链阳性菌素衍生物、其制备方法及其组合物的制作方法

专利名称：链阳性菌素衍生物、其制备方法及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有下述通式的链阳性菌素A类衍生物及其盐 它们具有特别令人感兴趣的抗菌活性。
在已知的链阳性菌素中，原始霉素(RP 7293)，即由始旋链霉菌(Streptomyces pristinaespiralis)产生的天然来源的抗菌药，于1955年首次分离得到。以Pyostacine商品名销售的原始霉素主要由与原始霉素IA结合的原始霉素IIA组成。
链阳性菌素类的其他抗菌药曾由弗吉尼亚链霉菌(streptomcesvirginiae)，ATCC13161分离出威里霉素[抗生素与化学治疗(Antibiotics and Chemotherapy)，5，632(1955)]。威里霉素(Staphylomycine)主要由与因子S(VS)结合的因子M1(VM1)组成。
曾在专利EP 135410和EP191662中描述过具有下述结构的链阳性菌素的半合成衍生物 其中n是0-2。与链阳性菌素B类半合成组分结合，它们显示出协同作用，并且可通过注射方法使用。
在国际专利申请WO 99/05165中，曾描述过具有下述通式的作为抗微生物剂的链阳性菌素A类衍生物 式中R1是基团-NR’R”或-NR’OR，R2是氢、甲基或乙基，键 是单键或双键。
但是，这些衍生物没有达到特别高的活性水平，另外，仍然不具有人们所希望的广谱性。
现已发现，通式(I)所示A类链阳性菌素衍生物及其可能存在的盐，式中-R1代表卤素原子或叠氮基或氰硫基，-R2代表氢原子或甲基或乙基，-R3代表氢原子或可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基，-键 代表单键(立体化学27R)或双键，单独或与B类链阳性菌素衍生物结合时具有特别强的抗菌活性，与通常的链阳性菌素光谱相比，它们还显示出更宽的光谱。
根据本发明，R1代表卤素原子时，它可以选自氟，氯，溴或碘；当基团R3代表可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环脂族酯基时，作为实例，其可以选自基团R’3-CO-，其中R’3是在苯基上未被取代或被取代的苯基或苯基烷基[被一个或多个选自烷基的基团取代，它们任选地带有基团NR’R”，其中基团R’和R”相同或不同，可以是氢原子或烷基，该烷基可以与它们连接的氮原子一起形成具有3-8节链的饱和或不饱和的杂环基，任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子，所述杂环本身可以被一个或多个基团(烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、杂环基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环烷基或-CH2-CO-NR’R”)取代，或R’和/或R”可以是羟基烷基、苯基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基烷基，其中NR’R”如前面所定义的-CO-NR’R”，或用如前面定义的NR’R”取代的烷基或酰基]，或R’3可以选自在苯基上被一个或多个基团取代的苯基或苯基烷基[选自可以用任选地本身带有羧基的烷氧基或烷硫基或如前面定义的基团-NR’R”取代的烷基或选自可以用如前面定义的NR’R”取代的酸基]，或R’3可以选自任选地[被羧基、羧基烷基二硫烷基(disulfanyl)或被基团NR’R”、-CH2-NR’R”、-CO-NR’R”，或被任选地被NR’R”、-CO-NR’R”取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基(其中NR’R”如前面所定义)]取代的烷基或环烷基，或R’3可以选自任选地被[其本身任选地由NR’R”取代的烷基或酰基]取代的具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基。
在通式(I)中，在无特别说明情况下，烷基或酰基或烷基或酰基部分是直链或支链，含有1-12个碳原子，杂环基可以特别地选自吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、pyrizanyle、嘧啶基、哒嗪基、咪唑烷基，芳基特别地可以选自任选地被取代的苯基，更特别地被烷基、烷氧基、卤素取代的苯基，或被基团-CH2OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH烷基或-(CH2)n-N(烷基)2取代的苯基。
下述通式的链阳性菌素衍生物通过卤化、转化成叠氮化物或转化成硫氰酸酯，可以制备通式(I)的链阳性菌素衍生物 式中R2如前面所定义，键 代表单键(立体化学27R)或双键，其14位上的羟基官能团预先得到保护，接着除去保护基，必要时，为了得到其中R3是除氢之外其它基团的通式(I)衍生物，根据不改变分子中其余部分的常规方法，加入可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环脂族酯基(R3)。
在氨基三氟化硫(例如二乙基氨基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)，吗啉代三氟化硫)存在下或作为可供选择替代的方式在四氟化硫存在下使用如四烷基铵、三烷基苯甲基铵或三烷基苯基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐的反应剂或使用任选地被加入冠醚的碱金属卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐的反应剂，可以进行卤化反应、转化成叠氮化物或转化成硫氰酸盐的反应。通过如氟化硫[例如吗啉代三氟化硫、四氟化硫(《有机化学杂志》(J，Org，Chem，)，40，3808(1975))，二乙基氨基三氟化硫(《四面体》(Tetradron)，44，2875(1988))，双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)]之类氟化剂的作用也可以实施这些氟化反应。作为可供选择的替代方式，这些氟化反应还可以使用氟化剂如六氟丙基二乙基胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺进行。
使用四烷基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐时，作为实例，它们可以选自四甲基铵、四乙基铵、四丙基铵、四丁基铵(例如四-正-丁基铵)、四戊基铵、四环己基铵、三乙基甲基铵、三丁基甲基铵或三甲基丙基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐。
在如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)的有机溶剂中或在醚(例如四氢呋喃)中，在温度-78℃至40℃(优选地0-30℃)下操作。有利地在氩气或氮气下操作。利用(16S)构型羟基衍生物显然可以形成(16R)构型衍生物。
根据不影响分子中其余部分的通常方法对14位羟基进行保护和去保护，特别地采用T，W，Green和P，G，M，Wuts《有机合成中的保护基团》(Protective Group in Organic Synthesis)(第二版)，A，Wiley-Interscience Publication(1991)，或Mc Omie，《有机化学中的保护基团》，Plenum Press(1973)中描述的方法进行。例如使用三烷基甲硅烷基、烷基二苯基甲硅烷基(例如叔-丁基二苯基甲硅烷基与叔-丁基二甲基甲硅烷基)或处于应有位置的烯丙基进行保护操作，并且如下面实施例所述进行去保护。
在必要情况下，希望制备其中R3是可以取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环脂族酯的通式(I)产品时，根据不改变分子中其余部分的通常方法进行后续的酯化操作。更特别地，在有或没有偶合剂如碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺)和有或没有叔胺(三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺，或吡啶或一种衍生物)以及任选地一种催化剂如4-N-二甲基氨基吡啶存在下，在温度-40℃至+80℃下，在有机溶剂中如酰胺(例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮)、吡啶、含卤素溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)或醚(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷)中，通过酸或酸的活性衍生物(例如酰基氯，反应性酯，酸酐)的反应进行酯化。合适的是预先保护可能干扰该反应的官能团，然后在反应后去保护。
如在下面实施例中描述的方法或采用与描述方法类似的方法制备使用的酸或酸的活性衍生物。
通过选择性还原下述通式所示天然原始霉素组分可以得到通式(II)的A类链阳性菌素二羟基化衍生物 式中R2如前面定义，键 代表单键(立体化学27R)或双键，接着分离16S差向立体异构体形态。
有利地，在还原剂如碱金属硼氢化物例如硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠存在下，在选自含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、四氢呋喃、醋酸和如甲醇、乙醇或2-丙醇之类醇的有机溶剂中，在温度-78℃至40℃下进行还原。
16R差向立体异构体形态与16S差向立体异构体形态可按照一般方法进行分离例如通过色谱法、闪式色谱法、用手性相或非手性相高效液相色谱法(CLHP)，或离心分配色谱法(CPC)，分离16R与16S差向立体异构体混合物，或采用结晶法进行分离。
特别地，根据F.Le Goffic及其同事在《Eur，J，Med，-ChimicaTherapeutica》；1-2月，16(1)，69-72(1981)制备(16S)-16-羟基原始霉素IIA。
通式(III)原始霉素衍生物分别相应于原始霉素IIA(PIIA)，原始霉素IIB(PIIB)，原始霉素IIC(PIIC)，原始霉素IID(PIID)，原始霉素IIF(PIIF)和原始霉素IIG(PIIG)，它们是天然原始霉素的已知组分。在欧洲专利EP 614910中描述过组分PIIF和PIIG。
如J，C，Barri ère及其同事在《Expert，Opin，Invest，Drugs》，3(2)，115-31(1994)中描述的，可以得到原始霉素IIC(PIIC)和原始霉素IID(PIID)。
根据J，Preud’homme及其同事在《Bull，Soc，Chim，Fr，》，第2卷，585(1968)中或在欧洲专利EP 614 910中描述的方法或采用与其类似的方法，通过发酵和分离发酵液中的组分，可以制备和分离(通式(III)链阳性菌素)A类天然链阳性菌素组分。作为可供选择替代的方式，可以采用如在专利申请FR 2 689 518中描述的特定发酵方法，制备A类天然链阳性菌素组分。
必要时，采用物理方法例如结晶法、色谱法或CPC可以纯化通式(I)的链阳性菌素衍生物。
可以采用已知方法，将通式(I)所示链阳性菌素的某些衍生物转化成与酸的加成盐形态。当然，这些盐若存在时也属于本发明的范围。
作为与药学上可接受酸的加成盐的实例，可以列举与无机酸生成的盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)或与有机酸生成的盐(琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、丙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、萘磺酸盐或樟脑磺酸盐或与这些化合物的取代衍生物生成的盐)。
本发明的链阳菌素衍生物具有抗菌性质与B类链阳性菌素衍生物抗菌活性的协同性质。由于它们在单独或组合使用时呈现高活性，所以它们特别令人感兴趣。
在与链阳性菌素B类的一种组分或一种衍生物组合时，根据要求得到口服或肠胃外用药形式，它们可以选自天然组分原始霉素IA、原始霉素IB、原始霉素IC、原始霉素ID、原始霉素IE、原始霉素IF、原始霉素IG、威里霉素S1、S3或S4、春霉素B或C、宜他霉素、或选自半合成衍生物例如在专利或专利申请US 4 618 599、US 4 798 827、US 5 326 782、EP 772 630或EP 770 132中描述的半合成衍生物，特别是下述通式的链阳性菌素衍生物 式中1.Rb、Rc、Re和Rf是氢原子，Rd是氢原子或二甲基氨基，而Ra是结构-CH2R’a所示基团，其中R’a是3-吡咯烷基硫、3-(或4-)哌啶基硫，它们可以被烷基或烷基硫取代，该烷基硫被1或2个羟基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任选地被巯基或二烷基氨基取代)取代、或被1或2个任选地被取代的哌嗪环、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-、4-哌啶基或2-或3-吡咯烷基(可以用烷基取代)取代，或Ra是结构＝CHR’a所示基团，其中R’a是可以被烷基取代的3-吡咯烷基氨基、3-(或4-)哌啶基氨基、3-吡咯烷氧基、3-(或4-)哌啶氧基、3-吡咯烷基硫、可以被烷基取代的3-(或4-)哌啶基硫，或R’a是烷基氨基、烷氧基或烷基硫，它们可以被1或2个羟基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任选地被二烷基氨基取代)取代，或被三烷基铵基、4-或5-咪唑基取代，或被1或2个任选地被取代的哌嗪环、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基或2-或3-吡咯烷基(可以用烷基取代)取代，或Ra是3-(或4-)奎宁环基硫代甲基或2.Ra是氢原子以及a)或者Rb、Re和Rf是氢原子，Rd是基团-NHCH3或-N(CH3)2，而Rc是氯或溴原子，或代表含有3-5个碳原子的链烯基[如果Rd是-N(CH3)2]，b)或者Rb、Rd、Re和Rf代表氢原子，而Rc是卤素或氨基一烷基、氨基二烷基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1-3烷基或三卤代甲基，c)或者Rb、Rc、Re和Rf代表氢原子，而Rd是卤素或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基、芳基或三卤代甲基，d)或者Rb、Re和Rf代表氢原子，而Rc是卤素或氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基，和Rd是卤素或氨基、氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基或三卤代甲基，e)或者Rc、Re和Rf代表氢原子，而Rb和Rd代表甲基；或选自下述通式所示链阳性菌素B类的半合成衍生物 式中Y是氮原子或＝CR3-基团，
R1是氢原子、烷基(1-8个碳原子)、链烯基(2-8个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、饱和或不饱和杂环(3-8节环)、苯基、被[一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基或NR’R”基团，R’和R”相同或不同，可以是氢原子或烷基(1-3个碳原子)，或可以与它们连接的氮原子一起形成有3-8节链的杂环，该环任选地含有选自氧、硫或氮的任选地被[烷基、链烯基(2-8个碳原子)、环烷基(3-6个碳原子)、饱和或不饱和杂环(4-6节链)、苯甲基、苯基、如上面R1所限定的被取代苯基]取代的杂原子，或Y是＝CR3-基团时，R1还可以是卤代甲基、羟基甲基、其烷基部分任选地被NR’R”取代的烷氧基甲基、烷基硫代甲基、烷基亚磺酰基甲基、烷基磺酰基甲基、酸基甲基、苯甲酸基甲基、环丙基氨基甲基或-(CH2)nNR’R”(n是1-4的整数，R’和R”如前面所定义)，或如果R3是氢原子，R1还可以是甲酰基、羧基、烷氧基羰基、其中R’和R”如前面所定义的或-CONR’R”，或Y是氮原子时，R1还可以是-XR°基团，其中X是氧原子或硫原子、亚磺酰基或磺酰基或NH基团，而R°是烷基(1-8个碳原子)、环烷基(3-6个碳原子)、饱和或不饱和杂环(3-8节环)、其中杂环部分通过碳原子与甲基连接的杂环甲基(3-8节环)、苯基、[被一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基或-(CH2)nNR’R”基团，其中R’和R”如前面所定义，n是2-4的整数，或如果X代表NH，R°也可以代表氢原子，R2是氢原子或烷基(1-3个碳原子)，R3是氢原子或烷基、羧基、烷氧基羰基或其中R’和R”如前面所定义的结构-CO-NR’R”所示氨基甲酰基，Ra是甲基或乙基，以及Rb、Rc和Rd具有下述定义1)Rb和Rc是氢原子，而Rd是氢原子或甲基氨基或二甲基氨基，
2)Rb是氢原子，Rc是氢原子，氯原子或溴原子，或代表C3～5链烯基，而Rd是-NMe-R基团，其中R代表烷基、羟基C2～4烷基或任选地被苯基取代的C2～8链烯基、C3～6环烷基甲基、苯甲基、[被一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基、杂环基甲基或杂环基乙基，其杂环基部分是饱和或不饱和的并且含有5-6节链以及1或2个选自任选地被[烷基、C2～8链烯基、C3～6环烷基、饱和或不饱和(4-6节链)杂环基、苯基、如前面R1定义的取代苯基或苯甲基]取代的硫、氧或氮的杂原子，或R代表氰基甲基或基团-CH2CORe，其中Re是-OR’e，R’e是氢、C1～6烷基、C2～6链烯基、苯甲基或其杂环基部分含有5-6节链以及1或2个选自硫、氧或氮的杂原子的杂环基甲基，或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、杂环基氨基或杂环基甲基氨基，其杂环基部分是饱和的并且含有5-6节链以及1或2个选自硫、氧或氮的任选地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代的杂原子，3)Rb是氢原子，Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基团，Rc是氯或溴原子，或代表C3～5链烯基，[如果Rd是-N(CH3)2]，4)Rb和Rd是氢原子，Rc是卤素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三卤代甲基，5)Rb和Rc是氢原子，Rd是卤素原子，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、C1～6烷基、苯基或三卤代甲基，6)Rb是氢原子，Rc是卤素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～3烷基，Rd是卤素原子或氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三卤代甲基，7)Rc是氢原子，Rb和Rd代表甲基，以及它们的盐。
应当理解，本发明的衍生物与B类链阳性菌素组合也属于本发明范围。
结构(B)的链阳性菌素的B类衍生物可以根据国际申请PCT/FR99/00409中描述的方法制备。
在活体外，本发明链阳性菌素衍生物在0.015-32微克/毫升浓度单独地或与像原始霉素IB之类的B类衍生物组合都显示出对金黄色葡萄球菌209P的活性，在浓度0.015-32微克/毫升下，单独地或与原始霉素IB组合都显示出对金黄色葡萄球菌Schiclia(耐甲氧苯青霉素)的活性；在活体内，对用金黄色葡萄球菌IP8203试验感染的鼠通过皮下注射剂量5-150毫克/千克(DC50)并且其中大部分还通过口服剂量30-150毫克/千克(DC50)，本发明链阳性菌素与原始霉素IB产生抗菌协同作用。
最后，本发明的产物由于它们的低毒性而特别有意义。对金黄色葡萄球菌IP8203，采用皮下或口服在鼠体内用药剂量150毫克/千克，每天2次，任何产品均未显示出毒性。
通式(I)产品具有特别的意义，其中-R1代表氟、氯、溴或碘原子或叠氮基或氰硫基，-R2代表甲基，-R3代表氢原子，或R3’-CO-基团，其中R3’是对苯基未进行取代或取代的苯基或苯基烷基[被一个或多个选自烷基取代，该烷基任选地带有NR’R”基团，其中R’和R”基团相同或不同，可以是氢原子或烷基，这些烷基可以与它们连接的氮原子一起形成具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基，该杂环基任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子，所述杂环本身可被一个或多个基团(烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基、杂环基烷基或-CH2-CO-NR’R”)取代，或R’和/或R”可以是羟基烷基、苯基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基烷基、-CO-NR’R”，其中NR’R”如前面所定义，或用如前面所定义的NR’R”取代的烷基或酰基]，或R3’可以是被一个或多个基团[选自烷基，它可以被任选地本身带有羧基或如前面所定义的NR’R”基团的烷氧基或烷基硫取代，或选自可以被如前面所定义的NR’R”取代的酸基]取代的苯基，或R3’可以选自任选地[被一个羧基、羧基烷基二硫烷基取代，或被基团NR’R”、-CH2-NR’R”、-CO-NR’R”、或被任选地被其中NR’R”如前面所定义的NR’R”或-CO-NR’R”取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基]取代的烷基或环烷基，或R3’可以选自具有3-8节链的饱和或不饱和任选地[被其本身任选地被NR’R”取代的烷基或酰基]取代的杂环基，条件是所述杂环选自吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，以及-键 代表单键(立体化学27R)或双键，以及它们的可能存在的盐；其中，更特别地选自下述产品-(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB；-(16R)-16-脱氧-16-硫氰基原始霉素IIB；-(16R)-16-脱氧-16-氯原始霉素IIB；-(16R)-16-叠氮基-16-脱氧原始霉素IIB；-(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA。
下面给出的非限制性实施例说明本发明。
在下面实施例中，术语16-脱氧原始霉素IIA(或IIB)表示用2个氢原子取代16位的酮官能团。根据色谱法，所有馏分都采用Merck60F254硅胶板的薄层色谱(CCM)分析。在CCM中对应于相同斑点的馏分合并，然后在减压(30℃；2.7千帕)下浓缩至干。这样得到的残留物采用常规光谱技术(NMR、IR、SM)分析，这样能够鉴定出期望的产品。
实施例1(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB往1.12克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在10毫升四氢呋喃中的溶液，在20℃在氩气氛下加入0.2毫升醋酸和0.6克四正-丁基氟化铵四水合物。在搅拌168小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1克栗色油，它再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，90/5/5)]。得到0.3克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈浅米色固体状，约125℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.14(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.71(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
可以按照下述方式制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往2克(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下缓慢加入0.464毫升二乙基氨基三氟化硫。在搅拌2小时后，把反应混合物倒入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。有机相经倾析后每次用100毫升水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到2.1克赭石色固体，它再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/乙腈/甲醇梯度(以体积计，100/0/0；99/0.5/0.5，然后98/1/1)]。得到1.35克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固体状，约116℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.00-1.15(mt12H)；1.29(s3H)；1.55-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.13(mt1H)；2.24(mt1H)；2.76(mt1H)；2.85(mt1H)；3.03(mt1H)；3.39(mt1H)；3.80(mt1H)；4.01(mt1H)；4.57(mt1H)；4.72(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.01(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.38(d，J＝9Hz1H)；5.50(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.97(mt1H)；6.10(d，J＝15.5Hz1H)；6.49(dd，J＝17和5Hz1H)；7.30-7.50(mt；6H)；7.63(宽d，J＝7Hz2H)；7.68(宽d，J＝7Hz2H)；8.08(s1H)。
可以按照下述方式制备(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往22克(16S)-16-羟基原始霉素IIB在200毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下滴加29毫升二异丙基乙基胺、43.2毫升叔丁基二苯基氯硅烷和1.01克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌22小时后，把反应混合物倒入600毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。有机相经倾析后每次用100毫升二氯甲烷提取两次。有机相合并，用400毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到70.6克橙色粘稠的油，在600毫升异丙醚中搅拌16小时。在过滤与20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到28克(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈玫瑰色固体状，约133℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.00-1.05(mt9H)；1.08(s9H)；1.40-1.80(mt；3H)；1.90-2.15(mt3H)；2.23(宽d，J＝14Hz1H)；2.75(mt1H)；2.83(dd，J＝17和11Hz1H)；3.10(dd，J＝17和2.5Hz1H)；3.25(mt1H)；3.60-3.75(mt2H)；4.49(mt；1H)；4.56(mt1H)；4.60-4.70(mt2H)；4.87(mt1H)；5.49(mt1H)；5.74(dd，J＝17和2Hz1H)；5.78(d，J＝9Hz1H)；5.95(mt1H)；6.04(d，J＝16Hz1H)；6.41(dd，J＝17和4Hz1H)；7.30-7.50(mt6H)；7.64(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.69(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.11(s1H)。
按照下述方式可以制备(16S)-16-羟基原始霉素IIB11.35克硼氢化钠在550毫升二氯甲烷中的悬浮液加热回流20分钟。这时在约30分钟内滴加68.6毫升醋酸，然后在约45分钟内滴加52.75克原始霉素IIB在230毫升二氯甲烷中的溶液(预先用硫酸钠干燥)。反应混合物回流搅拌4.5小时，然后在20℃搅拌16小时。这时往反应混合物加入500毫升二氯甲烷和1500毫升水。有机相经倾析后，水相用500毫升二氯甲烷提取。合并有机相，通过缓慢加入1000毫升饱和碳酸氢钠水溶液将其pH调节到8。得到的有机相相继地用1000毫升水和1000毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用3S植物炭处理，用硫酸钠干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到50克浅黄色固体。在20℃往上述固体在900毫升二氯甲烷中的溶液中加入378毫升0.5M氢氧化铵水溶液。在20℃搅拌16小时后，有机相经倾析后，先用1000毫升水，然后用1000毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到46克微黄色固体，再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，98/2和97/3)]。得到31.68克(16S)-16-羟基原始霉素IIB，呈白色固体粉末状，约131℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.02(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-1.90(mt3H)；1.76(s3H)；1.97(mt2H)；2.12(mt1H)；2.26(宽d14.5Hz1H)；2.56(d，J＝3Hz1H)；2.76(mt1H)；2.90(dd，J＝16和10Hz1H)；3.08(dd，J＝16和3Hz1H)；3.35(mt1H)；3.82(mt2H)；3.99(d，J＝2.5Hz1H)；4.40-4.55(mt2H)；4.65-4.75(mt2H)；5.03(mt1H)；5.65-5.85(mt3H)；6.01(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.46(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例2(16R)-16-脱氧-16氟原始霉素IIB往257克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB在2500毫升二氯甲烷中的溶液中在40分钟内在40℃氩气氛下缓慢加入970毫升三乙胺三氟水合物。在40℃下搅拌2小时后，将该反应混合物冷却到8℃，然后通过在25分钟内缓慢加入1940毫升水进行水解。在搅拌10分钟后，倾析有机相和水相，用4000毫升水和1000毫升二氯甲烷恢复乳状界面。搅拌两相，倾析有机相，合并水相，然后用1000毫升二氯甲烷提取。合并有机相，加入1500毫升水。通过在10℃下在15分钟内缓慢加入400毫升饱和碳酸氢钠水溶液，将其水相pH调节到7。倾析有机相，用1500毫升醋酸乙酯稀释，然后用1000毫升水洗涤。倾析有机相后，水相每次用1500毫升醋酸乙酯提取两次，然后用在烧结玻璃上的Célite过滤。Célite用400毫升醋酸乙酯清洗3次。有机相合并后，用硫酸钠干燥，然后用在烧结玻璃上的Célite过滤。Célite用800毫升醋酸乙酯清洗4次。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，在25℃下干燥至恒重后得到218.5克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈白色结晶粉末状，约133℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.14(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.71(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB按照与实施例1中描述的类似方式操作，但使用22克(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB在500毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃氩气氛下缓慢加入6.7毫升二乙基氨基三氟化硫。在搅拌4小时和以与实施例1类似方式进行处理后，得到25克橙色油，它再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计100/0/0；99/0.5/0.5至96/2/2)]。得到6.6克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈浅黄色固体状，约128℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.04(s3H)；0.07(s3H)；0.89(s9H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt5H)；1.79(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.76(mt1H)；2.90(mt1H)；3.15(mt1H)；3.43(mt1H)；3.88(mt1H)；4.09(mt1H)；4.59(mt1H)；4.75(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.84(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.34(d，J＝9Hz1H)；5.64(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝17和5Hz1H)；8.09(s1H)。
按照下述方式制备(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB往27克(16S)-16-羟基原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在270毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入44.4毫升二异丙基乙基胺和39.6克叔-丁基二甲基氯硅烷在140毫升二氯甲烷中的溶液。在搅拌17小时后，用300毫升水洗涤反应混合物3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到橙色油，它再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计100/0/0；99/0，5/0.5至96/2/2)]。得到24克(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈浅黄色固体状，约139℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.05(s3H)；0.10(s3H)；0.91(s9H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.02(d，J＝6.5Hz3H)；1.06(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.71(s3H)；2.12(mt1H)；2.31(宽d，J＝14Hz1H)；2.70-2.80(mt1H)；2.80(dd，J＝17和11Hz1H)；3.06(dd，J＝17和2.5Hz1H)；3.30(mt1H)；3.79(mt2H)；4.47(宽t，J＝10Hz1H)；4.52(s1H)；4.54(mt1H)；4.65-4.75(mt2H)；4.99(mt1H)；5.69(mt1H)；5.76(dd，J＝17和2Hz1H)；5.78(d，J＝9Hz1H)；6.00(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.43(dd，J＝17和4Hz1H)；8.12(s1H)。
实施例3(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB往0.09克对-甲苯亚磺酸钠在6毫升二氯甲烷中的悬浮液，在0℃氩气氛下加入0.5毫升1N盐酸水溶液。在20℃搅拌15分钟后，倾析有机相，用硫酸镁干燥，再过滤。在20℃氩气氛下，往滤液中添加0.26克(16R)-14-O-烯丙基-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB和0.04克四(三苯基膦)钯。在搅拌2小时后，加入0.01克三乙胺。在接着搅拌30分钟后，浓缩反应混合物至干，再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，90/5/5)]，得到0.2克(16R)-16-脱氧-16氟原始霉素IIB。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt5H)；1.62(d，J＝4Hz1H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.77(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.06(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.14(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.72(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.98(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制备(16R)-14-O-烯丙基-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB往0.8克(16S)-14-O-烯丙基-16-羟基原始霉素IIB在25毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃氩气氛下滴加0.28毫升二乙基氨基三氟化硫在5毫升二氯甲烷中的溶液。先在0℃、然后返回到20℃搅拌45分钟后，该反应混合物倒入70毫升0℃饱和碳酸氢钠水溶液中。得到的混合物用100毫升二氯甲烷提取。有机相相继地用70毫升饱和碳酸氢钠水溶液和70毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在过滤和在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到0.8克(16R)-14-O-烯丙基-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈奶油色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt5H)；1.81(s3H)；2.16(mt；1H)；2.29(mt1H)；2.76(mt1H)；2.93(mt1H)；3.18(dt，J＝17和7Hz1H)；3.45(mt1H)；3.80-3.95(mt2H)；4.00-4.15(mt2H)；4.47(dt，J＝9.5和4Hz1H)；4.59(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.05-5.35(mt4H)；5.69(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.90(mt1H)；6.00(mt1H)；6.25(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和4Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制备(16S)-14-O-烯丙基-16-羟基原始霉素IIB往10.6克(16S)-16-羟基原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在500毫升2-丁酮中的溶液，加入19克碳酸钾和31.5毫升烯丙基溴。加热回流反应混合物90小时。在冷却到20℃和过滤后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩。残留物用100毫升蒸馏水和300毫升二氯甲烷溶解。倾析有机相后，用100毫升蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到12.5克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。得到的固体在乙醚中搅拌，过滤和在20℃干燥(2.7千帕)，得到1.4克(16S)-14-O-烯丙基-16-羟基原始霉素IIB，呈白色粉末状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.97(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.75(s3H)；2.12(mt1H)；2.34(宽d，J＝16Hz1H)；2.77(mt1H)；2.85(dd，J＝16和10Hz1H)；3.09(dd，J＝16和3Hz1H)；3.32(mt1H)；3.75-3.90(mt3H)；4.05-4.15(mt2H)；4.42(mt1H)；4.53(mt1H)；4.65-4.75(mt3H)；5.15-5.30(mt2H)；5.65-5.80(mt1H)；5.70(宽d，J＝9Hz1H)；5.80(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.79(mt1H)；5.98(mt1H)；6.25(d，J＝16Hz1H)；6.45(dd，J＝16和4Hz1H)；8.14(s1H)。
实施例4(16R)-16-脱氧-16-硫氰基原始霉素IIB往0.85克(16R)-16-脱氧-16-硫氰基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在40毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃下加入5毫升三乙胺三氟水合物。在回流搅拌20小时后，加入3毫升三乙胺三氟水合物，再保持回流3小时。这时反应混合物被倒入80毫升水中，然后通过缓慢加入碳酸氢钠被中和。倾析有机相后，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.61克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，96/4)]。得到0.36克(16R)-16-脱氧-16-硫氰基原始霉素IIB，呈白色固体状，约140℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.85(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.77(mt1H)；3.15(dd，J＝17和7Hz1H)；3.40(dd，J＝17和7Hz1H)；3.52(mt1H)；3.62(mt1H)；3.83(mt1H)；4.02(mt1H)；4.52(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；4.77(dd，J＝10和2Hz1H)；5.36(d，J＝9Hz1H)；5.77(mt1H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；6.05(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.14(s1H)。
按照下述方法可以制备(16R)-16-脱氧-16-硫氰基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往5.85克硫氰酸四正-丁基铵在70毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入2.6克(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如实施例1中所述制备)，然后滴加1.56毫升二乙基氨基三氟化硫。在搅拌10分钟后，反应混合物用100毫升二氯甲烷稀释。得到的溶液相继地每次用100毫升水和100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤2次，然后用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到7.6克深黄色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂环己烷/醋酸乙酯(以体积计，6/4)]。得到0.87克(16R)-16-脱氧-16-硫氰基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.05-1.10(mt3H)；1.06(s9H)；1.28(s3H)；1.70-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.10-2.25(mt2H)；2.77(mt1H)；3.04(dd，J＝17和6Hz1H)；3.27(dd，J＝17和8Hz1H)；3.40-3.50(mt2H)；3.75(mt1H)；3.95(mt1H)；4.53(mt1H)；4.67(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.35(d，J＝9Hz1H)；5.56(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.04(mt1H)；6.11(d，J＝16Hz1H)；6.49(dd，J＝16和5Hz1H)；7.30-7.50(mt6H)；7.63(宽d，J＝7Hz2H)；7.69(mt2H)；8.12(s1H)。
实施例5(16R)-16-脱氧-16-溴原始霉素IIB以与实施例4所述类似方式操作，但使用1.2克(16R)-16-脱氧-16-溴-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在30毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃下加入7.5毫升三乙胺三氟水合物。在回流搅拌25小时与按照实施例4类似方式进行处理后，得到橙色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。得到0.78克白色固体，它在5毫升乙腈中重结晶，得到0.48克(16R)-16-脱氧-16-溴原始霉素IIB，呈白色碎晶体状，约146℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；2.15(mt1H)；2.32(mt1H)；2.77(mt1H)；3.22(dd，J＝17和7Hz1H)；3.44(dd，J＝17和7Hz1H)；3.52(mt1H)；3.83(mt1H)；4.09(mt1H)；4.37(mt1H)；4.52(mt1H)；4.75-4.90(mt2H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；5.34(d，J＝9Hz1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.03(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制备(16R)-16-脱氧-16-溴-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB以与实施例4所述类似的方式操作，但是使用5.25克四正-丁基溴化铵在60毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃氩气氛下加入2.5克(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如实施例1所述制备)，然后缓慢加入1.5毫升二乙基氨基三氟化硫。在搅拌10分钟与按照实施例4类似方式进行处理后，得到4.6克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂环己烷/醋酸乙酯(以体积计，6/4)]。得到1.38克(16R)-16-脱氧-16-溴-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(s9H)；1.10(d，J＝6.5Hz；3H)；1.37(s3H)；1.70-2.05(mt5H)；2.14(mt1H)；2.31(mt1H)；2.77(mt1H)；3.12(dd，J＝17和5.5Hz1H)；3.30(dd，J＝17和8Hz1H)；3.45(mt1H)；3.77(mt1H)；4.03(mt1H)；4.23(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.33(d，J＝9Hz1H)；5.54(mt1H)；5.82(宽d，J＝16Hz1H)；6.00(mt1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz1H)；7.30-7.45(mt6H)；7.63(宽d，J＝7Hz2H)；7.69(宽d，J＝7Hz2H)；8.08(s1H)。
实施例6(16R)-16-脱氧-16-氯原始霉素IIB以与实施例4所述类似的方式操作，但使用1.4克(16R)-16-脱氧-16-氯-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在35毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃下加入11毫升三乙胺三氟水合物。在回流搅拌20小时与按照实施例4类似处理后，得到橙色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。得到1克白色固体，往其中加入0.5克由同样试验所得到的物质。在10毫升乙腈中重结晶后，得到1.12克(16R)-16-脱氧-16-氯原始霉素IIB，呈白色晶体状，约142℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.75(mt1H)；3.10(dd，J＝17和7Hz1H)；3.30(dd，J＝17和6.5Hz1H)；3.53(mt1H)；3.84(mt1H)；4.06(mt1H)；4.37(mt1H)；4.49(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.35(d，J＝9Hz1H)；5.76(mt1H)；5.83(dd，J＝17和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.22(d，J＝15.5Hz1H)；6.51(dd，l＝17和5Hz1H)；8.09(s1H)。
按照下述方法可以制备(16R)-16-脱氧-16-氯-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB以与实施例4所述类似的方式操作，但是使用7.27克四正-丁基氯化铵在50毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃氩气氛下加入4克(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如实施例1所述制备)，然后滴加2.44毫升二乙基氨基三氟化硫。在搅拌10分钟与按照实施例4类似地处理后，得到4.45克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂环己烷/醋酸乙酯(以体积计，55/45)]。得到0.51克(16R)-16-脱氧-16-氯-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(s9H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.33(s3H)；1.70-1.90(mt4H)；1.96(mt1H)；2.05-2.25(mt2H)；2.77(mt1H)；2.98(dd，J＝17和5.5Hz1H)；3.16(dd，J＝17和8Hz1H)；3.45(mt1H)；3.76(mt1H)；4.03(mt1H)；4.25(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.34(d，J＝9Hz1H)；5.54(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.11(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz；1H)；7.30-7.45(mt6H)；7.63(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.68(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.08(s1H)。
实施例7(16R)-16-脱氧-16-碘原始霉素IIB以与实施例4所述类似方式操作，但使用0.83克(16R)-16-脱氧-16-碘-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在15毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃下加入6.2毫升三乙胺三氟水合物。在回流搅拌23小时与按照实施例4类似处理后，得到0.9克白色固体粉末，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，98/1/1)]。得到0.41克黄色固体，它用5微米C18硅胶Kromasil柱高效液相色谱纯化(柱直径＝2厘米，柱长＝25厘米)[洗脱剂水/乙腈梯度，(以体积计，80/20至60/40)]。得到0.18克白色固体，往其中加入0.12克由等同试验得到的物质，得到0.3克(16R)-16-脱氧-16-碘原始霉素IIB，呈浅褐色固体状，约140℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.67(d，J＝3Hz1H)；1.73(mt1H)；1.80-2.05(mt4H)；1.94(s3H)；2.17(mt1H)；2.36(mt1H)；2.77(mt1H)；3.31(dd，J＝17和7Hz1H)；3.45-3.60(mt1H)；3.53(dd，J＝17和7Hz1H)；3.85(mt1H)；4.10(mt1H)；4.32(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.76(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制备(16R)-16-脱氧-16-碘-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB以与实施例4所描类似方式操作，但是使用7.2克四正-丁基碘化铵在60毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃氩气氛下加入3克(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如实施例1所述制备)，然后在0℃滴加1.8毫升二乙基氨基三氟化硫。在0℃搅拌20分钟与按照实施例4类似地处理后，得到10.5克橙色油，它在30毫升环己烷/醋酸乙酯混合物(60/40)中搅拌15分钟。在过滤和减压(2.7千帕)下浓缩滤液后，得到5.5克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂环己烷/醋酸乙酯(以体积计，60/40)]。得到1.81克(16R)-16-脱氧-16-碘-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固体状，到105℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(s9H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.41(s3H)；1.70-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.14(mt1H)；2.33(mt1H)；2.77(mt1H)；3.20(dd，J＝17和6Hz1H)；3.38(dd，J＝17和8Hz1H)；3.45(mt1H)；3.79(mt1H)；4.03(mt；1H)；4.17(mt1H)；4.54(mt1H)；4.71(dt，J＝9和3Hz；1H)；4.78(dd，J＝10和2.5Hz1H)；4.75-4.85(mt1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.55(mt1H)；5.81(dd，J＝17和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.11(d，J＝16Hz1H)；6.49(dd，J＝17和5Hz1H)；7.30-7.45(mt6H)；7.63(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.69(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.08(s1H)。
实施例8(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA往0.97克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在8毫升四氢呋喃中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.2毫升醋酸和0.6克四正-丁基氟化铵三水合物。在搅拌168小时后，把反应混合物倒入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。倾析有机相后，水相用30毫升二氯甲烷提取。合并有机相，再用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，95/2.5/2.5)]。得到0.38克黄色固体，往其中加入0.21克由相同试验得到的固体。在乙醚中搅拌、过滤和在20℃减压(2.7千帕)下干燥，得到0.58克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈浅黄色固体状，约110℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.99(mt6H)；1.14(d，J＝6.5Hz3H)；1.77(s3H)；1.85-2.10(mt2H)；2.28(mt1H)；2.65-2.90(mt3H)；3.08(mt1H)；3.25(mt1H)；3.98(宽d，J＝17Hz1H)；4.10-4.25(mt2H)；4.31(mt1H)；4.55-4.80(mt2H)；4.90-5.00(mt2H)；5.69(mt1H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.99(d，J＝16Hz1H)；6.17(宽t，J＝3Hz1H)；6.61(dd，J＝16和7Hz1H)；7.06(mt1H)；7.93(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA往65克(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA在700毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下缓慢加入20.5毫升二乙基氨基三氟化硫。在搅拌3小时后，反应混合物缓慢倒入1000毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。倾析有机相，水相每次用500毫升二氯甲烷提取2次。合并有机相后，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到67.62克橙色固体。在戊烷中搅拌该固体，过滤和在20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到65.55克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA，呈橘黄色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95-1.05(mt6H)；1.05(s9H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.28(s3H)；1.80-2.10(mt2H)；2.10-2.30(mt1H)；2.65-2.85(mt3H)；2.90-3.15(mt2H)；3.95-4.10(mt2H)；4.16(mt1H)；4.28(mt1H)；4.40-4.60(mt2H)；4.99(dd，J＝10和1.5Hz1H)；5.05(d，J＝9Hz1H)；5.50(mt1H)；5.90(d，J＝16Hz1H)；6.00(宽d，J＝17Hz1H)；6.16(t，J＝3Hz；1H)；6.61(dd，J＝17和7Hz1H)；7.02(t，J＝5.5Hz1H)；7.25-7.50(mt6H)；7.58(宽d，J＝7Hz2H)；7.67(宽d，J＝7Hz2H)；7.89(s1H)。
按照下述方式可以制备(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA以与实施例1所述类似的方式操作，但是使用10克(16S)-16-羟基原始霉素IIA在100毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在20℃氩气氛下滴加13.2毫升二异丙基乙基胺、19.7毫升叔-丁基二苯基氯硅烷以及0.46克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌20小时和按照实施例1类似地处理后，得到35克栗色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，96/2/2)]。得到10.5克(16S)-16-羟基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA，呈浅褐色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.90-1.05(mt6H)；1.05-1.15(mt15H)；1.90-2.05(mt3H)；2.54(mt1H)；2.66(mt1H)；2.76(mt1H)；2.82(dd，J＝16和11Hz1H)；3.11(dd，J＝16和3Hz1H)；3.28(mt1H)；3.83(宽s1H)；4.00-4.15(mt2H)；4.50(mt1H)；4.57(mt1H)；4.81(mt1H)；4.94(dd，J＝10和2Hz1H)；5.38(mt1H)；5.63(d，J＝9Hz1H)；5.88(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.94(d，J＝16Hz1H)；6.01(t，J＝3Hz1H)；6.34(mt1H)；6.47(dd，J＝16和5Hz1H)；7.25-7.50(mt6H)；7.62(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.68(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.06(s1H)。
(16S)-16-羟基原始霉素IIA可以根据F.Le Goffic及其同事的《Eur.J.Med.-Chimica Therapeutica》，1-2月，16(1)，69-72(1981)制备。
实施例9(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往0.15克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB在5毫升甲醇中的溶液，在20℃加入2毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌10分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到白色残留物，在10毫升醚中对其进行搅拌。在过滤、用10毫升乙醚清洗固体与在20℃减压(2.7千帕)干燥后，得到0.15克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈白色固体状，约150℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；1.54(mt1H)；1.75-2.00(mt3H)；1.86(s3H)；2.05-2.25(mt2H)；2.30-2.45(mt1H)；2.32(s3H)；2.78(mt1H)；3.05-3.45(mt6H)；3.55-3.70(mt3H)；3.72(mt1H)；3.84(mt1H)；3.90-4.05(mt3H)；4.47(mf2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.55(d，J＝9.5Hz1H)；5.66(mt1H)；5.81(宽d，J＝16Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.64(dd，J＝16和5Hz1H)；7.68(宽d，J＝7.5Hz2H)；8.08(宽d，J＝7.5Hz2H)；8.16(mt1H)；8.55(s1H)；9.95(mf1H)。
按照下述方式制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB往2克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB在50毫升四氢氟喃喃中的溶液，在20℃加入0.44克碘化钠和0.5毫升吗啉。在回流搅拌17小时后，把反应混合物倒入50毫升水中，然后每次用50毫升二氯甲烷提取2次。有机相合并，每次用100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到2.5克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，100/0.99/1和98/2)]。在戊烷中搅拌得到的固体，过滤，在30℃(90帕)干燥，得到1.69克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈碎固体状，约120℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.30-2.50(mt1H)；2.44(mt4H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.55(s2H)；3.71(mt4H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.52(mt1H)；4.79(宽d，J＝10Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.70-5.85(mt1H)；5.82(宽d，J＝17Hz1H)；5.94(mt1H)；6.06(dt，J＝9.5和5Hz1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.41(d，J＝8Hz2H)；7.98(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB往5.32克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1中描述的方法制备)在150毫升二氯甲烷和2.1毫升三乙胺中的溶液，在10℃加入2.84克4-(氯甲基)苯甲酰氯和0.095克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌20小时后，反应混合物相继地用50毫升水、50毫升5％碳酸氢钠水溶液、30毫升水和30毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到7.2克浅褐色残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计99/0.5/0.5和98/1/1)]。得到4.5克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈浅黄色固体。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.76(mt1H)；3.04(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.88(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.62(s2H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.94(mt1H)；6.06(dt，J＝9.5和5Hz1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.47(d，J＝8Hz2H)；8.02(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例10(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用0.499克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在30毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.11克碘化钠和0.099克咪唑。在回流搅拌17小时和按照实施例9类似处理后，得到0.5克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。在醚中搅拌得到的固体，过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到0.289克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体状，到136℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.39(mt1H)；2.76(mt1H)；3.04(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.49(mt1H)；3.87(mt1H)；4.08(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.19(s；2H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.94(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；6.90(s1H)；7.13(s1H)；7.20(d，J＝8Hz2H)；7.58(s1H)；8.01(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例11(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用2克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在90毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.44克碘化钠和0.65毫升甲基哌嗪在10毫升四氢呋喃中的溶液。在回流搅拌20小时和按照实施例9类似处理后，得到2.4克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，99/1)]。在15毫升醚中搅拌得到的固体，过滤与在20℃(90帕)下干燥，得到1克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈微黄色固体状，约160℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.25(mt6H)；1.95(s3H)；2.30-2.50(mt1H)；2.40(s3H)；2.62(mf8H)；2.76(mt1H)；3.04(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.59(s；2H)；3.88(mt1H)；4.08(mt1H)；4.52(mt1H)；4.79(宽d，J＝10Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9.5Hz1H)；5.70-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.05(dt，J＝9.5和6Hz1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.40(d，J＝8.5Hz2H)；7.97(d，J＝8.5Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例12(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用0.55克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在30毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.12克碘化钠和0.17毫升二乙基胺。在回流搅拌15.5小时和按照实施例9类似处理后，得到残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。在20毫升戊烷中搅拌得到的固体，过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到0.14克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈微黄色固体状，约150℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(mt9H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.52(q，J＝7Hz4H)；2.77(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.48(mt1H)；3.61(s2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.92(mt1H)；6.05(mt1H)；6.21(d，J＝6Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz1H)；7.42(d，J＝8Hz2H)；7.96(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例13(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[((2S)-2-羟基甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在45毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.22克碘化钠和0.29毫升L-脯氨醇(prolinol)在5毫升四氢呋喃中的溶液。在回流搅拌12小时和按照实施例9类似处理后，得到1.25克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计98/2)]。在10毫升醚中搅拌得到的固体，过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到0.4克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[((2S)-2-羟基甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB，呈白色固体状，约158℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)，1,10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt8H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.29(mt1H)；2.41(mt1H)；2.77(mt2H)；2.96(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.66(dd，J＝11和4Hz1H)；3.88(mt1H)；4.02(d，J＝13Hz1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.95(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.38(d，J＝8Hz2H)；7.98(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例14(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用2克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在20毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.44克碘化钠和1.2毫升2-(氨基甲基)吡啶。在回流搅拌17小时和按照实施例9类似处理后，得到2.1克深黄色固体，它相继用闪式色谱法纯化两次[洗脱剂分别为二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计92/4/4和95/2.5/2.5)]。得到的固体在醚中搅拌，过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到1.59克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约106℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.77(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.90(mt1H)；3.92(s2H)；3.93(s2H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.79(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.92(mt1H)；6.06(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；7.18(dd，J＝8和5Hz1H)；7.30(d，J＝8Hz1H)；7.45(d，J＝9Hz2H)；7.65(dt，J＝8和2Hz1H)；7.99(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)；8.58(宽d，J＝5Hz1H)。
实施例15
(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在50毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.22克碘化钠和0.24毫升吡咯烷。在回流搅拌7小时和按照实施例9类似处理后，得到残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，99/1)]。于是在10毫升戊烷中搅拌、过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到0.4克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体状，约170℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.81(mt4H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.53(mt4H)；2.76(mt；1H)；3.04(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.48(mt1H)；3.68(s2H)；3.88(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt；1H)；4.79(dd，J＝10和1Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.77(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；7.42(d，J＝8Hz2H)；7.97(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例16(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(哌啶-1-基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用0.75克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在20毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.16克碘化钠和0.22毫升哌啶。在66℃搅拌15小时和按照实施例9类似处理后，得到1克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。于是在乙醚中搅拌，然后在戊烷中搅拌，过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到0.33克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(哌啶-1-基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约110℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.35-1.70(mt6H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.30-2.50(mt5H)；2.76(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.52(s2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；7.40(d，J＝8Hz2H)；7.97(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例17(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(2-羟基乙基)氨基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用0.8克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9述制备)在20毫升四氢呋喃中的溶液、0.17克碘化钠和0.14毫升乙醇胺为原料，在回流搅拌16小时与按照实施例9类似处理后，得到0.8克浅褐色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计95/5和90/10)]。在醚中搅拌，过滤与(90帕)干燥后，得到0.36克白色固体，它再用5微米Hypersil柱高效液相色谱纯化(柱直径＝2厘米，柱长＝25厘米)[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，97/3)]。得到0.129克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(2-羟基乙基)氨基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB，呈白色固体状，约194℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz；3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.39(mt1H)；2.76(mt1H)；2.81(t，J＝5.5Hz2H)；3.04(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt；1H)；3.48(mt1H)；3.67(t，J＝5.5Hz2H)；3.85-3.95(mt1H)；3.88(s2H)；4.09(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9.5Hz1H)；5.78(mt1H)；5.81(宽d，J＝16Hz1H)；5.93(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；7.40(d，J＝8Hz2H)；7.99(d，J＝8Hz2H)；8.13(s1H)。
实施例18(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙基硫代甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB往0.46毫升2-二乙基氨基乙硫醇在10毫升四氢呋喃中的溶液，在0℃加入0.82毫升丁基锂溶液(在己烷中，2.5M)。在搅拌15分钟后，在15分钟内滴加1.4克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在15毫升四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌6.5小时和20℃搅拌15小时后，滴加如前面预先制备的溶液，但使用0.153毫升2-二乙基氨基乙硫醇和0.205毫升丁基锂溶液(在己烷中，2.5M)在0.5毫升四氢呋喃中的溶液为原料。在20℃搅拌3.5小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物溶于20毫升二氯甲烷中。这种溶液用50毫升水洗涤，然后倾析。水相用20毫升二氯甲烷提取。合并有机相，再每次用70毫升水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.6克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，92/4/4)]。在戊烷中搅拌，过滤和于20℃干燥(2.7千帕)后，于是得到0.926克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙基硫代甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB，呈浅褐色固体，约84℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.90-1.05(mt12H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.50(mt6H)；2.62(mt2H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.77(s2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.92(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.40(d，J＝8.5Hz2H)；7.97(d，J＝8.5Hz2H)；8.14(s1H)。
实施例19(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(羧甲基硫代甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB往0.4毫升巯基乙酸在10毫升四氢呋喃中的溶液，在0℃加入4.64毫升丁基锂溶液(在己烷中，2.5M)。在搅拌15分钟后，将反应混合物的温度降低到-50℃，缓慢滴加2克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例9所述制备)在10毫升四氢呋喃中的溶液。在-50℃搅拌3小时和20℃搅拌15小时后，重新将反应混合物的温度降低到-50℃，滴加如前面于-50℃预先制备的溶液，但使用0.2毫升巯基乙酸和2.32毫升丁基锂溶液(在己烷中，2.5M)在5毫升四氢呋喃中的溶液为原料.在-50℃搅拌5小时后，反应混合物被倒入100毫升水中，通过加入0.1N盐酸水溶液将pH调节到3-4。在加入20毫升二氯甲烷和20毫升氯化钠饱和水溶液后，倾析有机相，水相用20毫升二氯甲烷提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到2.1克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，90/5/5)]。在醚中搅拌，过滤和于20℃干燥(90帕)后，于是得到0.21克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(羧甲基硫代甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体，约142℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.17(mt1H)；2.39(mt1H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.08(s2H)；3.28(mt1H)；3.50(mt1H)；3.88(mt1H)；3.88(s2H)；4.10(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.19(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.83(dd，J＝16和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，s＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.41(d，J＝8Hz2H)；7.97(d，J＝8Hz2H)；8.16(s1H)。
实施例20(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB往1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在15毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.6克4-((2-二乙基氨基)乙氧基甲基)苯甲酸、0.05克4-二甲基氨基吡啶、0.43克N，N’-二环己基碳化二亚胺和2克硫酸镁。在20℃搅拌40小时后，加入0.24克4-((2-二乙基氨基)乙氧基甲基)苯甲酸、0.025克4-二甲基氨基吡啶和0.2克N，N’-二环己基碳化二亚胺。在20℃再搅拌3小时后，过滤反应混合物，不溶物用20毫升二氯甲烷清洗。滤液每次用100毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.5克浅褐色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计，90/5/5和84/8/8)]。在20毫升醚中搅拌，过滤和干燥后，于是得到0.86克白色固体，它在20毫升二氯甲烷中制成溶液。得到的溶液每次用50毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在20℃减压(2.7千帕)下浓缩，得到0.67克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB，呈白色固体状，约76℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(t，J＝7Hz6H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.60(q，J＝7Hz4H)；2.72(t，J＝6.5Hz2H)；2.77(mt1H)；3.04(dt，J＝17.5和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.59(t，J＝6.5Hz2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.59(s2H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.92(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；7.41(d，J＝8Hz2H)；7.99(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
按照下述方式可以制备4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸往3.67克4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯在50毫升甲醇中的溶液，在20℃加入28毫升1N氢氧化钠水溶液。在20℃搅拌2.5小时后，通过加入29毫升1N盐酸水溶液将反应混合物的pH调节到5。反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物在50毫升甲醇中进行搅拌。在过滤掉不溶物后，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物在50毫升二氯甲烷中进行搅拌。在过滤掉不溶物后，滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到3.5克4-((2-二乙基氨基)乙氧基甲基)苯甲酸，呈黄色油状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)1.07(t，J＝7.5Hz6H)；2.79(q，J＝7.5Hz4H)；2.93(t，J＝6.5Hz2H)；3.66(t，J＝6.5Hz2H)；4.57(s2H)；7.42(d，J＝8Hz2H)；7.92(d，J＝8Hz2H)。
按照下述方式可以制备4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯往5.8毫升N，N-二乙基乙醇胺在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在0℃加入2.64克氢化钠(在凡士林油中，60重量％)。在0℃搅拌1小时后，在20分钟内滴加10克4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液，然后加入50毫升二甲基甲酰胺。在20℃搅拌17小时后，加入100毫升甲醇，然后反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的黄色油被稀释在200毫升醋酸乙酯中。得到的溶液用300毫升水洗涤。倾析水相后，用100毫升醋酸乙酯提取。合并有机相，每次用500毫升水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到10克黄色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，96/4和90/10)]。于是得到3.67克4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯，呈黄色油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；1.02(t，J＝7.5Hz6H)；2.58(q，J＝7.5Hz4H)；2.70(t，J＝6Hz2H)；3.57(t，J＝6Hz2H)；3.88(s3H)；4.56(s2H)；7.38(d，J＝8Hz；2H)；7.99(d，J＝8Hz2H)。
实施例21(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB在25毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.212克碘化钠和0.253克吗啉。在回流搅拌16小时和按照实施例9类似处理后，得到1克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计100/0/0，然后98/1/1)]。于是得到0.8克黄色固体，它在10毫升醚中搅拌，过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到0.68克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约198℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.35-2.50(mt1H)；2.46(mt4H)；2.76(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.45-3.60(mt1H)；3.54(s2H)；3.72(mt4H)；3.88(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.79(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.06(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.40(t，J＝8Hz1H)；7.56(宽d，J＝8Hz1H)；7.92(宽d，J＝8Hz1H)；7.96(宽s1H)；8.14(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB往5克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在250毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入2毫升三乙胺、2毫升3-(氯甲基)苯甲酰氯和0.23克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌24小时后，反应混合物每次用120毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的黄色固体在50毫升醚中搅拌。过滤固体，每次用10毫升乙醚清洗2次与在20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到5.56克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约190℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.80-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.40(mt1H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.50(mt1H)；3.88(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.63(s2H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.84(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.92(mt1H)；6.07(dt，J＝9.5和5Hz1H)；6.23(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.46(t，J＝8Hz1H)；7.61(宽d，J＝8Hz1H)；7.99(宽d，J＝8Hz1H)；8.04(宽s1H)；8.14(s1H)。
实施例22(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往0.450克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入6.28毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌10分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它在7毫升醚中搅拌。过滤，每次用2毫升乙醚洗涤固体2次与在减压(2.7千帕)下干燥后，得到0.479克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈白色固体状，约160℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.37(mt1H)；2.77(mt1H)；2.86(s3H)；3.05(mt1H)；3.29(mt1H)；3.53(mt1H)；3.85(mt1H)；4.11(mt1H)；4.53(mt1H)；4.80(宽d，J＝10Hz1H)；4.84(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.35-5.50(mt3H)；5.82(mt1H)；5.86(宽d，J＝17Hz1H)；6.07(mt1H)；6.11(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.55(dd，J＝17和5Hz1H)；7.10(宽s1H)；7.43(宽s1H)；7.54(mt2H)；7.95(宽s1H)；8.09(mt1H)；8.12(s1H)；9.11(宽s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用1.2克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例21所述制备)在30毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.263克碘化钠和0.238克咪唑。在回流搅拌16小时和按照实施例9类似处理后，得到0.9克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计98/1/1、96/2/2然后95/5/5)]。于是得到0.53克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体状，约125℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.38(mt1H)；2.76(mt1H)；3.04(dt，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.50(mt1H)；3.86(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和4Hz1H)；5.17(s2H)；5.17(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.79(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.97(mt1H)；6.06(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；6.91(mf1H)；7.11(宽s1H)；7.32(宽d，J＝8Hz1H)；7.44(t，J＝8Hz1H)；7.57(宽s1H)；7.88(宽s1H)；7.99(宽d，J＝8Hz1H)；8.14(s1H)。
实施例23(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB以与实施例9所述类似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如实施例21所述制备)在25毫升四氢呋喃中的溶液为原料，在20℃加入0.217克碘化钠和0.3毫升二乙基胺。在回流搅拌16小时和按照实施例9类似处理后，得到1克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计100/0/0，然后98/1/1)]。在戊烷中搅拌得到的固体，过滤与在20℃(2.7千帕)下干燥后，得到0.313克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体状，约115℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.05-1.15(mt9H)；1.75-2.05(mt5H)；1.97(s3H)；2.16(mt1H)；2.41(mt1H)；2.56(mt4H)；2.77(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.64(宽s2H)；3.89(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.19(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.46(d，J＝9.5Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.94(mt1H)；6.06(mt1H)；6.23(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.40(t，J＝8Hz；1H)；7.62(mt1H)；7.91(d，J＝8Hz1H)；7.97(宽s1H)；8.14(s1H)。
实施例24(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯乙酰基]原始霉素IIB往0.87克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(卤代甲基)苯乙酰基]原始霉素IIB(含氯和含溴衍生物的混合物)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃加入0.25毫升吗啉和少许碘化钠晶体。在85℃搅拌15分钟后，把反应混合物倒入90毫升水中。倾析水相，然后每次用50毫升醋酸乙酯提取2次。合并有机相，相继地用30毫升水和30毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到0.91克棕橙色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计92/4/4)]，得到的0.46克黄色固体溶于5毫升二氯甲烷中。用Célite过滤，Célite用二氯甲烷洗涤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.42克黄色固体，它在5毫升水中搅拌15分钟。在过滤与在20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到0.38克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基甲基)苯乙酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体状，约100℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt5H)；1.85(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.44(mt4H)；2.76(mt1H)；2.97(dt，J＝17和6Hz1H)；3.22(mt1H)；3.40-3.55(mt1H)；3.48(s2H)；3.59(s2H)；3.71(mt4H)；3.85(mt1H)；4.04(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.06(减速的双重线JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(宽d，J＝17Hz1H)；5.93(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和4Hz1H)；7.22(d，J＝8Hz2H)；7.29(d，J＝8Hz2H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(卤代甲基)苯乙酰基]原始霉素IIB(含氯和含溴衍生物的混合物)往2克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在60毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下，在5分钟内加入1.3毫升二异丙基乙基胺和1.75克4-(溴甲基)苯基乙酰氯。在20℃搅拌16小时后，反应混合物相继地每次用25毫升水和25毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到2.79克橙色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]，得到1.3克黄色固体，它溶于50毫升醋酸乙酯中。得到的溶液每次用25毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤，再在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.04克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(卤代甲基)苯乙酰基]原始霉素IIB(含氯和含溴衍生物的混合物)，呈黄色固体状。
根据专利申请EP274999可以制备4-(溴甲基)苯乙酰氯。
实施例25(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往0.19克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙酰基]原始霉素IIB在8毫升乙醇中的溶液，在20℃加入0.26毫升1.09N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌10分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到油状残留物，它在5毫升乙醚中搅拌。然后，在减压(2.7千帕)下除去溶剂。这样得到的固体在5毫升乙醚中搅拌，然后过滤，用乙醚洗涤，再在减压(2.7千帕)下干燥，得到0.189克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈浅褐色粉末状，约115℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(mt6H)；1.12(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.25(mt7H)；1.86(s3H)；2.79(mt1H)；2.83(s3H)；3.02(mt1H)；3.26(mt1H)；3.58(mt1H)；3.72(mt1H)；3.80-3.90(mt2H)；4.00-4.15(mt3H)；4.34(mt1H)；4.50-4.60(mt2H)；4.80-4.90(mt2H)；4.90-5.00(mt1H)；4.94(宽d，J＝10Hz1H)；5.75-5.95(mt2H)；6.06(宽d，J＝16Hz1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.65(dd，J＝16和5Hz1H)；6.95(mt1H)；7.30(宽s1H)；7.36(宽s1H)；8.12(s1H)；9.18(宽s1H)；14.73(宽mf1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙酰基]原始霉素IIB往1.3克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[2-氯乙氧基乙酰基]原始霉素IIB在6.5毫升二甲亚砜中的溶液，在20℃加入0.41克咪唑和少许碘化钠晶体。在60℃搅拌4小时后，加入0.3克碘化钠。再在60℃搅拌4小时，85℃搅拌72小时，然后在20℃搅拌60小时，其后将反应混合物倒入35毫升水和冰的混合物中，然后另加0.17克碳酸氢钠。在过滤、用水洗涤固体与在空气中干燥后，得到油状残留物，它被稀释在30毫升二氯甲烷中。在减压(2.7千帕)下浓缩后，得到1.23克黄色固体，它用Amicon-20-40硅胶的闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计88/6/6)]。于是得到0.64克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙酰基]原始霉素IIB，呈淡黄色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6.5Hz1H)；3.24(mt1H)；3.51(mt1H)；3.75-3.90(mt3H)；4.03(AB限2H)；4.07(mt1H)；4.17(t，J＝5Hz2H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.24(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.80-5.95(mt1H)；5.87(dd，J＝16和2Hz1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.31(mt1H)；6.56(dd，J＝16和5Hz1H)；7.01(s1H)；7.08(s1H)；7.59(s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[2-氯乙氧基乙酰基]原始霉素IIB往5.32克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在130毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃下加入3.1克N，N’-二环己基化二亚胺、0.61克4-二甲基氨基吡啶和2.08克2-氯乙氧基醋酸在20毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌1小时后，过滤反应混合物，残留物用二氯甲烷洗涤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到7.68克橙色固体，它用Amicon-20-40硅胶闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/醋酸乙酯(以体积计，50/50)]，得到4.68克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[2-氯乙氧基乙酰基]原始霉素IIB，呈白色粉末状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；2.15(mt1H)；2.26(mt1H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.50(mt1H)；3.67(t，J＝6Hz2H)；3.80-3.90(mt1H)；3.83(t，J＝6Hz2H)；4.05(mt1H)；4.14(AB限，J＝13Hz；2H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线.JHF＝48Hz1H)；5.31(宽d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.85-5.95(mt2H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
根据E.J.Corey和Christopher J.Helal，《四面体通讯》，第37卷，第28期，第4837-4840页，1996年可以制备2-氯乙氧基醋酸。
实施例26(16R)-14-O-{3，3-二甲基-3-[4，6-二甲基-2-(4-吗啉-4-基丁酸基)苯基]丙酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB往1.6克(16R)-14-O-{3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB在8毫升二甲亚砜中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.48毫升吗啉。在60℃搅拌30分钟后，将反应混合物倒入300毫升水-冰混合物中。通过过滤分离沉淀，每次用20毫升蒸馏水洗涤两次，然后溶于150毫升二氯甲烷。得到的溶液每次用20毫升蒸馏水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.7克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，94/6)]。得到的固体在异丙醚中搅拌后，过滤和在20℃干燥(2.7千帕)，得到0.52克(16R)-14-O-{3，3-二甲基-3-[4，6-二甲基-2-(4-吗啉-4-基丁酸基)苯基]丙酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈白色固体，约88℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.40-1.60(mt1H)；1.56(s3H)；1.58(s3H)；1.75-2.05(mt7H)；1.80(s3H)；2.14(mt1H)；2.25(s3H)；2.40-2.50(mt6H)；2.54(s3H)；2.63(t，J＝7.5Hz2H)；2.70-2.80(mt1H)；2.75(d，J＝15Hz1H)；2.85(d，J＝15Hz1H)；2.91(mt1H)；3.15(mt1H)；3.45(mt1H)；3.73(t，J＝5Hz4H)；3.86(mt1H)；4.01(mt1H)；4.53(mt1H)；4.70-4.95(mt1H)；4.77(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.80(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(d，J＝9Hz1H)；5.66(mt1H)；5.71(mt1H)；5.81(dd，J＝17和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝17和5Hz1H)；6.61(d，J＝1.5Hz1H)；6.81(宽s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-14-O-{3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB
往2.7克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酸在150毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入1.2克N，N’-二环己基碳化亚二胺、2.06(16R)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB(如实施例1所述制备)和0.07克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌18小时后，反应混合物经过滤除去不溶物。滤液每次用25毫升蒸馏水洗涤四次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到4.6克残留物，它相继用闪式色谱法纯化两次[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计96/4，然后97/3)]。得到1.6克(16R)-14-O-{3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈奶油固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.45-2.05(mt12H)；1.79(s3H)；2.13(mt1H)；2.24(s3H)；2.29(mt2H)；2.54(s3H)；2.70-2.90(mt5H)；2.91(mt1H)；3.15(mt1H)；3.45(mt1H)；3.56(t，J＝6.5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.01(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.95(mt1H)；4.77(dd，J＝10和2Hz1H)；4.80(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(d，J＝9Hz1H)；5.60-5.75(mt2H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；5.92(mt1H)；6.13(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz1H)；6.59(d，J＝1.5Hz1H)；6.82(d，J＝1.5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酸往2.3克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙醛在200毫升丙酮中的溶液，在20℃滴加1克高锰酸钾在46毫升蒸馏水和30毫升丙酮混合物中的溶液。在搅拌24小时后，向反应混合物中添加100毫升蒸馏水，通过加入1N盐酸水溶液将其pH酸化到1-2，然后每次用100毫升二氯甲烷提取五次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，再减压(2.7千帕)浓缩至干。得到2.7克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酸，呈无色油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；(2种形态，比例为80-20)1.58和1.59(2s全部6H)；2.23和2.24(2s全部3H)；2.29(mt2H)；2.54和2.55(2s全部3H)；2.78(t，J＝7Hz2H)；2.84和2.87(2s全部2H)；3.55(t，J＝6.5Hz2H)；6.57和6.59(2s宽全部1H)；6.81和6.83(2s宽全部1H)。
按照下述方式可以制备3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙醛往3.1克氯铬酸吡啶鎓在900毫升二氯甲烷中的悬浮液，在24℃滴加2.5克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙-1-醇在160毫升二氯甲烷中的溶液。在24℃搅拌2小时后，反应混合物用630克硅胶(粒度0.063-0.2毫米)过滤，同时相继地用纯二氯甲烷，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(以体积计80/20)洗脱。于是得到2.4克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙醛，呈无色粘稠油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；(2种形态，比例为80-20)1.57(s6H)；2.25(s3H)；2.29(mt2H)；2.55(s3H)；2.78(t，J＝7Hz2H)；2.80-2.90(mt2H)；3.56(t，J＝6Hz2H)；6.59和6.61(2s宽全部1H)；6.85和6.87(2s宽全部1H)；9.55(宽s1H)。
按照下述方式可以制备3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙-1-醇往5.4克4-溴丁酸2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚酯在60毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃氩气氛下滴加2.24毫升三乙胺三氟水合物。在20℃搅拌42小时后，反应混合物用750克硅胶(粒度0.063-0.2毫米)过滤，同时相继地用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(以体积计90/10)洗脱。于是得到2.6克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙-1-醇，呈无色粘稠油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；(2种形态，比例为80-20)1.50和1.52(2s全部6H)；2.00-2.10(mt2H)；2.23和2.24(2s全部3H)；2.30(mt2H)；2.54(s3H)；2.78(t，J＝7Hz2H)；3.50-3.60(mt4H)；6.55和6.56(2s宽全部1H)；6.82和6.84(2s宽全部1H)。
按照下述方式可以制备4-溴丁酸2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚酯往3.22克2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚在60毫升四氢呋喃中的溶液，在20℃氩气氛下分小份加入0.32克氢化钠(在矿物油中，75％)，15分钟后再加入1.16毫升4-溴丁酰氯。在搅拌40分钟后，加入100毫升醚、10毫升蒸馏水和10毫升饱和氯化钠水溶液。在搅拌后，倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它用75克硅胶(粒度0.063-0.2毫米)过滤，同时相继地用环己烷，然后用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计90/10)洗脱。于是得到2克4-溴丁酸2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚酯，呈无色油状。
1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；(2种形态，比例为80-20)0.00和0.03(2s全部6H)；0.87和0.89(2s全部9H)；1.45-1.55(mt6H)；2.05(t，J＝7.5Hz2H)；2.24和2.25(2s全部3H)；2.31(mt2H)；2.54(s3H)；2.77(t，J＝7.5Hz2H)；3.40-3.65(mt4H)；6.56和6.58(2宽s全部1H)；6.81和6.83(2宽s全部1H)。
根据Amsberry K.L.，Gerstenberger A.E.，Borchardt R.T.，《Pharm.Res.》，1991，8(4)，455-61可以制备2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚。
实施例27(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往0.453克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入6.58毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌10分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它在10毫升醚中被搅拌。在过滤，用4毫升乙醚清洗固体与在20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到0.506克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈白色固体状，约122℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.00(mt5H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt4H)；2.48(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；2.82(s3H)；2.88(mt2H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.13(mt2H)；3.23(dt，J＝17和6Hz1H)；3.45-3.60(mt3H)；3.82(mt1H)；3.95-4.20(mt5H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.28(d，J＝10Hz1H)；5.75-5.85(mt2H)；5.84(dd，J＝17和2Hz1H)；6.09(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB往1.3克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在35毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.512克4-(吗啉-4-基)丁酸盐酸盐和0.343毫升三乙胺在35毫升二氯甲烷中的溶液，0.503克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.03克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌16小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物溶于10毫升二氯甲烷中，然后过滤。滤液用40毫升二氯甲烷稀释，再用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计98/1/1，然后96/2/2，然后94/3/3)]。于是得到0.584克白色固体，它溶于20毫升二氯甲烷。得到的溶液用20毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，在戊烷中搅拌、过滤和在20℃干燥(2.7千帕)后，得到0.524克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(吗啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约100℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.16(mt1H)；2.23(mt1H)；2.35(mt4H)；2.43(mt4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.49(mt1H)；3.71(mt4H)；3.85(mt1H)；4.07(mt1H)；4.54(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.76(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
根据Rdj K.Razdan，Barbara Zitko Terris，Harry G.Pars，《J.Med.Chem.》，1976，19(4)，454-461可以制备4-(吗啉-4-基)丁酸盐酸盐。
实施例28(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(4-咪唑-1-基丁酰基)原始霉素IIB，往600毫克(16R)-14-O-(4-溴丁酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB在2.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入150毫克咪唑。在60℃搅拌4小时后，另外加入0.5克咪唑，接着在65℃搅拌2小时。该混合物在减压(2.7千帕)下浓缩，得到的残留物溶于20毫升蒸馏水和25毫升二氯甲烷中。倾析有机相后，每次用20毫升蒸馏水洗涤2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.13克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计98-2，然后95-5)]。于是得到325毫克产物，它在乙醚中被搅拌，过滤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到248毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(4-咪唑-1-基丁酰基)原始霉素IIB，呈浅褐色固体状，125℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；2.00-2.35(mt2H)；2.08(mt2H)；2.26(mt2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6.5Hz；1H)；3.24(mt1H)；3.50(mt1H)；3.94(mt1H)；4.01(t，J＝7Hz2H)；4.06(mt1H)；4.54(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.28(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.78(mt1H)；5.84(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.09(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝16和5Hz1H)；6.91(s1H)；7.07(s1H)；7.44(s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-14-O-(4-溴丁酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB往5克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在150毫升二氯甲烷中的溶液，加入2.64毫升三乙胺，然后加入2.3毫升4-溴丁酸盐酸盐。在25℃搅拌18小时后，加入1.32毫升三乙胺和另外1.15毫升4-溴丁酸盐酸盐。反应混合物在25℃搅拌2小时，然后每次用100毫升蒸馏水洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到8.19克褐色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97-3)]。于是得到3.4克产物，在异丙醚中被搅拌，过滤，干燥，然后用闪式色谱法再纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计98-2)]。在异丙醚中搅拌，过滤，于20℃(90帕)下干燥后，于是得到1.32克(16R)-14-O-(4-溴丁酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈可直接被使用的白色碎固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.17(mt2H)；2.49(mt2H)；2.77(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.45-3.55(mt1H)；3.47(t，J＝6.5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.54(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.13(减速的双重线。JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.20(d，J＝15Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
实施例29(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]丁酰基}原始霉素IIB往680毫克(16R)-14-O-(4-溴丁酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例28所述制备)在3毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入590毫克1-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪。在60℃搅拌4小时后，该混合物在减压(2.7千帕)下浓缩，得到的残留物溶于40毫升蒸馏水和20毫升二氯甲烷中。加氯化钠后，倾析水相，每次用20毫升二氯甲烷洗涤2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1克栗色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计95-5)]。于是得到650毫克产物，它在乙醚中搅拌1小时，过滤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到413毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]丁酰基}原始霉素IIB，呈碎白色固体状，在128℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt11H)；1.88(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.32(t，J＝7.5Hz2H)；2.40(mf2H)；2.50-2.70(mf8H)；2.75(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.12(s2H)；3.24(mt1H)；3.40-3.55(mt5H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(减速的双重线。JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.83(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.05(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
实施例30(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(吗啉-4-基)戊酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往0.79克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(吗啉-4-基)戊酰基]原始霉素IIB在15毫升乙醇中的溶液，在20℃加入11毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌20分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它在10毫升醚中搅拌。在过滤，用5毫升乙醚清洗固体与在20℃减压(2.7千帕)下干燥后得到0.89克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(吗啉-4-基)戊酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈碎白色固体状，约120℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.45-1.70(mt5H)；1.70-2.25(mt6H)；1.77(s3H)；2.32(s3H)；2.39(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；2.95-3.50(mt8H)；3.50-3.70(mt4H)；3.80(mt1H)；3.90-4.05(mt3H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9.5Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.80(宽d，J＝16Hz1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.15(mt1H)；8.52(s1H)；9.46(宽mf1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(吗啉-4-基)戊酰基]原始霉素IIB往2克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB在30毫升四氢呋喃中的溶液，在20℃加入0.46克碘化钠和0.54毫升吗啉。在回流搅拌27小时后，补加0.54毫升吗啉。再回流搅拌16小时后，加入1毫升二甲基甲酰胺和0.54毫升吗啉。在再回流搅拌24小时后，反应混合物用20毫升二氯甲烷稀释，再用50毫升水洗涤。倾析有机相后，水相用50毫升二氯甲烷提取。合并有机相，每次用150毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到2克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，92/4/4)]。在戊烷中搅拌，过滤，在20℃(2.7千帕)干燥后，得到0.81克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(吗啉-4-基)戊酰基]原始霉素IIB，呈浅褐色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz；3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.52(mt2H)；1.55-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.32(mt4H)；2.42(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.48(mt1H)；3.72(t，J＝5Hz4H)；3.86(mt1H)；4.07(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.82(dd，J＝16.5和2Hz1H)；5.96(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16.5和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB往4克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在28℃加入2.1毫升三乙胺、2毫升5-氯戊酰氯和0.18克4-二甲基氨基吡啶。在28℃搅拌2小时后，反应混合物被倒入100毫升水中。倾析有机相，水相用100毫升二氯甲烷提取。合并有机相，每次用200毫升水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到6克栗色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计98/2)]。在戊烷中搅拌，过滤，20℃(2.7千帕)干燥后，于是得到3.77克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt9H)；1.89(s3H)；2.15(mt1H)；2.24(mt1H)；2.33(t，J＝7Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.49(mt1H)；3.55(t，J＝7Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.76(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.96(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例31(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往0.66克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入10.2毫升0.095N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌10分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它在20毫升醚中搅拌。在过滤，用5毫升乙醚洗涤固体与在减压(2.7千帕)下干燥后，得到0.712克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈黄色固体状，约126℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.40-1.60(mt3H)；1.70-2.30(mt8H)；1.76(s3H)；2.32(s3H)；2.37(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；3.10-3.40(mt2H)；3.58(mt1H)；3.67(mt1H)；3.80(mt1H)；3.97(mt1H)；4.21(t，J＝7Hz2H)；4.65-4.80(mt2H)；5.08(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.40(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.73(mt1H)；5.80(宽d，J＝16Hz1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；7.72(宽s1H)；7.80(宽s1H)；8.15(t，J＝6Hz1H)；8.52(s1H)；9.14(宽s1H)。
按照下述方式制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB
往1.4克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB(如实施例30所述制备)在20毫升四氢呋喃中的溶液，在20℃加入0.29克咪唑和0.32克碘化钠。在回流搅拌20小时后，加入1毫升二甲基甲酰胺和0.29克咪唑。在再回流搅拌8.5小时后，加入0.29克咪唑。在再回流搅拌15.5小时后，反应混合物用50毫升二氯甲烷稀释，再用100毫升水洗涤。倾析有机相后，水相用50毫升二氯甲烷提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.6克橙色固体，它相继用闪式色谱法纯化两次[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计97/3)]。在乙醚中搅拌，过滤，在20℃(2.7千帕)干燥后，于是得到0.66克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB，呈黄色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt9H)；1.90(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.31(t，J＝7Hz2H)；2.76(mt1H)；3.00(mt1H)；3.25(dt，J＝17和5.5Hz1H)；3.51(mt1H)；3.84(mt1H)；3.94(t，J＝7Hz2H)；4.06(mt1H)；4.56(mt1H)；4.75-4.90(mt2H)；5.06(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.24(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt2H)；5.90(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.17(d，J＝15Hz1H)；6.52(mt1H)；6.57(dd，J＝16和5Hz1H)；6.89(s1H)；7.06(s1H)；7.45(s1H)；8.10(s1H)。
实施例32(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{5-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]戊酰基}原始霉素IIB往1.8克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB(如实施例30所述制备)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃加入1.1克(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪和0.42克碘化钠。在50℃搅拌27.5小时后，加入0.55克(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪。在54℃再搅拌27.5小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物稀释在100毫升二氯甲烷中。得到的溶液每次用300毫升水洗涤四次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.61克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计95/5)]。在戊烷中搅拌，过滤与在(2.7千帕)下干燥后，于是得到0.726克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{5-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]戊酰基}原始霉素IIB，呈浅褐色固体状，约100℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.51(mt2H)；1.55-1.80(mt3H)；1.75-2.05(mt8H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.23(mt1H)；2.25-2.40(mt4H)；2.50(mf4H)；2.58(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.11(s2H)；3.24(mt1H)；3.45-3.55(mt5H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3 Hz1H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.83(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.04(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
实施例33(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羰基]原始霉素IIB，两种非对映异构体的混合物，比例为50/50往2.1克(16R)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在80毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入1.1克(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羧酸，1.24克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.73克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌16小时后，反应混合物经过滤除去不溶物，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到4.2克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计98/2至95/5)]。得到的固体在异丙醚中搅拌，过滤与在20℃(2.7千帕)下干燥后，得到1.5克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羰基]原始霉素IIB，两种非对映异构体的混合物，比例为50/50，呈微白色粉末状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)。我们观察到有两种非对映异构体存在，比例为50/500.77(mt1H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.24(mt1H)；1.41(mt1H)；1.52(mt1H)；1.60-2.05(mt5H)；1.87(s3H)；2.05-2.45(mt4H)；2.50(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.49(mt1H)；3.73(t，J＝5Hz4H)；3.84(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(mt1H)；5.70-5.85(mt3H)；5.96和6.03(2mts全部1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(mt1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羧酸往1.0克(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羧酸乙酯在50毫升乙醇中的溶液，在20℃加入10毫升1N氢氧化钠水溶液。在80℃搅拌2小时后，在减压(2.7千帕)下浓缩乙醇，残留水相用50毫升醋酸乙酯洗涤。通过加入1N盐酸水溶液将水相pH调节到6，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。用50毫升甲苯两次回收残留物，并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用50毫升50℃乙醇溶解，过滤除去不溶物，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩。于是得到0.9克(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羧酸，呈黄色油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.68(mt1H)；1.20(mt1H)；1.46(mt1H)；1.56(mt1H)；2.28(dd，J＝13和8Hz1H)；2.60(dd，J＝13和5Hz1H)；2.66(mf；2H)；2.77(mf2H)；3.78(t，J＝5Hz4H)。
按照下述方式可以制备(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羧酸乙酯往2.82克(RR，SS)-反-2-甲酰基-1-环丙烷羧酸乙酯在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入1.74毫升吗啉和6.36克三(醋酸根-O)氢化硼酸钠。在搅拌4小时后，加入100毫升蒸馏水。在搅拌后倾析有机相，然后用100毫升蒸馏水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到1.1克(RR，SS)-反-2-(吗啉代甲基)-1-环丙烷羧酸乙酯，呈黄色油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.76(mt1H)；1.20-1.35(mt4H)；1.44(mt1H)；1.54(mt1H)；2.31(dd，J＝13和7Hz1H)；2.36(dd，J＝13和7Hz1H)；2.50(宽t，J＝5Hz4H)；3.73(t，J＝5Hz4H)；4.13(mt2H)。
实施例34(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[6-(咪唑-1-基)己酰基]原始霉素IIB往1.42克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在20℃加入0.34克咪唑和少许碘化钠晶体。在53℃搅拌2小时，然后在20℃搅拌16小时后，反应混合物倒入35毫升水中，用烧结玻璃过滤。不溶物用水洗涤，并溶于70毫升醋酸乙酯中。得到的溶液用25毫升0.1N盐酸水溶液提取。倾析水相，用10毫升醋酸乙酯提取，然后用0.5毫升5N氢氧化钠水溶液中和。这时水相每次用25毫升醋酸乙酯提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1克微黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计88/6/6)]。得到0.59克白色固体，它被溶于5毫升二氯甲烷中。用Célite过滤有机相。Célite用二氯甲烷洗涤。滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.58克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[6-(咪唑-1-基)己酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约90℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.27(mt2H)；1.60-2.10(mt5H)；1.63(mt2H)；1.78(mt2H)；1.88(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.27(t，J＝7Hz2H)；2.75(mt1H)；3.00(mt1H)；3.25(dt，J＝17和5Hz1H)；3.51(mt1H)；3.82(mt1H)；3.94(t，J＝7Hz2H)；4.08(mt1H)；4.58(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.07(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.20(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt2H)；5.90(dd，J＝16和1.5Hz；1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.56(dd，J＝16和5Hz1H)；6.77(mt1H)；6.90(s1H)；7.10(s1H)；7.45(s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB往5.32克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在150毫升二氯甲烷中的溶液，在28℃加入1.7毫升三乙胺和1.8毫升6-溴己酰氯。在23℃搅拌21.5小时后，加入0.43毫升三乙胺和0.45毫升6-溴己酰氯。在28℃再搅拌21小时后，反应混合物倒入50毫升水中。倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到8.05克褐色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计96/2/2)]。于是得到5.6克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB，呈微黄色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.48(mt2H)；1.60-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.24(mt1H)；2.31(t，J＝7.5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.41(t，J＝7Hz2H)；3.49(mt1H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.95(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和4Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例35
(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己酰基]原始霉素IIB往1.42克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB(如实施例34所述制备)在7毫升二甲亚砜中的溶液，在20℃加入0.67毫升N-甲基哌嗪。在60℃搅拌0.5小时后，反应混合物倒入35毫升冰水中，再用50毫升二氯甲烷提取。有机相用25毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.2克橙色固体，它溶于30毫升醋酸乙酯中。得到的溶液相继地用20毫升0.1N盐酸水溶液和10毫升水提取。合并水相，再用0.4毫升5N氢氧化钠水溶液中和。水相每次用25毫升二氯甲烷提取两次。有机相合并后，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.94克黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计90/10)]。于是得到0.27克白色固体，它溶于5毫升二氯甲烷中。用Célite过滤有机相。Célite用二氯甲烷洗涤。滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.26克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约95℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.33(mt2H)；1.51(mt2H)；1.55-2.05(mt7H)；1.88(s3H)；2.10-2.65(mt14H)；2.29(s3H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.48(mt1H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.98(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例36(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{6-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]己酰基}原始霉素IIB往1.35克(16R)-脱氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB(如实施例34所述制备)在7毫升二甲亚砜中的溶液，在20℃加入1.18克(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪。在60℃搅拌3小时后，该反应混合物倒入35毫升冰水中，然后每次用25毫升醋酸乙酯提取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.53克粘性残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，90/10)]。得到0.96克粘性胶，它溶于10毫升二氯甲烷中。这种溶液用Célite过滤。Célite用二氯甲烷洗涤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到-种胶，它相继地在乙醚和戊烷中搅拌。在过滤后，然后在减压(2.7千帕)下干燥，得到0.78克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{6-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]己酰基}原始霉素IIB，呈黄色固体状，约80℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.32(mt2H)；1.50(mt2H)；1.60-2.05(mt11H)；1.88(s3H)；2.10-2.40(mt6H)；2.50(mf4H)；2.59(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.12(s2H)；3.24(mt1H)；3.40-3.55(mt5H)；3.86(mt1H)；4.05(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.02(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例37(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐往1.96克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入2.7毫升1N甲磺酸乙醇溶液。在搅拌10分钟后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它在10毫升醚中搅拌。在过滤，用5毫升乙醚洗涤固体与在减压(2.7千帕)下干燥后，得到2.13克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB甲磺酸盐，呈奶油固体状，约110℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.98(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.25-1.45(mt4H)；1.55-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.28(t，J＝7.5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.85(s3H)；3.00(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.51(mt1H)；3.84(mt1H)；4.05(mt1H)；4.18(t，J＝7.5Hz2H)；4.49(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.28(d，J＝9.5Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.84(dd，J＝16和2Hz1H)；6.13(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝16和5Hz1H)；7.13(s1H)；7.41(s1H)；8.12(s1H)；8.92(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB往3.2克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在23℃加入1.49克N，N’-二环己基碳化亚二胺、0.075克4-二甲基氨基吡啶、1.68克7-(咪唑-1-基)庚酸盐酸盐和1毫升三乙胺。在23℃搅拌84小时后，反应混合物经过滤后，不溶物用二氯甲烷洗涤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到油状残留物，它被稀释在100毫升醋酸乙酯中。得到的溶液相继地每次用40毫升水和40毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后用60毫升0.1N盐酸水溶液提取。这时酸性水相用20毫升醋酸乙酯提取，通过加入6毫升1N氢氧化钠水溶液将其pH调节到8，然后每次用40毫升醋酸乙酯提取两次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到3.05克微黄色固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计，86/7/7)]。于是得到2.58克固体，它溶于10毫升二氯甲烷中。这种溶液用Célite过滤。Célite用二氯甲烷洗涤。滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到2.58克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约80℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.25-1.40(mt4H)；1.55-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.27(t，J＝7.5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.48(mt1H)；3.85(mt1H)；3.93(t，J＝7.5Hz；2H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz；1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.83(dd，J＝16.5和2Hz1H)；6.17(mt1H)；6.19(d，J＝15Hz1H)；6.52(dd，J＝16.5和5Hz1H)；6.90(s1H)；7.06(s1H)；7.45(s1H)；8.12(s1H)。
根据Kinji Iizuka等人，《J.Med.Chem.》，第24卷，第10期，第1139-1148页(1981)可以制备7-(咪唑-1-基)庚酸盐酸盐。
实施例38(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙酰基原始霉素IIB往2.5克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入1.74克4-甲基哌嗪-1-基羰基乙酸、1.44克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.09克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌18小时后，向反应混合物加入50毫升二氯甲烷，滤除不溶物，然后每次用50毫升蒸馏水洗涤四次。倾析有机相，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物(3.4克)用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，97/3和92/8)]。得到白色固体，在乙醚中搅拌，过滤和干燥(2.7千帕)后，于是得到1.3克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙酰基原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.00(mt5H)；1.89(s3H)；2.15(mt1H)；2.25-2.35(mt1H)；2.31(s3H)；2.40(mt4H)；2.76(mt1H)；3.01(dt，J＝16和6Hz1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt5H)；3.66(mt2H)；3.87(mt1H)；4.05(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.14(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.34(d，J＝9.5Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.88(dt，J＝9.5和5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备4-甲基哌嗪-1-基羰基乙酸往4.5克4-甲基哌嗪-1-基羰基醋酸乙酯在100毫升乙醇中的溶液，在20℃加入23毫升0.1N氢氧化钠水溶液。在搅拌24小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用50毫升蒸馏水溶解，该溶液每次用50毫升二氯甲烷洗涤四次。通过加入1N盐酸水溶液将水相的pH调节到5-6，再每次用50毫升二氯甲烷提取两次，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。用100毫升甲苯分三次回收残留物，在相同条件下将其残留物浓缩至干。得到4.6克黄色膏状残留物，它在50毫升乙醇中被搅拌到60℃。过滤除去不溶物，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到3.5克4-甲基哌嗪-1-基羰基乙酸，呈可直接使用的吸湿粘块状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm计)2.21(s3H)；2.29(t，J＝5Hz2H)；2.34(t，J＝5Hz2H)；3.30-3.50(mt4H)；3.39(s2H)。
根据Morren H.，Trolin S.，Denayer R.，Grivsky E.，《Bull.Soc.Chim.Belg.》，1950，59，228-232可以制备4-甲基-哌嗪-1-基羰基醋酸乙酯。
实施例39(16R)-14-O-[4-羧基丁酰基]-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB往400毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在2毫升吡啶中的溶液，在20℃加入258毫克戊二酸酐和84.5毫克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌20小时后，在减压(2.7千帕)下蒸去吡啶，得到的油溶于20毫升醋酸乙酯中。得到的溶液每次先用10毫升蒸馏水，然后0.1N盐酸水溶液洗涤两次。水相用醋酸乙酯提取，再倾析。有机相用蒸馏水洗涤，然后每次用2毫升氯化钠水溶液洗涤两次。倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到浅黄色固体，它在20毫升乙醚中搅拌，过滤，然后在减压(2.7千帕)下干燥。于是得到363毫克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]，得到100毫克(16R)-14-O-[4-羧基丁酰基]-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB，呈白色固体状，在98℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.17(mt1H)；2.25(mt1H)；2.37(t，J＝7Hz2H)；2.42(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz1H)；3.25(mt1H)；3.50(mt1H)；3.86(mt1H)；4.08(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz；1H)；5.13(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.77(mt1H)；5.83(dd，J＝17和2Hz1H)；5.97(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.14(s1H)。
实施例40(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB盐酸盐往溶于6毫升甲基异丁基酮中的615毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB，加入3N氯乙烷溶液，直到得到大量的沉淀为止。沉淀经过滤后，每次用2毫升甲基异丁基酮洗涤两次，然后每次用10毫升乙醚洗涤三次。在50℃(90帕)干燥后，得到600毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色粉末状，在160℃熔化。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB在置于氮气下的三口瓶中，加入450毫克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、470毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、140毫克4-二甲基氨基吡啶，然后20毫升二氯甲烷。该反应在20℃搅拌48小时，反应混合物这时用10毫升二氯甲烷稀释，然后倒入50毫升蒸馏水中。得到的混合物用棉布过滤。倾析有机相，水相每次用5毫升二氯甲烷提取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.66克混合物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。于是得到975毫克产物，它在10毫升乙醚中搅拌，过滤与干燥，然后用闪式色谱法再纯化[洗脱剂醋酸乙酯-甲醇(以体积计，93/7)]。浓缩这些馏分，得到的固体用10毫升乙醚溶解，并搅拌30分钟。得到的白色固体经过滤后，用乙醚洗涤，然后在50℃(90帕)下干燥，得到500毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB，呈白色粉末状，在130℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.20-2.45(mt5H)；2.31(s3H)；2.50-2.75(mt4H)；2.76(mt1H)；3.00(mt1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt1H)；3.50(mt2H)；3.63(mt2H)；3.87(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.14(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(宽d，J＝16Hz1H)；5.96(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸往20毫升二噁烷中加入1.17克琥珀酸酐，然后加入1.19毫升N-甲基哌嗪。在室温下搅拌18小时后，过滤得到的沉淀，相继地用少量二噁烷洗涤，用10毫升丙酮洗涤2次和用10毫升乙醚洗涤。在20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到1.09克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸，呈白色固体状，在114℃熔化。
实施例41(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基]丙酰基}原始霉素IIB如实施例40操作，但是使用240毫克4-氧代-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁酸、400毫克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、190毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、46毫克4-二甲基氨基吡啶、然后6毫升二氯甲烷为原料。在搅拌66小时和按照实施例40类似处理后，得到655毫克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，95/5)]。分离的固体在4毫升乙醚中搅拌20分钟。得到的白色固体经过滤，用乙醚洗涤和在50℃(90帕)干燥，得到308毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基]丙酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末状，约140℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.30(mt1H)；2.55-2.80(mt4H)；2.76(mt1H)；3.00(mt1H)；3.23(mt1H)；3.46(mt1H)；3.51(mt2H)；3.63(mt4H)；3.75(mt2H)；3.87(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.14(减速的双重线JHF＝48Hz1H)；5.34(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.96(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；6.60-6.70(mt2H)；7.52(mt1H)；8.12(s1H)；8.21(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
按照下述方式可以制备4-氧代-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁酸往15毫升二噁烷中加入0.97克琥珀酸酐，然后加入1.5毫升1-(2-吡啶基)哌嗪。在20℃搅拌4.5小时后，在20℃减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到的固体在33毫升丙酮中趁热重结晶。过滤后，相继地用少量丙酮和乙醚洗涤，再在20℃减压(2.7千帕)下干燥，得到986毫克4-氧代-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁酸，呈白色固体状，在134℃熔化。
实施例42(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丙酰基}原始霉素IIB如实施例40操作，但是使用750毫克4-氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丁酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、190毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、60毫克4-二甲基氨基吡啶、然后20毫升二氯甲烷为原料。在搅拌25小时后，再加入95毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和95毫克4-二甲基氨基吡啶，然后继续搅拌19小时。在处理后，得到1.54克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，95/5)]。这些馏分浓缩得到530毫克固体，该固体用5毫升乙醚溶解。得到的白色固体经过滤，用乙醚洗涤，然后在50℃(90帕)干燥，得到480毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丙酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末状，在132℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.14(mt1H)；2.28(mt1H)；2.45-2.75(mt8H)；2.76(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz1H)；3.14(s2H)；3.25(mt1H)；3.40-3.55(mt7H)；3.66(mt2H)；3.87(mt1H)；4.05(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.81(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.74(mt1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.00(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备4-氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丁酸在保持在氮气氛下的园底瓶中，加入20毫升二噁烷、0.72克琥珀酸酐、然后加入1.5毫升95％ 1-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪。在室温下搅拌4.75小时后，在20℃减压(2.7千帕)蒸去溶剂，得到2.4克4-氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丁酸，呈可直接使用的浅黄色膏状。
实施例43(16R)-16-脱氧-14-O-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)丙酰基]-16-氟原始霉素IIB如实施例40操作，但是使用170毫克N-(2-二甲基氨基乙基)琥珀酰胺酸、400毫克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、190毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、46毫克4-二甲基氨基吡啶，然后6毫升二氯甲烷。在搅拌18小时与按照实施例40类似处理后，得到580毫克固体，它用15毫升二氯甲烷和100毫升蒸馏水溶解。加入0.1M盐酸，以便将其pH调节到4。水相每次用5毫升二氯甲烷提取两次，然后通过加入碳酸氢钠溶液将其pH调节到7。在倾析后，水相每次用10毫升二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到固体，它在5毫升乙醚中搅拌，过滤，然后在50℃(90帕)下干燥。得到112毫克(16R)-16-脱氧-14-O-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)丙酰基]-16-氟原始霉素IIB，呈白色粉末状，在114℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.97(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.24(s6H)；2.35-2.75(mt4H)；2.41(t，J＝6Hz2H)；2.77(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz1H)；3.23(mt1H)；3.33(q，J＝6Hz2H)；3.47(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.54(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.13(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.32(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(宽d，J＝17Hz1H)；5.98(mt1H)；6.10-6.25(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
按照下述方式可以制备N-(2-二甲基氨基乙基)琥珀酰胺酸在15毫升二噁烷中加入1.4克琥珀酸酐，然后加入1.5毫升2-二甲基氨基乙基胺。在室温下搅拌18小时后，在20℃减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到的残留物趁热溶于40毫升甲基乙基酮中。在冷却后，除去溶解的部分。残留的胶趁热在15毫升丙酮中结晶。过滤后，固体用少量丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，在20℃减压(2.7千帕)下干燥，得到2.03克N-(2-二甲基氨基乙基)琥珀酰胺酸，呈白色固体状，在155℃熔化。
实施例44(16R)-14-O-(3-羧基丙酰基)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB如实施例39操作，但是使用5克(16R)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、2.82克琥珀酸酐、1.15克4-二甲基氨基吡啶和25毫升吡啶为原料，在搅拌4小时50分钟后，得到橙黄色油，它在乙醚中搅拌18小时，得到碎白色粉末。这种固体过滤后，在乙醚中搅拌，过滤，然后在30℃(90帕)下干燥，得到4.96克固体。一克这种固体在10毫升二氯甲烷中被搅拌1小时，过滤，然后用乙醚洗涤。得到的固体每次用蒸馏水、然后用乙醚洗涤3次，得到820毫克(16R)-14-O-(3-羧基丙酰基)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB，呈白色固体状，在192℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.97(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.16(mt1H)；2.27(mt1H)；2.55-2.70(mt4H)；2.77(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz；1H)；3.25(mt1H)；3.50(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.52(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.77(mt1H)；5.83(宽d，J＝17Hz1H)；5.96(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例45(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)丁酰基]-原始霉素IIB盐酸盐往280毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)丁酰基]-原始霉素IIB在3毫升甲基异丁基酮中的溶液，在4℃加入0.2毫升3M氯乙烷。生成的沉淀用4号烧结玻璃过滤，用甲基异丁基酮，然后用乙醚洗涤多次。得到的白色粉末在20℃(90帕)下干燥，得到268毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)丁酰基]-原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在134℃熔化。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)丁酰基]-原始霉素IIB往1克5-(2-吗啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸在40毫升二氯甲烷中的溶液，加入459毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、388毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、然后23毫克4-二甲基氨基吡啶。该反应在20℃搅拌48小时。生成的二环己基脲这时用4号烧结玻璃过滤，然后用醋酸乙酯洗涤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.35克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，95/5)]。于是得到490毫克产物，再次使用氧化铝柱闪式色谱法纯化[洗脱剂醋酸乙酯-甲醇(以体积计，98/2)]。这些馏分在减压(2.7千帕)下浓缩，得到的固体用乙醚溶解，再搅拌18小时。过滤得到的白色固体，用乙醚洗涤两次，然后在20℃(90帕)下干燥，得到294毫克(16R)-14-O-[4-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)丁酰基]-16-脱氧-16-氟-原始霉素IIB，呈白色粉末状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；1.95(mt2H)；2.10-2.30(mt2H)；2.25(t，J＝7Hz2H)；2.37(mt2H)；2.47(mt6H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.36(dt，J＝7和6Hz1H)；3.48(mt1H)；3.71(t，J＝5Hz4H)；3.85(mt1H)；4.07(mt1H)；4.54(mt1H)；4.79(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.82(宽d，J＝17Hz1H)；6.00(mt2H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备5-(2-吗啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸在10毫升二噁烷中加入1.517克戊二酸酐，然后滴加1.75毫升N-(2-氨基乙基)吗啉。在20℃下继续搅拌0.75小时。过滤生成的白色固体，相继地用二噁烷和乙醚洗涤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到1.94克5-(2-吗啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸，呈白色固体状，在96℃熔化。
实施例46(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{(3RS)-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB盐酸盐在置于氮气下的园底烧瓶中，加入1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)和40毫升二氯甲烷。该混合物加热直到溶解，然后在20℃加入620毫克3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸、389毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺，然后45毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌24小时后，加入124毫克3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸、78毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和9毫克4-二甲基氨基吡啶。该反应在20℃搅拌24小时，然后过滤反应混合物，用醋酸乙酯洗涤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在30毫升醋酸乙酯和6毫升二氯甲烷混合物中搅拌1小时，然后过滤。过滤不溶物，用醋酸乙酯洗涤。合并滤液，相继地每次用5毫升5％碳酸氢钠水溶液和10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次。得到的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的黄色固体在40毫升乙醚中搅拌18小时，过滤，然后用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，95/5)]。得到的产物在乙醚中搅拌，过滤，然后在30℃(90帕)下干燥，得到610毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{(3RS)-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末状。
往溶于3毫升无水乙醇的这种固体中加入0.25毫升3M氯乙烷，然后加入10毫升乙醚。在减压下除去溶剂，得到的固体在20毫升乙醚中凝固。在过滤与在25℃(90帕)下干燥后，得到610毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{(3RS)-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在180℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm计)0.88(d，J＝6.5Hz3H)；0.90-1.00(mt6H)；1.06(d，J＝6.5Hz3H)；1.58(mt1H)；1.70-2.50(mt15H)；1.80(s3H)；2.78(mt1H)；3.00-3.50(mt10H)；3.40(mt4H)；3.65(mt1H)；3.72(mt1H)；3.81(mt1H)；3.95(mt1H)；4.15(mf2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.66(mt1H)；5.76(mt1H)；5.83(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；8.04(t，J＝6Hz1H)；8.48(s1H)；9.85-10.50(非常展宽的mf1H)。
按照下述方式可以制备(3RS)-3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸在10毫升二噁烷中加入1.6克3-甲基戊二酸酐，然后加入2.62克吡咯烷基羰基甲基哌嗪。在搅拌8小时后，再加入320毫克3-甲基戊二酸酐，然后在20℃继续搅拌18小时。这时，在减压下蒸去溶剂，然后得到的油在45℃(90帕)下干燥，得到4.5克(3RS)-3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸，呈可直接使用的橙色油状。
实施例47(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐如实施例45操作，但是使用580毫克5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、1.21克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)，700毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、170毫克4-二甲基氨基吡啶在25毫升二氯甲烷中的溶液，得到固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。这些馏分在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干后，于是得到1.45克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]-原始霉素IIB。往溶于8毫升甲基异丁基酮的这种固体中，加入3N氯乙烷，直到完全沉淀为止。过滤得到的固体，相继地每次用2毫升甲基异丁基酮洗涤3次和每次用10毫升乙醚洗涤3次，然后在50℃(90帕)下干燥，得到1.24克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，到165℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.86(mt3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.52(mt1H)；1.65-2.15(mt7H)；1.77(s3H)；2.20(mt1H)；2.25-2.45(mt4H)；2.70-2.80(mt1H)；2.76(s3H)；2.80-3.10(mt3H)；3.10-3.50(mt5H)；3.60(宽d，J＝14Hz1H)；3.68(mt1H)；3.81(mt1H)；3.90-4.10(mt2H)；4.43(mf1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.74(mt1H)；5.80(宽d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.17(mt1H)；8.52(s1H)；10.91(mf1H)。
按照下述方式可以制备5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸往20毫升二噁烷加入1.6克3-甲基戊二酸酐，然后加入2.62克哌嗪-1-基羧基甲基吡咯烷。在搅拌8小时后，再加入320毫克3-甲基戊二酸酐，然后在20℃继续搅拌18小时。这时，在减压下蒸去溶剂，然后得到的油在45℃(90帕)下干燥，得到4.5克5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸，呈可直接使用的橙色油状。
实施例48(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐往390毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB在5毫升甲基异丁基酮中的溶液，在20℃加入0.35毫升3M氯乙烷。过滤生成的沉淀，相继地用少量甲基异丁基酮和乙醚洗涤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到340毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，约150℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；1.25(宽t，J＝7Hz3H)；1.53(mt1H)；1.65-2.15(mt7H)；1.79(s3H)；2.20(mt1H)；2.30-2.45(mt4H)；2.77(mt1H)；2.80-3.55(mt10H)；3.61(宽d，J＝15Hz1H)；3.69(mt1H)；3.82(mt1H)；3.96(mt1H)；4.04(宽d，J＝13.5Hz1H)；4.48(宽d，J＝13.5Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；8.15(mt1H)；8.51(s1H)；10.16(宽mf1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB如实施例45操作，但是使用430毫克5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、390毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在加入50毫克硫酸镁后，在搅拌27小时后，补加43毫克5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、39毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和2.3毫克4-二甲基氨基吡啶。反应4小时和处理后，得到1.16克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，95/5)]。各馏分在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干后，于是得到260毫克纯产物和420毫克固体，它再通过2次半制备CLHP色谱纯化[Hypersil 5uM硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)，然后用二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，97/3，然后95/5)]。合并如此得到的两批物料，得到390毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色固体。
按照下述方式可以制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸在氩气下往10毫升二噁烷加入1.5克1-乙基哌嗪，然后加入1.5克戊二酸酐在5毫升二噁烷中的溶液。在25℃继续搅拌19小时。在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到的褐色油在乙醚中搅拌。得到的固体经过滤，用乙醚洗涤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到1.95克5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸，呈可直接使用的玫瑰色吸湿固体状。
实施例49(16R)-16-脱氧-14-O-[4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]-16-氟原始霉素IIB在置于氮气下的圆底烧瓶中，加入1克(16R)-16-脱氧16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)和30毫升二氯甲烷。该混合物加热直到溶解为止，然后冷却。在20℃加入540毫克5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸在10毫升二氯甲烷中的溶液、23毫克4-二甲基氨基吡啶、然后390毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺。在20℃搅拌18小时后，加入54毫克5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸、39毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和2.3毫克4-二甲基氨基吡啶。该反应在20℃搅拌2天，然后过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤，再在在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在40毫升乙醚中搅拌20小时，过滤，在20℃(90帕)下干燥，然后用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，98/2)]。于是得到一种产物，它在乙醚中搅拌，过滤，在20℃(90帕)下干燥，得到640毫克(16R)-16-脱氧-14-O-[4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]-16-氟-原始霉素IIB，呈白色粉末状。
往溶于7毫升甲基乙基酮的这种固体中加入0.35毫升3M氯乙烷。得到的沉淀用3号烧结玻璃过滤，每次用10毫升甲基乙基酮洗涤3次，然后每次用15毫升乙醚洗涤3次。在20℃(90帕)下干燥后，得到450毫克(16R)-16-脱氧-14-O-[4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]-16-氟原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在156℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.88(d，J＝6.5Hz3H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.06(d，J＝6.5Hz3H)；1.27(t，J＝7Hz3H)；1.57(mt1H)；1.70-2.35(mt8H)；1.79(s3H)；2.37(mt4H)；2.78(mt1H)；2.90-3.50(mt12H)；3.65(mt1H)；3.72(mt1H)；3.81(mt1H)；3.95(mt1H)；4.23(q，J＝7Hz2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9Hz1H)；5.66(mt1H)；5.76(mt1H)；5.82(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；8.03(t，J＝6Hz1H)；8.48(s1H)。
按照下述方式可以制备5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸在保持在氩气氛下的圆底烧瓶中，往10毫升二噁烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入2.26克N-乙氧基羰基甲基哌嗪在5毫升二噁烷中的溶液。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸去溶剂，得到3.66克5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的橙色油状。
实施例50(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB如实施例46操作，使用1.75克5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸、2.5克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、1.16克N，N’-二环己基碳化二亚胺和113毫克4-二甲基氨基吡啶在100毫升二氯甲烷中的溶液为原料。在20℃搅拌4小时后，在按照实施例46类似处理之后，得到一种固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，95/5)]。在20℃减压(2.7千帕)下浓缩各馏分至干，然后在乙醚中搅拌所得到的固体18小时，过滤，再在20℃(90帕)下干燥后得到2.46克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈微黄色粉末状，在135℃熔化。
1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt11H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.37(mt4H)；2.54(t，J＝5Hz2H)；2.57(t，J＝5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz；1H)；3.14(s2H)；3.23(mt1H)；3.48(mt7H)；3.66(t，J＝5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt3H)；6.06(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16.5和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸往10毫升无水二噁烷中加入1.52克戊二酸酐，然后加入2.62克吡咯烷基羰基甲基哌嗪。在搅拌4小时后，生成的沉淀用10毫升二噁烷稀释，然后搅拌1小时。用4号烧结玻璃过滤不溶物，用乙醚洗涤多次，然后在20℃(90帕)下干燥，得到3.36克5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸，呈白色固体状。
实施例51(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐往680毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB在12毫升甲基异丁基酮和其数量足以用于趁热溶解该化合物的乙醇中的溶液，在20℃加入0.58毫升3M氯乙烷。该混合物在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的固体在10毫升乙醚中搅拌1.5小时。用4号烧结玻璃过滤固体，然后在20℃(90帕)下干燥，得到650毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在205℃熔化。
1H NMR谱(600MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；1.27(d，J＝6.5Hz6H)；1.53(mt1H)；1.65-1.85(mt3H)；1.78(s3H)；1.85-2.00(mt3H)；2.11(mt1H)；2.21(mt1H)；2.25-2.50(mt5H)；2.61(mt1H)；2.78(mt1H)；3.05-3.30(mt4H)；3.61(宽d，J＝15Hz1H)；3.69(mt1H)；3.82(mt1H)；3.90-4.05(mt2H)；4.50(宽d，J＝13.5Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(宽d，J＝15.5Hz1H)；6.20(d，J＝15Hz1H)；6.63(dd，J＝15.5和4Hz1H)；8.17(t，J＝6Hz1H)；8.52(s1H)；9.14(mt1H)；9.56(mt1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基氨基甲酰基)丁酰基]原始霉素IIB如实施例45操作，但是使用470毫克5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、430毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷和5毫升二甲基甲酰胺混合物中的溶液为原料，在搅拌60小时后，分离出2.5克褐色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，97/3)]。在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，然后在10毫升乙醚中搅拌所得到的固体，过滤，再在50℃(90帕)下干燥后，于是得到680毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸在氩气氛下往30毫升二噁烷和5毫升二氯甲烷混合物中加入1.5克2，6-二甲基哌嗪。在搅拌后，过滤残留的不溶物，将滤液放入三口瓶中。滴加1.5克戊二酸酐在10毫升二噁烷中的溶液，然后在25℃继续搅拌2小时。在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到的固体用100毫升乙醚溶解，过滤，用乙醚洗涤，在20℃(90帕)下干燥，得到2.19克5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸，呈可直接使用的白色固体状。
实施例52(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB盐酸盐往470毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB在5毫升甲基异丁基酮中的溶液，在4℃加入0.3毫升3M氯乙烷。在搅拌一小时后，生成的沉淀用4号烧结玻璃过滤，然后相继地用少量甲基异丁基酮和乙醚洗涤。得到的固体在20℃(90帕)下干燥，得到463毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，约155℃熔化。
1H NMR谱(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；10.53(mt1H)；1.65-1.85(mt3H)；1.77(s3H)；1.85-2.05(mt3H)；2.11(mt1H)；2.19(mt1H)；2.34(mt4H)；2.78(mt1H)；2.85-3.55和3.80-4.05(mt全部11H)；3.26(s3H)；3.60(宽d，J＝15Hz1H)；3.69(mt1H)；3.81(mt1H)；3.95(mt1H)；4.25-4.60(mf1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(减速的双重线JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9.5Hz；1H)；5.62(mt1H)；5.74(mt1H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；6.19(d，J＝15.5Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；7.25-7.60(mt5H)；8.14(mt1H)；8.52(s1H)；10.13(展宽的mf)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB如实施例45操作，但是使用653毫克5-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、388毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺在10毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在3小时内滴加23毫克4-二甲基氨基吡啶在50毫升二氯甲烷中的溶液，在搅拌22小时后，得到1.49克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，97/3)]。在20℃减压(2.7千帕)将各馏分浓缩至干，然后在乙醚中搅拌所得到的固体，过滤，再在50℃(90帕)下干燥后，于是得到470毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备5-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸往15毫升二噁烷中加入1.517克戊二酸酐，然后加入1.715克N-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基]-N-甲基苯胺。在25℃搅拌19小时后，生成的白色沉淀用4号烧结玻璃过滤，然后用二噁烷洗涤，再用乙醚洗涤，在20℃(90帕)下干燥，得到2克5-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸，呈可直接使用的白色固体状。
实施例53(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB盐酸盐在置于氮气下的圆底烧瓶中，加入1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)和40毫升二氯甲烷。加热混合物直到溶解为止，然后冷却。在20℃加入485毫克5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸，然后加入45毫克4-二甲基氨基吡啶。然后在3小时内滴加388毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺在10毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌18小时后，再加入48毫克5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸和38毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺在5毫升二氯甲烷中的溶液。该反应在20℃搅拌3小时，然后过滤反应混合物，用醋酸乙酯洗涤，滤液再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物在40毫升醋酸乙酯中搅拌0.5小时，然后过滤。不溶物用醋酸乙酯洗涤。合并滤液，然后用10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体首先在40毫升异丙醚中搅拌18小时，然后过滤，重新在40毫升异丙醚和10毫升乙醚混合物中搅拌。过滤得到的固体，然后用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，97/3)]。这样得到一种产物，它在40毫升异丙醚中搅拌，过滤，然后在30℃(90帕)下干燥，得到815毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末状。
往溶于4毫升无水乙醇的这种固体中加入0.35毫升3M氯乙烷，然后缓慢加入20毫升乙醚。在减压下蒸去溶剂，得到的固体在20毫升乙醚中搅拌。在过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到800毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在170℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.52(mt1H)；1.65-2.05(mt6H)；1.77(s3H)；2.05-2.30(mt2H)；2.37(mt4H)；2.78(mt1H)；2.85-3.55(mt13H)；3.59(mt1H)；3.65-3.75(mt3H)；3.81(mt1H)；3.90-4.10(mt2H)；4.42(宽d，J＝13Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.74(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.64(dd，J＝16和4Hz1H)；8.18(t，J＝6Hz1H)；8.52(s1H)；10.46(宽mf1H)。
按照下述方式可以制备5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸往13毫升二噁烷中加入1.52克戊二酸酐，然后加入1.92克1-(2-甲氧基乙基)哌嗪在3毫升二噁烷中的溶液。在室温下搅拌5小时后，加入300毫克补充的戊二酸酐，然后在20℃继续搅拌18小时。在减压下蒸去溶剂，得到的油在20℃(90帕)下干燥，得到3.4克5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的橙色漆状。
实施例54(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-丙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐如实施例46操作，使用0.5克5-氧代-5-(4-丙基哌嗪-1-基)戊酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、430毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在50毫升二氯甲烷中的溶液为原料。在20℃搅拌4小时后，在过滤和在20℃减压(2.7千帕)下蒸除溶剂至干后，得到一种固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，97/3)]。这些馏分在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，然后在乙醚中搅拌所得到的固体，过滤，再在20℃(90帕)下干燥后得到960毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-丙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色粉末状。
往溶于10毫升甲乙酮的这种固体中加入0.75毫升3M氯乙烷。得到的沉淀用3号烧结玻璃过滤，然后每次用10毫升甲乙酮洗涤2次，再每次用15毫升乙醚洗涤2次。在过滤与在20℃(90帕)下干燥后，得到700毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-丙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在145℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.90-1.00(mt6H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.54(mt1H)；1.60-2.25(mt10H)；1.78(s3H)；2.30-2.45(mt4H)；2.76(mt1H)；2.80-3.10(mt6H)；3.21(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.60(mt1H)；3.68(mt1H)；3.82(mt1H)；3.90-4.10(mt2H)；4.45(宽d，J＝14Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.41(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.74(mt1H)；5.80(宽d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝15.5Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.14(宽t，J＝5.5Hz1H)；8.48(s1H)；10.41(宽mf1H)。
按照下述方式可以制备5-氧代-5-(4-丙基哌嗪-1-基)戊酸在保持在氩气氛下的圆底烧瓶中，往10毫升二噁烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入1.66克N-丙基哌嗪在5毫升二噁烷中的溶液。在室温下搅拌2.5小时后，在减压下蒸去溶剂，然后在得到的油中加入100毫升乙醚。在搅拌一小时后，过滤得到的固体，在20℃(90帕)下干燥，得到2.47克5-氧代-5-(4-丙基哌嗪-1-基)戊酸，呈可直接使用的白色固体状。
实施例55(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(3-咪唑-1-基丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB在置于氮气下的圆底烧瓶中，加入1.42克(16R)-14-O-{4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB、6毫升二甲基甲酰胺、0.24克咪唑和10毫克碘化钠。混合物在75℃加热5小时，然后在20℃搅拌60小时。这时在20℃再加入0.12克补充咪唑在2毫升DMF中的溶液，在75℃继续搅拌4小时，然后在20℃搅拌18小时。这时得到的混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体用50毫升二氯甲烷溶解，得到的溶液每次用40毫升蒸馏水洗涤两次。倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干，得到1.14克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇梯度(以体积计，95/5，然后90/10)]。这样得到的固体在乙醚中搅拌40小时，过滤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到290毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(3-咪唑-1-基丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈碎白色固体状，在122℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.45-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.29(t，J＝7Hz2H)；2.37(mt8H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.62(mt2H)；3.86(mt1H)；4.00-4.10(mt1H)；4.05(t，J＝7Hz2H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75(mt1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；6.93(mf1H)；7.08(宽s1H)；7.50(宽s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-14-O-{4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，如实施例46操作，但是使用0.94克5-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸、1.5克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、460毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液为原料。在20℃搅拌23小时后，得到悬浮液，过滤后，滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到固体，它在异丙醚中搅拌，过滤，然后溶于50毫升二氯甲烷中。得到的溶液用30毫升蒸馏水洗涤，倾析，再用硫酸镁干燥，过滤，在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.42克(16R)-14-O-{4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB，呈可直接使用的黄色固体状。
按照下述方式可以制备5-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸在保持在氩气氛下的圆底烧瓶中，往15毫升二噁烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入2.13克N-(氯丙基)哌嗪在5毫升二噁烷和1毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌2小时后，在20℃减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到3.75克5-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的黄色油状。
实施例56(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙氧基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐往550毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙氧基羰基)丁酰基]原始霉素IIB在5.5毫升甲基异丁基酮中的溶液，在4℃加入0.42毫升3M氯乙烷。在搅拌一小时后，生成的沉淀用4号烧结玻璃过滤，相继地用甲基异丁基酮和乙醚洗涤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到458毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙氧基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在168℃熔化。
1H NMR谱(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.85(mt3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.50(mt1H)；1.70-1.85(mt3H)；1.77(s3H)；1.85-2.05(mt3H)；2.09(mt1H)；2.19(mt1H)；2.38(mt2H)；2.42(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；3.10-3.50(mt8H)；3.58(宽d，J＝15Hz1H)；3.68(mt1H)；3.70-3.85(mt3H)；3.90-4.00(mt3H)；4.39(mt2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9Hz1H)；5.60(mt1H)；5.74(mt1H)；5.80(宽d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.17(mt1H)；8.52(s1H)；10.50(展宽的mf1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙氧基羰基)丁酰基]原始霉素IIB
如实施例45操作，但是使用461毫克戊二酸(2-吗啉代乙基)单酯、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、388毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺、23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液为原料，在搅拌22小时后，得到1.33克固体，它相继用闪式色谱法纯化两次[洗脱剂分别为二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)和二氯甲烷/甲醇(以体积计，98/2)]。这些馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干后，在乙醚中搅拌所得到的固体，过滤，再在20℃(90帕)下干燥后，得到550毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(2-吗啉代乙氧基羰基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备戊二酸(2-吗啉代乙基)单酯往10毫升二噁烷中加入1.517克戊二酸酐，然后加入1.61毫升N-2-羟基乙基吗啉。在25℃搅拌19小时后，在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到的产物在55℃(90帕)下干燥，得到3.18克戊二酸(2-吗啉-4-基乙基)单酯，呈可直接使用的褐色油状。
实施例57(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB如实施例46操作，但是使用0.7克5-[4-(2-吗啉代乙氧基哌嗪-1-基)]5-氧代-戊酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、460毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液为原料。在20℃搅拌4小时后得到悬浮液，过滤悬浮液。滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到一种浅褐色粉末，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷-甲醇(以体积计，96/4)]。这些馏分在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，然后在异丙醚中搅拌所得到的固体36小时，过滤，再在20℃(90帕)下干燥后，得到750毫克固体。这种固体再在20毫升异丙醚和10毫升乙醚混合物中搅拌60小时。在过滤和在20℃(90帕)下干燥后，得到的固体在60毫升异丙醚中在60℃搅拌1.5小时，然后过滤与在20℃(90帕)下干燥，得到0.55克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈浅黄色粉末状，在116℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.38(mt4H)；2.40-2.60(mt12H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.61(mt2H)；3.72(t，J＝5Hz4H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.54(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75(mt1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.96(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备5-[4-(2-吗啉代乙氧基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸在保持在氩气氛下的圆底烧瓶中，往10毫升二噁烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入2.62克1-(2-吗啉代乙基)哌嗪在10毫升二噁烷中的溶液。在室温下搅拌60小时后，在减压下蒸去溶剂。在得到的油中加入100毫升乙醚。在冷却到-40℃后，产物凝固。这时在20℃继续搅拌1小时。过滤得到的固体，用乙醚洗涤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到3.57克5-[4-(2-吗啉代乙氧基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的白色固体状。
实施例58(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(3RS)-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐如实施例46操作，但是使用516毫克3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、467毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和54毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液为原料，得到1.25克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。这些馏分在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，然后在异丙醚中搅拌所得到的固体达18小时，过滤，再在20℃(90帕)下干燥后。得到730毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(3RS)-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色固体状。这种固体溶于3.5毫升无水乙醇中，其中添加了0.34毫升3M氯乙烷。然后加入35毫升乙醚，得到的悬浮液在20℃搅拌2小时。固体经过滤，用乙醚洗涤，然后在45℃(90帕)下干燥，得到645毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(3RS)-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB盐酸盐，呈白色固体状，在185℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.90-1.00(mt6H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.51(mt1H)；1.70-2.45(mt11H)；1.77(s3H)；2.70-3.50(mt9H)；2.77(宽s3H)；3.59(mt1H)；3.68(mt1H)；3.80(mt1H)；3.90-4.20(展宽的mf1H)；3.97(mt1H)；4.44(展宽的mf1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.75(mt1H)；5.80(宽d，J＝16 Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.17(t，J＝5.5Hz1H)；8.52(s1H)；10.49(宽mf1H)。
按照下述方式可以制备(3RS)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸往20毫升二噁烷中加入1.6克3-甲基戊二酸酐，然后加入1.48毫升N-甲基哌嗪。在搅拌4小时后，再加入320毫克3-甲基戊二酸酐。在20℃继续搅拌18小时。在50℃减压(2.7千帕)下蒸去溶剂。得到的油在50℃(90帕)下干燥，得到3.1克(3RS)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸，呈可直接使用的黄色漆状。
实施例59(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-环丁烷羰基]原始霉素IIB(两种非对映异构体的50/50混合物)往2.1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入2.0克(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-环丁烷羧酸、1.24克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.49克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌24小时后，过滤反应混合物以除去不溶物。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到5.2克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，97/3，然后95/5)]。在异丙醚中搅拌后，得到0.26克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-环丁烷羰基]原始霉素IIB(两种非对映异构体50/50混合物)，呈微白色粉末状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；(两种非对映异构体混合物，比例50/50)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.45(mt15H)；1.90(s3H)；2.29和2.30(2s全部3H)；2.77(mt1H)；2.98(dt，J＝17和6Hz；1H)；3.23(mt1H)；3.30-3.75(mt7H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt3H)；5.96和6.02(2mts全部1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.52(mt1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-环丁烷羧酸往1.8克(RR，SS)-反-1，2-环丁烷二羧酸二盐酸盐在50毫升二氯甲烷中的溶液，在25℃氩气氛下滴加1.1毫升1-甲基哌嗪。在搅拌4小时后，加入10毫升蒸馏水。在搅拌1小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物用20毫升蒸馏水溶解。通过加入1N氢氧化钠水溶液将这种溶液的pH调节到10。得到的溶液用50毫升醋酸乙酯提取，通过加入1N盐酸水溶液将其pH调节到5-6，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。分两次用50毫升甲苯回收残留物，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在50℃用50毫升乙醇溶解，滤除不溶物，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到2.4克(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-环丁烷羧酸，呈黄色油状。
按照下述方式可以制备(RR，SS)-反-1，2-环丁烷二羧酸二盐酸盐往1.5克(RR，SS)-反-1，2-环丁烷二羧酸，在20℃加入2.2毫升磺酰氯，然后加热回流2小时。然后，在减压(2.7千帕)下浓缩反应混合物。分两次用50毫升二氯甲烷回收残留物，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到1.8克(RR，SS)-反-1，2-环丁烷二羧酸二盐酸盐，呈黄色油状。
实施例60(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(1-甲基哌啶-4-基羰基)原始霉素IIA甲磺酸盐往1.06克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA(如实施例8所述制备)、0.23克1-甲基-4-哌啶羧酸、0.123克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.516克N，N’-二环己基碳化二亚胺。在搅拌24小时后，反应混合物用50毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。得到的产物用35毫升乙醇和13.4毫升0.1N甲磺酸水溶液溶解，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，在乙醚中搅拌，过滤，浓缩得到残留物，它在25毫升二氯甲烷和10毫升5％碳酸氢钠水溶液中搅拌。分离有机相后，在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物用20毫升乙醇和10毫升0.1N甲磺酸水溶液溶解。该溶液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到0.65克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(1-甲基哌啶-4-基羰基)原始霉素IIB甲磺酸盐，呈奶油固体状。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，在温度383K，δ，以ppm计)0.93(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.30(mt7H)；1.84(s3H)；2.40(s3H)；2.55-2.85(mt4H)；2.81(s3H)；2.90-3.55(mt6H)；3.79(宽d，J＝16.5Hz1H)；3.94(dt，J＝16.5和6.5Hz1H)；4.05-4.25(mt2H)；4.81(dd，J＝9和3Hz1H)；4.99(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.75(dt，J＝9.5和5Hz1H)；5.81(mt1H)；5.92(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.10(d，J＝16Hz1H)；6.28(t，J＝3Hz1H)；6.63(dd，J＝16和6.5Hz1H)；7.43(mf1H)；8.45(s1H)；8.85-9.45(非常展宽的mf1H)。
按照下述方式可以制备1-甲基-4-哌啶羧酸往7.60克1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯在35毫升乙醇中的溶液，在20℃加入12.5毫升4N氢氧化钠水溶液。在搅拌20小时后，浓缩反应混合物减少体积，然后用12.5毫升4N盐酸水溶液中和，最后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在60毫升无水乙醇中搅拌，然后过滤。滤液在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到6.3克1-甲基-4-哌啶羧酸，呈白色固体状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)1.56(mt2H)；1.78(mt2H)；1.98(dt，J＝11.5和2.5Hz2H)；2.13(mt1H)；2.18(s3H)；2.74(宽d，J＝11.5Hz2H)。
按照下述方式可以制备1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯往9.2克4-哌啶羧酸乙酯盐酸盐在80毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入12.5毫升4N氢氧化钠水溶液。在搅拌5分钟后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后冷却到5℃。这时在氩气氛下加入7.0毫升甲醛和14.2克(分两次加入)三乙酸基硼氢化钠。在20℃强烈搅拌1小时后，反应混合物用50毫升水稀释，再用4N氢氧化钠水溶液碱化，然后倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到7.6克1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯，呈无色油状。
1H NMR谱(250MHz，CDCl3，δ，以ppm计)1.24(t，J＝7Hz3H)；1.65-2.05(mt6H)；2.15-2.30(mt1H)；2.25(s3H)；2.81(宽d，J＝11.5Hz2H)；4.13(q，J＝7Hz2H)。
实施例61(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB往1.1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.51克1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸、0.5克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.15克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌48小时后，再加入0.5克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.1克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌48小时后，过滤反应混合物以除去不溶物。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的1.8克残留物用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，97/3，然后95/5)]。在乙醚中搅拌后得到0.38克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt9H)；1.89(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.28(s6H)；2.52(mt1H)；2.77(mt1H)；2.80(mt1H)；3.00(dt，J＝17和6Hz1H)；3.05-3.20(mt1H)；3.10(AB，J＝14Hz2H)；3.25(mt1H)；3.50(mt1H)；3.85(mt1H)；4.00-4.10(mt2H)；4.38(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.90(mt3H)；5.93(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸往4.5克1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯在50毫升乙醇中的溶液，在20℃加入25毫升1N氢氧化钠水溶液。在50℃搅拌16小时后，在减压(2.7千帕)下除去乙醇，残留的水相用50毫升醋酸乙酯提取。通过加入1N盐酸将水相的pH调节到6，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。用50毫升甲苯分两次回收残留物，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用50毫升50℃乙醇溶解，滤除不溶物。在减压(2.7千帕)下浓缩滤液，得到4.2克1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸，呈黄色油状。
1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)1.50-1.80(mt2H)；1.93(mt2H)；2.40-2.60(mt1H)；2.51(s6H)；2.78(mt1H)；3.07(mt1H)；3.25(d，J＝14.5Hz1H)；3.55(d，J＝14.5Hz1H)；3.84(宽d，J＝14Hz1H)；4.39(宽d，J＝14Hz1H)。
按照下述方式可以制备1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯往2.3克N，N-二甲基甘氨酸、3.2毫升哌啶-4-羧酸乙酯、3.4毫升三乙胺和0.27克羟基苯并三唑水合物在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入4.6克N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在搅拌18小时后，反应混合物每次用100毫升蒸馏水洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到4.6克1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯，呈黄色油状。
1H NMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)1.22(t，J＝7Hz3H)；1.55(mt2H)；1.88(mt2H)；2.37(s6H)；2.60(mt1H)；2.90-3.15(mt2H)；3.34(s2H)；3.90-4.15(mt2H)；4.11(q，J＝7Hz2H)。
实施例62(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[1-(咪唑-1-基乙酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB往0.8克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(1-氯乙酰基哌啶-4-羰基)原始霉素IIB在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.15克咪唑和0.18克碘化钾。在搅拌16小时后，加入100毫升二氯甲烷。得到的混合物每次用50毫升0.1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.9克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。在异丙醚中搅拌，过滤和在20℃(2.7千帕)下干燥后得到0.38克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[1-(咪唑-1-基乙酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB，呈白色粉末状。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.35-2.30(mt11H)；1.78(s3H)；2.67(mt1H)；2.75-2.85(mt2H)；3.10-3.35(mt3H)；3.61(宽d，J＝15Hz1H)；3.70(mt1H)；3.81(mt2H)；3.97(mt1H)；4.18(mt1H)；4.70-4.80(mt2H)；4.95-5.20(mt1H)；5.00(AB限2H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.62(mt1H)；5.70-5.80(mt1H)；5.80(dd，J＝16和2Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；6.86(s1H)；7.05(s1H)；7.52(s1H)；8.13(mt1H)；8.52(s1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(1-氯乙酰基哌啶-4-羰基)原始霉素IIB往1.1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.62克1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸、0.62克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.24克4-二甲基氨基吡啶。在20℃下搅拌16小时后，过滤反应混合物以除去不溶物。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的1.8克残留物用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。于是得到0.25克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(1-氯乙酰基哌啶-4-羰基)原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt9H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.55(mt1H)；2.77(mt1H)；2.90-3.05(mt2H)；3.15-3.35(mt2H)；3.51(mt1H)；3.75-3.90(mt2H)；4.00-4.15(mt1H)；4.07(s2H)；4.31(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt3H)；5.92(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸往2.3克1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸乙酯在25毫升乙醇中的溶液，在20℃氩气氛下加入10毫升1N氢氧化钠水溶液。在搅拌16小时后，在减压(2.7千帕)下除去乙醇。这时往残留物中加入30毫升蒸馏水和1N盐酸直到pH＝4为止。得到的溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用甲苯分两次回收，并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到3克1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸，呈白色膏状。
1H NMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)1.25-1.65(mt2H)；1.70-1.95(mt2H)；2.40(mt1H)；2.79(mt1H)；3.11(mt1H)；3.75(宽d，J＝14Hz1H)；4.05-4.25(mt1H)；4.36(AB限，J＝13Hz2H)。
按照下述方式可以制备1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸乙酯往15.7克哌啶-4-羧酸乙酯在200毫升二氯甲烷和14毫升三乙胺中的溶液，在0℃氩气氛下在10分钟内滴加8毫升氯乙酰氯。在20℃搅拌18小时后，反应混合物相继地用100毫升蒸馏水、100毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩，得到22克1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸乙酯，呈黄色油状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)1.29(t，J＝7Hz3H)；1.60-1.85(mt2H)；1.95(mt2H)；2.54(mt1H)；2.89(mt1H)；3.19(mt1H)；3.81(宽d，J＝14Hz1H)；4.05(AB限，J＝12Hz2H)；4.13(q，J＝7Hz2H)；4.31(宽d，J＝14Hz1H)。
实施例63(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB以与实施例60描述类似的方式操作，但是使用1.80克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、1.20克1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羧酸、0.24克4-二甲基氨基吡啶、30毫升二甲基甲酰胺和0.82克N，N’-二环己基碳化二亚胺为原料。在处理后，粗产物用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]，然后两次用CBT1氧化铝柱色谱纯化[洗脱剂分别为醋酸乙酯/甲醇(以体积计，98/2)，与乙腈/异丙醚(以体积计，50/50)]。得到0.12克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)。我们观察到旋转异构体存在，其比例为60/400.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(mt3H)；1.20-2.30(mt13H)；1.70和1.78(2s全部3H)；2.27(t，J＝7.5Hz2H)；2.33(mt6H)；2.62(mt1H)；2.70-2.80(mt2H)；3.10(mt1H)；3.24(mt1H)；3.50-4.00(mt6H)；3.57(mt4H)；4.22(mt1H)；4.70-4.90(mt2H)；5.09和5.40-5.55(分别减速的双重线，JHF＝48Hz和mt全部1H)；5.40-5.70(mt2H)；5.70-5.85(mt2H)；6.19和6.24(2d，J＝16Hz全部1H)；6.63(dd，J＝16和4.5Hz1H)；8.12和8.22(分别mt和t，J＝6Hz全部1H)；8.47和8.51(2s全部1H)。
按照下述方式可以制备1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羧酸往1.30克1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羧酸乙酯在20毫升乙醇中的溶液，加入6.0毫升1N氢氧化钠水溶液。在50℃搅拌1.5小时后，反应混合物几乎被浓缩至干，稀释在20毫升水中，通过加入1N盐酸水溶液将其pH调节到5。在减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到1.6克1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羧酸，呈微白色膏状。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)1.33(mt1H)；1.46(mt1H)；1.64(mt2H)；1.80(mt2H)；2.20-2.40(mt8H)；2.43(mt1H)；2.69(mt1H)；3.05(mt1H)；3.55(t，J＝4.5Hz；4H)；3.79(宽d，J＝13.5Hz1H)；4.20(宽d，J＝13.5Hz1H)。
按照下述方式可以制备1-(4-吗啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羧酸乙酯往1.0克4-吗啉代丁酸、0.78克4-哌啶羧酸乙酯、2.1毫升三乙胺和20毫克羟基苯并三唑水合物在80毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.95克N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐在20毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌20小时后，反应混合物用20毫升水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到淡黄色油，它用CBT1氧化铝柱色谱纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。于是得到1.30克1-(4-吗啉-4-基丁酰基)-4-哌啶羧酸乙酯，呈淡黄色油状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)1.20(t，J＝7Hz3H)；de 1.25-1.60(mt2H)；1.65(mt2H)；1.84(mt2H)；2.20-2.40(mt8H)；2.59(mt1H)；2.70(mt1H)；3.08(mt1H)；3.57(t，J＝5Hz4H)；3.82(宽d，J＝14Hz1H)；4.08(q，J＝7Hz2H)；4.24(宽d，J＝14Hz1H)。
根据P.A.Cruickshank及其同事《J.Amer.Chem.Soc.》，83，2891(1961)可以制备4-吗啉代丁酸。
实施例64(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[顺-4-(4-吗啉代丁酰氨基)-1-环己烷羰基]原始霉素IIB以与实施例60所述类似的方式操作，但是使用3.2克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、2.0克顺-4-(4-吗啉代丁酰基氨基)-1-环己烷羧酸、0.40克4-二甲基氨基吡啶、75毫升二甲基甲酰胺和1.50克N，N’-二环己基碳化二亚胺为原料。在处理后，粗产物用CBT1氧化铝柱色谱纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，100/0，然后98/2)]，然后用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，100/0；98/2；95/5，然后90/10)]，再采用CBT1氧化铝柱色谱纯化[洗脱剂醋酸乙酯/甲醇(以体积计，99/1)]。于是得到0.40克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[顺-4-(4-吗啉代丁酰氨基)-1-环己烷羰基]原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.35-1.70(mt8H)；1.75-2.25(mt9H)；1.78(s3H)；2.08(t，J＝7.5Hz2H)；2.22(t，J＝7.5Hz2H)；2.31(mf4H)；2.48(mt1H)；2.77(mt1H)；3.15-3.30(mt2H)；3.56(t，J＝5Hz4H)；3.62(宽d，J＝15Hz1H)；3.65-3.75(mt2H)；3.82(mt1H)；3.95(mt1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9.5Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.80(宽d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和5Hz1H)；7.65(d，J＝7.5Hz1H)；8.12(t，J＝6Hz1H)；8.51(s1H)。
按照下述方式可以制备顺-4-(4-吗啉代丁酰氨基)-1-环己烷羧酸往1.30克顺-4-(4-吗啉代丁酰基氨基)-1-环己烷羧酸甲酯在20毫升乙醇中的溶液，加入6.0毫升1N氢氧化钠水溶液。在50℃搅拌1.5小时后，反应混合物几乎被浓缩至干，然后稀释在20毫升水中，通过加入1N盐酸水溶液将其pH调节到5。在减压(2.7千帕)下浓缩至干后，得到1.5克顺-4-(4-吗啉代丁酰基氨基)-1-环己烷羧酸，呈微白色膏状，在下述步骤中可直接使用。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)1.50-1.75(mt6H)；1.85-2.00(mt4H)；2.25(t，J＝7.5Hz2H)；2.44(mt1H)；2.61(t，J＝7.5Hz2H)；2.72(mf4H)；3.80(mt4H)；3.96(mt1H)；6.72(d，J＝8Hz1H)。
按照下述方式可以制备顺-4-(4-吗啉代丁酰基氨基)-1-环己烷羧酸甲酯以与实施例63所述类似的方式操作，但是使用4.20克顺-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐、4.0克4-吗啉代丁酸、50毫克羟基苯并三唑水合物、11.2毫升三乙胺、200毫升二氯甲烷和4.2克N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐为原料。在按照实施例60类似处理后，粗产物用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]，得到5.0克顺-4-(4-吗啉代丁酰基氨基)-1-环己烷羧酸甲酯，呈黄色油状。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)；1.40-2.00(mt10H)；2.10(t，J＝7.5Hz2H)；2.25(t，J＝7.5Hz2H)；2.34(mf4H)；2.45-2.60(mt1H)；3.59(t，J＝5Hz4H)；3.65(s3H)；3.72(mt1H)；7.68(d，J＝7Hz1H)。
按照下述方式可以制备顺-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐往50毫升冷却到-10℃的甲醇，滴加5毫升磺酰氯。在20℃搅拌10分钟后，缓慢分份加入5.0克顺-4-氨基环己烷-1-羧酸。在20℃搅拌2小时后，反应混合物在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到7.5克顺-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐，呈白色粉末状。
1H NMR谱(500MHz，(CD3)2SO d6，在温度373K，δ，以ppm计)。我们观察到非对映异构体，其比例80/201.46和1.60-1.70(2mts全部4H)；1.85和1.95-2.15(2mts全部4H)；2.30和2.60(2mts全部1H)；3.00和3.13(2mts全部1H)；3.64和3.67(2s全部3H)；8.12(mf3H)。
实施例65(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸基]原始霉素IIB往3克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入1.21克N，N’-二环己基碳化二亚胺、1.07克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸和0.13克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌24小时后，加入0.6克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.065克4-二甲基氨基吡啶。再在20℃搅拌24小时后，过滤反应混合物，用70毫升二氯甲烷洗涤不溶物。在经过洗涤/过滤另外两个循环后，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物溶于50毫升乙醇中，通过加入甲磺酸将其pH调节到2。在减压(2.7千帕)下浓缩后，残留物用50毫升水溶解，再每次用50毫升醋酸乙酯提取两次。倾析水相，通过加入1N氢氧化钠水溶液将其pH调节到8/9，然后每次用60毫升二氯甲烷提取3次。合并有机相，用50毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2克红色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以体积计，90/5/5至80/10/10)]。于是得到0.222克黄色固体，它在20毫升乙醚中搅拌2小时，在过滤，每次用10毫升乙醚洗涤两次与在减压(2.7千帕)下干燥后，得到0.181克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸基]原始霉素IIB，呈白色固体状，约140℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz；3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.15(mt1H)；2.20-2.35(mt1H)；2.31(s3H)；2.40(mt4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.23(mt1H)；3.43(mt4H)；3.49(mt1H)；3.85(mt1H)；3.94(dd，J＝18和5Hz1H)；4.00-4.10(mt2H)；4.54(mt1H)；4.78(宽d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；4.91(mt1H)；5.13(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.32(d，J＝9Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(宽d，J＝17Hz1H)；5.86(mt1H)；5.95(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸往0.15克悬浮于100毫升甲醇中的5％炭载钯，在20℃氩气氛下加入2.36克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸苯甲酯。在22℃搅拌2.5小时后，在1.6巴氢气下，加入50毫升水，用Clarcel过滤。滤饼每次用70毫升60℃水洗涤3次。然后，滤液在50℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。残余物在50℃减压(2.7千帕)下被干燥，得到1.5克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，其中加入几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)2.65(s3H)；2.98(mt4H)；3.51(mt4H)；3.68(s2H)。
按照下述方式可以制备N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸苯甲酯往3克4-甲基哌嗪-1-基羰基氯盐酸盐在150毫升四氢呋喃中的溶液，在20℃加入4.2毫升三乙胺和3.02克甘氨酸苯甲酯盐酸盐。在60℃搅拌16小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，残留物溶于70毫升二氯甲烷中。有机相相继地每次用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液和70毫升水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.9克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸苯甲酯，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)2.18(s3H)；2.25(t，J＝5Hz4H)；3.30(t，J＝5Hz4H)；3.80(d，J＝6Hz2H)；5.13(s2H)；7.02(t，J＝6Hz1H)；7.30-7.45(mt5H)。
实施例66(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(3-羧基)丙基二硫烷基]丁酰基}原始霉素IIB往1.75克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入1.25克4，4’-二硫代二丁酸、1.03克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.06克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌18小时后，向反应混合物中补加70毫升二氯甲烷，然后滤除不溶物。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到3.3克残留物，它相继两次用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，96/4和97.5/2.5)]。得到的残留物用25毫升蒸馏水溶解，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将其溶解。水相(pH7-8)每次用50毫升醋酸乙酯洗涤四次，然后用1N盐酸水溶液酸化直到pH2-3为止。出现了糊状沉淀，通过加入250毫升二氯甲烷溶解沉淀。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到0.7克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(3-羧基)丙基二硫烷基]丁酰基}原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.30(mt11H)；1.90(s3H)；2.35-2.55(mt4H)；2.65-2.85(mt5H)；3.04(mt1H)；3.26(dt，J＝17和5Hz1H)；3.56(mt1H)；3.85(mt1H)；4.07(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.08(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.79(mt1H)；5.88(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.10-6.25(mt1H)；6.17(d，J＝15.5Hz1H)；6.58(dd，J＝16和5Hz1H)；8.13(s1H)。
实施例67(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙基二硫烷基]丁酰基}原始霉素IIB往1克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[(3-羧基)丙基二硫烷基]丁酰基}原始霉素IIB(如实施例70所述制备)在93毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.97克N，N’-二环己基碳化二亚胺、0.5毫升1-甲基-哌嗪和0.08克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌96小时后，过滤反应混合物以除去不溶物。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到2克残留物，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，96/4)]。得到0.5克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙基二硫烷基]丁酰基}原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.10(mt9H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.24(mt1H)；2.32(s3H)；2.35-2.50(mt8H)；2.70-2.80(mt1H)；2.71(t，J＝7.5Hz2H)；2.75(t，J＝7Hz2H)；3.00(mt1H)；3.24(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.64(t，J＝5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.55(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.76(mt1H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；6.01(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
实施例68(16R)-14-O-(3-羧基丙酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA在三口瓶中放入560毫克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA(如实施例8所述制备)在3毫升吡啶中的溶液，然后在20℃加入286毫克琥珀酸酐，然后120毫克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌18小时后，反应混合物倒入50毫升蒸馏水和10毫升二氯甲烷中。然后加入足够量的0.1N盐酸，将pH调节到4。用棉布过滤混合物，除去不溶物，然后倾析。水相每次用10毫升二氯甲烷洗涤两次。合并有机相，补加甲醇，以便溶解完全，用硫酸镁干燥与在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到670毫克固体，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97/3)]。这样得到530毫克产物，它再用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。得到白色固体，它在5毫升乙醚中搅拌15分钟，过滤，然后在50℃(90帕)下干燥。得到147毫克(16R)-14-O-(3-羧基丙酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA，呈白色固体状，约156℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)；0.99(mt6H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.83(s3H)；1.90-2.10(mt2H)；2.27(mt1H)；2.50-2.90(mt7H)；3.08(mt1H)；3.28(mt1H)；4.00(宽d，J＝18Hz1H)；4.12(mt1H)；4.20(mt1H)；4.30(mt1H)；4.72(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；4.85-5.00(mt2H)；5.67(mt1H)；5.71(mt1H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.98(d，J＝17Hz1H)；6.18(宽t，J＝2Hz1H)；6.61(dd，J＝17和7Hz1H)；7.02(mt1H)；7.96(s1H)。
实施例69(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIA盐酸盐往355毫克溶于3.5毫升无水乙醇中的(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIA，加入0.167毫升3M氯乙烷，然后缓慢加入7毫升乙醚直到产物沉淀为止。在搅拌15分钟后，过滤产物，用少量乙醇-醚(1/2)混合物洗涤，然后在20℃(90帕)下干燥，得到305毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIA盐酸盐，呈白色固体状，约192℃熔化。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.87(d，J＝6.5Hz3H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.78(s3H)；1.93(mt1H)；2.02(mt1H)；2.18(mt1H)；2.50-2.80(mt7H)；2.78(s3H)；2.80-3.55(mt8H)；3.66(宽d，J＝16Hz1H)；3.90-4.25(mt3H)；4.14(mt1H)；4.25-4.55(mf1H)；4.77(dd，J＝9和1.5Hz1H)；5.05(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.38(d，J＝9.5Hz1H)；5.71(mt2H)；5.88(d，J＝16Hz1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.36(宽t，J＝2Hz1H)；6.62(dd，J＝16和5.5Hz1H)；8.03(mt1H)；8.61(s1H)；10.58(mf1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIA在置于氮气下的圆底烧瓶中，加入848毫克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA(如实施例8所述制备)、24毫升二氯甲烷和352毫克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸。得到的混合物被加热直到溶解为止，然后在室温下加入360毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺，然后加入20毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌18小时后，再加入36毫克N，N’-二环己基碳化二亚胺和20毫克4-二甲基氨基吡啶。这时反应介质在20℃搅拌1星期，然后过滤，用醋酸乙酯洗涤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的稠厚油用15毫升醋酸乙酯和30毫升二氯甲烷溶解。有机相每次用30毫升蒸馏水洗涤3次，倾析，用硫酸镁干燥，在20℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.05克黄色油，它用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。这样得到840毫克产物，它在16毫升乙醚中搅拌18小时，过滤，在20℃(90帕)下干燥，得到640毫克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIA，呈白色固体状，在130℃熔化。
按照下述方式可以制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸往20毫升二噁烷中加入1.17克琥珀酸酐，然后加入1.19毫升N-甲基哌嗪。在室温下搅拌18小时后，过滤得到的沉淀，用少量二噁烷洗涤，然后相继地每次用10毫升丙酮和10毫升乙醚洗涤两次。在20℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到1.09克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸，呈白色固体状，在114℃熔化。
实施例70(16R)-14-O-(4-羧基丁酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA往1.05克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA(如实施例8所述制备)在5.5毫升吡啶中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.68克戊二酸酐和0.24克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌24小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到的残留物用110毫升醋酸乙酯和55毫升蒸馏水溶解。倾析有机相，相继地每次用55毫升蒸馏水、55毫升0.1N盐酸水溶液洗涤两次，两次用55毫升蒸馏水和两次用55毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。在用硫酸镁干燥与过滤后，有机相在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的0.95克残留物被溶于100毫升二氯甲烷中，再用100毫升1％碳酸氢钠水溶液提取。向得到的乳液中加入500毫升醋酸乙酯，以便使其倾析。这时分离水相，再每次用100毫升醋酸乙酯洗涤三次，用1N盐酸水溶液酸化，直到pH达到接近2为止，然后用(200、100和100毫升)二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到0.33克(16R)-14-O-(4-羧基丁酰基)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA，呈浅褐色固体状，在116℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.98(mt6H)；1.12(d，J＝6.5Hz3H)；1.80-2.10(mt4H)；1.82(s3H)；2.15-2.45(mt5H)；2.65-2.90(mt3H)；3.08(mt1H)；3.26(dt，J＝16和3.5Hz1H)；3.99(宽d，J＝18Hz1H)；4.05-4.35(mt3H)；4.71(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；4.85-5.00(mt2H)；5.60-5.75(mt2H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.98(宽d，J＝16Hz1H)；6.18(t，J＝3Hz1H)；6.61(dd，J＝16和7Hz1H)；7.09(t，J＝5.5Hz1H)；7.95(s1H)。
实施例71(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIA往1克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA(如实施例8所述制备)在30毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氩气氛下加入0.48克4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酸、0.48克N，N’-二环己基碳化二亚胺和0.14克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌20小时后，反应混合物倒入50毫升蒸馏水和10毫升二氯甲烷中。过滤得到的混合物以除去不溶物。倾析有机相后，水相每次用10毫升二氯甲烷提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.6克残留物，它相继用闪式色谱法纯化两次[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。在乙醚中搅拌、过滤与(2.7千帕)下干燥后，得到0.6克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIA，呈膏状固体，约120℃熔化。
1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.99(mt6H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.84(s3H)；1.90-2.10(mt2H)；1.92(mt2H)；2.15-2.45(mt9H)；2.30(s3H)；2.65-2.90(mt3H)；3.07(mt1H)；3.27(dt，J＝15和3.5Hz1H)；3.46(mt2H)；3.63(mt2H)；3.99(宽d，J＝17.5Hz1H)；4.10-4.25(mt2H)；4.30(mt1H)；4.71(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；4.90(d，J＝9.5Hz1H)；4.95(dd，J＝10和2Hz1H)；5.65(dt，J＝9.5和4Hz1H)；5.72(mt1H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.98(宽d，J＝16.5Hz1H)；6.17(t，J＝3Hz1H)；6.60(dd，J＝16.5和7Hz1H)；7.02(t，J＝5.5Hz1H)；7.94(s1H)。
根据DE 78-2851953可以制备4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酸。
实施例72(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-环己烷羰基}原始霉素IIB以与实施例60所述类似的方式操作，但是使用0.83克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB(如实施例1所述制备)、0.40克(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-环己烷羧酸、0.10克4-二甲基氨基吡啶、30毫升二氯甲烷和0.40克N，N’-二环己基碳化二亚胺为原料。在按照实施例60类似地处理后，粗产物用闪式色谱法纯化[洗脱剂二氯甲烷/乙腈/甲醇(以体积计，90/5/5)]，然后用CBT1氧化铝柱色谱纯化[洗脱剂醋酸乙酯/甲醇(以体积计，98/2)]，得到0.40克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-{(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-环己烷羰基}原始霉素IIB，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.20-1.45(mt4H)；1.55-2.45(mt17H)；1.83(s3H)；2.50(mt1H)；2.70-2.85(mt3H)；3.00(mt1H)；3.22(mt1H)；3.44(mt1H)；3.45-3.65(mt4H)；3.88(mt1H)；4.04(mt1H)；4.53(mt1H)；4.70-4.85(mt2H)；5.10(减速的双重线，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝10Hz1H)；5.65-5.80(mt2H)；5.81(宽d，J＝16Hz1H)；6.02(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制备(1R，2R)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-环己烷羧酸往0.50克(-)-反-1，2-环己烷二羧酸酐在20毫升二噁烷中的-15℃溶液，在氩气氛下加入0.37毫升N-甲基哌嗪在5毫升二噁烷中的溶液。在20℃1.25小时后，过滤反应混合物，用20毫升乙醚洗涤固体，脱水，然后在20℃减压(2.7千帕)下干燥，得到0.65克(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-环己烷羧酸，呈白色固体状。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)1.20-1.60(mt4H)；1.65-1.90(mt3H)；2.05-2.35(mt3H)；2.37(s3H)；2.70-2.95(mt5H)；3.43(mt1H)；3.84(宽d，J＝13.5Hz1H)；4.30(d，J＝12.5Hz1H)。
实施例73(16R)-16-叠氮基-16-脱氧原始霉素IIB以与实施例4类似方式操作，但是使用四正丁基铵叠氮化物为原料，得到(16R)-16-叠氮基-16-脱氧原始霉素IIB，呈白色固体状，约135℃熔化(分解)。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-1.65(mt1H)；1.75-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.77(mt1H)；2.90(dd，J＝17和6Hz1H)；3.15(dd，J＝17和7Hz1H)；3.49(mt1H)；3.88(mt1H)；3.95-4.15(mt2H)；4.54(mt1H)；4.70-4.80(mt2H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.37(d，J＝9.5Hz1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.97(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.15(s1H)。
本发明还涉及含有至少一种本发明链阳性菌素衍生物的药物组合物，该衍生物为纯状态的，与至少一种B类链阳性菌素衍生物组合的，必要时，呈盐形式和/或与一种或多种相容的和药学可接受的稀释剂或添加剂组合形式。
本发明的组合物可以通过口服、非肠胃道、局部、直肠或气雾剂方式使用。
作为口服给药固体组合物，可以使用片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性化合物一般呈组合形式，该化合物与一种或或多种稀释剂或添加剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质例如润滑剂如硬脂酸镁，或用于控制释放的包衣。
作为口服给药液体组合物，可以使用含有如水或石蜡油之类惰性稀释剂的药学可接受的溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质例如润湿剂、甜味剂或芳香剂。
非肠道给药组合物可以是灭菌溶液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、可注射用有机酯例如油酸乙酯。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
灭菌可以多种方式例如采用细菌滤器、辐照、或加热进行。它们还可以被制成灭菌固体组合物形式，这些组合物可以在使用时溶于灭菌的水中或任何其他可注射乳油灭菌介质中。
局部给药组合物例如可以是乳油、软膏、洗剂或气雾剂。
直肠给药组合物是栓剂或直肠用胶囊，除活性组分外，它们还含有赋形剂例如椰子脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
这些组合物还可以是气雾剂。以液体气雾剂形式使用时，这些组合物可以是稳定的灭菌溶液或在使用时溶于不致热的灭菌水、血清或任何其他药学可接受载体中的固体组合物。以供直接吸入的干气雾剂形式使用时，活性组分被细分并与粒度30-80微米的水溶性稀释剂或载体例如含吡喃葡糖的葡聚糖、甘露糖醇或乳糖组合。
在进行人体治疗时，本发明的新链阳性菌素衍生物对治疗细菌源感染是特别有效的。剂量取决于所要求的效果和治疗时间。医生将根据治疗情况、患者年龄、体重、感染程度和其他固有因素最适当地通过估算确定剂量。一般地，成人口服或非肠胃道用药剂量是每天2或3次，为0.5-3克活性组分。
下述实施例说明本发明组合物实施例根据一般的技术制备片剂，剂量为250毫克活性化合物，具有下述组成-(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB175毫克-原始霉素IB75毫克-赋形剂淀粉、水合硅胶、糊精、明胶、硬脂酸镁适量至 500毫克
权利要求
1.下述通式所示A类链阳性菌素衍生物及其可能存在的盐， 式中-R1代表卤素原子或叠氮基或氰硫基，-R2代表氢原子或甲基或乙基，-R3代表氢原子或可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基，-键 代表单键(立体化学27R)或双键。
2.根据权利要求1的A类链阳性菌素衍生物，其特征在于可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基R3是基团R’3-CO-，其中R’3是在苯基上未被取代或被取代的苯基或苯基烷基[被一个或多个选自烷基的基团取代，它们任选地带有基团NR’R”，其中基团R’和R”相同或不同，可以是氢原子或烷基，该烷基可以与它们连接的氮原子一起形成具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基，任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子，所述杂环本身可以被一个或多个基团(烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、杂环基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环烷基或-CH2-CO-NR’R”)取代，或R’和/或R”可以是羟基烷基、苯基、具有3-8节链的饱和或不饱和的杂环基烷基，其中NR’R”如前面所定义的-CO-NR’R”，或用如前面定义的NR’R”取代的烷基或酰基]，或R’3可以选自在苯基上被一个或多个基团取代的苯基或苯基烷基[选自可以被任选地本身带有羧基的烷氧基或烷基硫或如前面定义的-NR’R”基团取代的烷基或选自可以用如前面定义的NR’R”取代的酸基]，或R’3可以选自任选地[被羧基、羧基烷基二硫烷基或被基团NR’R”、-CH2-NR’R”、-CO-NR’R”，或被任选地被NR’R”、-CO-NR’R”取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基(其中NR’R”如前面所定义)]取代的烷基或环烷基，或R’3可以选自任选地被[其本身任选地由NR’R”取代的烷基或酰基]取代的具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基。
3.根据权利要求1或2的A类链阳性菌素衍生物及其可能存在的盐，其特征在于-R1代表氟、氯、溴或碘原子或叠氮基或氰硫基，-R2代表甲基，-R3代表氢原子，或R3’-CO-基团，其中R3’是其中苯基未被取代或被取代的苯基或苯基烷基[被一个或多个选自烷基的基团取代，该烷基任选地带有基团NR’R”，其中R’和R”相同或不同，它们可以是氢原子或烷基，这些烷基可以与它们连接的氮原子一起形成具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基，该杂环基任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子，所述杂环本身可被一个或多个基团(烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、杂环基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基烷基或-CH2-CO-NR’R”)取代，或R’和/或R”可以是羟基烷基、苯基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基烷基、其中NR’R”如前面所定义的-CO-NR’R”，或用如前面所定义的NR’R”取代的烷基或酰基]，或R3’可以是被一个或多个基团[选自烷基，它可以被任选地本身带有羧基或如前面所定义的NR’R”基团的烷氧基或烷基硫取代，或选自可以被如前面所定义的NR’R”取代的酸基]取代的苯基，或R3’可以选自任选地[被羧基、羧基烷基二硫烷基或基团NR’R”、-CH2-NR’R”、-CO-NR’R”或被任选地被NR’R”或-CO-NR’R”取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基(其中NR’R”如前面所定义)]取代的烷基或环烷基，或R3’可以选自任选地[被其本身任选地被NR’R”取代的烷基或酰基]取代的具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基，条件是杂环选自吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，以及-键 代表单键(立体化学27R)或双键。
4.根据权利要求1-3中任一项的A类链阳性菌素衍生物，其特征在于它是(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB。
5.根据权利要求1-3中任一项的A类链阳性菌素衍生物，其特征在于它是(16R)-16-脱氧-16-硫氰基原始霉素IIB。
6.根据权利要求1-3中任一项的A类链阳性菌素衍生物，其特征在于它是(16R)-16-脱氧-16-氯原始霉素IIB。
7.根据权利要求1-3中任一项的A类链阳性菌素衍生物，其特征在于它是(16R)-16-叠氮基-16-脱氧原始霉素IIB。
8.根据权利要求1-3中任一项的A类链阳性菌素衍生物，其特征在于它是(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIA。
9.权利要求1的A类链阳性菌素衍生物的制备方法，其特征在于对下述通式的链阳性菌素衍生物进行卤化反应、将其转化成叠氮化物或将其转化成硫氰酸酯 式中R2如前面所定义，键 代表单键(立体化学27R)或双键，其14位的羟基官能团预先得到保护，接着除去保护基，必要时，为了得到其中R3是除氢之外的基团的权利要求1或2所述的A类链阳性菌素衍生物，加入可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基(R3)，并且任选地转化成可能存在的盐。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于在氨基三氟化硫或四氟化硫存在下，使用如四烷基铵、三烷基苯甲基铵或三烷基苯基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐之类反应剂或使用任选地被加入冠醚的碱金属卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐进行操作。
11.根据权利要求9的方法，其特征在于氟化作用通过选自氟化硫、六氟丙基二乙基胺或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺的氟化剂作用进行操作。
12.根据权利要求9～11中任一项的方法，其特征在于必要时，采用不改变分子中其余部分的任何已知方法进行酯化反应。
13.根据权利要求9、10或12中任一项的方法，其特征在于氨基三氟化硫可以选自二乙基氨基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或吗啉代三氟化硫。
14.药物组合物，其中含有权利要求1或2的A类链阳性菌素衍生物，该衍生物为纯态或呈与至少一种B类链阳性菌素衍生物组合形式，必要时呈盐形式和/或呈与一种或多种相容的和药学可接受的稀释剂或添加剂组合形式。
15.根据权利要求14的药物组合物，其特征在于B类链阳性菌素衍生物选自天然组分，原始霉素IA、原始霉素IB、原始霉素IC、原始霉素ID、原始霉素IE、原始霉素IF、原始霉素IG、威里霉素S1、S3或S4、春霉素B或C，宜他霉素，或选自下述通式所示半合成衍生物 式中1)Rb、Rc、Re和Rf是氢原子，Rd是氢原子或二甲基氨基，而Ra是结构-CH2R’a基团，其中R’a是3-吡咯烷基硫、3-(或4-)哌啶基硫，它们可以被烷基或烷基硫取代，烷基硫被1或2个羟基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任选地被巯基或二烷基氨基取代)取代、或被1或2个任选地被取代的哌嗪环、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基或(可以用烷基取代的)2-、3-吡咯烷基取代，或Ra是结构＝CHR’a基团，其中R’a是3-吡咯烷基氨基、3-(或4-)哌啶基氨基、3-吡咯烷氧基、3-(或4-)哌啶氧基、3-吡咯烷基硫、可以被烷基取代的3-(或4-)哌啶基硫，或R’a是烷基氨基、烷氧基或烷基硫代基，它们可以被1或2个羟基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任选地被二烷基氨基取代)取代，或被三烷基铵基、4-或5-咪唑基取代，或被1或2个任选地被取代的哌嗪环、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基或2-、3-吡咯烷基(可以用烷基取代)取代，或Ra是3-(或4-)奎宁环基硫代甲基或2)Ra是氢原子以及a)或者Rb、Re和Rf是氢原子，Rd是基团-NHCH3或-N(CH3)，而Rc是氯或溴原子，或代表含有3-5个碳原子的链烯基[如果Rd是-N(CH3)2]，B)或者Rb、Rd、Re和Rf代表氢原子，而Rc是卤素，或氨基一烷基、氨基二烷基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基或三卤代甲基，c)或者Rb、Rc、Re和Rf代表氢原子，而Rd是卤素，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基、芳基或三卤代甲基，d)或者Rb、Re和Rf代表氢原子，而Rc是卤素或氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基，和Rd是卤素或氨基、氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基或三卤代甲基，e)或者Rc、Re和Rf代表氢原子，而Rb和Rd代表甲基；或选自下述通式所示半合成衍生物 式中Y是氮原子或＝CR3-基团，R1是氢原子、C1～8烷基、C2～8链烯基、C3～8环烷基、3-8节环饱和或不饱和杂环基、苯基、[被一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基或基团NR’R”，其中R’和R”相同或不同，它们可以是氢原子或C1～3烷基，或可以与它们连接的氮原子一起形成具有3-8节链的杂环，该环任选地含有选自氧、硫或氮的任选地[被烷基、C2～8链烯基、C3～6环烷基、4-6节链饱和或I饱和杂环基、苯甲基、苯基或如上面R1所定义被取代的苯基]取代的杂原子，或Y是＝CR3-基团时，R1还可以是卤代甲基、羟基甲基、烷氧基甲基、其烷基部分任选地被NR’R”取代的烷基硫代甲基、烷基亚磺酰基甲基、烷基磺酰基甲基、酸基甲基、苯甲酸基甲基、环丙基氨基甲基或-(CH2)nNR’R”(n是1-4的整数，R’和R”如前面所定义)，或R3是氢原子，R1还可以是甲酰基、羧基、烷氧基羰基，或其中R’和R”如前面所定义的-CONR’R”，或Y是氮原子时，R1还可以是-XR°基团，其中X是氧原子或硫原子、亚磺酰基或磺酰基，或NH基团，而R°是C1～8烷基、C3～6环烷基、3-8节环饱和或不饱和杂环、其杂环基部分通过碳原子与甲基连接的3～8节环杂环基甲基、苯基、[被一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基，或其中R’和R”如前面所定义、n是2-4的整数的-(CH2)nNR’R”基团，或如果X代表NH，R°也可以代表氢原子，R2是氢原子或C1～3烷基，R3是氢原子或烷基、羧基、烷氧基羰基或结构-CO-NR’R”所示其中R’和R”如前面所定义的氨基甲酰基，Ra是甲基或乙基，以及Rb、Rc和Rd具有下述意义1)Rb和Rc是氢原子，而Rd是氢原子或甲基氨基或二甲基氨基，2)Rb是氢原子，Rc是氢原子，氯原子或溴原子，或代表C3～5链烯基，而Rd是-NMe-R基团，其中R代表烷基、羟基C2～4羟基烷基，或任选地被苯基取代的C2～8链烯基、C3～6环烷基甲基、苯甲基、[被一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基、其杂环部分是饱和或不饱和的含有5-6节链以及1或2个选自任选地[被烷基、C2～8链烯基、C3～6环烷基、4-6节链饱和或不饱和杂环、苯基、如前面R1定义的取代苯基或苯甲基]取代的硫、氧或氮的杂原子的杂环基甲基或杂环基乙基，或R代表氰基甲基或-CH2CORe，其中Re是-OR’e，R’e是氢，C1～6烷基、C2～6链烯基、苯甲基或其杂环基部分含有5-6节链以及1或2个选自硫、氧或氮的杂原子的杂环基甲基，或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、杂环基氨基或杂环基甲基氨基，其杂环基部分是饱和的并且含有5-6节链以及1或2个选自硫、氧或氮的杂原子，该杂原子任选地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代，3)Rb是氢原子，Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基团，Rc是氯或溴原子，或代表C3～5链烯基，[如果Rd是-N(CH3)2]，4)Rb和Rd是氢原子，Rc是卤素原子，或烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三卤代甲基，5)Rb和Rc是氢原子，Rd是卤素原子，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、C1～6烷基、苯基或三卤代甲基，6)Rb是氢原子，Rc是卤素原子，或烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基，Rd是卤素原子，或氨基、烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三卤代甲基，7)Rc是氢原子，Rb和Rd代表甲基，以及它们的盐。
全文摘要
下述通式(I)的A类链阳性菌素衍生物,式中:R
文档编号A61P31/04GK1358194SQ0080959
公开日2002年7月10日 申请日期2000年6月29日 优先权日1999年6月30日
发明者D·阿查德, E·巴克, J-C·巴里尔, J·布克雷尔, P·德斯马泽奥, S·戈里索尼, J-P·莱康特, Y·里贝尔, B·罗楠 申请人:阿文蒂斯药物股份有限公司