阿朴吗啡和西地拉非组合物的制作方法

专利名称：阿朴吗啡和西地拉非组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗人类性功能障碍的组合物、剂型和方法。更确切地说，本发明涉及含有阿朴吗啡和西地拉非的组合物的应用。
背景技术：
正常勃起是作为阴茎协同的血管活动的结果。这通常是由神经系统引发，包括阴茎及其供应动脉血管的血管扩张和平滑肌松弛。动脉血流入引起阴茎海绵体的增大，这又限制了静脉血流出，允许在阴茎内保持足够高的血压以造成并维持阴茎坚硬。会阴的肌肉也帮助引起并维持阴茎的坚硬。由于性欲的想法、幻想和/或刺激，在神经系统中枢性诱发勃起，并且可以在局部由于反射机制得到加强(例如触觉刺激)。
阳痿或男性勃起功能障碍的定义是不能达到并维持足够的勃起以完成满意地性生活和性交流。无论何种原因，阳痿可能由于精神紊乱(精神性)、通常的生理异常(器质性)、神经紊乱(神经性)、激素缺乏(内分泌性)或上述因素的联合作用所致。
在本申请中，精神性阳痿的定义是没有明显压倒的器质性基础的功能性阳痿。特征为对一些刺激(例如手淫、自发性夜间勃起、自发性早晨勃起、色情录象等)能够勃起，但是对其它(例如伴侣或妻子的关注)则不行。
对男性勃起功能障碍的目前诊断和对病因学的专业观点集中在疾病的严重程度，即轻度、中度和重度。一种诊断方法是以口服药物作为一个方法，将对口服药物有反应的功能障碍患者与那些需要更直接介入，例如需要阴茎海绵体内注射或手术的患者分开。
口服药物是特别可取的并需要谨慎的治疗形式。见例如Leland J.，“A Pill for Impotence？”。Newsweek，pp.62-68(November 17，1997)。
阿朴吗啡，一种选择性多巴胺受体激动剂，被广泛应用为催吐剂、镇静剂、抗帕金森病药物和行为改变剂，并且在以前显示出很差的口服生物利用度。见例如Baldessarini等，在Gessa等编辑“Apcmorphineand Other Dopaminomimetics，Basic Pharmacology，(阿朴吗啡和其它多巴胺拟态剂，基础药理学)，1，第219-228页，Raven Press，N.Y.(1981)。但是，最近关于口服阿朴吗啡对患精神性阳痿的男性患者阴茎肿胀的影响的调查和临床研究显示口服阿朴吗啡确实可以诱导精神性阳痿的男性患者对身体性刺激的勃起反应。在人类中，阿朴吗啡对男性产生勃起反应的特异性机制还不完全清楚，但是相信是通过对位于大脑前视叶区域的中部的多巴胺受体的刺激造成的中枢性作用。
虽然阿朴吗啡可以按有效剂量口服给药，但要达到一个显著勃起反应的剂量一定不能伴随实质(substantial)的恶心和呕吐，或其它令人不快的副作用，诸如动脉高血压、面红和发汗(出汗)。在超过6mg的剂量时，例如，在一些患者中，伴随有恶心和呕吐的水平影响了阿朴吗啡在治疗男性勃起功能障碍中的优越性。
在正常阴茎勃起过程中，当血液流入到阴茎海绵体引起窦腔，小梁组织把阴茎海绵体的小静脉压迫到环绕阴茎海绵体的厚纤维组织上，以维持勃起。为了引起血流的这些改变，一氧化氮从突触后副交感神经元释放，并且为了达到更小的程度，在动脉和小梁平滑肌中内皮细胞和α-肾上腺素能神经元受到抑制。容易扩散的一氧化氮通过鸟苷酸环化酶刺激阴茎海绵体内增强的环磷酸鸟苷(GMP)的形成，使平滑肌细胞松弛。
近来，美国食品与药品管理局批准西地拉非的枸橼酸盐的口服应用用于治疗男性勃起功能障碍。据报道西地拉非为一种环GMP特异性的磷酸二酯酶5型(PDE5)的选择性抑制剂，PDE5是代谢在阴茎海绵体中形成的环GMP的主要同功酶。由于西地拉非是一个在阴茎海绵体中PDE5的有效抑制剂，据信它加强了一氧化氮的作用，因此在阴茎中增加了海绵体的血流，特别是在性刺激存在时。在目前的推荐剂量25-100mg，由于西地拉非在缺乏性刺激时几乎没有效果，据信西地拉非可恢复对性刺激的正常勃起反应，但是不会引起缺乏性刺激时的勃起。参见例如Goldstein等，“口服西地拉非治疗勃起功能障碍(OralSildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction)”The NewEngland Journal of Medicine，338，pp 1397-1404(1998)。没有阐明环GMP刺激平滑肌松弛的局部机制。
在剂量-反应研究中，据报道，增加西地拉非的剂量(25到100mg)可增加西地拉非产生勃起的功效。但是，口服西地拉非也会伴随剂量-反应的令人不快的副作用。因此，当剂量超过50mg时，此类副作用如从蓝或绿色光晕作用到视力模糊的异常视力问题、消化不良、鼻腔充血、眩目的头痛、面红、腹泻、眩晕、皮疹和尿路感染的发生率就增加。
其它更严重的副作用也有报道，诸如在一些病例中，由于易感体质、相反的药物相互作用或强化、或由于药物滥用可能引起晕厥(意识丧失)、阴茎持续勃起(勃起持续4小时或更长时间)和增加心脏风险(性交性冠心病coital coronaries)。特别是，联合应用枸橼酸西地拉非和有机硝酸酯时，可以导致高血压危象，在一些患者可导致死亡，所以以任何形式给那些正在应用有机硝酸酯(诸如硝酸甘油)的患者施用此药物均为处置不当。此外，大剂量应用含有西地拉非的药物的长期作用尚不清楚。参见例如Handy B.，“The ViagraTMCraze，”Time，pp 50-57(May 4，1998)。
局部用含有ViagraTM的药膏对治疗由于子宫切除、绝经期和血管紊乱如糖尿病引起的女性性功能障碍进行了一些努力，参见例如，Valdes-Rodriguez，A.，“Viagra for her，”Chicago Tribune，WomanewsSectiong 13，p 7(December 20，1998)。
因此有一个持续的需求与渴望，对人类性功能障碍需要一种谨慎、方便的治疗，它适合于男性和女性，优选的是没有令人不快的伴随副作用的发生和可能性的口服药物释放系统。
在一个适合于口服治疗的组合物实施方案中，阿朴吗啡和西地拉非可以作为一个联合舌下剂量单位同时施用。舌下联合剂量单位优选含有在大约1到大约6mg范围之内的阿朴吗啡和在大约10到大约75mg范围内的西地拉非，只要患者最终接受联合剂量后伴随有最小的或大体上没有令人不快的副反应。优选的舌下联合剂量单位含有大约2mg阿朴吗啡和大约15到大约50mg的西地拉非。
对顺序服药治疗而言，阿朴吗啡和西地拉非以分别的剂量单位施用，其中每一种药物的剂量要更小于当它们单独作为活性药物应用时达到相同水平的勃起反应所需要的剂量。在适合于顺序施用西地拉非和阿朴吗啡的组合物实施方案中，优选各自为舌下剂型，优选含有大约10到大约75mg范围内的西地拉非，更优选的是大约15到大约50mg这一范围，并且阿朴吗啡在大约1到不超过6mg范围内，更优选的是大约2到大约5mg这一范围，只要患者接受的总联合剂量后伴随有最小的或大体上没有令人不快的副反应。
施用阿朴吗啡和西地拉非，不论同时施用还是先后施用，在实际治疗期间对身体性刺激的反应，有益于提供一种谨慎的、方便的治疗方法，以有效地达到并维持足够的勃起，以插入阴道。
对同时施用西地拉非和阿朴吗啡而言，患有勃起功能障碍的男性患者优选在性活动前大约20-45分钟施用联合剂量单位以达到并维持一个足够硬度的勃起，以插入阴道，而基本上无伴随副作用，特别是基本上无恶心和呕吐。
对顺序服药而言，优选的是男性患者施用一个含有适当的西地拉非剂量的西地拉非剂量单位和一个含有适当的阿朴吗啡剂量的阿朴吗啡剂量单位，彼此基本间隔30-60分钟施用并且在性活动前的15-30分钟内施用。
现在发现一种使用阿朴吗啡和西地拉非彼此联合的口服治疗方法，它可以有效地最优化对性刺激反应的阴茎勃起的起始及持续过程，并使和每种药物相关的副反应最小化。而且在每种药物单独作为药物使用所需的口服治疗有效水平以下完成了优化。
此外，阿朴吗啡和西地拉非也可以与较小剂量的产生勃起的药物联合，用于同时或顺序给药治疗，产生勃起的药物选自肾上腺类固醇，如睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)等；α-受体阻断剂，如酚妥拉明、育亨宾、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、曲马唑嗪等；或外周血管扩张剂，如前列腺素E1(前列地尔)和类平滑肌松弛剂。优选的是加入给药的阿朴吗啡重量的大约50％到大约100％重量的产生勃起的药物。
实施本发明的方法有利地避免或最小化滥用西地拉非的可能性，这是因为增加阿朴吗啡摄取的催吐效应基本上使此联合自身限制。
通过舌下施用阿朴吗啡可以使在患者的中脑区域的多巴胺受体受刺激到足够的程度以引起勃起。阿朴吗啡，其化学名(R)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并-[de，g]喹啉-10，11-二醇，其化学结构如下 阿朴吗啡以游离碱形式存在或以酸加成盐形式存在。在本发明的用途中，盐酸阿朴吗啡是优选的，但是也可应用它的其它可药用组成部分。本文所用的术语“阿朴吗啡”包括此化合物的游离碱形式，也包括其可药用酸加成盐。除了盐酸盐外，其它可药用酸加成盐是氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水扬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐等。
优选的舌下施用阿朴吗啡的时间在大约2到大约10分钟，或更长的时间段。当阿朴吗啡作为单独治疗药物时，在此段时间舌下施用阿朴吗啡的优选剂量是按患者体重，在大约5到大约74μg每公斤体重(μg/kg)范围内，最优选的在大约50到大约74μg/kg体重范围内。
在引起诸如恶心副反应时的阿朴吗啡药物的最大血清浓度(Cmax)，发生于人类男性受治疗者是在Cmax阈值大约2.5纳克/毫升(ng/ml)，在性活动中，当阿朴吗啡作为单独活性药物时，优选的血清浓度是维持在不超过5.5ng/ml。
西地拉非的化学名称是1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-甲基-哌嗪，结构式如下 本文所用的术语“西地拉非”包括此化合物的游离碱形式，还包括其与有机羧酸、有机磺酸或无机酸所形成的可药用的酸加成盐。为了本发明的目的，其有机羧酸盐，水中溶解度3.5mg/ml的枸橼酸西地拉非是特别优选的。所提及的西地拉非包括枸橼酸西地拉非。
枸橼酸西地拉非是目前一种按名称为ViagraTM(伟哥)(Pfizer Labs，NY)出售的用来治疗阳痿的市售药物的活性成分，配制成相当于25mg、50mg和100mg西地拉非的片剂供口服使用。依照出厂说明，除活性成分枸橼酸西地拉非之外，每片含有下列非活性成分微晶纤维素、无水磷酸一氢钙，交联甲羧纤维素钠，硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、乳糖、三乙酸甘油酯、和FD&C Blau#2铝色淀。
从体外研究可知，西地拉非对磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性抑制作用是对其它已知的磷酸二酯酶，诸如和控制心脏收缩性有关的PDE3的大约4,000倍。据报道，西地拉非对PDE5的有效性只是对PDE6的大约10倍，PED6是在视网膜中发现的一种酶，正是这较低的选择性，被认为是在高剂量或血清水平时观察到的有关的色视异常的基础。
西地拉非，作为可商购的ViagraTM制剂施用，据报道可在口服后以大约40％绝对生物利用度迅速吸收。在推荐剂量范围内其药物动力学是和剂量成比例的。ViagraTM厂商的产品说明，在禁食状态下，观察到的血浆浓度在口服药物后30到120分钟内(中值60分钟)达到最大。当ViagraTM制剂和高脂肪食品同时施用时吸收速率下降，Tmax平均延迟60分钟和Cmax平均降低29％。据报道，西地拉非的分布的平均稳态体积(Vss)是105L，显示分布到组织中。根据在健康志愿者的服药后90分钟的精液中西地拉非的测量报道，小于0.001％的施用药物出现在患者的精液中。
通常，当单独舌下施用较高剂量的阿朴吗啡时，优选的是在性活动的大约15到大约20分钟前施用阿朴吗啡，以影响大脑引起勃起的那部分；并且，当单独施用较高剂量的西地拉非时，在性刺激前的1小时或更长时间施用西地拉非，以诱导平滑肌细胞松弛以维持勃起。令人惊讶的是，用本发明组合物，阿朴吗啡和西地拉非治疗有效的剂量联合可以使阿朴吗啡和西地拉非二者有益的产生勃起功效在每种药物的剂量基本上比分别用药时低的剂量下最大化，并基本上使与该药物有关的恶心或令人不快的副反应最小化。
用于说明优选的供同时施用的阿朴吗啡的舌下剂型列于下表I中。
舌下联合剂量单位优选含有大约1到不超过6mg的阿朴吗啡，优选的是在大约2和大约5mg之间和大约10到大约75mg的西地拉非，优选是15到大约50mg，只要患者接受联合剂量后伴随有最小的或基本上没有令人不快的副反应。一个特别优选的舌下联合剂量单位含有大约2mg阿朴吗啡和不超过50mg的西地拉非，更加优选的是大约2mg阿朴吗啡和不超过25mg的西地拉非。
可选择的是，阿朴吗啡和西地拉非可以在前述组合物中分别配制，作为单独的活性成分以供每种药物顺序给药使用。
对顺序服药治疗而言，西地拉非和阿朴吗啡，每种以一个分别的剂量单位施用，此剂量单位含有各自药物的剂量较其作为单独药物时达到同样勃起反应水平所需要的剂量更少。对西地拉非的顺序服药而言，优选的剂量单位含有在大约10到大约75mg的西地拉非，更优选的是大约15到大约50mg；并且，优选的供施用的阿朴吗啡的剂量单位中含有大约1到不超过6mg的阿朴吗啡，更优选的是大约2到大约5mg，只要患者接受总的联合剂量后伴随有最小的或基本上没有令人不快的副反应。
一个特别优选的顺序服药的西地拉非剂量单位含有大约15到大约35mg的西地拉非，以及阿朴吗啡剂量单位含有大约2到大约4mg的阿朴吗啡。可选择的是，每种药物可以通过不同的口腔服药途径；即一种可以吞服而另一种可以舌下或颊部给药。
优选的是，舌下剂型形式可在至少大约2分钟但少于10分钟的时间内溶解。如果需要，只要可以维持必要的阿朴吗啡和西地拉非的血浆浓度溶解时间可以更长。更优选的是，这一预期剂型形式在水中的溶解时间是大约3分钟到大约5分钟。
如果需要，为了促进吸收并且进而促进生物利用度，还可以包含吸收增强剂，诸如环糊精，特别是β-环糊精，或其衍生物诸如羟丙基-β-环糊精(HPBCD)等。环糊精是一组环形、非还原低聚糖构成的6、7或8个吡喃葡萄糖环，分别称为alpha、beta、和gamma环糊精。环糊精是一类含有空腔的环形化合物，拥有形成一个分子包容复合体的特性，使其它化合物不需要形成共价键就可以锚定或陷在其中。HPBCD是一个有圆环样分子结构的环形聚合物，包含一个内腔，如下图所示 羟丙基-β-环糊精是商购化合物，它是通过β-环糊精与氧化丙烯缩合得到的相应的羟丙基衍生物，有最高达大约15或更高的取代度(D.S.)。对于本发明的用途而言，优选取代度(D.S.)值是大约5到7。
这种合适的羟丙基-β-环糊精的制备还描述在InternationalJournal of Pharmaceutics，29，73-82(1986)和Journal ofpharmaceutical Sciences，75(6)，57l-572(1986)中。此外已知并且适用于本发明的是环糊精聚醚并且是通过过量的氧化羟基丙烯和β-环糊精的缩合得到羟丙基-β-环糊精，如在中授予Gramera等的美国专利3,459,731所描述的。羟丙基-β-环糊精(HPBCD)是特别优选的环糊精成分，但是并不限于此。在组合物中，优选的HPBCD的重量百分数是组合物总重量的大约1％到大约10％。
特别是在西地拉非的情况下，发现HPBCD增强生物利用度。因此，可以以相对更少的西地拉非剂量以达到所需的治疗效果，因此使副作用的可能性最小化。
对于有效的西地拉非和阿朴吗啡的顺序施用，优选每种药物交错释放，以使在性刺激时，阿朴吗啡有益的勃起诱导和西地拉非的勃起维持作用最大化。
为了增大阿朴吗啡和西地拉非治疗的有益效果，可以包含较小剂量的产生勃起药物。本文所用的术语“产生勃起药物”涉及肾上腺类固醇，如睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)等；α-受体阻断剂，如酚妥拉明、育亨宾、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、曲马唑嗪等；或外周血管扩张剂，如前列腺素E1(前列地尔)和已知的用来改善血管系统的血流的类平滑肌松弛剂。优选的是，加入的产生勃起药物的重量为施用的阿朴吗啡重量的大约50％到大约100％，更优选的是大约60％到大约80％。
尽管本发明的阿朴吗啡和西地拉非的联合应用不太可能造成恶心，但如果这种情况发生，还可以通过包含一种止恶心药使之基本上排除或延迟。止吐剂是止恶心药物，可以防止或基本上减少恶心和呕吐。本文所用的术语“止吐剂”和“止恶心剂”是可互换的，指一种可药用的、可以基本上减少恶心症状的化合物。
可以与本发明组合物中阿朴吗啡联合的止吐剂是抗多巴胺能药物，诸如苯甲酰胺类，例如甲氧氯普胺、曲美苄胺、苯喹胺等；吩噻嗪类，例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、匹哌吗嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、丙嗪、三氟丙嗪、丙酰马嗪、乙酰丙嗪、乙酰奋乃静、布他哌嗪、丙酰奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、奋乃静醋酸酯、三氟拉嗪、甲砜哒嗪、哌西他嗪、硫利达嗪、哌泊塞嗪、棕榈酸哌泊塞嗪、氯普噻吨(chlorprothixine)、替沃噻吨(thiothixine)、多塞平、洛沙平、三氟丙嗪、甲地嗪、阿利马嗪、左美丙嗪等；血清素(5-羟色胺或5-HT)拮抗剂，诸如多潘立酮、odansetron(命名为Zofran的盐酸盐可商购)等；组胺拮抗剂诸如盐酸布克力嗪、盐酸赛克力嗪、茶苯海明(Dramamine)等；副交感抑制剂诸如东莨菪碱等；其它止吐剂诸如美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯喹胺(benzquinamine)、盐酸地芬尼多等；和哌嗪类，诸如美克洛嗪、氯环力嗪等。含有阿朴吗啡组合物的止吐剂描述于共同悬而未决的、1998年8月24日提交的序列号为09/138,982的美国专利申请中，该描述的有关部分在此引入作为参考。
恶心发作的可能性也可以基本上通过向制剂内加入神经节药物(神经节反应的抑制剂)，或一些神经节刺激性生物碱诸如烟碱或洛贝林，优选的是可以作为止吐药使用的硫酸洛贝林，而避免或延迟。
本发明可以通过对参加的男性患者的研究进行说明，即以从他们对在下文中列出的基本性史调查表的反应为基础，作为最初的阳痿或勃起障碍的主诉提交。给出有关志愿患者在家中用舌下药片试验进行记录的说明并得到知情的同意。告知患者，即他们可以在任何时间自由地从试验中退出而不会受惩罚或损害。在家中试验过程中，要求志愿男性患者填写一个如下列实施例2所示的性功能研究家用调查表。
基本性史调查表(Baseline Sexual History Questionnaire)男性姓(Initials)＿＿＿ 科目#＿＿＿ 今日日期＿＿＿ 时间＿＿＿服药日期＿＿＿ 时间＿＿＿下列每行代表全范围的感觉或反应，请在每行代表你的反应的点上以清楚的竖线(直上直下)标出。(没有正确或错误答案，不要写在右侧的方框中)1.评价你在最近2月内的对你性能力的满意程度的总体(平均)水平。非常不满意＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿非常满意[ ]2.对你最近尝试和你的妻子/伴侣性交的满意水平如何？非常不满意＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿非常满意[ ]3.在你最近和你的妻子/伴侣性交过程中你的勃起结果如何？不勃起＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿适合插入的坚硬勃起[ ]4.当你尝试性交时你的总体(平均)勃起结果如何？不勃起＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿适合插入的坚硬勃起[ ]5.在你最近的尝试中，你成功地完成性交了吗？[ ]是[ ]否6.平均而言，你尝试性交的频率是多少？(请在一个答案上画圈)1)几乎没有或没有5)一月4到5次2)一年2到6次6)一月6到8次3)一月1次 7)一月超过8次4)一月2到3次通过下列实施例进一步说明本发明。
按下述所示制备了一系列作为联合剂量单位的舌下(SL)片剂，其含有2到6mg的阿朴吗啡和15到35mg的西地拉非。为了说明的用途而不是限制，舌下片剂是通过将ViagraTM片剂(50mg)碾碎成粉末，将ViagraTM粉末与阿朴吗啡和常规赋形剂混合，并将此混合物压成片。
实施例2家用试验这一实施例说明了在一个非正式的家用试验中4位健康志愿患者通过舌下(SL)片剂剂型同时口服阿朴吗啡和西地拉非，他们的年龄从36到54岁。
制备了含有标示量药物的下列1-6号片剂，该药物是按处方舌下(SL)施用或常规施用(口服)1号片剂舌下安慰剂。
2号片剂舌下施用(2mg)阿朴吗啡。
3号片剂口服(50mg)西地拉非。
4号片剂舌下联合施用(2mg)阿朴吗啡和(20mg)西地拉非。
5号片剂舌下施用(20mg)按下文制备的西地拉非固体分散体。
6号片剂舌下施用(20mg)按下文制备的加入大约为组合物总重量10％的羟丙基-β-环糊精(HPBCD)的西地拉非。
5号片剂的制备将枸橼酸西地拉非(250mg)溶解在乙醇(100ml，90％)中，然后加入PEG 8000(聚乙二醇，分子量8,000)并溶解。将得到的乙醇溶液在室温下孵育大约2小时，然后在减压下蒸发以得到固体分散体。将2.6mg得到的固体分散体与50mg甜味剂(甲基醋磺胺钾)、400mg微晶纤维素、30mg薄荷油香精、20mg巧克力香精和100mg硬脂酸镁混合，通过用一个1×0.5cm的椭圆形模具手工制造10片，每片平均重约322mg和平均硬度约6Kp。
6号片剂的制备将枸橼酸西地拉非(250mg)溶解在乙醇(50ml，绝对乙醇)中，然后加入HPBCD(551.2mg)并溶解以提供1∶1摩尔比的HPBCD西地拉非。将得到的乙醇溶液在室温下孵育大约2小时，然后在减压下蒸发形成白色到米色的自由流动粉末。将640克得到的粉末与50mg甜味剂(甲基醋磺胺钾)、350mg微晶纤维素、30mg薄荷油香精、20mg巧克力香精、380mg甘露糖醇粉和30mg硬脂酸镁混合，通过用一个1×0.5cm的椭圆形模具手工制造10片，每片平均重约155mg和平均硬度约5Kp。
在12周时间内，每一个志愿患者随机接受至少一次，优选的是接受2次用1-6号片剂中每种一片进行治疗。按说明志愿患者尝试一周至少1次性交，并且在第一次尝试时在性交前舌下施用一片(或按3号片剂的说明口服)，而且在每后一次尝试时从标号袋中施用一个药片。
要求每个患者在用药24小时内完成一份下文所示的性功能调查表。作为对调查表中问题1的反应，患者的勃起/性满意是在一个10厘米线上标记，从左向右记分(0-10)。在试验结束时将患者A(53岁)、B(36岁)、C(52岁)和D(54岁)每个人的得分总结在表1中。
性功能研究家庭调查表-男性请在舌下服药后 12-24小时内回答问题姓＿＿＿ 科目#＿＿＿ 今日日期＿＿＿ 时间＿＿＿服药日期＿＿＿ 时间＿＿＿下列每行代表全范围的感觉或反应，请在每行代表你的反应的点上以清楚的竖线(直上直下)标出。(没有正确或错误答案，不要写在右侧的方框中)1、在舌下服药后你的勃起结果如何？不勃起＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿适合插入的坚硬勃起[ ]2、在服药后有没有和妻子/伴侣性交？[ ]是[ ]否如果没有，请在提供的所有原因中画圈0-没有勃起1-勃起不够插入2-在服药后感觉不适(在下面#4描述)3-我决定不参加性交4-妻子/伴侣决定不性交5-无关的干扰(例如电话)6-妻子/伴侣在月经期7-其它原因＿＿＿＿＿＿＿3、在尝试这次性交中你的满意水平如何？非常不满意 非常满意[ ]请描述在舌下服药后你遇到的任何副反应。(指出此反应开始和结束的时间，和采取的任何干预措施，即“在5/1/94鼻出血，用冷敷。)＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿其它评论？＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
表1.勃起/性满意得分得分第一得分＝在舌下(SL)或常规(口服)服药后勃起结果0-10等级(0＝没有勃起；6＝适合插入的坚硬勃起；10＝最适宜的勃起)第二得分＝这次尝试性交的满意度0-10等级(0＝非常不满意；10＝非常满意)如果第二得分是一个破折号(-)，即没有尝试性交。
(●)＝没有此次治疗的数据。
Apo-盐酸阿朴吗啡SD-西地拉非HPBCD-羟丙基-β-环糊精Sd-固体分散体患者B和C中获得的得分显示舌下联合施用2mg阿朴吗啡和15mg西地拉非(4号片剂)产生了最适宜的勃起和满意水平，高于那些由单独舌下施用2mg阿朴吗啡(2号片剂)或更高剂量(50mg)常规施用(口服)西地拉非的结果。从患者B和C获得的得分中还显示以舌下施用更小剂量(20mg)西地拉非(5号和6号片剂)的勃起/满意度与由口服50mg西地拉非(3号片剂)所达到的水平相同或更高。患者C和D的数据显示，以舌下施用包含HPBCD(6号片剂)的20mg西地拉非所得到的勃起/性满意得分较单独舌下施用20mg西地拉非(5号片剂)有所增强。从患者A得到的数据表明不论应用阿朴吗啡、西地拉非，还是其联合应用，均没有产生对勃起/性满意度的负面下降。实施例3直接压缩组合物这一实施例说明了在表2中通过直接压制方法制备的舌下(SL)片剂A、B和C组合物。
表2直接压缩组合物成分(mg/片)A B C盐酸阿朴吗啡，USP 2 2 2枸橼酸西地拉非，USP15 15 15抗坏血酸，USP3 3 3无水柠檬酸，NF2 2 2微晶纤维素，NF 22.7 22.7 22.7(Avicel PH 102)硬脂酸镁，NF1.21.21.2羟丙基甲基纤维素 5 5 5(Methocel E4M Premium，NF)D&C Yellow10铝色淀，NF 0.10.10.1天门冬氨酰苯丙氨酰甲酯，USP 1 1 1甘露醇，USP，粉 21 19 17总计，mg/片 73 71 69组合物A通过在按照表2中列出的成分称重制备，每种成分均通过一个适当大小的筛子(30目)。将盐酸阿朴吗啡、枸橼酸西地拉非、抗坏血酸、天门冬氨酰苯丙氨酰甲酯、D&C Yellow色淀、和无水柠檬酸放入混合器中混合5分钟，向混合器中加入羟丙基甲基纤维素(Methocel E4M Premium，NF)并再继续混合5分钟，再向混合器中加入微晶纤维素(Avicel PH 102)并再继续混合5分钟。然后，向混合器中加入甘露醇并再继续混合5分钟，最后，向混合器中加入硬脂酸镁并再继续混合2分钟产生最终的粉末混合物，将此最终的粉末混合物转移到合适的装备有适当大小模具的机器中并压制成片剂。
组合物B和C是按照组合物A的程序制备，只是按照说明的成分剂量不同。实施例4湿颗粒组合物这一实施例说明了在下面的表3中通过湿颗粒方法制备的舌下(SL)片剂组合物D-J。
表3湿颗粒组合物成分(mg/片) DEFGHIJ盐酸阿朴吗啡，USP2222222枸橼酸西地拉非，USP 15 15 15 15 15 15 15抗坏血酸，USP 3333333无水柠檬酸，NF 2222222微晶纤维素，NF 40 40 40 40 40 40 40(Avicel PH 102)硬脂酸镁，NF 1111111天门冬氨酰苯丙氨酰1111111甲酯，USP甘露醇，USP，粉 42 42 42 42 42 42 42卡波姆(Carbopol 974P) 10 ------藻酸钠 -510 ----明胶，NF ---10 ---羟甲基纤维素钠 ----10 --黄芪胶，NF-----10 -羟丙基甲基纤维素 ------10(Methocel E4M，NF)总计，mg/片116 111 116 116 116 116 116组合物D的制备是通过按照表3中列出的成分，用水将聚合体、卡波姆、Carbopol 974P分散，每种成分按标示称重，通过将盐酸阿朴吗啡、枸橼酸西地拉非、柠檬酸和抗坏血酸成分溶解到等体积纯水和乙醇USP的混合物中，得到含有这些成分的溶液，将该溶液略加热，加入甘露醇，将溶液混合直到澄清，然后在微晶纤维素上吸收形成团块，将此团块在不锈钢桶中混合直到均匀，用#8网筛将团块筛成颗粒，然后在大约60到大约70摄氏度时干燥大约4小时，在干燥过程中定期混合团块。
将得到的干燥颗粒通过32网筛，用双壁V形混合器将适当的聚合物和天门冬氨酰苯丙氨酰甲酯与干燥的颗粒混合大约5分钟，在混合循环的最后向混合器中加入硬脂酸镁并再继续混合2分钟产生最终的混合物。
将最终的混合物从混合器中取出并加入到装配有双面凸的7/32”直径模具的Stoke’s单冲压片机中制备片剂。可以用不同的压力以产生不同硬度的片剂。
除了按照表3中列出的使用在水中可分散的聚合物之外，组合物E-J可以按照组合物D的程序制备。
实施例5湿颗粒组合物这一实施例进一步说明通过湿颗粒方法应用不同的可在水中分散的化合物制备在下表4中的舌下(SL)片剂组合物K-Q。
表4其它湿颗粒组合物成分(mg/片) KLMNOPQ盐酸阿朴吗啡，USP2222222枸橼酸西地拉非，USP 15 15 15 15 15 15 15抗坏血酸，USP 3333333无水柠檬酸，NF 2222222微晶纤维素，NF 40 40 40 40 40 40 40(Avicel PH 102)硬脂酸镁，NF1111111天门冬氨酰苯丙氨酰 1111111甲酯，USP甘露醇，USP，粉 42 42 42 42 42 42 42聚乙烯吡咯烷酮 10 ------
聚乙二醇 -10 -----藻酸钠 --10 -10 -10卡波姆 ---10 ---(Carbopol 974P)薄荷香精 ------0.2抗坏血酸棕榈酸盐 -----10 -总计，mg/片116 116 116 116 116 116 116这些组合物是按照表4中列出的各种成分的量进行称重，将这些成分混合并通过在实施例4中描述的湿颗粒方法制成片剂制备的。
实施例6直接压缩组合物这一实施例进一步说明通过直接压制方法制备在下表5中的舌下(SL)片剂R和S组合物。
表5直接压缩组合物成分(mg/片) RS盐酸阿朴吗啡，USP20 20枸橼酸西地拉非，USP 150 150抗坏血酸，USP 7.5 8.4无水柠檬酸，NF 5 5.6微晶纤维素，NF 57 39.2(Avicel PH 102)硬脂酸镁，NF3 2.8羟丙基甲基纤维素(Methocel E 12.5 8.44M Premium，NF)绿松石色淀 3 2.8天门冬氨酰苯丙氨酰甲酯，USP 2.5 2.8甘露醇，USP，粉 19.5 30总计，mg/片280 270组合物R和S的制备是按照表5列出的各种成分的量进行称重，将这些成分混合并通过在实施例3中描述的直接压缩方法制成片剂。
前面的讨论和报告的研究是用作说明本发明，并不是作为限制。在本发明精神和范围之内可能还有其它变体，并将易于落入本领域的那些技术人员的视界内。
权利要求
1.一种适合于治疗人类患者的勃起障碍的方法，该方法包括在性活动前给该患者施用阿朴吗啡或其可药用酸的加成盐，和施用西地拉非或其可药用酸的加成盐，施用每种药物要达到足够引起并在性活动中维持持续满意的适当勃起的剂量，但是要小于引起实质恶心的剂量。
2.权利要求1的方法，其中阿朴吗啡和西地拉非在一个单独的剂量单位中同时施用，该剂量单位包括大约1到大约6mg的阿朴吗啡和大约10到大约75mg的西地拉非。
3.权利要求2的方法，其中单独剂量单位包含大约2到大约5mg的阿朴吗啡和大约15到大约50mg的西地拉非。
4.权利要求1的方法，其中西地拉非和阿朴吗啡顺序施用，先施用一个含有西地拉非大约10到大约75mg的剂量单位，然后再施用一个含有阿朴吗啡大约1到大约6mg的剂量单位。
5.权利要求4的方法，其中施用阿朴吗啡的剂量为大约2到5mg。
6.权利要求4的方法，其中施用西地拉非的剂量为大约15到大约50mg。
7.权利要求4的方法，其中施用阿朴吗啡的剂量为大约2到大约5mg并且施用西地拉非的剂量为大约15到大约50mg。
8.权利要求4的方法，其中在施用阿朴吗啡的大约30-60分钟内施用西地拉非。
9.权利要求1的方法，其中施用方法是通过舌下途径或其联合途径。
10.一种药物组合物，其中含有在可药用载体中的西地拉非和阿朴吗啡。
11.权利要求10的组合物，其中西地拉非的剂量是约10到约25mg。
12.权利要求10的组合物，其中阿朴吗啡的剂量是约1到约6mg。
13.权利要求10的组合物，它是舌下或颊含片。
14.一种药物组合物，其中含有在可药用载体中的西地拉非和环糊精。
15.权利要求14的组合物，其中环糊精是羟丙基-β-环糊精。
16.权利要求15的组合物，其中西地拉非的剂量是大约20mg并且羟丙基-β-环糊精的量是组合物总重量的大约1％到大约10％。
17.权利要求10的组合物，其中还包括选自肾上腺类固醇、α-受体阻断剂或外周血管扩张剂的产生勃起的药物，其以浓度是阿朴吗啡重量的大约50％到大约100％加入。
18.权利要求17的组合物，其中产生勃起的药物是选自睾酮和脱氢表雄酮的肾上腺类固醇。
19.权利要求17的组合物，其中产生勃起的药物是选自酚妥拉明、育亨宾、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、曲马唑嗪的α-受体阻断剂。
20.权利要求17的组合物，其中产生勃起的药物是前列腺素E1。
全文摘要
公开了一种通过施用阿朴吗啡和西地拉非的口服治疗剂以治疗人类患者勃起功能障碍的治疗方法,该方法使每种药物的功效最优化并且使与每种药物有关的令人不快的副反应基本上最小化。基本上在性活动前,可以以一个联合剂量单位同时施用或以分离的剂量单位顺序施用阿朴吗啡和西地拉非。其它产生勃起的药物可以与阿朴吗啡和西地拉非一起施用。
文档编号A61K31/522GK1350454SQ00807580
公开日2002年5月22日 申请日期2000年3月14日 优先权日1999年3月16日
发明者R·埃尔－拉施迪 申请人:彭特克药品公司