的4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该反应混合物，得到为灰白色固体的胺(6.80g，＞100％)。
部分G向部分F的胺(3.00g，6.25mmol)的乙腈(20ml)悬浮液中加入碳酸钾(3.46g，25.0mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.22g，6.56mmol)和催化量的碘化钠。将得到的混合物回流加热22小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到为褐色固体的吗啉基乙胺(3.45g，＞100％)。
部分H向部分G的吗啉基乙胺(3.45g，6.25mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(1.60g，12.50mmol)。于室温下搅拌25小时后，加入水。然后用1N HCl中和该反应混合物(pH7)。真空除去四氢呋喃，过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤，得到为灰白色固体的氨基酸(2.87g，85％)。
部分I向部分H的氨基酸(2.87g，5.29mmol)的二氯甲烷(25ml)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(1.74ml，15.9mmol)、O-(四氢吡喃基(puranyl))羟胺(0.682g，5.82mmol)和PyBroP(2.96g，6.35mmol)。于室温下搅拌19小时后，加入另外的N-甲基吗啉(0.872ml，7.94mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.310g，2.65mmol)和PyBroP(1.48g，3.17mmol)。于室温下搅拌得到的混合物3小时，然后真空浓缩.。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，甲醇/氯仿)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(2.62g，77％)。
部分J向部分I的保护的异羟肟酸酯(2.62g，4.08mmol)的二氧六环(9ml)和甲醇(3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40.0mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2小时，然后加入乙醚(20ml)。经过滤收集生成的固体，得到为灰白色固体的标题化合物(2.31g，90％)。C25H31O6N3SF3的MS MH+计算值558，实测值558。实施例389N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例388部分F的胺(1.50g，3.13mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.73g，12.5mmol)和4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.565g，3.44mmol)。回流下搅拌21.5小时，通过Celite垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为澄清的胶状物的吡啶甲胺(1.44g，86％)。
部分B向部分A的吡啶甲胺(1.44g，2.69mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.690g，5.38mmol)。于室温下搅拌得到的混合物20小时，然后通过向该反应混合物中通入氮气除去四氢呋喃。加入水(8ml)，用2N HCl中和该反应混合物(pH7)。过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的氨基酸(1.31g，94％)。
部分C向部分B的氨基酸(1.31g，2.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.408g，3.02mmol)、N-甲基吗啉(0.831ml，7.56mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.443g，3.78mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.676g，3.53mmol)。于室温下搅拌得到的混合物3天，然后真空浓缩.。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色泡沫物的保护的异羟肟酸酯(1.24g，79％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.24g，2.00mmol)的二氧六环(6ml)和甲醇(2ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5.00ml，20.0mmol)。于室温下搅拌2.5小时，真空浓缩该反应混合物。再用4N HCl的二氧六环溶液(3ml)处理生成的泡沫物15分钟，然后加入乙醚，经过滤收集生成的沉淀，得到为灰白色固体的标题化合物(1.04g，85％)。C25H25O5N3SF3的MS MH+计算值536，实测值536。实施例390N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例388部分F的胺(1.00g，2.08mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.15g，8.33mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(0.375g，2.29mmol)。回流下搅拌12小时后，通过Celite垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色泡沫物的吡啶甲胺(0.740g，67％)。
部分B向部分A的吡啶甲胺(0.740g，1.38mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.355g，2.77mmol)。于室温下搅拌得到的混合物17小时，然后加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.044g，0.343mmol)，室温下搅拌得到的混合物2小时。通过向该反应混合物中通入氮气除去四氢呋喃。加入水(5ml)，用2N HCl中和该反应混合物(pH7)。过滤收集产生的沉淀，用丙酮真空浓缩干燥得到为灰白色固体的氨基酸(0.700g，97％)。
部分C向部分B的氨基酸(0.700g，1.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.218g，1.61mmol)、N-甲基吗啉(0.442ml，4.02mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.235g，2.01mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.360g，1.88mmol)。于室温下搅拌得到的混合物23小时，然后真空浓缩.。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色泡沫物的保护的异羟肟酸酯(0.500g，60％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.500g，0.807mmol)的二氧六环(1.5ml)和甲醇(0.5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3.0ml，12.00mmol)。于室温下搅拌2小时后，加入乙醚，经过滤收集生成的沉淀，得到为黄色固体的标题化合物(0.363g，74％)。C25H25O5N3SF3的MS MH+计算值536，实测值536。实施例391N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A向实施例388部分F的胺(1.26g，2.63mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.45g，10.5mmol)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(0.475g，2.89mmol)。回流下搅拌12小时后，通过Celite垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为琥珀色油状的吡啶甲胺(1.40g，99％)。
部分B向部分A的吡啶甲胺(1.40g，2.62mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.672g，5.24mmol)。于室温下搅拌得到的混合物15小时。通过向该反应混合物中通入氮气除去四氢呋喃。加入水(5ml)，用2N HCl中和该反应混合物(pH7)。过滤收集产生的沉淀，用乙腈真空浓缩干燥得到为灰白色固体的氨基酸(1.07g，79％)。
部分C向部分B的氨基酸(1.07g，2.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.333g，2.47mmol)、N-甲基吗啉(0.679ml，6.18mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.362g，3.09mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.553g，2.88mmol)。于室温下搅拌得到的混合物19小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.03g，81％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.03g，1.66mmol)的二氧六环(3.0ml)和甲醇(1.0ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(3.0ml，12.00mmol)溶液。于室温下搅拌1.5小时后，加入乙醚，经过滤收集生成的沉淀，得到为淡粉红色固体的标题化合物(0.970g，96％)。C25H25O5N3SF3的MS MH+计算值536，实测值536。实施例392N-羟基-4-[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例91部分C的酯(1.00g，2.17mmol)中加入碳酸铯(0.990g，3.04mmol)、BINAP(0.061g，0.098mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.060g，0.07mmol)、对-茴香胺(0.320g，2.60mmol)和甲苯(4ml)。将得到的混合物加热至100℃22小时。冷却至室温后，加入乙醚，通过Celite垫过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为橙色泡沫物的苯胺(0.810g，74％)。
部分B向部分A的苯胺(0.780g，1.55mmol)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.238g，1.86mmol)。于室温下搅拌得到的混合物17小时，然后加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.020g，0.1955mmol)。于室温下搅拌24小时后，加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.040g，0.310mmol)。于室温下搅拌26小时后，通过向该混合物中通入氮气以除去溶剂。向该残留物在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.511ml，4.65mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.218g，1.86mmol)，接着加入PyBroP(1.08g，2.33mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2天，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.600g，66％)。
部分C向部分B的保护的异羟肟酸酯(0.580g，0.984mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2.5ml，10.0mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1小时，然后加入乙醚(10ml)。经过滤收集生成的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.437g，100％)。C19H24O5N3S的MS MH+计算值406，实测值406。实施例393N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例91部分C的酯(3.27g，7.09mmol)的溶液中加入碳酸铯(3.23g，9.92mmol)、BINAP(0.066g，0.107mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.065g，0.071mmol)、4-三氟-甲氧基苯胺(1.15ml，8.51mmol)和甲苯(14ml)。将得到的混合物加热至100℃22小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为褐色固体的苯胺(3.59g，91％)。
部分B向部分A的苯胺(1.03g，1.84mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.331g，2.58mmol)。于室温下搅拌得到的混合物24小时，然后加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.118g，0.092mmol)。于室温下搅拌24小时后，通过向该混合物中通入氮气以除去溶剂。加入水，用1N HCl将该反应混合物酸化至pH3。用乙酸乙酯提取含水的反应混合物，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为褐色固体的酸(1.01g，100％)。
部分C向部分B的酸(1.00g，1.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.298g，2.21mmol)、N-甲基吗啉(0.607ml，5.52mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.323g，2.76mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.494g，2.58mmol)。于室温下搅拌得到的混合物17小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.960g，81％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.960g，1.49mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(4.0ml，16.0mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2.5小时。通过向该反应混合物中通入氮气以除去溶剂。加入乙醚(20ml)，经过滤收集沉淀，得到为淡粉红色固体的标题化合物(0.716g，100％)。C19H21O5N3SF3的MS MH+计算值460，实测值460。实施例394N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例392部分A的苯胺(2.55g，4.57mmol)的二氧六环(9.0ml)和甲醇(3.0ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物，得到为褐色固体的胺(2.36g，＞100％)。
部分B向部分A的胺(1.50g，3.03mmol)在乙腈(12ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(1.26g，9.09mmol)和2-溴乙基甲醚(0.313ml，3.33mmol)。回流下搅拌23小时后，加入碳酸铯(2.96g，9.09mmol)。回流6小时后，通过Celite垫过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶上，甲醇/二氯甲烷)得到为褐色固体的甲氧基乙胺(1.13g，72％)。
部分C向部分B的甲氧基乙胺(1.13g，2.19mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.561g，4.38mmol)。于室温下搅拌得到的混合物18小时，然后加入另外的三甲基硅烷醇钾(0.140g，1.09mmol)。于室温下搅拌5小时后，通过向该混合物中通入氮气以除去溶剂。加入水(8ml)，用1N HCl中和该反应混合物(pH7)。过滤收集该固体，经用乙腈真空浓缩干燥，得到为灰白色固体的氨基酸(0.900g，82％)。
部分D向部分C的氨基酸(0.900g，1.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0ml)的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.290g，2.15mmol)、N-甲基吗啉(0.590ml，5.37mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.315g，2.69mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.480g，2.51mmol)。于室温下搅拌得到的混合物16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.870g，81％)。
部分E向部分D的保护的异羟肟酸酯(0.870g，1.45mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40.0mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2.0小时。真空浓缩反应混合物，然后再用4N HCl(3ml)处理30分钟。向反应混合物中通入氮气除去溶剂。加入乙醚(30ml)，经过滤收集沉淀，得到为淡粉红色固体的标题化合物(0.771g，96％)。C22H27O6N3SF3的MS MH+计算值518，实测值518。实施例395N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例91部分C的酯(3.16g，6.85mmol)的溶液中加入碳酸铯(3.13g，9.59mmol)、BINAP(0.064g，0.103mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.063g，0.069mmol)、α，α，α-三氟-甲基苯胺(1.03ml，8.22mmol)和甲苯(14ml)。将得到的混合物加热至100℃17小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为浅橙色泡沫物的苯胺(3.08g，83％)。
部分B向部分A的苯胺(1.00g，1.84mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.473g，3.69mmol)。于室温下搅拌得到的混合物25小时，然后通过向该混合物中通入氮气以除去溶剂。加入水，用1N HCl将该反应混合物酸化至pH3。用乙酸乙酯提取水层，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为橙色泡沫物的酸(1.00g，＞100％)。
部分C向部分B的酸(0.972g，1.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.298g，2.21mmol)、N-甲基吗啉(0.607ml，5.52mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.323g，2.76mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.494g，2.58mmol)。于室温下搅拌得到的混合物18小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.970g，84％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.950g，1.51mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(4.0ml，16.0mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时。加入乙醚(20ml)，经过滤收集沉淀，得到为白色固体的标题化合物(0.630g，87％)。C19H21O4N3SF3的MS MH+计算值444，实测值444。实施例396N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例395部分A的苯胺(2.07g，3.82mmol)的二氧六环(9.0ml)和甲醇(3.0ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物，得到为黄色固体的胺(1.89g，＞100％)。
部分B向部分A的胺(1.83g，3.82mmol)在乙腈(20ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(1.58g，11.46mmol)和2-溴乙基甲醚(0.395ml，4.20mmol)。回流下搅拌18小时后，通过Celite垫过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶上，甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色固体的甲氧基乙胺(1.58g，83％)。
部分C向部分B的甲氧基乙胺(1.58g，3.15mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.810g，6.31mmol)。于室温下搅拌得到的混合物3天，然后通过向该混合物中通入氮气以除去溶剂。加入水(10ml)，用1N HCl中和该反应混合物(pH7)。过滤收集该固体，经用乙腈真空浓缩干燥，得到为粉红色固体的氨基酸(1.32g，86％)。
部分D向部分C的氨基酸(1.32g，2.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.439g，3.25mmol)、N-甲基吗啉(0.894ml，8.13mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.476g，4.07mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.727g，3.79mmol)。于室温下搅拌得到的混合物20小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，甲醇/乙酸乙酯)得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.39g，88％)。
部分E向部分D的保护的异羟肟酸酯(1.40g，2.39mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5.98ml，23.9mmol)。于室温下搅拌得到的混合物2.5小时。向该反应混合物中通入氮气，将该反应混合物浓缩至几乎干燥。加入乙醚(25ml)，经过滤收集沉淀。使得到的固体溶于甲醇(1ml)中，用在二氧六环(1.5ml)中的4NHCl处理。于室温下搅拌1.5小时后，将该反应混合物缓慢加入乙醚(50ml)中。经过滤收集产生的沉淀，得到为灰白色固体的标题化合物(1.08g，84％)。C22H27O5N3SF3的MS MH+计算值502，实测值502。实施例397l-(2-甲氧基乙基)-3-苯基丙氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酸乙酯的制备 部分A将甲氧基乙胺、4-[(4-氟苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.5g，4.0mmol)、3-苯基-1-丙醇(2.2ml，16mmol)和碳酸钾(2.2g，16mmol)在DMAC(6ml)中的混合物于125℃加热1天，于135℃加热3天。真空浓缩混合物后，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗品油。经快速层析(20∶80己烷/乙酸乙酯)纯化该油状物，得到为棕色油状物的醚(1.35g，67％)。
部分B在氮气氛下，将部分A的醚(1.3g，2.7mmol)和50％氢氧化钠水溶液(2.1g，27mmol)在THF(23ml)、乙醇(23ml)和水(12ml)中的混合物于60℃加热24小时。真空浓缩该物质，用乙醚研磨得到一固体。使该固体溶于水中，用冰浴冷却，用浓盐酸酸化。过滤分离沉淀，用冷水洗涤，于室温下在真空烘箱中干燥3天得到粗品酸。
在氮气氛下，将上面的粗品酸(1.1g)、N-羟基苯并三唑(0.36g，2.7mmol)、4-甲基吗啉(0.74ml，6.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.39g，3.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.60g，3.1mmol)在DMF(1lml)中的混合物于室温下搅拌18小时。真空浓缩该混合物，再溶于饱和碳酸氢钠(90ml)、乙酸乙酯(25ml)和几滴2N氢氧化钠的溶液中。用另外的乙酸乙酯提取水层。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层。经硫酸镁干燥后，真空浓缩滤液，得到深黄色油状物。经快速层析(40∶60乙腈/甲苯)纯化该油状物，得到为黄色油状物的保护的异羟肟酸酯(0.32g，25％)。C29H40N2O7S的MS MH+计算值561，实测值561。
部分C向部分2B的保护的异羟肟酸酯(0.28g，0.50mmol)的甲醇(4.0ml)溶液中加入乙酰氯(0.11ml，1.5mmol)并于室温、氮气氛下，搅拌该溶液2.5小时。用乙醚稀释该溶液并浓缩。用乙醚研磨该固体，于40℃在真空烘箱中干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(0.15g，20％)。C24H32N2O6S的MS MH+计算值477，实测值477。实施例3981-环丙基-N-羟基-4-[[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分E的产物(14.36g，40mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入乙酸(24.5g，40mmol)、一份(约2g)4-埃分子筛、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(25.8ml，148mmol)和氰基硼氢化钠(7.05g，112mmol)。将该溶液于回流下加热8小时。过滤除去沉淀的固体，真空浓缩滤液。将残留物用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。过滤该固体，用水/乙醚洗涤，得到为白色固体的所需环丙基胺{4-[(4-氟代苯基-磺酰基)]-1-环丙基-4-哌啶甲酸乙酯}(11.83g，81.5％)。C17H22NO4SF的MSMH+计算值356实测值356。
部分B在氮气氛下，将部分A的环丙基胺(2.0g，5.6mmol)、乙二醇苯基醚(2.8ml，23mmol)和碳酸铯(7.3g，23mmol)的DMAC(10ml)溶液于125-135℃加热18小时。真空浓缩该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层。经硫酸镁干燥后，真空浓缩滤液，使溶于乙醚中，沉淀出盐酸盐，于40℃在真空烘箱中干燥。使该固体溶于水、乙腈和乙醇的混合物中，然后用1N氢氧化钠溶液将pH调至12。真空浓缩该混合物以除去乙醇和乙腈。过滤分离该固体，用水洗涤，于50℃在真空烘箱中干燥，得到为白色固体的醚(1.8g，68％)。C25H31NO6S的MS+计算值474，实测值474。C25H31NO6S的分析计算值C，63.40；H，6.60；N，2.96；S，6.77，实测值C，63.35；H，6.59；N，2.99；S，6.61。
部分C在氮气氛下，将部分B的醚(1.8g，3.7mmol)和50％氢氧化钠水溶液(3.0g，37mmol)在THF(32ml)、乙醇(32ml)和水(16ml)中的混合物于60℃加热24小时。真空浓缩该物质并用乙醚研磨产生固体。使褐色固体溶于水、乙醇和THF的混合液中，通过用浓盐酸将pH调至3以使沉淀，真空浓缩，用水研磨，于50℃在真空烘箱中干燥得到白色固体的粗品酸(2.3g)。
在氮气氛下，将白色固体的粗品酸(2.3g)、N-羟基苯并三唑(1.9g，14mmol)、4-甲基吗啉(1.6ml，14mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.7g，14mmol)在DMF(90ml)中的混合物于室温下搅拌2天。真空浓缩该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤有机层。经硫酸镁干燥后，真空浓缩，经快速层析(20∶80-40∶60乙酸乙酯/甲苯)纯化，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.43g，21％)。C28H36N2O7S的MS MH+计算值545，实测值545。C28H36N2O7S的分析计算值C，61.74；H，6.66；N，5.14；S，5.89，实测值C，61.72；H，6.75；N，5.06；S，5.91。
通过将水层酸化至pH3来分离另一种化合物，过滤收集该固体，干燥得到白色固体(0.80g)。
部分D在氮气氛下，向室温下的乙酰氯(0.31ml，4.4mmol)的甲醇(11ml)溶液中加入部分C的保护的异羟肟酸酯(0.80g，1.5mmol)。搅拌2.5小时后，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，于45℃在真空烘箱中干燥，得到为白色固体的标题化合物(0.58g，79％)。C23H28N2O6S的MSMH+计算值461，实测值461。C23H28N2O6S·1.5HCl的分析计算值C，53.62；H，5.77；N，5.44；S，6.22，实测值C，53.47；H，5.79；N，5.41；S，6.16。实施例399羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A在氮气氛下，将实施例410的产物胺盐酸盐(2.4g，4.6mmol)、3-吡啶甲基氯(1.5g，8.8mmol)和碳酸钾(4.3g，31mmol)的DMF(12)溶液于50℃加热1天。真空浓缩该混合物，使其溶于水中，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层。经硫酸镁干燥后，真空浓缩。残留物经快速层析(50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为琥珀色油状物的3-吡啶甲胺(1.6g，60％)。C27H27N2O6SF3的MS MH+计算值565，实测值565。C27H27N2O6SF3的分析计算值C，57.44；H，4.82；N，4.96；S，5.68，实测值C，57.49；H，5.10；N，4.69；S，5.67。
部分B在氮气氛下，将部分4A的3-吡啶甲胺(1.5g，2.6mmol)和50％氢氧化钠水溶液(2.1g，26mmol)在THF(22ml)、乙醇(22ml)和水(11ml)中的混合物于65℃加热24小时。真空浓缩该物质并用乙醚研磨得到一固体。使该褐色固体溶于水中，用浓盐酸将pH调至1。真空浓缩该混合物，于45℃在真空烘箱中干燥，得到白色固体的粗品酸(2.5g)。C25H23N2O6SF3的MS MH+计算值537，实测值537。
部分C在氮气氛下，将部分B的白色固体的粗品酸(2.5g)、N-羟基苯并三唑(1.0g，7.7mmol)、4-甲基吗啉(0.64ml，7.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.60g，5.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.7mmol)在DMF(40ml)中的混合物于室温下搅拌5天。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后有机层，真空浓缩，经快速层析(5∶95甲醇/氯仿)纯化，得到为白色泡沫物的保护的异羟肟酸酯(1.1g，66％)。C30H32N3O7SF3的MS MH+计算值636，实测值636。
部分D在氮气氛下，将部分C的保护的异羟肟酸酯(1.0g，1.6mmol)和乙酰氯(0.34ml，4.7mmol)在甲醇(11ml)中的室温下的溶液搅拌2.5小时，然后倾入乙醚中。过滤分离该固体，于46℃在真空烘箱中干燥，得到白色固体的标题化合物(0.85g，87％)。C25H24N3O6SF3·2.2HCl的分析计算值C，47.53；H，4.18；N，6.65；S，5.08，实测值C，47.27；H，4.34；N，6.60；S，5.29。C25H24N3O6SF3的MS MH+计算值552，实测值552。实施例400N-羟基-4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A使4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(2.02g，5.76mmol)与粉末碳酸钾(2.48g，18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)混合。加入2-吡啶甲基盐酸盐(1.0g，6.1mmol)，于40℃将该混合物搅拌24小时。用水(80ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并经层析(乙酸乙酯)，得到为油状物的所需吡啶酯(2.30g，定量得量)。
部分B使部分A的吡啶乙酯(2.30g，5.76mmol)与粉末状碳酸钾(1.29g，9mmol)、4-甲氧基苯酚(1.12g，9.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合，于75-80℃将该混合物加热24小时。加入另外的4-甲氧基苯酚(300mg)和碳酸钾(350mg)，于90℃将该混合物再搅拌3小时。用水(50ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析，得到为油状物的所需酯(2.85g，定量得量)。
部分C使部分B的酯(2.85g)与乙醇(18ml)、水(6ml)和氢氧化钾(2.24g，40mmol)混合。使该混合物回流并加热4.5小时。使其冷却至0℃，用浓的氯化氢水溶液酸化。除去溶剂，通过与乙腈共沸干燥产生的固体。采用真空干燥直至达到恒重。
将粗品酸盐酸盐与N-甲基吗啉(1ml)、1-羟基苯并三唑(0.945g，7mmol)、O-四氢吡喃基羟胺(0.82g，7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(21ml)一起搅拌。10分钟后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7mmol)，将该混合物搅拌过夜。然后用半饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释该反应物，用乙酸乙酯(200ml，然后50ml)提取。经硫酸镁干燥合并后的有机层，浓缩并层析(9∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为黄色油状物的所需O-四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.82g，88％)。
部分D用甲醇(20ml)稀释部分C的O-四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.82g，5mmol)。用2分钟加入乙酰氯(2.1ml，30mmol)。于室温下搅拌该反应物4小时，然后浓缩提供2.59g粗品二盐酸盐，将其从乙醇/水中重结晶，得到第一次收获的525mg(18％)标题异羟肟酸酯C25H27N3O6S的MS(EI)MH+计算值498，实测值498。实施例401N-羟基-4-[4-(4-环己基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备 部分A使4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(5.5g，14mmol)与粉末碳酸钾(2.76g，20mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(7ml)和环己基硫醇(2.4ml，20mmol)混合，于室温下将该混合物搅拌2天。使温度升高至45-50℃，继续搅拌另外24小时。加入额外量的碳酸钾(1.0g)和环己基硫醇(1.0ml)，将该反应物加热另外16小时。用水(50ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(100ml，然后25ml)提取。干燥合并的有机层，浓缩并层析(乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的所需硫化物(3.59ml，53％)。
部分B通过皂化，接着按照实施例401部分C的方法与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐偶合，使得自部分A的硫化物(3.59g，7.4mmol)转化为四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，得到为油状物的2.16g(54％)所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯。
部分C用甲醇(16ml)稀释得自部分B的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.16g，4mmol)。用1分钟加入乙酰氯(1.1ml，16mmol)。搅拌该反应物4小时，然后浓缩并与乙腈共沸，提供1.11g粗产物，将其从无水乙醇中重结晶，得到第一次收获的804mg(41％)标题化合物。C21H32N2O5S2的MS(EI)MH+计算值457，实测值457。实施例402N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[(苯基甲氧基)苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A使4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.58g，4.5mmol)与粉末碳酸钾(2.42g，18mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(5ml)和苄基醇(1.94ml，18mmol)混合，于140℃将该混合物搅拌16小时。用水(50ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(125ml，然后25ml)提取。干燥合并的有机层，浓缩并层析(乙酸乙酯)，得到为油状物的所需乙酯(1.16ml，56％)。
部分B通过皂化，接着按照实施例401部分C的方法与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐偶合，使得自部分A的乙酯(1.16g，2.5mmol)转化为四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，得到为油状物的880mg(80％)四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯。
部分C用甲醇(8ml)稀释得自部分B的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(880mg，2.0mmol)。用1分钟加入乙酰氯(0.68ml，10mmol)。搅拌该反应物3小时，然后浓缩并与乙腈共沸得到粗产物，通过加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)中和氯化氢，将其转化为游离碱，然后用乙酸乙酯(100ml，然后50ml)提取。经硫酸镁干燥有机相，浓缩并层析(9∶1二氯甲烷∶甲醇，1％氢氧化铵)，得到玻璃状的标题异羟肟酸酯(327mg，36％)。C22H28N2O6S的MS(EI)MH+计算值447，实测值447。实施例403N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-(2-苯基乙氧基)-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A使4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(2.75g，7.7mmol)与粉末碳酸钾(2.62g，19mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和2-苯基乙醇(2.ml，19mmol)混合，于85℃搅拌24小时。加入另外的碳酸钾(1.3g)和2-苯基乙醇，使温度升高至110℃48小时，然后升高至135℃4小时。用水(100ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(200ml，然后25ml)提取。干燥合并的有机层，浓缩并层析(乙酸乙酯)，得到为油状物的所需乙酯(3.19ml，90％)。
部分B通过皂化，接着按照实施例401部分C的方法与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐偶合，使得自部分A的乙酯(3.19g，6.9mmol)转化为四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，得到为油状物的2.27g(64％)的标题化合物。
部分C用甲醇(16ml)稀释得自部分B的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.27g，4.4mmol)。用1分钟加入乙酰氯(0.68ml，10mmol)。搅拌该反应物3小时，然后浓缩并与乙腈共沸得到粗产物，通过加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)中和氯化氢，将其转化为游离碱，然后用乙酸乙酯(100ml，然后50ml)提取。经硫酸镁干燥有机相，浓缩并层析(9∶1二氯甲烷∶甲醇，1％氢氧化铵)，得到玻璃状的所需异羟肟酸酯(819mg，42％)。C23H30N2O5S的MS(EI)MH+计算值449，实测值449。实施例404N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺磷酸盐的制备 将N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺(430mg，1.0mmol)溶于甲醇(15ml)中。加入浓磷酸(67μl)，然后真空浓缩该溶液。使残留物从甲醇中重结晶，过滤分离，然后从甲醇/甲基叔丁醚中再一次重结晶，得到固体的标题磷酸盐(215mg，41％)。C21H22N2O4·H3PO4的分析计算值C，47.72；H，4.77；N，5.30，实测值C，47.63；H，5.04；N，4.82。实施例405N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺对-甲苯磺酸盐的制备 将N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺(516mg，1.0mmol)与对-甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)混合，将该混合物溶于甲醇(3ml)中。4小时后，过滤收集产生的白色沉淀，得到488mg(81％)标题甲苯磺酸盐，其经光谱鉴定。实施例4064-[[4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A将实施例9部分D的产物(0.979g，2.36mmol)、2-氨基茚满盐酸盐(1.00g，5.89mmol)和碳酸铯(1.92g，5.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液加热至95℃22小时。然后冷却该反应物，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，将其经硅胶层析。用乙酸乙酯/己烷(30/70)洗脱，得到所需的4-氨基砜衍生物(450mg，36％)。C28H36N2O6S的MS(EI)MH+计算值529，实测值529。C28H36N2O6S的HRMS M+计算值528.2294，实测值528.2306。
部分B向部分A的乙酯(450mg，0.85mmol)的乙醇(3ml)、水(2ml)和四氢呋喃(3ml)溶液中加入氢氧化钠(340mg，8.5mmol)，将该溶液加热至60℃26小时。冷却该溶液，用水(10ml)稀释，接着加入10％盐酸水溶液(3ml)，使pH至2。用乙酸乙酯提取生成的溶液。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥，得到为浅棕色泡沫物的所需羧酸(376mg，88％)。C26H32N2O6S的分析计算值C，62.38；H，6.44；N，5.60；S，6.40，实测值C，62.48；H，6.69；N，5.42；S，6.27。
部分C向部分B的羧酸(305mg，0.609mmol)的N，N-甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入4-甲基吗啉(247mg，2.44mmol)、N-羟基苯并三唑(99mg，0.73mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(152mg，0.79mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺(97mg，0.82mmol)。于室温下搅拌2天后，将该溶液浓缩至油状物。加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。用水和盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥。浓缩得到棕色泡沫物，将其经硅胶层析。用乙酸乙酯/己烷(40/60)洗脱，得到为无色玻璃状的保护的异羟肟酸酯衍生物(0.38g，100％)。C31H41N3O7S的MS MH+计算值600，实测值600。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(350mg，0.584mmol)的甲醇(3ml)和1，4-二氧六环(1.5ml)的溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(1.5ml，6mmol)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。浓缩得到残留物，将其用乙醚研磨，得到固体的标题化合物，过滤该固体，于51℃干燥40小时(249mg，94％)。C21H25N3O4S的HRMS(ESI)MH+计算值416.1644，实测值416.1647。实施例4074-[[4-(二甲基氨基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A将实施例9部分D的产物(0.979g，2.36mmol)、2-氨基茚满盐酸盐(1.00g，5.89mmol)和碳酸铯(1.92g，5.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液加热至95℃22小时。然后冷却该反应物，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，将其经硅胶层析。用乙酸乙酯/己烷(30/70)洗脱，得到4-N，N-二甲基氨基砜衍生物(590mg，57％)以及实施例406的产物。C21H32N2O6S的MS(EI)MH+计算值441，实测值441。C21H32N2O6S的HRMS计算值440.1981，实测值440.1978。
部分B向部分A的乙酯(580mg，1.3mmol)的乙醇(4ml)、水(3ml)和四氢呋喃(4ml)溶液中加入氢氧化钠(520mg，13mmol)，然后将该溶液加热至62℃5小时。冷却该溶液，用水(5ml)稀释，接着加入10％盐酸水溶液(5ml)，使酸化至pH＝2。用乙酸乙酯提取生成的溶液，用水和盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥，得到为浅棕色泡沫物的所需羧酸(520mg，97％)。C19H28N2O6S的MS MH+计算值413，实测值413。
部分C向部分B的羧酸(500mg，1.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入4-甲基吗啉(490mg，4.8mmol)、N-羟基苯并三唑(197mg，1.45mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(302mg，1.57mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺(192mg，1.63mmol)。于室温下搅拌2天后，将该溶液浓缩至油状物。加入水(25ml)，用乙酸乙酯提取该混合物。用水和盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥。浓缩得到棕色油状物，将其从乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷(1∶1∶2)的混合物中重结晶，得到为无色固体的保护的异羟肟酸酯衍生物(506mg，82％)。C24H37N3O7S的MS MH+计算值512，实测值512。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(477mg，0.932mmol)的甲醇(3ml)和1，4-二氧六环(3ml)的溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(2.3ml，9.3mmol)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。浓缩得到残留物，将其用乙醚研磨，得到固体的标题化合物，过滤该固体，于51℃干燥40小时(372mg，100％)。C14H21N3O4S的HRMS(ESI)MH+计算值328.1331，实测值328.1343。实施例4081-环丙基-4-[[4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)氧基]苯基]-磺酰基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例398部分A的产物(1.36g，3.47mol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入6-羟基苯并-1，4-二氧六环(792mg，5.21mmol)，接着加入碳酸铯(2.83g，8.69mmol)，将该溶液于100℃加热20小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取含水层，用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。通过硅胶垫(乙酸乙酯/己烷)过滤得到为橙色油状物的苯氧基苯基化合物(1.81g，定量得量)。C25H29NO7S的MS(CI)MH+计算值488，实测值488。
部分B向部分A的苯氧基苯酚化合物(1.81g，＜3.47mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.39g，34.7mmol)的水溶液(5ml)。将该溶液加热至60℃20小时。真空浓缩该溶液，用10％HCl将含水残留物酸化至pH＝2。真空过滤收集得到的固体，得到为黄色固体的酸(1.23g，72％)。C23H25NO7S的MS(CI)MH+计算值460，实测值460。C23H25NO7S的HRMS计算值460.1430，实测值460.1445。
部分C向部分B的酸(1.21g，2.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中加入N-羟基苯并三唑(399mg，2.95mmol)、4-甲基吗啉(0.81ml，7.38mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(432mg，3.69mmol)。搅拌1小时后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(660mg，3.44mmol)，于室温下搅拌该溶液20小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯提取含水层。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为黄色油状物的保护的异羟肟酸酯(940mg，70％)。C28H34N2O2S的MS(CI) MH+计算值559，实测值559。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(920mg，1.68mmol)的1，4-二氧六环(15ml)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌2小时后，真空过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤，得到为白色固体的标题化合物(510mg，60％)。C23H26N2O7S的MS(CI)MH+计算值475，实测值475。C23H26NO7S的HRMS计算值475.1539，实测值475.1553。C23H26N2O7S·1.15HCl·0.5H2O的分析计算值C，52.57；H，5.40；N，5.33；Cl，7.76，实测值C，52.62；H，5.42；N，5.79；Cl，7.71。实施例409N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的产物(1.5g，3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸铯(2.94g，9.03mmol)和α，α，α-三氟-对-甲酚(877mg，5.41mmol)。将该溶液加热至90℃20小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过硅胶垫(乙酸乙酯)过滤得到为黄色油状物的二芳基醚(2.30g，定量得量)。C26H30NO7SF3的MS(CI)MH+计算值558，实测值558。
部分B向部分A的二芳基醚(2.30g，＜3.61mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.44g，36.1mmol)的水溶液(5ml)。将该溶液加热至60℃18小时。浓缩该溶液，用10％HCl将含水残留物酸化至pH＝2，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为固体的酸(2.11g，定量得量)。C24H26NO7SF3的MS(CI)MH+计算值530，实测值530。
部分C向部分B的酸(2.11g，＜3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(586mg，4.33mmol)、4-甲基吗啉(1.19ml，10.83mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(634mg，5.41mmol)。搅拌1小时后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(969mg，5.05mmol)，搅拌该溶液18小时，使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯提取含水层。用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为澄清、无色油状物的保护的异羟肟酸酯(1.40g，62％)。C29H35N2O8SF3的MS(CI)MH+计算值629，实测值629。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.40g，2.23mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六环(15ml)溶液，搅拌该溶液2小时。用乙醚稀释该溶液，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(747mg，70％)。HPLC纯度97.5％。C19H19N2O5S F3的MS(CI)MH+计算值445，实测值445。C19H19N2O5S F3的HRMS计算值445.1045，实测值445.1052。C19H19N2O5S F3·0.5H2O·1.0 HCl的分析计算值C，46.58；H，4.32；N，5.72；S，6.55；Cl，7.24，实测值C，46.58；H，3.82；N，5.61；S，6.96；Cl，7.37。实施例410N-羟基-4-[[4-[(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的产物(1.5g，3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸铯(2.94g，9.03mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(0.70ml，5.41mmol)。将该溶液加热至90℃20小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。通过硅胶垫(乙酸乙酯)过滤得到为黄色油状物的苯氧基苯酚(2.11g，定量得量)。C26H30NO8SF3的MS(CI)MNa+计算值596，实测值596。
部分B向部分A的苯氧基苯酚(2.11g，＜3.61mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.44g，36.1mmol)的水溶液(5ml)。将该溶液加热至60℃18小时。浓缩该溶液，用10％HCl将含水残留物酸化至pH＝2，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为固体的酸(2.2g，定量得量)。C24H26NO8SF3的MS(CI)MH+计算值546，实测值546。
部分C向部分B的酸(2.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(586mg，4.33mmol)、4-甲基吗啉(1.19ml，10.83mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(634mg，5.41mmol)。搅拌30分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(969mg，5.05mmol)，搅拌该溶液96小时，使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取含水层，用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为澄清、无色油状物的保护的异羟肟酸酯(1.26g，53％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.26g，1.96mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六环(10ml)溶液，搅拌该溶液2小时。用乙醚稀释该溶液，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(455mg，47％)。HPLC纯度98％。C19H19N2O6S F3的MS(CI)MH+计算值461，实测值461。C19H19N2O6S F3的HRMS计算值461.0994实测值461.0997。C19H19N2O6S F3·1.0 HCl的分析计算值C，45.93；H，4.06；N，5.64；S，6.45；Cl，6.45，实测值C，46.23；H，4.07；N，5.66；S，6.59；Cl，7.03。实施例4111-环丙基-4-[[4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)氨基]-苯基]-磺酰基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例91部分C的酯(1.57g，3.40mmol)的1，4-二氧六环(5ml)溶液中加入4M HCl的1，4-二氧六环(10ml)溶液。搅拌1小时后，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的胺盐酸盐(1.16g，86％)。
部分B向部分A的胺盐酸盐(1.16g，2.91mmol)的甲醇(10ml)的淤浆中加入乙酸(1.68ml，29.1mmol)，接着加入(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(3.51ml，17.5mmol)和氰基硼氢化钠(823mg，13.1mmol)。将该溶液加热至回流6小时。过滤该溶液，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的N-环丙基化合物(1.03g，88％)。
部分C向部分B的N-环丙基化合物(1.0g，2.49mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入碳酸铯(1.14g，3.49mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(69mg，0.075mmol)、R-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(69mg，0.112mmol)和1，4-苯并二噁烷-6-胺(451mg，2.99mmol)。将该溶液加热至100℃19小时。用乙醚稀释该溶液，通过Super Cel过滤。浓缩滤液并层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为橙色油状物的苯胺化合物(561mg，48％)。C24H28N2O6S的MS(CI)MH+计算值473，实测值473。
部分D向部分C的苯胺化合物(550mg，1.16mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(297mg，3.48mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。浓缩该溶液，使得到的残留物悬浮于水中。真空过滤收集该固体，得到粗品酸(282mg)。
部分E向部分D的粗品酸(282mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(100mg，0.74mmol)、4-甲基吗啉(0.20ml，1.86mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(108mg，0.93mmol)。搅拌30分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(166mg，0.87mmol)，搅拌该溶液72小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯提取含水层。用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶上，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(150mg，43％)。C28H35N3O7S的MS(CI)MH+计算值558，实测值558。
部分F向部分E的保护的异羟肟酸酯(133mg，0.24mmol)的1，4-二氧六环(5ml)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六环(10ml)溶液，搅拌该溶液1.5小时。用乙醚稀释该溶液，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的标题异羟肟酸酯(80mg，66％)。C23H27N3O6S的MS(CI)MH+计算值474，实测值474。C23H27N3O6S的HRMS计算值474.1699实测值474.1715。C23H27N3O6S·1.5 HCl·1.5 H2O的分析计算值C，49.75；H，5.72；N，7.57；S，5.77；Cl，9.58，实测值C，49.78；H，5.52；N，8.05；S，9.16；Cl，5.76。实施例4121-环丙基-4-[[4-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺三盐酸盐的制备 部分A向异哌啶甲酸(10.5g，81.3mmol)的水(325ml)溶液中加入碳酸钠(8.37g，81.3mmol)，搅拌该溶液直至均匀。向该溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(18.22g，83.5mmol)的1，4-二氧六环(77ml)溶液，于室温下搅拌得到的溶液72小时。真空浓缩该溶液，用乙醚洗涤产生的水溶液。用浓盐酸将水溶液酸化至pH＝2，用乙醚提取溶液，真空浓缩得到白色固体。重结晶(乙酸乙酯)，得到为白色固体的N-Boc-异哌啶甲酸(10g，54％)。
部分B向部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(2.14g，9.33mmol)的二氯甲烷(19ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.82g，9.49mmol)、N-羟基苯并三唑(1.32g，9.77mmol)和1-(2，3-二甲苯基)哌嗪一盐酸盐(2.47g，10.89mmol)。30分钟后，加入二异丙基乙胺(0.74ml，20.7mmol)，搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用1M HCl、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。经硫酸镁干燥该溶液。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的酰胺(2.65g，71％)。
部分C向部分B的酰胺(1.0g，3.75mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，搅拌该溶液15分钟。真空浓缩该溶液，使得到的油状物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中。向该溶液中加入实施例398部分A的产物(979mg，2.50mmol)和碳酸铯(3.67g，11.25mmol)，将该溶液于110℃加热17小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层。经硫酸钠干燥后，真空浓缩得到为白色固体的哌啶化合物(1.89g，定量得量)。C35H48N4O5S的MS(CI)MH+计算值637，实测值637。
部分D向部分C的哌啶化合物(1.89g)的乙醇(8ml)和四氢呋喃(8ml)溶液中加入在水(5ml)中的氢氧化钠(1.0g，25mmol)。将该溶液加热至50℃8小时和于62℃8小时。真空浓缩该溶液，用水稀释残留物。用3MHCl酸化至pH＝3。通过真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(1.16g，65％)。C33H44N4O5S的MS(CI)MH+计算值609，实测值609。
部分E向部分D的酸(1.16g，1.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(262mg，1.94mmol)、4-甲基吗啉(0.90ml，8.2mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(284mg，2.4mmol)。搅拌45分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(334mg，2.2mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。研磨(二氯甲烷)得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(850mg，75％)。C38H53N5O6S的MS(CI)MH+计算值708，实测值708。C38H53N5O6S·0.5 H2O的分析计算值C，63.66；H，7.59；N，9.77；S，4.47，实测值C，63.68；H，7.54；N，9.66；S，4.67。
部分F向部分E的保护的异羟肟酸酯(746mg，1.07mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M HCl的1，4-二氧六环(10ml)溶液，搅拌该溶液1小时。真空过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，得到为白色固体的标题化合物(650mg，83％)。C33H45N5O5S的MS(CI)MH+计算值624，实测值624。C33H45N5O5S的HRMS计算值624.3220实测值624.3253。C33H45N5O5S·3.5 HCl·H2O的分析计算值C，51.82；H，6.59；N，9.16，实测值C，52.04；H，6.30；N，8.96。实施例4134-[[4-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶-甲酰胺三盐酸盐的制备 部分A向异哌啶甲酸(10.5g，81.3mmol)的水(325ml)溶液中加入碳酸钠(8.37g，81.3mmol)，搅拌该溶液直至均匀。向该溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(18.22g，83.5mmol)的1，4-二氧六环(77ml)溶液，于室温下搅拌得到的溶液72小时。真空浓缩该溶液，用乙醚洗涤产生的水溶液。用浓盐酸将水溶液酸化至pH＝2。用乙醚提取该溶液，真空浓缩得到白色固体。重结晶(乙酸乙酯)，得到为白色固体的N-Boc-异哌啶甲酸(10g，54％)。
部分B向部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(2.14g，9.33mmol)的二氯甲烷(19ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.82g，9.49mmol)、N-羟基苯并三唑(1.32g，9.77mmol)和1-(2，3-二甲苯基)哌嗪一盐酸盐(2.47g，10.89mmol)。30分钟后，加入二异丙基乙胺(0.74ml，20.7mmol)，搅拌该溶液18小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用1M HCl、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。经硫酸镁干燥该溶液。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的酰胺(2.65g，71％)。
部分C向部分B的酰胺(965mg，2.41mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，搅拌该溶液15分钟。真空浓缩该溶液，使得到的油状物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中。向该溶液中加入4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(600mg，1.61mmol)和碳酸铯(2.75g，8.43mmol)，将该溶液于110℃加热20小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和氯化钠洗涤有机层。经硫酸钠干燥后，真空浓缩得到为白色固体的哌啶化合物(1.26g，定量得量)。C35H50N4O6S的MS(CI)MH+计算值655，实测值655。
部分D向部分C的哌啶化合物(1.26g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入在水(5ml)中的氢氧化钠(644mg，16mmol)。将该溶液加热至60℃8小时和62℃8小时。真空浓缩该溶液，用水稀释残留物，用3M HCl酸化至pH＝3。通过真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(650mg，65％)。C33H46N4O6S的MS(CI)MH+计算值627，实测值627。
部分E向部分D的酸(620g，0.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(152mg，1.13mmol)、4-甲基吗啉(0.52ml，4.7mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(165mg，1.4mmol)。搅拌45分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(252mg，1.32mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(641mg，94％)。C38H55N5O7S的MS(CI)MH+计算值726，实测值726。
部分F向部分E的保护的异羟肟酸酯(630mg，0.87mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入4M HCl的1，4-二氧六环(10ml)溶液，搅拌该溶液1小时。真空过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，得到为白色固体的标题化合物(624mg，83％)。C33H47N5O6S的MS(CI)MH+计算值642，实测值642。实施例414N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向实施例9部分E的产物(6.0g，15.4mmol)和粉末状碳酸钾(8.0g，38.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(5.24g，38.5mmol)，将该溶液加热至90℃32小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的二芳基醚(6.89g，87％)。
部分B于室温下，经加料漏斗向部分A的二芳基醚(6.89g，14.7mmol)的乙醇(14ml)和四氢呋喃(14ml)溶液中加入氢氧化钠(5.88g，147mmol)的水(28ml)溶液。将该溶液加热至60℃17小时，然后于室温下保持24小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色的沉淀，得到为白色固体的酸(6.56g，定量得量)。
部分C向部分B的酸(6.56g，14.86mmol)、N-甲基吗啉(6.5ml，59.4mmol)、1-羟基苯并三唑(6.0g，44.6mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(3.5g，29.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.5g，44.6mmol)，于室温下搅拌该溶液20小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(8.03g，定量得量)。
部分D将部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(8.03g，14.9mmol)的甲醇(5ml)和二氧六环(15ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(37ml，149mmol)中，于室温下搅拌该溶液3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(5.0g，71.1％)。C24H28N2O5S·HCl·0.9H2O的分析计算值C，56.61；H，6.10；N，5.50；S，6.30，实测值C，56.97；H，6.05；N，5.41；S，5.98。C24H28N2O5S的HRMS MH+计算值457.1797，实测值457.1816。实施例4154-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向实施例9部分D的产物(25g，67.3mmol)和粉末状碳酸钾(23.3g，169mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入芝麻酚(23.2g，168mmol)，将该溶液加热至90℃25小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的二芳基醚(33.6g，93.6％)。
部分B向冷却至0℃的部分A的二芳基醚(4.0g，7.4mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入三氟乙酸(7ml)，于室温下搅拌该溶液2小时。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的胺的三氟乙酸盐。向所述三氟乙酸盐和碳酸钾(3.6g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入2-溴乙基甲醚(1.8ml，18.7mmol)，于室温下，将该溶液搅拌36小时。在高真空下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯稀释残留物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的甲氧基乙胺(3.7g，定量得量)。
部分C于室温下，通过加料漏斗向部分B的甲氧基乙胺(3.7g，7.5mmol)的乙醇(7ml)和四氢呋喃(7ml)溶液中加入在水(15ml)中的氢氧化钠(3.0g，75mmol)。然后将该溶液加热至60℃19小时，于室温下保持12小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的酸(4.0g，定量得量)部分D向部分C的酸(4.0g，7.5mmol)、N-甲基吗啉(3.3ml，30mmol)、1-羟基苯并三唑(3.0g，22.5mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(1.8g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.3g，22.5mmol)，于室温下搅拌该溶液4天。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.40g，57.1％)。
部分E将部分D的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.4g，4.3mmol)的甲醇(2ml)和二氧六环(6ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(11ml，43mmol)中，于室温下搅拌该溶液3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的异羟肟酸酯的盐酸盐(1.88g，85.8％)。C22H26N2O8S·HCl·H2O的分析计算值C，49.58；H，5.48；N，5.26；S，6.02，实测值C，49.59；H，5.53；N，5.06；S，5.71。C22H26N2O8S的HRMS MH+计算值479.1488，实测值479.1497。实施例416N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(30g，161mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(25ml)，于室温下搅拌该溶液1小时。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的胺的三氟乙酸盐。向冷却至0℃的所述三氟乙酸盐和碳酸钾(3.6g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入2-溴乙基甲醚(19ml，201mmol)，于室温下，将该溶液搅拌36小时。在高真空下蒸发N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯稀释残留物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的甲氧基乙胺(26.03g，86.8％)。
部分B于室温下，向部分A的甲氧基乙胺(6.0g，16.0mmol)和粉末碳酸钾(4.44g，32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g，32mmol)，将该溶液加热至90℃25小时，在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，91.5％)。
部分C于室温下，通过加料漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，14.7mmol)的乙醇(14ml)和四氢呋喃(14ml)溶液中加入在水(28ml)中的氢氧化钠(5.88g，147mmol)。然后将该溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的酸(5.64g，73.3％)部分D向部分C的酸(5.64g，10.8mmol)、N-甲基吗啉(4.8ml，43.1mmol)、1-羟基苯并三唑(4.38g，32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.5g，21.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.2g，32.4mmol)，于室温下搅拌该溶液24小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.65g，定量得量)。
部分E将部分D的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.65g，11.03mmol)的甲醇(3ml)和二氧六环(9ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(28ml，110mmol)中，于室温下搅拌该溶液3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(4.79g，78.2％)。C22H25N2O7SF3·HCl·0.5H2O的分析计算值C，46.85；H，4.83；N，4.97；S，5.69，实测值C，46.73；H，4.57；N，4.82；S，5.77。实施例417N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.47g，3.9mmol)与粉末碳酸钾(1.6g，11.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(1.07g，7.8mmol)，将该溶液加热至90℃24小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的二芳基醚(1.77g，92.2％)。
部分B于室温下，向部分A的二芳基醚(1.77g，3.6mmol)的乙醇(3.5ml)和四氢呋喃(3.5ml)溶液中加入氢氧化钠(1.46g，36mmol)的水(7ml)溶液。将该溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色的沉淀，得到为白色固体的酸(1.39g，83.7％)。
部分C向部分B的酸(1.39g，3.0mmol)、N-甲基吗啉(1ml，9mmol)、1-羟基苯并三唑(1.22g，9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(0.72g，6.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.72g，9.0mmol)，于室温下搅拌该溶液48小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.65g，98.2％)。
部分D将部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.65g，2.94mmol)的甲醇(1ml)和二氧六环(3ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(7.35ml，29.4mmol)中，于室温下搅拌该溶液3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(1.2g，79.5％)。C24H32N2O6S·HCl·0.5H2O的分析计算值C，55.22；H，6.56；N，5.37；S，6.14，实测值C，55.21；H，6.41；N，5.32；S，6.18。实施例418N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(6g，16.0mmol)与粉末碳酸钾(4.44g，32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-三氟甲基苯酚(5.72g，32mmol)，将该溶液加热至90℃48小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的所需二芳基醚(2.66g，32.1％)。
部分B于室温下，向部分A的二芳基醚(1.5g，2.9mmol)的乙醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)溶液中加入氢氧化钠(1.22g，29mmol)的水(6ml)溶液。将该溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色的沉淀，得到为白色固体的所需酸(1.0g，70.9％)。
部分C向部分B的酸(1.0g，2.05mmol)、N-甲基吗啉(0.68ml，6.1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.84g，6.15mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(0.5g，4.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.18g，6mmol)，于室温下搅拌该溶液24小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.16g，96.7％)。
部分D将部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.16g，2mmol)的甲醇(1ml)和二氧六环(3ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(5ml，20mmol)中，于室温下搅拌3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(0.79g，74.5％)。C22H25N2O6SF3·HCl的分析计算值C，49.03；H，4.86；N，5.20；S，5.95，实测值C，48.85；H，4.60；N，5.22；S，6.13。实施例419N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫代]苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A于室温下，向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(5g，13.4mmol)与粉末碳酸钾(3.7g，27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-(三氟甲基硫代)苯酚(3.9g，20mmol)，将该溶液加热至90℃24小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的所需二芳基醚(5.94g，81.04％)。
部分B于室温下，向部分A的二芳基醚(5.94g，210mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中滴加氢氧化钠(4.34g，108mmol)的水(20ml)溶液。将该溶液加热至60℃24小时，于室温下另外24小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色的沉淀，得到为白色固体的酸(5.5g，定量得量)。
部分C向部分B的酸(5.5g，10.8mmol)、N-甲基吗啉(3.6ml，32.4mmol)、1-羟基苯并三唑(4.4g，32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.6g，21.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.2g，32.4mmol)，于室温下搅拌该溶液24小时。在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(4.66g，69.8％)。
部分D将部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(4.65g，7.9mmol)的甲醇(2.5ml)和二氧六环(8ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(20ml，79mmol)中，于室温下搅拌3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(3.95g，92.1％)。C22H25N2O6S2F3·HCl的分析计算值C，46.27；H，4.59；N，4.91；S，11.23，实测值C，46.02；H，4.68；N，4.57；S，11.11。实施例420N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]苯基]磺酰基]4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(30g，161mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(30ml)，于室温下搅拌该溶液1小时。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的三氟乙酸盐。向冷却至0℃的所述三氟乙酸盐和三乙胺(28ml，201mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中少量分批加入丙酮(24ml，320mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68g，201mmol)，接着加入乙酸(18.5ml，320mmol)，于室温下，将该溶液搅拌48小时。然后在高真空下蒸发二氯甲烷，用乙醚稀释残留物。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的异丙基胺(21.03g，72.8％)。
部分B于室温下，向部分A的异丙基胺(4g，11.2mmol)和粉末碳酸钾(3.09g，22.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(3.05g，22mmol)，将该溶液加热至90℃25小时，在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的所需二芳基醚(5.10g，96.2％)。
部分C于室温下，通过加料漏斗向部分B的二芳基醚(5.10g，10.77mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(4.3g，108mmol)。然后将该溶液加热至60℃24小时，于室温下再维持24小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的所需酸(4.80g，定量得量)。
部分D向部分C的酸(4.80g，10.8mmol)、N-甲基吗啉(3.6ml，32.4mmol)、1-羟基苯并三唑(4.4g，32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.6g，21.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.17g，32.4mmol)，于室温下搅拌该溶液7天。过滤该溶液以除去未反应的原料，在高真空下浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩并硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.45g，41.7％)。
部分E将部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.45g，11.03mmol)的甲醇(4ml)和二氧六环(8ml)溶液加入到4N HCl的二氧六环溶液(11.2ml，45mmol)中，于室温下搅拌3小时。真空浓缩，用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(2.01g，89.7％)。C24H32N2O5S·HCl·0.5H2O的分析计算值C，56.96；H，6.77；N，5.54；S，6.34，实测值C，56.58；H，6.71；N，5.44；S，6.25。实施例4214-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-1-环丙基-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的产物(9.0g，22.0mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(4.55g，33mmol)和芝麻酚(4.55g，33mmol)。于90℃搅拌该溶液24小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化镁洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为油状物的所需酯(9.3g，79％)。C26H31NSO9的HRMS MH+计算值534.1798，实测值534.1796。
部分B向冷却至0℃的部分A的酯(9.3g，17mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中鼓泡通入气态HCl 10分钟。于该温度下搅拌该反应物0.5小时。真空浓缩该溶液得到盐酸盐(7.34g，92％)。C21H23NSO7的MS MH+计算值434.1273，实测值434.1285。
部分C向部分B的盐酸盐(7.34g，15.6mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入乙酸(8.94ml，156mmol)、一份(约2g)4分子筛、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(18.82ml，93.6mmol)和氰基硼氢化钠(4.41g，70.2mmol)。将该溶液回流8小时。过滤移去沉淀，真空浓缩滤液。用水(400ml)稀释残留物，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用100％乙酸乙酯洗脱，得到固体的所需的环丙基胺(7.9g，100％)。C24H27NSO7的MS MH+计算值474.1586，实测值474.1599。
部分D向部分C的环丙基胺(7.9g，16.7mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(6.68g，166.8mmol)的水(30ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3。过滤产生的沉淀，得到所需的羧酸(6.14g，76％)。C22H25NSO7的MS MH+计算值446.1273，实测值446.1331。
部分E向部分D的羧酸(6.14g，12.7mmol)的DMF(60ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.06g，15.2mmol)、N-甲基吗啉(4.2ml，38.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.23g，19.0mmol)，接着加入1，3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.41g，17.8mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.67g，96％)。
部分F向部分E的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.67g，12.0mmol)的二氧六环(70ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环溶液(6.6ml)，于室温下搅拌3小时后，真空浓缩该溶液。在C18反相柱上层析，用乙腈/(HCl)水洗脱，得到白色固体(4.21g，69％)。C22H24N2SO7的MS MH+计算值461.1382，实测值461.1386。实施例4221-环丙基-4-[[4-(4-乙氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的产物(8.0g，19.2mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(4.00g，28.8mmol)和4-乙氧基苯酚(3.99g，28.8mmol)，于90℃搅拌该溶液24小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为油状物的所需酯(9.62g，94％)。C27H35NSO8的MS MH+计算值534.2162，实测值534.2175。
部分B向冷却至0℃的部分A的酯(9.62g，18mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中鼓泡通入气态HCl 5分钟。于该温度下搅拌该反应物0.5小时。然后真空浓缩该溶液得到盐酸盐(8.1g，96％)。C22H27NSO6的MS MH+计算值434.1637，实测值434.1637。
部分C向部分B的盐酸盐(8.1g，17.2mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入乙酸(9.86ml，172mmol)、一份4分子筛(约2g)、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(20.7ml，103mmol)和氰基硼氢化钠(4.86g，77.4mmol)。将该溶液回流8小时。通过过滤除去沉淀，真空浓缩滤液。使残留物溶于水(400ml)中，用乙酸乙酯提取。用1N氢氧化钠、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨，得到为白色固体的所需的环丙基胺(6.84g，84％)。
部分D向部分C的环丙基胺(6.84g，14.0mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(5.60g，140mmol)的水(30ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3。过滤得到所需的酸(6.07g，88％)。C22H27NSO6的MS MH+计算值446，实测值446。
部分E向部分D的酸(6.07g，12.6mmol)的DMF(60ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.04g，15.1mmol)、N-甲基吗啉(4.15ml，37.8mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.21g，18.9mmol)，接着加入1，3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.38g，17.6mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.29g，92％)。C28H36N2SO7的MS MH+计算值545.2321，实测值545.2316。
部分F向部分E的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.84g，5.0mmol)的二氧六环(40ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(30ml)溶液，于室温下搅拌溶液2.5小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨得到的固体，过滤得到为白色固体的所需的异羟肟酸酯(2.33g，90％)。C23H28N2SO6的MS M+计算值460.1677，实测值460.1678。实施例4234-[[4-(环己基硫代)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A向实施例9部分D的产物(10.0g，24.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(4.99g，36.0mmol)、环己基硫醇(4.40g，36.0mmol)。于90℃搅拌该溶液48小时。用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙醇研磨，得到为白色固体的所需硫化物(7.16g，58％)。
部分B向得自部分B的硫化物(9.46g，18.5mmol)的乙醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢氧化钠(7.39g，185mmol)的水(15ml)溶液，将该溶液于65℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3.5。过滤收集产生的白色固体，用水和乙醚洗涤，得到所需的羧酸(8.57g，95％)。
部分C向冷却至0℃的部分B的羧酸(8.3g，17.0mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中鼓泡通入气态HCl 15分钟。于该温度下搅拌该反应物0.5小时。真空浓缩该溶液得到残留物，将其用乙醚研磨，得到为白色固体的所需盐酸盐(7.03g，98％)。C18H25NS2O4的MS MH+计算值384.1303，实测值384.1318。
部分D向部分C的盐酸盐(1.0g，2.4mmol)的溶液中加入N-甲基吗啉(654ml，5.9mmol)，接着加入在二氯甲烷(20ml)中的甲磺酰氯(280ml，3.6mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用二氯甲烷提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为泡沫物的所需的甲磺酰胺(1.0g，定量得量)。
部分E向部分D的甲磺酰胺(1.3g，2.9mmol)的DMF(30ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(474mg，3.5mmol)、N-甲基吗啉(956ml，8.7mmol)、四氢吡喃基羟胺(509mg，4.3mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(778mg，4.06mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色泡沫物的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.05g，82％)。
部分F向部分E的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.05g，1.97mmol)的二氧六环(30ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(10ml)溶液，于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该溶液。在C18反相柱上层析，用乙腈/(HCl)水洗脱，得到白色固体(602mg，64％)。C19H28N2S3O6的MS M+计算值477，实测值477。实施例424N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-[[4-(苯硫基)-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A向实施例9部分D的产物(40.0g，96.0mmol)的DMF(200ml)溶液中加入碳酸钾(20g，144mmol)和苯硫酚(22.2g，144mmol)。于室温下搅拌该溶液24小时。用水(1L)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。层析(在硅胶上，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需硫化物(44.4g，91％)。
部分B向冷却至0℃的部分A的硫化物(31.2g，6.6mmol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中鼓泡通入气态HCl 30分钟。于该温度下搅拌该反应物1.5小时。真空浓缩该溶液，用乙醚研磨得到的固体，得到为白色固体的盐酸盐(26.95g，96％)。
部分C向部分B的盐酸盐(2.0g，4.7mmol)的溶液中加入N-甲基吗啉(1.29ml，11.7mmol)，接着加入在二氯甲烷(35ml)中的甲磺酰氯(550ml，7.05mmol)。于室温下搅拌该溶液48小时。用水(400ml)稀释该溶液，用二氯甲烷提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的所需的甲磺酰胺(2.17g，96％)。
部分D向部分C的甲磺酰胺(2.1g，4.3mmol)的乙醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)溶液中加入氢氧化钠(1.72g，43mmol)的水(10ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3.5。过滤产生的沉淀，得到白色固体的所需的羧酸(2.1g，定量得量)。
部分E向部分D的羧酸(1.98g，4.3mmol)的DMF(30ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(705mg，5.2mmol)、N-甲基吗啉(1.54ml，12.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(755mg，6.5mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.17g，6.1mmol)。于室温下搅拌该溶液5天。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在C18反相柱上层析，用乙腈/(HCl)水洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.86g，80％)。C24H30N2S3O7的HRMS MH+计算值555.1293，实测值555.1276。
部分F向部分E的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.86g，3.5mmol)的二氧六环(30ml)和甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(20ml)溶液，于室温下搅拌溶液2.5小时后，真空浓缩该溶液。在C18反相柱上层析，用乙腈/(HCl)水洗脱，得到为白色固体的标题化合物(1.48g，91％)。C19H22N2S3O6的HRMS MH+计算值471.0718，实测值471.0728。实施例4251-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A向实施例398部分A的产物(6.97g，19.6mmol)的DMF(500ml)溶液中加入碳酸钾(3.42g，18.0mmol)和4-(三氟甲氧基)-苯酚(3.7g，24.8mmol)。于90℃搅拌该溶液40小时。用水(600ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的所需二芳基醚(8.5g，定量得量)。C24H26NSO6F3的HRMS MH+计算值514.1511，实测值514.1524。
部分B向得自部分A的二芳基醚(8.4g，16.4mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(6.54g，164mmol)的水(20ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液以除去大部分的有机溶剂，将含水残留物酸化至pH＝4.0。过滤产生的沉淀，得到为白色固体的所需的盐酸盐(5.01g，63％)。C22H22NSO6F3的HRMS MH+计算值486.1198，实测值486.1200。
部分C向部分B的盐酸盐(5.0g，10.3mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.65g，12.3mmol)、N-甲基吗啉(3.4ml，30.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.8g，15.4mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.60g，12.3mmol)。于室温下搅拌该溶液42小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(5.41g，89％)。
部分D向部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(5.4g，9.2mmol)的二氧六环(80ml)和甲醇(20ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(50ml)溶液，于室温下搅拌该反应物2.5小时，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物(4.02g，81％)。C22H23N2SO6F3的HRMS MH+计算值501.1307，实测值501.1324。实施例4261-环丙基-4-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-N-羟基-4--哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例398部分A的产物(5.87g，16.5mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(3.42g，24.7mmol)和α，α，α-(三氟甲基)-对-甲酚(4.01g，24.7mmol)。于90℃搅拌该溶液48小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到含有大百分比原料的粗产物(8.39g)。向在乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)中的该物质(8.39g)中加入氢氧化钠(6.75g，169mmol)的水(20ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3.5。过滤产生的沉淀，得到为蜡样固体的所需的盐酸盐(5.04g，64％)。
部分B向部分A的盐酸盐(5.0g，10.3mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.73g，12.8mmol)、N-甲基吗啉(3.5ml，31.8mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.86g，15.9mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.84g，14.8mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.5g，32％)。
部分C向部分D的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.5g，3.3mmol)的二氧六环(30ml)和甲醇(15ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(50ml)溶液。于室温下搅拌反应物2小时，然后真空浓缩该溶液。用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的标题化合物(1.09g，81％)。C17H24N2SO5的MS MH+计算值369，实测值369。实施例4271-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例398部分A的产物(5.96g，15.0mmol)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸钾(12.34g，38.0mmol)和α，α，α-三氟甲基苯酚(3.65g，22.5mmol)。于90℃搅拌该溶液28小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的所需芳基醚(7.54g，定量得量)。
部分B向得自部分A的芳基醚(7.54g，15.0mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(6.06g，151.0mmol)的水(20ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝2.0。过滤产生的沉淀，得到为白色固体的所需的盐酸盐(7.98g，定量得量)。C22H22NSO5F3的MS MH+计算值470，实测值470。
部分C向部分B的盐酸盐(7.60g，15.0mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.44g，18.0mmol)、N-甲基吗啉(3.4ml，30.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.63g，22.5mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.02g，21.0mmol)。于室温下搅拌该溶液96小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(5.93g，69％)。
部分D向部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(3.8g，6.7mmol)的二氧六环(100ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(30ml)溶液。于室温下搅拌反应物2小时，然后真空浓缩该溶液。用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的标题化合物(3.33g，96％)。C22H23N2SO5F3的MSMH+计算值485，实测值485。实施例428N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的产物(30.0g，80.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入在二氯甲烷(40ml)中的三氟乙酸(30ml)。于室温下搅拌该溶液2小时。真空浓缩该溶液。于0℃向溶于二氯甲烷(150ml)中的残留物中加入三乙胺(28.0ml，277mmol)、丙酮(24.0ml，413mmol)、氰基硼氢化钠(68g，323.1mmol)和乙酸(18.5ml，308mmol)。于室温下，将反应混合物搅拌18小时。用1N氢氧化钠稀释该溶液，用乙醚提取。用1N氢氧化钠、水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的异丙基胺(21.03g，72％)。
部分B向部分A的异丙基胺(4.04g，11.0mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸铯(10.75g，33.3mmol)和α，α，α-三氟-对-甲酚(2.67g，16.5mmol)。于90℃搅拌该溶液40小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为油状物的所需二芳基醚(5.35g，97％)。C24H28NSO5F3的HRMS MH+计算值500.1640，实测值500.1678。
部分C向得自部分B的二芳基醚(5.3g，10.6mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入在水(25ml)中的氢氧化钠(4.2g，106.0mmol)溶液，将该溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝3.0。过滤产生的沉淀，得到为白色固体的所需盐酸盐(5.38g，定量得量)。C22H24NSO5F3的MS MH+计算值472.1406，实测值471.472.1407。
部分D向部分C的盐酸盐(5.4g，10.6mmol)的DMF(90ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.72g，12.3mmol)、N-甲基吗啉(3.5ml，32.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.87g，15.9mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.8g，15.0mmol)。于室温下搅拌该溶液144小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用2％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.74g，45％)。C27H33N2SO5F3的HRMS MH+计算值571.2090，实测值571.2103。
部分E向部分D的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.7g，4.7mmol)的二氧六环(50ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(20ml)溶液。于室温下搅拌反应物2小时。过滤得到为白色固体的标题化合物(2.08g，84％)。C22H25N2SO5F3的MS MH+计算值487，实测值487。实施例4291-乙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(48g，115.0mmol)的乙酸乙酯(750ml)溶液中鼓泡通入气态HCl 45分钟，于该温度下搅拌7小时。真空浓缩该溶液得到残留物，将其用乙醚研磨，得到为白色固体的所需盐酸盐(32.76g，81％)。
部分B向部分A的盐酸盐(15.8g，45.0mmol)的DMF(75ml)溶液中加入碳酸钾(12.4g，90.0mmol)和溴乙烷(3.4ml，45.0mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(200ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的所需乙胺(15.4g，定量得量)。
部分C向部分B的乙胺(5.2g，15.0mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸铯(12.21g，37.5mmol)和α，α，α-三氟-对-甲酚(3.65g，23.0mmol)。于90℃搅拌该溶液25小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为油状物的所需二芳基醚(7.3g，定量得量)。
部分D向得自部分C的二芳基醚(7.3g，15.0mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(6.0g，150mmol)的水(30ml)溶液，将该溶液于60℃加热16小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝4.0。过滤产生的沉淀，得到为白色固体的所需的盐酸盐(5.96g，80％)。C21H22NSO5F3的HRMS MH+计算值458.1249，实测值458.1260。
部分E向部分D的盐酸盐(5.96g，12.0mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.96g，14.0mmol)、N-甲基吗啉(3.9ml，36.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.11g，18.0mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.24g，17.0mmol)。于室温下搅拌该溶液168小时。过滤除去不溶性物质，用水(400ml)稀释滤液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.80g，41％)。
部分F向部分E的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.8g，5.0mmol)的二氧六环(80ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(20ml)溶液。于室温下搅拌反应物5小时，然后真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(2.08g，84％)。C21H23N2SO5F3的MS MH+计算值473，实测值473。实施例4301-乙基-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(48g，115.0mmol)的乙酸乙酯(750ml)溶液中鼓泡通入气态HCl 45分钟，于该温度下搅拌该反应物7小时。真空浓缩该溶液得到残留物，将其用乙醚研磨，得到为白色固体的所需盐酸盐(32.8g，81％)。
部分B向部分A的盐酸盐(15.8g，45.0mmol)的DMF(75ml)溶液中加入碳酸钾(12.4g，90.0mmol)和溴乙烷(3.4ml，45.0mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。用水(200ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的所需乙胺(15.4g，定量得量)。
部分C向部分B的乙胺(5.2g，15.0mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸铯(12.2g，37.5mmol)和4-异丙基苯酚(3.15g，23.0mmol)。于90℃搅拌该溶液5小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为油状物的所需二芳基醚(6.2g，95％)。C25H33N3SO5的HRMS MH+计算值460.2158，实测值460.2160。
部分D向得自部分C的二芳基醚(6.2g，13.0mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(5.2g，130mmol)的水(30ml)溶液，将该溶液于60℃加热16小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH＝4.0。过滤产生的沉淀，用水和乙醚洗涤，得到所需的盐酸盐(6.0g，定量得量)。C23H29NSO5的HRMS MH+计算值432.1845，实测值432.1859。
部分E向部分D的盐酸盐(6.08g，13.0mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.11g，15.6mmol)、N-甲基吗啉(4.3ml，39.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.28g，19.5mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.49g，18.2mmol)。于室温下搅拌该溶液168小时。过滤除去不溶性物质，用水(400ml)稀释滤液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.7g，25％)。C28H38N2SO6的HRMSMH+计算值531.2529，实测值531.2537。
部分F向部分E的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.7g，3.0mmol)的二氧六环(60ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(10ml)溶液。于室温下搅拌反应物4小时，真空浓缩该溶液。在C18反相柱上层析，用乙腈/(HCl)水洗脱，得到为白色固体的标题化合物(860mg，59％)。C23H30N2SO5的HRMS MH+计算值447.1954，实测值447.1972。实施例4311-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例398部分A的产物(4.0g，10.2mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸钾(12.46g，38.0mmol)和4-异丙基苯酚(4.99g，15.3mmol)。于90℃搅拌该溶液24小时。用水(400ml)稀释溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需二芳基醚(3.89g，76％)。C26H33NSO5的HRMS MH+计算值472.2158，实测值472.2171。
部分B向得自部分A的二芳基醚(3.89g，8.20mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(3.30g，82.5mmol)的水(25ml)溶液，将该溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，以除去大部分有机溶剂，将含水残留物酸化至pH＝3.0。过滤产生的沉淀，用水和乙醚洗涤，得到为白色固体的所需的盐酸盐(7.98g，定量得量)。C24H29NSO5的MS MH+计算值444，实测值444。
部分C向部分B的盐酸盐(3.6g，7.0mmol)的DMF(70ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.22g，9.0mmol)、N-甲基吗啉(2.3ml，21.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.23g，10.5mmol)，接着加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.01g，10.4mmol)。于室温下搅拌该溶液15天。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(3.51g，92％)。C29H38N2SO6的HRMS MH+计算值543.2529，实测值543.2539。
部分D向部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(3.51g，6.0mmol)的甲醇(10ml)和二氧六环(200ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(30ml)溶液。于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的标题化合物(2.56g，86％)。C24H30N2SO5的MS MH+计算值459.1875，实测值459.1978。实施例432N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(2.0g，5.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-异丙氧基苯酚(其可根据J.Indian Chem.Soc.，73，1996，507-511的方法制备)(1.63g，10.7mmol)和碳酸铯(7g，21.5mmol)。于60℃加热得到的悬浮液16小时。真空浓缩该反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的芳基醚(1.06g，39％)。
部分B向芳基醚(1.06g，2.10mmol)的乙醇(20ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.84g，21mmol)，将该混合物加热至65℃16小时。然后真空除去溶剂。加入水(50ml)，真空再次浓缩该混合物，用2N HCl将产生的混合物酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀，用乙醚漂洗，得到所需的羧酸(3.13g，100％)。
部分C将部分B的羧酸(1.0g，2.0mmol)的亚硫酰氯(5ml)溶液回流2小时。真空除去溶剂。向产生的残留物的DMF(10ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.66ml，6.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(351mg，3.0mmol)。于室温下搅拌该溶液18小时。过滤悬浮液，用水(400ml)稀释滤液，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析，用90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的所需四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(280mg，23％)。C29H40N2SO7的HRMS MH+计算值561.2634，实测值561.2653。
部分D向部分C的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(275mg，0.48mmol)的二氧六环(15ml)溶液中加入4N HCl/二氧六环(5ml)溶液。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨残留物，过滤产生的固体得到为白色固体的标题化合物(193mg，76％)。C24H32N2SO6的MS MH+计算值477，实测值477。实施例4334-[[4-[(2-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分D的产物(6.0g，14.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入2-氟苯硫酚(2.22g，17.3mmol)和碳酸钾(2.40g，17.3mmol)，于室温下搅拌得到的悬浮液48小时。然后用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物，用1N氢氧化钠(200ml)和盐水(3×)洗涤，浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到为白色固体的所需的芳基硫化物(8.0g，100％)。
部分B向部分A的乙基酯(8.0g，15mmol)的乙醇(90ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化钠(6.1g，152mmol)，将该混合物加热至65℃16小时。真空除去挥发性有机物，用2N HCl将产生的含水混合物酸化至pH＝3-4。加入固体氯化钠，用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥。除去溶剂得到所需的羧酸(4.92g，68％)。
部分C向部分B的羧酸(4.92g，9.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入4-甲基吗啉(1.52g，15.0mmol)、N-羟基苯并三唑(1.62g，12.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.70g，14.1mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.24g，15.0mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(4.9mg，83％)。
部分D将氯化氢气体鼓泡通入冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯(4.9g，8.24mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中10分钟。然后使该混合物于室温下放置2小时，此后，真空除去溶剂。加入新的乙酸乙酯(30ml)，然后真空除去，重复该步骤。再加入乙酸乙酯(50ml)，过滤收集该固体，得到一固体，将其经反相层析纯化，用乙腈/水(梯度液20/80直至100％乙腈)洗脱，得到标题化合物(1.9g，43％)。C18H19FN2O4S2·HCl的分析计算值C，48.37；H，4.51；N，6.27；Cl，7.93，实测值C，48.14；H，4.33；N，6.21；Cl，8.64。C18H19FN2O4S2的HRMS(ESI)MH+计算值411.0849，实测值411.0844。实施例4344-[[4-[(2-氟苯基)-硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的产物(4.46g，12.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入2-氟苯硫酚(1.94g，15.1mmol)和碳酸钾(2.09g，15.1mmol)，于室温下搅拌得到的悬浮液48小时。然后用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物，用1N氢氧化钠(200ml)和盐水(3×)洗涤，浓缩有机相得到所需的芳基硫化物(5.2g，90％)。
部分B向部分A的乙酯(5.1g，11.4mmol)的乙醇(90ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(5.0g，125mmol)，将该混合物加热至65℃16小时。真空除去有机物，用2N HCl将产生的含水混合物酸化至pH＝3-4。加入固体氯化钠，用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥。除去溶剂得到所需的羧酸(4.5g，94％)。
部分C向部分B的羧酸(4.5g，11.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-甲基吗啉(1.62g，16.0mmol)、N-羟基苯并三唑(1.73g，12.8mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.87g，14.9mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.39g，16.0mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，得到保护的异羟肟酸酯衍生物，其可直接用于下一步骤。
部分D将氯化氢气体鼓泡通入冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯的乙酸乙酯(30ml)溶液中10分钟。然后使该混合物于室温下放置2小时，此后，真空除去溶剂。加入新的乙酸乙酯(30ml)，然后真空除去，重复该步骤。再加入乙酸乙酯(50ml)，过滤收集该固体，得到一固体，将其经反相层析纯化，用乙腈/水(20/80直至100％乙腈的梯度液)洗脱，得到标题化合物(1.85g，35％，部分C和D)。C21H21FN2O4S2的HRMS(ESI)MH+计算值449.1005，实测值449.1023。实施例4354-[[4-(4-乙氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的产物(8.00g，22.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-乙氧基苯酚(9.38g，70mmol)和碳酸铯(22.8g，70mmol)，于75℃加热得到的悬浮液20小时。然后用乙酸乙酯(1000ml)稀释反应混合物，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到所需的二芳基醚(10.5g，99％)。
部分B向部分A的乙酯(10.5g，22.3mmol)的乙醇(70ml)和水(60ml)溶液中加入氢氧化钠(8.9g，222mmol)，将该混合物加热至65℃16小时。真空除去挥发性有机物，用2N HCl将产生的含水混合物酸化至pH＝3-4。加入固体氯化钠，用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥。除去溶剂得到所需的羧酸(10g，100％)。
部分C向部分B的羧酸(10g，22.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-甲基吗啉(3.42g，33.8mmol)、N-羟基苯并三唑(3.66g，27.1mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.05g，31.6mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(5.05g，33.8mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(6.5g，53％)，其可直接用于下一步骤。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，70ml)溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(30ml)溶液，于室温下搅拌该溶液4小时。真空除去溶剂。加入甲醇(40ml)，然后真空除去。加入乙醚(100ml)，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(4.3g，72％)。C23H26N2O6S·HCl·H2O的分析计算值C，53.85；H，5.70；N，5.46；Cl，6.91；S，6.25，实测值C，53.65；H，5.62；N，5.41；Cl，6.86；S，6.48。C23H26N2O6S的MS(ESI)MH+计算值459，实测值459。实施例436N-羟基-4-[[4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的产物(2.5g，6.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲氧基磺酰基苯酚(3.5g，20.3mmol)和碳酸铯(8.7g，27mmol)，于90℃加热得到的悬浮液16小时。然后真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到所需的芳基醚(2.5g，77％)。
部分B向部分A的乙酯(2.5g，4.9mmol)的乙醇(50ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(2.0g，49mmol)，将该混合物加热至65℃8小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，再次真空浓缩该混合物，用2N HCl将产生的混合物酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀物，得到所需的羧酸(1.57g，67％)。
部分C向部分B的羧酸(1.57g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.5g，4.9mmol)、N-羟基苯并三唑(0.53g，3.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.88g，4.6mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基隆)羟胺(0.74，4.9mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(1.5g，79％)，其可直接用于下一步骤。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.5g，2.60mmol)的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，40ml)溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(10ml)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。然后真空除去溶剂。加入甲醇(30ml)，然后真空除去。加入乙醚(100ml)，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(1.35g，98％，)。C22H24N2O7S2·HCl的分析计算值C，49.95；H，4.76；N，5.30；Cl，6.70；S，12.12，实测值C，49.78；H，4.56；N，5.25；Cl，6.98；S，11.98。C22H24N2O7S2的HRMS(ESI)MH+计算值493.1103，实测值493.1116。实施例437N-羟基-4-[[4-[(苯基甲基)氨基]苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例9部分F的产物(2.5g，6.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入苄基胺(3.44g，32.1mmol)和碳酸铯(10.5g，32.3mmol)，于100℃加热得到的悬浮液16小时。然后真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到所需的苄基苯胺衍生物(2.5g，88％)。
部分B向部分A的乙酯(2.5g，5.67mmol)的乙醇(50ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(2.27g，56.7mmol)，将该混合物加热至65℃8小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，再次真空浓缩该混合物，用2N HCl将产生的混合物酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀物，用乙醚漂洗，得到所需的羧酸(2.3g，98％)。
部分C向部分B的羧酸(2.3g，5.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.85g，8.36mmol)、N-羟基苯并三唑(0.9g，6.69mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.8mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.25，8.36mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物，其可直接用于下一步骤。
部分D将氯化氢气体鼓泡通入冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯的乙酸乙酯(50ml)溶液中10分钟。然后真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(100ml)，然后真空除去，再加入乙酸乙酯(100ml)，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(1.6g，62％，步骤C和D)。C22H25N3O4S的HRMS(ESI)MH+计算值428.1644，实测值428.1652。实施例4381-乙基-N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例429部分B的产物(1.0g，2.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液中加入4-(三氟甲基)苄基醇(1.53g，8.74mmol)和碳酸铯(2.85g，8.74mmol)，于95-100℃加热得到的悬浮液8小时。然后真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的芳基醚(0.8g，54％)。
部分B向部分A的乙酯(0.8g，1.5mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)，将该混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，用2N HCl将混合物酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀物，得到所需的羧酸(0.75g，99％)。
部分C向部分B的羧酸(0.75g，1.54mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.47g，4.6mmol)、N-羟基苯并三唑(0.25g，1.85mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.41g，2.16mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.35，2.3mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(250mg，57％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(250mg，0.43mmol)的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，20ml)溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(5ml)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。然后真空除去溶剂。加入另一份乙酸乙酯，然后真空除去。加入乙醚(100ml)，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(190mg，82％)。C22H25F3N2O5S的MS(CI)MH+计算值487，实测值487。实施例4391-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]-苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例398部分A的产物(2.49g，7.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液中加入4-异丙氧基苯酚(其可根据J.IndianChem.Soc.，73，1996，507-511的方法制备)(1.28g，8.4mmol)和碳酸铯(5.48g，16.8mmol)。于60℃加热得到的悬浮液16小时。真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的芳基醚(2.8g，82％)。
部分B向部分A的乙酯(2.8g，5.7mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入氢氧化钠(2.3g，57mmol)，将该混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，用2N HCl将混合物酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀，得到所需的羧酸(1.4g，53％)。
部分C向部分B的羧酸(1.4g，3.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.92g，9.1mmol)、N-羟基苯并三唑(0.49g，3.66mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.82g，4.26mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.68g，4.5mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物，其可直接用于下一步骤。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，20ml)溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(10ml)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。然后真空除去溶剂。加入另一份乙酸乙酯，然后真空除去。加入乙醚，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(0.3g，部分C和D一起为19％)。C24H30N2O6S·HCl的分析计算值C，56.41；H，6.11；N，5.48，实测值C，56.04；H，5.82；N，5.44。C24H30N2O6S的MS(CI)MH+计算值475，实测值475。实施例4404-[[4-[[2-(4-氯苯基)-乙基]氨基]苯基]磺酰基]-1-乙基-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向实施例429部分B的产物(1.0g，2.91mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入4-氯苯乙基胺(0.91g，5.8mmol)和碳酸铯(3.80g，11.6mmol)，于90℃加热得到的悬浮液24小时。然后真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的芳基醚(0.8g，58％)。
部分B向部分A的乙酯(0.8g，1.7mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)，将该混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，用2N HCl将混合物酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀物，得到所需的羧酸(0.75g，92％)。
部分C向部分B的羧酸(0.75g，1.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.51g，5.1mmol)、N-羟基苯并三唑(0.27g，2.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.45g，2.3mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.37g，2.5mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物，其可直接用于下一步骤。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯的甲醇/1，4-二氧六环溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(10ml)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。然后真空除去溶剂。加入另一份乙酸乙酯，然后真空除去。加入乙醚，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(30mg，部分C和D一起为4％)。实施例441N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.38g，3.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-(三氟甲氧基)苄胺(1.0g，5.2mmol)和碳酸铯(1.7g，5.2mmol)。于90℃加热得到的悬浮液24小时。然后真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的三氟甲氧基化合物(0.6g，30％)。
部分B向部分A的乙酯(0.6g，1.1mmol)的乙醇(30ml)、水(30ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.44g，11mmol)，将该混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，用2N HCl将混合物酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀，得到所需的羧酸(0.5g，88％)。
部分C将部分B的羧酸(0.50g，0.98mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.15g，1.5mmol)、N-羟基苯并三唑(0.16g，1.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.27g，1.4mmol)，接着加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.22g，1.5mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(110mg，18％)。
部分D向部分C的保护的异羟肟酸酯(110mg，0.18mmol)的甲醇/1，4-二氧六环(1∶4，20ml)溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(7ml)溶液，于室温下搅拌该溶液3小时。然后真空除去溶剂。加入另一份甲醇(20ml)，然后真空除去。加入乙醚，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(30mg，31％)。C23H28F3N3O6S的MS(ESI)MH+计算值532，实测值532。实施例442N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备 部分A向4-[(4-氟代苯基-磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(2.0g，5.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-异丙氧基苯酚(其可根据J.Indian Chem.Soc.73，1996，507-511的方法制备)(1.63g，10.7mmol)和碳酸铯(7g，21.5mmol)，于60℃加热得到的悬浮液16小时。然后真空浓缩反应混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的芳基醚(1.37g，50％)。
部分B向部分A的乙基酯(1.37g，2.7mmol)的乙醇(30ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.08g，27mmol)，将该混合物加热至65℃16小时。然后真空除去溶剂。加入水(50ml)，再次真空浓缩该混合物，用2N HCl将得到的混合物酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀，用乙醚漂洗，得到所需的羧酸(1.25g，100％)。
部分C向部分B的羧酸(1.25g，2.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中加入4-甲基吗啉(0.82g，8.1mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.61，4.1mmol)，接着加入六氟磷酸溴-三-(吡咯烷基)鏻(PyBroP，1.51g，3.3mmol)。于室温下搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(1.0g，63％)。
部分D将氯化氢气体鼓泡通入冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯(1.0g，1.7mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中5分钟。于室温下搅拌5小时后，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(30ml)，然后真空除去。再加入乙酸乙酯(30ml)，过滤收集产生的固体，得到标题化合物(0.5g，56％)。C24H32N2O7S·HCl·1.5H2O的分析计算值C，51.84；H，6.53；N，5.04；Cl，6.38；S，5.77，实测值C，51.87；H，6.12；N，4.92；Cl，6.38；S，5.84。C24H32N2O7S的MS MH+计算值493，实测值493。实施例443N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备 部分A将实施例9部分D的芳基氟(6.22g，15mmol)与粉末碳酸钾(3.04g，22mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(3.92g，322mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合，将该混合物于90℃搅拌16小时。加入另外的4-(三氟甲氧)苯酚(1g)和碳酸钾(800mg)，将该反应物于115℃再继续20小时。用水(100ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(100ml，然后2×25ml)提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析，得到为油状物的所需芳基醚(9.6g，约为定量)。
部分B将得自部分A的芳基醚(9.6g，约15mmol)溶于乙酸乙酯(45ml)中。加入HCl的二氧六环溶液(4N，12ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。薄层层析指示未完全去保护。加入浓盐酸(4ml)，用加热枪将该反应物加热至回流数次。浓缩该溶液，然后与乙腈共沸，得到为泡沫物的所需的哌啶盐酸盐(9.6g)。核磁共振光谱表明，部分混有4-(三氟甲氧基)苯酚，其必然已经过部分A进行。
使哌啶盐酸盐(6.0g)溶于乙酸乙酯(125ml)中，用氢氧化钠水溶液(2g氢氧化钠在50ml水中)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，通过硅胶垫过滤。洗脱苯酚杂质。然后通过用含1％氢氧化铵水溶液的甲醇(大约100ml)洗脱，将所需哌啶从滤饼中游离出来。浓缩滤液，与乙腈共沸，得到3.3g(7.3mmol)。
部分C将得自部分B的哌啶(1.24g，2.7mmol)与粉末状碳酸钾(828mg，6.0mmol)、2-吡啶甲基盐酸盐(492mg，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合，于室温下搅拌该混合物2小时，然后于50℃加热另外2小时。用水(40ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(150ml，然后50ml)提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析，得到为油状物的所需酯(1.13g，74％)。
部分D将得自部分C的酯(1.1g，2.0mmol)与乙醇(6ml)、水(2ml)和氢氧化钾(0.90g，16mmol)混合。将该混合物回流并加热4.5小时。然后将该溶液冷却至0℃，用浓盐酸酸化。除去溶剂，通过与乙腈共沸来干燥产生的固体。施加真空直至达到恒重。
将粗品酸盐酸盐与N-甲基吗啉(约0.5ml)、1-羟基苯并三唑(0.405g，3mmol)、O-四氢吡喃基羟胺(0.35g，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml)一起搅拌。10分钟后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.57g，3.0mmol)，将该混合物搅拌过夜。然后用半饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释该反应物，用乙酸乙酯(100ml，然后25ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析(9∶1乙酸乙酯∶甲醇)，得到所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，为黄色油状物(1.20g，95％)。
部分E用甲醇(9ml)稀释四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.20g，1.90mmol)。用2分钟加入乙酰氯(0.78ml，11mmol)。于室温下搅拌该反应物2小时，然后浓缩得到所需的二盐酸盐(1.20g，定量得量)，为白色结晶固体。C25H24F3N3O6S·2HCl·l/3H2O的分析计算值C，47.58；H，4.07；N，6.66，实测值C，47.31；H，4.14；N，6.80。实施例4441-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备 部分A向冷却至0℃的实施例9D的产物(30g，161mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(25ml)，于室温下搅拌该溶液1小时。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的胺的三氟乙酸盐。向冷却至0℃的所述三氟乙酸盐和碳酸钾(3.6g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入2-溴乙基甲醚(19ml，201mmol)，于室温下，将该溶液搅拌36小时。然后在高真空下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯稀释残留物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色胶状物的甲氧基乙胺(26.03g，86.8％)。
部分B于室温下，向部分A的甲氧基乙胺(6.0g，16.0mmol)和粉末碳酸钾(4.44g，32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g，32mmol)，将该溶液加热至90℃25小时，在高真空下浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色胶状物的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，91.5％)。
部分C于室温下，通过加料漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，14.7mmol)的乙醇(14ml)和四氢呋喃(14ml)溶液中加入在水(28ml)中的氢氧化钠(5.88g，147mmol)。然后将该溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚提取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的羧酸(5.64g，73.3％)。
部分D向部分C的羧酸(200mg，0.397mmol)的二氯甲烷(4ml)悬浮液中加入草酰氯(101mg，0.80mmol)。15分钟后，于室温、真空下除去挥发物。使固体残留物悬浮于二氯甲烷(4ml)中，向该悬浮液中鼓泡通入氨气。加入三乙胺(81mg，0.80mmol)，向反应物中持续通入氨气流1分钟。浓缩得到一固体，使其经层析(反相C18硅胶，用30％乙腈/水至100％乙腈的梯度液洗脱)，得到为无色粉末的所需伯酰胺(6mg，3mg)。C22H25N2F3O6S的MS MH+计算值503，实测值503。C22H25N2F3O6S的HRMS M+计算值503.1464，实测值503.1472。实施例4454-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的制备 于室温下，将实施例9H的酸(1.29g，2.85mmol)、N-羟基苯并三唑(1.15g，8.54mmol)、4-甲基吗啉(0.94ml，14mmol)、浓氢氧化铵(3ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.64g，8.54mmol)在DMF(25ml)中的混合物搅拌20小时。真空浓缩该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。层析(硅胶上，甲醇/氯仿)，得到为白色固体的标题酰胺(0.143g，12％)。C21H22N2O3S2的分析计算值C，60.84；H，5.35；N，6.76；S，15.47，实测值C，60.74；H，5.31；N，6.74；S，15.43。实施例446体外金属蛋白酶抑制实验通过体外测定，对按照以上实施例所述方法制备的化合物检测其活性。根据Knight等的方法[FEBSLett.296(3)263(1992)]。简言之，将乙酸4-氨基苯基汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物于室温温育5分钟。
更准确地讲，在受让人的实验室内，按照通用实验室方法制备重组人MMP-13、MMP-1、MMP-2和MMP-9酶。如在V.A.Luckow，“昆虫细胞表达技术”，183-218页，蛋白质基因工程原理与实践，J.L.Cleland等编辑，Wiley-Liss，Inc.，(1996)中所讨论的，使用杆状病毒中以酶原形式表达来自全长cDNA克隆的MMP-13。也见Luckow等，J.Virol.，674566-4579(1993)；O’Reilly等，杆状病毒表达载体实验室手册，W.H.Freeman and Company，New York，(1992)；及King等，杆状病毒表达系统实验室指南，Chapman & Hall，London(1992)的使用杆状病毒表达系统的细节。首先经肝素琼脂糖柱纯化表达的酶，然后经螯合氯化锌柱纯化。经APMA激活酶原以用于该测定。
由Harold Welgus博士(华盛顿大学，St.Louis，MO)提供在转染的HT-1080细胞中表达的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。Welgus博士也提供表达MMP-9的转染的HT-1080细胞。表达MMP-2的转染细胞由也为华盛顿大学的Gregory Goldberg博士提供。在0.02％2-巯基乙醇存在下，使用MMP-2进行的研究用星号示于下表中。这些酶的制备和用途的其它特性可在描述这些酶的科学文献中发现。见例如酶的命名学，Academic Press，San Diego，Ca(1992)和其中引用的参考文献，及Frije等，J.Biol.Chem。26(24)16766-16773(1994)。酶底物为含有甲氧基香豆素的多肽，其具有下列序列MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA为甲氧基香豆素，Dpa为3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物可由Baychem以产品M-1895获得。
用于测定的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、100mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH为7.5。测定于室温下进行，用二甲基亚砜(DMSO)(终浓度为1％)溶解抑制剂化合物。
将在DMSO/缓冲液中的所测定抑制剂化合物与作为对照的无抑制剂的等量的DMSO/缓冲液比较，用MicrofluorTMWhite Plates(Dynatech)进行。将抑制剂或对照溶液在培养板上保持10分钟，加入底物至终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性时，在gly-leu肽键处裂解荧光肽，从2，4-二硝基苯基猝灭剂中分离高荧光肽，导致荧光强度增加(于328nm激发/于415nm发射)。以荧光强度的降低作为抑制剂浓度的函数测定抑制，使用Perkin Elmer L550培养板读板仪。由读出值计算IC50值。结果列于下面的抑制作用表A和B中，合适时用3位有效数字的术语IC50报告。
抑制作用表A(nM)实施例号 MMP-13 MMP-2 MMP-1 MMP-9IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM)15.12.66600 31.620.25 0.12201.430.30.2114040.35 0.23 1090 554800 1800 ＞10000
60.25 0.15 327737.2 1.8 ＞10000 235824.1 4 ＞10000 29090.5 0.2 9000 1.510 0.4 0.2 1600 0.311 64.4 ＞1000012 ＜0.1＜0.1 46413 0.6 0.4 ＞10000 814 0.1 ＜0.1 46415 0.4 0.2 3600 0.216 2.4 100 ＞10000 250017 0.3 0.2 400 0.318 0.5 0.3 80019 913.9 ＞1000020 1.7 23.5 1000021 0.6 1.3 ＞1000022 1.2 0.9 ＞1000023 0.2 ＜0.1 227524 0.4 1 ＞10000 3.725 32.6 ＞1000026 0.5 0.2 7700 727 0.45 0.4 ＞10000 428 ＜0.1＜0.1 77029 0.3 0.15 ＞10,000抑制作用表B (nM)实施例号 MMP-1MMP-2 MMP-9MMP-13IC50(nM)IC50(nM) IC50(nM)IC50(nM)30 350 0.1 0.3 0.131 370 ＜0.1 0.2
32 ＞10000 0.1 2.5 0.233 ＞10000 0.5 9.4 0.834 ＞10000 1.11.235 ＞10000 0.3 3 0.536 73000.4 8 0.637 10000.20.338 ＞10000 20 135 2239 ＞10000 23024.540 44000.4 2.4 1.941 12000.15 0.242 22000.2 1.3 0.443 70000.40.844a ＞10000 ＜0.1 0.244b ＞10000 8000 ＞1000045 88002.51.746 710000 -- 71000047a ＞10000 7 14.647b ＞10000 3000 310048 210 0.20.2549 ＞10000 76.9 90.051 55000.71.352 ＞10000 2.75.953 ＞10000 0.3 921.554 ＞10000 60 12055 12000.10.356 1500＜0.1 0.1557 1200＜0.1 0.258 ＞10000 83 3059 ＞10000 13018060 ＞10000 64 14761 ＞10000 1500 200062 ＞10000 ＞10000＞10000
63 ＞10000 18.1 5301.564 1470 ＜0.1 0.1565 8000 0.6 4.40.766 ＞10000 45903600067 1600 239 26868 ＞10000 5.3 130669 1140 ＜0.10.2＜0.170 1500 0.2 7.30.871 3600 0.35 5 0.872 2100 ＜0.1 0.373 1140 ＜0.10.2＜0.174 ＞10000 130 48075 ＞10000 60 90078 ＞10000 650 1079 ＞10000 1 1.780 3000 0.1 1.80.281 3300 0.1 0.382 4000 0.1 0.383 8000 1.2 5 1.584 8000 1.8 2.585 500 ＜0.10.4＜0.186 ＞10000 2.5 3.587 7200 0.8 13.9 0.3588 1100 0.2 0.50.289 1200 0.15 0.40.2590 1200 0.1 0.191 1800 1.5 40 2.192 ＞10000 1800243093 8000 0.4 3.50.794 268 ＜0.10.4＜0.195 ＞10000 13.60.596 5000 0.2 1.30.3
97 4000 8.2 16.798 ＞10000 37 23.499 ＞10000 0.4 1100 435 ＜0.1 0.3 0.15101 1800 0.3 2.9 0.45102 2000 ＜0.1 0.2103 ＞10000 0.8 100.7104 ＞10000 1.5 42.8 0.65105 ＞10000 3500 114 0.85106 ＞10000 27.112.1107 ＞10000 12.16108 2000 0.4 0.4109 500 0.1 0.7 0.3110 2700 0.4 100.5111 3700 0.5 1.3112 1000 7 3.2113 ＞10000 0.9 4114 3000 0.65 31.6 0.4115 4500 0.3 31.6 0.6116 2350 2 15.3 5.5117 3700 0.6 45.4 4.8118 2850 0.3 500.8119 ＞10000 1.5 301.7120 4000 0.4 0.4121 1200 ＜0.1 0.2122 600 0.1 0.15123 3600 1.8 27.8 1.8124 1000 0.5 1.1125 ＞10000 0.4 7 0.5126 8000 11.310127 ＞10000 37 40128 ＞10000 23.820
129 ＞10000＞100 1000130 ＞1000057.7 45.9131 ＞10000650 10132 ＞10000420133 ＞100009027134 9000 294135 ＞10000500 65136 ＞10000445 40137 ＞10000300 34.7138 ＞10000＞100 ＞100139 ＞100001000 25.4140 ＞100001000 60141 ＞10000＞100 ＞100142 ＞10000600 70143 ＞10000900 23.9144 ＞10000800 30.7145 ＞10000＞100 ＞100146 ＞10000650 32.6147 ＞100002700 31148 ＞100002400 31149 ＞100001600 15.5150 ＞100001300 14.5151 ＞100001500 35152 ＞100002400 16.5153 ＞100002700 13.5154 ＞100001600 27155 ＞10000＞1000＞100156 ＞100003300 27.8157 ＞100006000 90158 ＞100005000 80159 ＞100002500 15.6160 ＞100004700 33.7
161 ＞10000 ＞1000 ＞100162 ＞10000 ＞1000 ＞100163 ＞10000 4000 77.4164 ＞10000 1750 20165 ＞10000 33013.6166 ＞10000 ＞1000 ＞100167 ＞10000 ＞1000 ＞100168 ＞10000 ＞1000 ＞100169 10000 ＞1000 ＞100170 10000 ＞1000 ＞100171 ＞10000 ＞1000 ＞100172 ＞10000 ＞1000 ＞100173 ＞10000 ＞1000 ＞100174 8000 900＞100175 10000 ＞1000 ＞100176 ＞10000 40025177 ＞10000 40021178 ＞10000 540＞100179 ＞10000 440100180 5000 1284181 10000 1216.1182 ＞10000 2404183 ＞10000 28840184 ＞10000 94 7185 ＞10000 21017.5186 ＞10000 12010187 ＞10000 29012.1188 ＞10000 3509.4189 3700 94 8190 ＞10000 22010.6191 ＞10000 3504192 ＞10000 33010
193 ＞10000 3906194 10000 1658195 10000 10014.5196 ＞10000 24025197 70001458198 ＞10000 27014.5199 ＞10000 1551.4200 ＞10000 24 17.5201 ＞10000 22.4 13.6202 ＞10000 54 9.15203 850031 30204 ＞10000 25 27.1205 730012.7 2206 ＞10000 ＞10.0 20207 ＞10000 30.6 28208 ＞10000 27 27209 ＞10000 19 20210 ＞10000 27 20211 ＞10000 33 24212 ＞10000 33 20213 310 ＜1.0 ＜1.0214 1100＜1.0 ＜1.0215 250 ＜1.0 ＜1.0216 1000＜1＜1.0217 600 ＜1.0 ＜1.0218 ＞10000 ＜1.0 ＜1.0219 ＞10000 ＜1.0 ＜1.0220 145 ＜1.0 ＜1.0221 1600＜1.0 ＜1.0222 100 ＜1.0 ＜1.0223 1100＜1.0 ＜1.0224 ＞10000 18.1 16.7
225 ＞10000 5470226 ＞10000 18.6 6227 ＞10000 ＜1 ＜1228 600 ＜1.0 ＜1.0229 ＞10000 ＜1 ＜1230 ＞10000 ＞100 ＞100231 650 ＜1.0 ＜1.0232 ＜100 ＜1.0 ＜1.0444 ＞10000 8.5 22.7445 ＞10000 6000 5500实施例447体内血管生成测定血管生成研究取决于新血管反应的刺激和抑制的可信和重现性模型。角膜微囊(micropocket)测定提供此类小鼠角膜血管生成模型(见“小鼠角膜血管生成模型”；Kenyon，BM等，InvestigativeOphthalmology & Visual Science，July 1996，第37卷，第8期)。
在该测定中，制备含有bFGF和硫糖铝的均一大小的HydronTM颗粒，并通过手术植入与颞缘相邻的小鼠角膜基质内。通过制备含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μl 12％HydronTM乙醇液的20μl无菌盐水的悬浮液形成所述颗粒。然后将该淤浆沉积于每片10×10mm的无菌尼龙网上。干燥后，分离该网的尼龙纤维以释放所述颗粒。
麻醉7周龄的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏钳突出眼睛制备角膜囊。借助解剖显微镜，用#15手术刀平行插入侧直肌，进行长约0.6mm的中心、基质内线性角膜切开。用改良的白内障刀，向颞缘作层状微囊解剖。所述囊延伸至颞缘内1.0mm。用jeweler氏钳将单个颗粒置于所述囊底的角膜表面上。然后将所述颗粒向该囊的颞端推进。随后给眼睛涂抗生素软膏。
测定过程中每天给药予小鼠。动物的剂量根据生物利用度和化合物的总效力决定。典型的剂量为10或50mg/kg(mpk)，口服，每天两次(bid，po)。角膜基质的新血管生成约在第三天开始，使其在测定化合物的影响下继续至第五天。在第五天，通过用狭缝灯显微镜观察新血管进展来记录对血管生成抑制的程度。
将所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。测定由角膜缘血管丛延伸至所述颗粒的新血管生成的最大血管长度。此外，以钟小时(clockhours)测量新血管生成的相邻周缘区域，30度弧等于1个钟小时。血管生成的面积用下式计算 在每项研究中，对每个化合物采用5-6只小鼠。此后将研究的小鼠与对照小鼠比较，记录新血管生成面积的差异，用均值表示。如下研究的每组小鼠构成1的“n”值，所以“n”值大于1表示多个研究，其平均结果列于下表中。设计的化合物一般显示约25-约75％的抑制率，而溶媒对照显示0％的抑制率。
下面提供以上实施例的4种化合物在10和50mpk的剂量下获得的数据。
血管生成的抑制作用剂量实施例 10mpk 50mpkMarimastat --48(n＝6)418(n＝3) 41(n＝6)950(n＝2) 46(n＝3)10 47(n＝1) 54(n＝2)24 53(n＝1) 78(n＝1)实施例448PC-3肿瘤的体内减少使PC-3人胰腺癌细胞(ATCC CRL 1435)在含有7％FBS(Gibco)的F12/MEM(Gibco)中生长至90％汇合。采用橡皮刮刀机械收获细胞，然后用冷培养基洗涤2次。使得到的细胞悬浮于含30％matrigel(Collaborative Research)的冷培养基中，将含细胞的培养基维持在冰中直至使用。
用三溴乙醇[2，2，2-三溴乙醇/叔戊基醇(1g/1ml)以1∶60稀释在磷酸缓冲盐水中]麻醉7-9周龄的Balb/c nu/nu小鼠，将在0.2ml培养基中的3-5×106个上述细胞注射进每只小鼠的左胁腹。早晨注射细胞，而在下午6时(6PM)给予一种抑制剂开始。从0天(注射细胞的当天)至25-30天，每日两次对小鼠进行管饲，此时对该动物实施安乐死并对肿瘤称重。
以在0.5％甲基纤维素/0.1％多乙氧基醚中的10mg/ml的剂量给予化合物，每日两次提供50mg/kg(mpk)的剂量，或稀释后每日两次提供10mg/kg(mpk)的剂量。在第7天开始肿瘤测量，并每隔2天或3天继续测量，直至该研究完成。每次研究使用10只小鼠/组，9-10只存活。如此研究的每组小鼠构成1的“n”值，所以“n”值大于1表示多个研究，其平均结果提供在表中。对前面讨论的几个化合物的研究结果如下表示为肿瘤重量的平均减少。
肿瘤重量的平均百分减少量剂量实施例 10mpk50mpkMarimastat ＜5 39(n＝2)4 33(n＝2) 43(n＝2)9 40(n＝1) 60(n＝1)10 nt 59(n＝1)实施例449肿瘤坏死因子的测定细胞培养用于该测定的细胞是人moncytic细胞系U-937(ATCC CRL-1593)。使所述细胞在RPMI w/10％FCS和PSG补充物(R-10)中生长，但不会使之过度生长。该测定如下进行1.计数，然后通过离心收获细胞。将离心的沉淀物悬浮于R-10补充物中以使浓度至1.540×106细胞/ml。
2.将在65μl R-10中的试验化合物加入到96孔平底组织培养板的适宜的孔中。从DMSO原液(100mM化合物)的初始稀释液提供400μM溶液，从中制备5份另外的3-倍系列稀释液。每份65μl的稀释液(一式三份)得到100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.2μM和0.4μM最终的试验化合物浓度。
3.计数，洗涤并将重新悬浮的细胞(200,000细胞/孔)以130μl加入各孔中。
4.于37℃，在水饱和的容器中，在5％CO2中温育45分钟至1小时。
5.将含160ng/ml PMA(Sigma)的R-10(65μl)加入各孔中。
6.于37℃，在100％湿度下，在5％CO2中温育试验系统过夜(18-20小时)。
7.从各孔中小心移出150μl上清液，以用于ELISA测定。
8.对于毒性而言，将含5ml R-10、5ml MTS溶液[CellTiter 96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat.#G358/0，1(PromegaBiotech)]的工作溶液的50μl的等份液和250μl PMS溶液加入到含剩余上清液和细胞的各孔中，于37℃，在5％CO2下温育细胞直至产生颜色。于570nm激发系统，并于630nm处读数。
TNF受体II ELISA测定1.将在1×PBS(pH7.1，Gibco)中的100μl/孔2μg/ml小鼠抗人TNFrII抗体(R&D系统#MAB226)涂覆于NUNC-Immuno Maxisorb板上。于4℃将该板温育过夜(约18-20小时)。
2.用PBS-Tween(1×PBS w/0.05％Tween)洗板。
3.加入在PBS中的200μl 5％BSA，并于37℃，在水饱和的气氛中封闭2小时。
4.用PBS-Tween洗板。
5.将样品和对照品(各100μl)加入各孔中。标准品为在100μl 0.5％BSA的PBS溶液中的0、50、100、200、300和500pg重组人TNFrII(R&D系统#226-B2)。该测定在400-500pg的标准品之间呈线性。
6.于37℃，在饱和的气氛中温育1.5小时。
7.用PBS-Tween洗板。
8.加入100μl山羊抗-人TNFrII多克隆抗体(1.5μg/ml R&D系统#AB226-PB在0.5％BSA的PBS溶液中)。
9.于37℃，在饱和的气氛中温育1小时。
10.用PBS-Tween洗板。
11.加入100μl抗-山羊IgG-过氧化物酶(1∶50,000，在0.5％BSA的PBS溶液中，Sigma#A5420)。
11.于37℃，在饱和的气氛中温育1小时。
12.用PBS-Tween洗板。
13.加入10μl KPL TMB显色液，于室温下显色(通常约10分钟)，然后用磷酸终止，于450nm激发，并于570nm处读取。
TNFα ELISA测定于4℃，用0.1ml/孔的1μl/ml Genzyme mAb在0.1M碳酸氢钠pH8.0缓冲液中包被Immulon2板过夜(约18-20小时)，用Saran包裹物包裹紧。
轻轻震荡包被溶液，于4℃用0.3ml/孔封闭缓冲液封闭板过夜，用Saran包裹物包裹。
用洗涤缓冲液充分洗涤各孔4次，完全移出所有的洗涤缓冲液。加入0.1ml/孔样品或rhTNFα标准品。如果必须，将样品在适宜的稀释液(如组织培养基)中稀释。在相同的稀释液中稀释标准品。标准品和样品应一式三份。
于37℃，在潮湿的容器中温育1小时。
如上洗涤培养板。加入0.1ml/孔的Genzyme兔抗-hTNF的1∶200稀释液。
重复温育。
重复洗涤。加入0.1ml/孔的1μg/ml Jackson山羊抗-兔IgG(H+L)-过氧化物酶。
于37℃，温育30分钟。
重复洗涤。加入0.1ml/孔的过氧化物-ABTS溶液。
于室温下温育5-20分钟。
于405nm处读取OD。
12种试剂是Genzyme小鼠抗-人TNF？单克隆(Cat.#80-3399-01)Genzyme兔抗-人TNF？多克隆(Cat.#IP-300)Genzyme重组人TNF？(Cat.#TNF-H)。
Jackson Immunoresearch过氧化物-缀合的山羊抗-兔IgG(H+L)(Cat.#111-035-144)。
Kirkegaard/Perry过氧化物ABTS溶液(Cat.#50-66-01)。
Immulon 2 96-孔微量滴定板。
封闭溶液为含1X硫柳汞的1mg/ml明胶的PBS溶液。
洗涤缓冲液为在1升PBS中的0.5ml Tween20。
结果

实施例450大鼠药代动力学(PK)-NMP抑制剂的评价在甲氧氟烷麻醉下，分离股动脉(共8只大鼠)和股静脉(只有8只大鼠中的4只)，用PE50管插管，用3.0丝缝线缝合。以下测定需要两个导管用于输注化合物(通过静脉(IV)途径接受化合物的大鼠组)的静脉管，和用于收集血液样品的动脉管。将大鼠置于限制笼中，在该笼中可允许动物最低限度运动和从麻醉中恢复过来约30分钟。在0时(给药前)，从动脉插管中收集血样(400μl)。
一组大鼠(每组4只大鼠)通过口服途径接受化合物，剂量体积为2mg/kg(10mg/ml，溶于0.5％甲基纤维素中，0.1％Tween20)，而其它组的大鼠通过静脉插管接受化合物，剂量体积为2ml/kg(10mg/ml，溶于10％乙醇、50％PEG 400、40％盐水中)。在15、30、60、120、240和360分钟时，从口服组经动脉插管收集血样并从IV组收集另外3分钟的样品。每次取样后，用含10单位/ml肝素的PBS冲洗导管。当研究在6小时结束时，用过量的麻醉剂或一氧化碳窒息，对动物实施安乐死。对从每个时间点收集的血样进行MMP-13酶抑制活性的测定，化合物加活性代谢产物的循环血液浓度基于标准曲线进行估算。通过VAX计算机程序CSTRIP计算药代动力学(PK)的参数。这些参数在教科书如Goodman和Gilman氏的“治疗学的药理学基础”，第八版，McGraw-Hill，Inc.，New York(1993)及其中的参考文献中被定义。

4 1.7724.80 37.601.84 4.1416.7 0.2546 1.1946.39 84.7222.8816.4535.50.3459 1.1033.67 42.1713.639.43 28.00.281100.8443.01 73.0018.4712.9330.10.134120.8622.11 73.541.00 2.45 11.10.121131.0343.08 91.0721.9818.0842.00.228141.2512.92 12.104.13 7.66 59.30.102151.0149.29 120.83 27.1618.1936.90.192170.7437.10 63.4415.7213.3235.90.135221.4714.05 18.060.82 1.82 13.00.174230.8525.01 59.927.31 5.93 23.70.087242.4937.35 62.529.79 15.8842.50.54525- - -1.48 0.173260.5817.51 64.010.29 0.83 4.7 0.051271.1043.32 43.6910.8721.2449.00.42728- - -10.0224.280.537321.0338.94 51.487.65 13.4834.60.529331.9129.96 24.133.33 8.25 27.50.54334- - -2.13 0.49535- - -12.5926.971.237360.655.74 19.660.16 0.73 12.70.07240- - -1.55 0.12842- - -0.71 0.036430.8218.79 61.764.17 3.24 17.20.040530.9710.78 31.680.37 0.48 4.4 BLD65- - -0.99 0.08068- - -3.41 0.038691.8763.78 44.008.58 22.8935.91.17270- - -3.08 0.13171- - -4.00 0.45272- - -1.42 2.03 0.06273- - -1.89 6.87 0.372791.826.11 13.990.02 0.07 1.1 0.01080- - 40.830.03 0.003810.7638.21 89.015.06 6.40 16.70.07489- - -1.68 0.19690- - -0.08 0.04191- - -0.17 0.138931.8113.48 20.880.35 1.55 11.50.126941.7125.13 43.370.87 1.34 5.3 0.050951.0619.74 34.711.74 4.86 24.60.148960.43 0.076990.6835.68 99.4914.258.05 22.60.071100 1.5024.60 26.063.12 11.3045.90.506103 1.1019.66 31.112.55 0.09 19.90.092104 0.669.86 29.829.89 4.88 49.40.008108 - - -2.96 0.108109 1.127.13 13.910.93 0.85 11.90.027110 2.67 0.02 0.0151110.658.4933.560.451.1113.10.0541151.367.8112.951.172.0025.60.0581170.788.6940.500.180.283.3 0.0161181.8510.97 17.180.753.3230.30.268121- - -0.310.055123- - -1.430.0171250.7315.73 25.361.112.5015.90.1192330.8523.12 31.903.336.2226.90.5843791.7451.41 37.544.3016.80 32.71.1543821.7173.68 48.817.2736.12 49.03.113387- - -0.650.5583880.9426.10 34.620.150.682.6 0.0733901.50127.63 120.60 23.21 44.20 34.61.7803911.45120.92 82.8724.02 73.24 60.62.680400104.34 8.550.1604083.3025.18 57.409.464.1716.60.0154101.7829.83 40.080.632.086.7 0.2234140.7326.15 61.895.316.2223.80.0214162.94230.70 111.17 29.63 156.71 67.920.524182.42209.92 78.5520.65 77.52 36.97.347421- - -13.08 19.21 0.2064272.8536.72 50.744.168.4423.00.440437- - -4.214.430.1284382.149.057.46 0.391.8620.60.316

41.77 24.80 37.60 1.84 4.14 16.7 0.25461.19 46.39 84.72 22.88 16.4535.5 0.34591.10 33.67 42.17 13.63 9.43 28.0 0.281100.84 43.01 73.00 18.47 12.9330.1 0.134120.86 22.11 73.54 1.00 2.45 11.1 0.121131.03 43.08 91.07 21.98 18.0842.0 0.228141.25 12.92 12.10 4.13 7.66 59.3 0.102151.01 49.29 120.83 27.16 18.1936.9 0.192170.74 37.10 63.44 15.72 13.3235.9 0.135221.47 14.05 18.06 0.82 1.82 13.0 0.174230.85 25.01 59.92 7.31 5.93 23.7 0.087242.49 37.35 62.52 9.79 15.8842.5 0.54525- - - 1.48 0.173260.58 17.51 64.01 0.29 0.83 4.7 0.051271.10 43.32 43.69 10.87 21.2449.0 0.42728- - - 10.02 24.28 0.537321.03 38.94 51.48 7.65 13.4834.6 0.529331.91 29.96 24.13 3.33 8.25 27.5 0.54334- - - 2.13 0.49535- - - 12.59 26.97 1.237360.65 5.74 19.66 0.16 0.73 12.7 0.07240- - - 1.55 0.12842- - - 0.71 0.036430.82 18.79 61.76 4.17 3.24 17.2 0.040530.97 10.78 31.68 0.37 0.48 4.4 BLD65- - - 0.99 0.08068- - - 3.41 0.038691.87 63.78 44.00 8.58 22.8935.9 1.17270- - - 3.08 0.13171- - - 4.00 0.45272- - - 1.42 2.03 0.06273- - - 1.89 6.87 0.372791.82 6.11 13.99 0.02 0.07 1.1 0.01080- - 40.83 0.03 0.003810.76 38.21 89.01 5.06 6.40 16.7 0.07489- - - 1.68 0.19690- - - 0.08 0.04191- - - 0.17 0.138931.81 13.48 20.88 0.35 1.55 11.5 0.126941.71 25.13 43.37 0.87 1.34 5.3 0.050951.06 19.74 34.71 1.74 4.86 24.6 0.14896 0.43 0.076990.68 35.68 99.49 14.25 8.05 22.6 0.071100 1.50 24.60 26.06 3.12 11.3045.9 0.506103 1.10 19.66 31.11 2.55 0.09 19.9 0.092104 0.66 9.86 29.82 9.89 4.88 49.4 0.008108 - - - 2.96 0.108109 1.12 7.13 13.91 0.93 0.55 11.9 0.0271102.670.02 0.015
1110.658.4933.560.451.1113.10.0541151.367.8112.951.172.0025.60.0581170.788.6940.500.180.283.3 0.0161181.8510.97 17.180.753.3230.30.268121- - -0.310.055123- - -1.430.0171250.7315.73 25.361.112.5015.90.1192330.8523.12 31.903.336.2226.90.5843791.7451.41 37.544.3016.80 32.71.1543821.7173.68 48.817.2736.12 49.03.113387- - -0.650.5583880.9426.10 34.620.150.682.6 0.0733901.50127.63 120.60 23.21 44.20 34.61.7803911.45120.92 82.8724.02 73.24 60.62.680400104.34 8.550.1604083.3025.18 57.409.464.1716.60.0154101.7829.83 40.080.632.086.7 0.2234140.7326.15 61.895.316.2223.80.0214162.94230.70 111.17 29.63 156.71 67.920.524182.42209.92 78.5520.65 77.52 36.97.347421- - -13.08 19.21 0.2064272.8536.72 50.744.168.4423.00.440437- - -4.214.430.1284382.149.057.46 0.391.8620.60.316从前述可以看出，可以进行许多修改和改变而不偏离本发明的新概念的真谛和范围。应该理解，这并不意味着用涉及的特定实施例进行限制或应该推论出限制。本公开的内容由所附的权利要求书所包括，所有的此类修改包括在权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式(I)一致， 其中R1和R2均为氢或R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基(a)选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子。
3.权利要求2的方法，其中R3为5或6元的单环芳基或杂芳基，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，或当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自一个另外的单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
4.权利要求3的方法，其中R3含有两个或多个5-或6元环。
5.权利要求3的方法，其中当围绕着通过6元环的1-位连接的SO2和4-位连接的取代基所画的轴旋转，或围绕着通过5元环1-位连接的SO2和3-位或4-位连接的取代基所画的轴旋转时，R3定义为一种三维体积，其最宽的维具有围绕一个呋喃基环至围绕两个苯环的旋转轴方向的横向的宽度。
6.权利要求3的方法，其中R3的长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短。
7.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式II一致， 其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一个部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-链烷酰基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；及G-A-R-E-Y为取代基，其长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-，和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
8.权利要求7的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
9.权利要求8的方法，其中2-4个环中的每一个为6元环。
10.权利要求7的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。
11.权利要求7的方法，其中A为-O-或-S-。
12.权利要求7的方法，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
13.权利要求7的方法，其中E不存在。
14.权利要求7的方法，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
15.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式III一致， 其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基；R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一个部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；和R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基。
16.权利要求15的方法，其中m+n+p之和＝1或2。
17.权利要求15的方法，其中Z为O、S或NR6。
18.权利要求15的方法，其中R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基。
19.权利要求15的方法，其中m＝n＝0，p＝1，及Y为NR6。
20.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式IV一致， 其中R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基(a)选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜、包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；和Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-链烷酰基，苄基、苯甲酰基、C3-C5链炔基、C3-C5链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基和NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或NR8R9一起形成在环上含有5-8个原子的杂环；和R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基。
21.权利要求20的方法，其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代或当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，所述取代基选自一个另外的单环的芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
22.权利要求20的方法，其中R3的长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短。
23.权利要求20的方法，其中Z为O、S或NR6。
24.权利要求23的方法，其中R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基。
25.权利要求20的方法，其中所述R3基团为取代基G-A-R-E-Y，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
26.权利要求25的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
27.权利要求26的方法，其中2-4个环中的每一个为6元环。
28.权利要求25的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。
29.权利要求25的方法，其中A为-O-或-S-。
30.权利要求25的方法，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
31.权利要求25的方法，其中E不存在。
32.权利要求25的方法，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
33.权利要求20的方法，其中R3为单环芳基或杂芳基组成的基团，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄氧基苯氧基。
34.权利要求20的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
35.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式V一致， 其中Z为O、S或NR6；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)；R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；及q为0或1，这样当q为0时，Q不存在，而三氟甲基直接连接于所述苯环上。
36.权利要求35的方法，其中q为0。
37.权利要求35的方法，其中W为O。
38.权利要求37的方法，其中q为0。
39.权利要求37的方法，其中q为1而Q为O。
40.权利要求37的方法，其中q为1而Q为S。
41.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
42.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
43.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
44.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
45.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
46.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
47.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
48.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
49.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
50.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
51.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
52.一种在结构上与下式II一致的化合物或其药学上可接受的盐 其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自以下的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C1-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；及G-A-R-E-Y为取代基，其长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
53.权利要求52的化合物或盐，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
54.权利要求52的化合物或盐，其中2-4个环中的每一个为6元环。
55.权利要求52的化合物或盐，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。
56.权利要求52的化合物或盐，其中A为-O-或-S-。
57.权利要求52的化合物或盐，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
58.权利要求52的化合物或盐，其中E不存在。
59.权利要求52的化合物或盐，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
60.权利要求52的化合物或盐，其中R14为氢。
61.权利要求52的化合物或盐，其中C(W)R15中的W为O而R15为C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
62.一种在结构上与下式III一致的化合物或其药学上可接受的盐 其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二-甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基；R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；和R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基。
63.权利要求62的化合物或盐，其中m+n+p的和＝1或2。
64.权利要求62的化合物或盐，其中Z为O、S或NR6。
65.权利要求62的化合物或盐，其中R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基。
66.权利要求62的化合物或盐，其中m＝n＝0，p＝1及Y为NR6。
67.权利要求62的化合物或盐，其中R14为氢。
68.权利要求62的化合物或盐，其中C(W)R15中的W为O而R15为C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
69.一种在结构上与下式IV一致的化合物或其药学上可接受的盐 其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，或当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自一个另外的单环的芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基；和Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-链烷酰基，苄基、苯甲酰基、C3-C5链炔基、C3-C5链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基和NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或NR8R9一起形成在环上含有5-8个原子的杂环；及R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基。
70.权利要求69的化合物或盐，其中R3的长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短。
71.权利要求69的化合物或盐，其中Z为O、S或NR6。
72.权利要求69的化合物或盐，其中R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基。
73.权利要求69的化合物或盐，其中R3基团为取代基G-A-R-E-Y，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
74.权利要求69的化合物或盐，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
75.权利要求69的化合物或盐，其中2-4个环中的每一个为6元环。
76.权利要求69的化合物或盐，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。
77.权利要求69的化合物或盐，其中A为-O-或-S-。
78.权利要求69的化合物或盐，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
79.权利要求69的化合物或盐，其中E不存在。
80.权利要求69的化合物或盐，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
81.权利要求69的化合物或盐，其中R3为单环芳基或杂芳基组成的基团，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄氧基苯氧基。
82.权利要求69的化合物或盐，其中R3基团为PhR23基团，其中Ph为在其4-位被R23基团取代的苯环，R23基团为选自另一个单环芳基或杂芳基、哌啶基、哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基的取代基。
83.权利要求82的化合物或盐，其中所述R23基团本身被选自下列的一部分取代卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，二甲基氨基、羧基C1-C3亚烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C3亚烷基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲酰胺基C1-C3亚烷基，或在间位和对位被亚甲二氧基取代。
84.权利要求83的化合物或盐，其中所述R23基团在对位被取代。
85.权利要求84的化合物或盐，其中所述R23基团为苯氧基。
86.权利要求69的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
87.一种在结构上与下式V一致的化合物或其药学上可接受的盐 其中Z为O、S或NR6；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；及q为0或1，这样当q为0时，Q不存在，而三氟甲基直接连接于所述苯环上。
88.权利要求87的化合物或盐，其中q为0。
89.权利要求87的化合物或盐，其中W为O。
90.权利要求89的化合物或盐，其中q为0。
91.权利要求89的化合物或盐，其中q为1而Q为O。
92.权利要求89的化合物或盐，其中q为1而Q为S。
93.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
94.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
95.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
96.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
97.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
98.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
99.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
100.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
101.权利要求100的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
102.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
103.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
104.权利要求87的化合物或盐，其中所述抑制剂在结构上与下式一致
105.一种在结构上与下式VI一致的化合物 其中g是0、1或2；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基选自(a)任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，或为被可亲核置换的离去基团取代的芳基或杂芳基；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、 C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；和R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择除去的保护基团如2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基、邻-硝基苯基和肽合成树脂，其中三取代的甲硅烷基由C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R25，其中W为O或S而R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，或(d)-NR26R27，其中R26和R27独立选自氢、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基，羟基C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基，或R26和R27与所述氮原子一起形成含有0个或1个为氧、氮或硫的另外杂原子的5-8元环。
106.权利要求105的化合物，其中R3为取代基G-A-R-E-Y，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。
107.权利要求106的化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
108.权利要求107的化合物，其中2-4个环中的每一个为6元环。
109.权利要求106的化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。
110.权利要求106的化合物，其中A为-O-或-S-。
111.权利要求106的化合物，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
112.权利要求106的化合物，其中E不存在。
113.权利要求106的化合物，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
114.权利要求105的化合物，其中R14为氢。
115.权利要求105的化合物，其中C(W)R25中的W为O而R25为C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
116.权利要求105的化合物，其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基。
117.权利要求105的化合物，其中所述可选择除去的保护基团选自2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-CH2-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-CH2-和邻-硝基苯基。
118.权利要求105的化合物，其中所述可亲核置换的离去基团选自卤素、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
119.权利要求105的化合物，其中g是0。
120.权利要求105的化合物，其中R20为-NR26R27。
121.权利要求120的化合物，其中R26和R27均为氢。
122.一种在结构上与下式一致的化合物或其药学上可接受的盐
123.一种在结构上与下式VII一致的中间体化合物 其中g是0、1或2；D为可亲核置换的离去基团；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；和R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择除去的保护基团如2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基、邻-硝基苯基和肽合成树脂，其中三取代的甲硅烷基由C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R25，其中W为O或S而R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，或(d)-NR26R27，其中R26和R27独立选自氢、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基，羟基C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基，或R26和R27与所述氮原子一起形成含有0个或1个为氧、氮或硫的另外杂原子的5-8元环。
124.权利要求123的化合物，其中所述可选择除去的保护基团选自2-四氢吡喃基、C1-C6-酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-CH2-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-CH2-和邻-硝基苯基。
125.权利要求123的化合物，其中所述可亲核置换的离去基团D选自卤素、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
126.权利要求123的化合物，其中所述卤代基团是氟。
127.权利要求123的化合物，其中g是0。
128.一种药用组合物，其包含溶解于或分散于药学上可接受的载体中的权利要求52的化合物。
129.一种药用组合物，其包含溶解于或分散于药学上可接受的载体中的权利要求62的化合物。
130.一种药用组合物，其包含溶解于或分散于药学上可接受的载体中的权利要求69的化合物。
131.一种药用组合物，其包含溶解于或分散于药学上可接受的载体中的权利要求87的化合物。
132.一种形成金属蛋白酶抑制剂化合物产物或中间体化合物产物的方法，该方法包括使中间体化合物与另一个部分偶合的步骤，其中所述中间体化合物在结构上与下式VIB一致，而所述产物在结构上与下式VIA一致 其中g是0、1或2；R3’为芳基或杂芳基，其由用于与另一个部分偶合的反应性的偶合取代基取代；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基选自(a)任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；和R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择除去的保护基团如2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基、邻-硝基苯基和肽合成树脂，其中三取代的甲硅烷基由C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R25，其中W为O或S而R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，或(d)-NR26R27，其中R26和R27独立选自氢、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基，羟基C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基，或R26和R27与所述氮原子一起形成含有0个或1个为氧、氮或硫的另外杂原子的5-8元环。
133.权利要求132的方法，该方法包括回收所述产物的另外步骤。
134.权利要求132的方法，其中R20为-NH-O-R22，其中R22为可选择除去的保护基团。
135.权利要求134的方法，其中所述可选择除去的保护基团选自2-四氢吡喃基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-CH2-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-CH2-、邻-硝基苯基和肽合成树脂。
136.权利要求132的方法，其中所述偶合取代基为可亲核置换的离去基团。
137.权利要求132的方法，其中所述可亲核置换的离去基团选自卤素、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
138.权利要求132的方法，其中g是2。
139.权利要求132的方法，其中R3为芳基或杂芳基。
140.权利要求132的方法，其中在结构上与式VI一致的所述中间体在结构上与下式VIIA一致 其中D为所述可亲核置换的离去基团并选自卤素、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
141.权利要求132的方法，该方法包括回收所述产物的另外步骤。
142.权利要求132的方法，该方法包括选择除去所述保护基团R22的另外步骤。
143.权利要求142的方法，其中所述保护基团R22在进行回收所述产物的另外步骤后被除去。
144.权利要求143的方法，其中所述保护基团R22为2-四氢吡喃基。
145.权利要求133的方法，其中在回收后的所述产物中的R21为氢，该方法包括使所述产物与羟胺或其氧与可选择除去的保护基团反应的羟胺反应以形成异羟肟酸或保护的异羟肟酸酯产物的另外步骤，所述可选择除去的保护基团选自2-四氢吡喃基、C1-C6-酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-CH2-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-CH2-、邻-硝基苯基和肽合成树脂。
146.权利要求145的方法，该方法包括回收所形成的产物的另外步骤。
全文摘要
公开了一种治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的疾病的宿主有效量的芳族砜异羟肟酸,其显示出优越的抑制一种或多种基质金属蛋白酶(MMP),如MMP－2、MMP－9和MMP－13的活性,而显示显著低的至少对MMP－1的抑制作用。也公开了具有这些选择性活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、制备此类化合物的方法和使用抑制剂的药用组合物。
文档编号A61K31/445GK1370144SQ00806608
公开日2002年9月18日 申请日期2000年2月22日 优先权日1999年2月24日
发明者T·E·巴塔, D·P·贝克, L·J·贝德尔, T·L·贝姆, J·N·卡洛尔, G·A·德克雷森佐, Y·M·福比安, J·N·弗雷斯科斯, D·P·格特曼, J·J·麦唐纳, G·J·汉森, S·L·霍克曼, S·C·霍瓦德, S·A·科洛兹, H·李, D·A·米施克, J·G·里科, N·W·斯特勒, M·B·托勒夫森, W·F·韦尼尔, C·I·韦拉米, S·N·劳 申请人:G.D.瑟尔公司