含有牛油果树提取物的组合物及其作为药物或食品增补剂的用途的制作方法

专利名称：含有牛油果树提取物的组合物及其作为药物或食品增补剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于全身或局部给药的食品增补剂或药物组合物，它包含可选地与用于全身或局部给药的可药用载体一起配制的牛油果树提取物或浓缩物。更具体地说，本发明涉及包含牛油果树提取物或浓缩物的食品增补剂或药物组合物，其中所述提取物或浓缩物含有三萜烯醇丁酰鲸蜡醇、羽扇醇、parkeol、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、α-脂檀素和β-脂檀素并可选地含有甾醇豆甾醇、燕麦甾醇(avanasterol)、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A(kariresterol A)、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，以及这类组合物在制备用于抑制过敏和/或炎症反应的药物或食品增补剂中的用途。
背景技术：
过敏被定义为一种改变的反应性状态，其中身体对物质(抗原)出现过度的免疫应答。过敏可能由外源或内源性的抗原引起。
过敏反应是大量疾病的基础。其中最重要的是变应性和自身免疫疾病。在教科书《临床医学》(Kumar，P．和Clark，M.“临床医学”，第3版，147-150页，1994年，Bailliere Tindall，London)中给出了过敏性疾病的分类。
I型过敏反应(IgE介导的变态反应)是由变应原(特异性外源性抗原)引起的，例如花粉、室内粉尘、动物皮屑、霉菌等。其中I型反应起重要作用的变应性疾病包括哮喘、湿疹(特应性皮炎)、荨麻疹、变应性鼻炎和过敏症。
II型过敏反应是由细胞表面或组织结合抗体(IgG和IgM)引起的，并在重症肌无力、古德帕斯彻氏综合征和阿狄森氏贫血等的发病机理中起重要作用。
III型过敏反应(免疫复合型)是由自身抗原或外源性抗原引起的，诸如某些细菌、真菌和寄生物。其中III型过敏反应起主要作用的疾病包括红斑狼疮、类风湿性关节炎和肾小球性肾炎。
IV型过敏反应(迟发型)是由细胞或组织结合抗原引起的。这种类型的过敏反应在许多病患中起着重要作用，例如移植物对宿主疾病、麻风、接触性皮炎和因昆虫咬伤引起的反应。
有许多类药物可用于治疗过敏反应。其中皮质类固醇是使用得最广泛的一类药物。皮质类固醇主要通过非选择性地抑制各种不同种类的免疫细胞的功能和增殖而导致对过敏反应的抑制，由此发挥它们的药理学作用。不幸的是，皮质类固醇有许多严重的副作用，例如免疫抑制、骨质疏松和皮肤萎缩。
非洲树木牛油果(Butyrospermum pakii)，通常称之为烛果树(karite tree)，野生生长于赤道中部非洲的干燥地区。这种树的果实包含一种坚果，通常称之为牛油树坚果(shea nut)。该坚果长3-4cm，油含量约为50％。油的主要成分是甘油三酯，但该油还含有几个百分比的由聚异戊二烯烃(西非牛油树烃)、三萜烯醇和甾醇组成的不皂化成分。该油一般称之为牛油树脂。牛油果树的特征三萜烯醇(在本发明中称为牛油果-三萜烯)是羽扇醇、parkeol、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、丁酰鲸蜡醇、α-脂檀素和β-脂檀素，及其酯，尤其是内桂酸、乙酸或脂肪酸酯。
通常牛油树脂含有1-5％(w/w)的牛油果-三萜烯，牛油树脂在现有局部美容或药物产品中的剂量为1-20％(w/w)，牛油果-三萜烯在这类产品中的含量最大将是1％(w/w)。
FR 2770400(WO 99/22706)公开了含有牛油果树花提取物的美容或皮科药物组合物。该专利没有详细说明花的化学成分，但据发明人所知，花不含任何实质量的牛油果-三萜烯。
牛油树脂在美容产品中广泛用作润肤剂，在较小程度上用作局部用药物产品如软膏剂和膏霜剂的脂肪相。
GB 932662公开了包含丁酰鲸蜡醇的药物组合物。根据该专利，丁酰鲸蜡醇可以从牛油果树获得。
据发明人所知，在下文中进一步详细描述的按照本发明的含有牛油果树提取物或浓缩物的药物组合物以前从未在文献中公开过。
发明概述本发明人发现，包含牛油果树提取物或浓缩物的组合物当全身给药时显著抑制了过敏反应，其中所述提取物或浓缩物包含至少5％的牛油果-三萜烯成分，所述三萜烯选自下列成员丁酰鲸蜡醇、羽扇醇、派克醇(parkeol)、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、α-脂檀素和β-脂檀素，以及可选的至少一种选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，其中所述牛油果-三萜烯和甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯。可选地，所述提取物或浓缩物包含用于全身给药的可药用载体。
另外，本发明人发现，包含至少5％牛油果-三萜烯和可选的可药用载体的药物组合物当局部应用时，显著抑制了皮肤或粘膜的炎症或过敏反应。这是令人惊讶的，因为这些效果用迄今为止已通过将牛油树脂用作润肤剂而用于局部药物或美容产品中的低浓度的牛油果-三萜烯是无法获得的。
另外，本发明人还发现，含有至少5％牛油果-三萜烯和金盏花提取物的结合物的药物组合物具有特别有益的药理学性能。
与现有的治疗剂诸如皮质类固醇或非类固醇性抗炎药相比，本发明的药物组合物和食品增补剂具有不太可能产生任何严重副作用的优点，因为它们的所有成分在药理学相关剂量下都是无毒且能被有机体良好耐受的。
由于上面所提到的药理学作用，本发明的药物组合物和食品增补剂可以用于下列治疗应用免疫调节。
治疗或预防过敏性疾病。
治疗或预防皮肤炎症或过敏。
治疗或预防粘膜炎症或过敏。
治疗或预防IgE介导的变态反应和病况。
治疗或预防自身免疫疾病。
减轻疼痛。
因此，本发明提供了一种食品增补剂或药物组合物，它包含1、牛油果树提取物或浓缩物，所述提取物或浓缩物包含至少5％的牛油果-三萜烯成分，所述三萜烯选自下列成员丁酰鲸蜡醇、羽扇醇、派克醇、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、α-脂檀素和β-脂檀素；可选的2、至少一种选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，其中所述三萜烯和甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和可选的3、可药用载体，所述载体或者适于全身给药或者适于局部给药。
所述药物组合物可以适用于全身给药，或者适用于对皮肤或粘膜局部给药。
另外，本发明提供了包含如上所述的牛油果树提取物或浓缩物和可选的用于全身给药的可药用载体的用于全身给药的组合物在制备用于哺乳动物的免疫调节、用于抑制哺乳动物的过敏反应诸如IgE介导的变态反应和哺乳动物的自身免疫反应、以及用于减轻哺乳动物的疼痛的药物中的用途。
因此，按照本发明，用于全身给药的包含如上所述的牛油果树提取物或浓缩物和可选的用于全身给药的可药用载体的组合物可以在用于治疗或预防哺乳动物的过敏性疾病的方法中使用，所述方法包括对所述哺乳动物给药所述组合物；且本发明包括所述组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物过敏性疾病的药物中的用途。
并且，按照本发明，用于全身给药的包含如上所述的牛油果树提取物或浓缩物和可选的用于全身给药的可药用载体的组合物可以在用于治疗或预防哺乳动物的自身免疫疾病的方法中使用，所述方法包括对所述哺乳动物给药所述组合物；且本发明包括所述组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物自身免疫疾病的药物中的用途。
另外，按照本发明，用于全身给药的包含如上所述的牛油果树提取物或浓缩物和可选的用于全身给药的可药用载体的组合物可以在用于治疗或预防哺乳动物的IgE介导的变态反应或病患的方法中使用，所述方法包括对所述哺乳动物给药所述组合物；且本发明包括所述组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的IgE介导的变态反应和病患的药物中的用途。
而且，按照本发明，用于全身给药的包含如上所述的牛油果树提取物或浓缩物和可选的用于全身给药的可药用载体的组合物可以在用于减轻哺乳动物疼痛的方法中使用，所述方法包括对所述哺乳动物给药所述组合物；且本发明包括所述组合物在制备用于减轻哺乳动物的疼痛的药物中的用途。
另外，本发明提供了一种药物组合物，它包含i)至少5％(w/w)牛油果-三萜烯；ii)金盏花提取物；和可选的iii)可药用载体。优选用于对皮肤或粘膜局部给药。
因此，本发明提供了含有至少5％牛油果-三萜烯的药物组合物，其中该药物组合物配制成液体、软膏、凝胶、搽剂、乳剂(例如膏霜或蜜露)或喷雾剂(例如气溶胶)。
按照本发明，包含至少5％牛油果-三萜烯和可选的可药用载体的药物组合物可以在用于治疗或预防哺乳动物的皮肤或粘膜炎症或过敏症的方法中使用，所述方法包括对所述哺乳动物局部给药所述组合物；且本发明包括所述组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的皮肤或粘膜炎症或过敏症的药物中的用途。
并且，按照本发明，包含至少5％牛油果-三萜烯和可选的可药用载体的药物组合物可以在用于治疗或预防哺乳动物的特应性皮炎、牛皮癣或接触性皮炎的方法中使用，所述方法包括对所述哺乳动物给药所述组合物；且本发明包括所述组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的特应性皮炎、牛皮癣或接触性皮炎的药物中的用途。
发明详述本发明人发现了一种食品增补剂或药物组合物能显著抑制炎症或过敏反应，其中所述食品增补剂或药物组合物包含1、牛油果树提取物或浓缩物，所述提取物或浓缩物包含至少5％的牛油果-三萜烯成分，所述三萜烯选自下列成员丁酰鲸蜡醇、羽扇醇、派克醇、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、α-脂檀素和β-脂檀素；可选的2、至少一种选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，其中所述三萜烯和甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和可选的3、可药用载体，所述载体或者适于全身给药或者适于局部给药。
所述药物组合物可以适用于全身给药，或者适用于对皮肤或粘膜局部给药。
在实施例1中，以确定的小鼠过敏症(关节炎)模型检测本发明组合物的抗炎作用。在该实验中，本发明组合物产生了可比得上环磷酰胺(以10mg/kg)的显著作用(以50mg/kg)。在一个独立的实验中(参见实施例4)，相同的本发明组合物对大鼠的LD50显示大于2000mg/kg，而环磷酰胺对大鼠的LD50为94mg/kg(《默克索引》第13版，1989年，Merck & Co Inc.)。因此，本发明组合物的治疗指数远远优于环磷酰胺的治疗指数。
当局部应用时，该药物组合物抑制了皮肤或粘膜的炎症或过敏症。
在实施例2中，将本发明的不同组合物的局部抗炎作用与含有相当于2％牛油果-三萜烯的牛油树脂的一般组合物(对照)的作用进行比较。含有10-30％牛油果-三萜烯的本发明组合物剂量依赖性地抑制了小鼠的皮肤炎症，而对照没有抗炎作用。这是令人惊讶的，因为这些效果用迄今为止已通过将牛油树脂用作润肤剂而用于局部药物或美容产品中的低浓度的牛油果-三萜烯是无法获得的。
用于局部或全身给药的本发明组合物提供了出人意料的良好的抗过敏和抗炎作用以及令人惊奇的良好的安全性能。因此，本发明组合物是实际无毒的，但却是治疗上非常有效的。本发明人提出了这样的假设本发明组合物可与单一化学抗过敏药物相比的非常有益的治疗指数应归于本发明组合物的更复杂的特性，由于组合物各成分间的协同作用而降低了任何单一化合物加载在身体上的毒性，同时又产生了令人吃惊的良好的治疗效果。
更具体地说，上述本发明组合物对活生物体给药后提供了下列药理学作用免疫调制。
抑制过敏反应。
抑制皮肤炎症或过敏。该作用可以见于任何皮肤疾病或任何引起这种皮肤症状的疾病，诸如特应性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎或传染病。
抑制粘膜炎症或过敏。该作用可以见于任何与粘膜有关的疾病或任何引起这种粘膜症状的疾病包括传染病。
抑制IgE介导的变态反应。
抑制自身免疫反应。
减少疼痛。
因此，本发明提供了一种药物组合物或食品增补剂，它包含1)含有至少5％(w/w)牛油果-三萜烯成分的牛油果树提取物或浓缩物，所述牛油果-三萜烯成分包含-至少2％(w/w)羽扇醇；-至少2％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；-至少2％(w/w)丁酰鲸蜡醇；和-可选的至少1％日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇，其中所述三萜烯可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和2)可选的可药用载体。
因此，本发明提供了一种药物组合物或食品增补剂，其中牛油果-三萜烯成分在该组合物中的重量百分数(w/w)一般为至少5％，例如至少6％，至少7％，至少8％，诸如至少9％，如至少10％，诸如至少15％，如至少20％，诸如至少25％，或至少30％，如至少35％，例如至少40％，至少45％，或至少50％，诸如至少55％，例如至少60％，如至少65％，例如至少70％，至少75％，诸如至少80％，如至少85％，诸如至少90％，如至少95％，或至少96％，诸如至少97％，如至少98％，诸如至少99％，例如至少100％；另外，牛油果-三萜烯成分在该组合物中的重量百分数(w/w)一般为至多100％，例如99％，至多98％，如至多97％，例如至多96％，如至多95％，如至多90％，如至多85％，如至多80％，如至多75％，如至多70％，至多65％，例如至多60％，如至多55％，如至多50％，如至多45％，至多40％，如至多35％，如至多30％，如至多25％，如至多20％，如至多15％，例如至多10％，例如至多9％，如至多8％，如至多7％，如至多6％，如至多5％；牛油果-三萜烯成分在该组合物中的重量百分数(w/w)一般可以在5-100％范围内，诸如在6-98％范围内，诸如在7-96％范围内，例如在8-94％范围内，诸如在9-92％范围内，诸如在10-90％范围内，如在12-88％范围内，例如在14-86％范围内，诸如在16-84％范围内，诸如在18-82％范围内，例如在20-80％范围内，其中牛油果-三萜烯成分由以下物质组成-至少2％(w/w)的羽扇醇，例如至少3％，诸如至少4％，例如至少5％，例如至少6％，至少7％，至少8％，诸如至少9％，如至少10％，诸如至少15％，例如至少20％，诸如至少25％，或至少30％，例如至少35％，例如至少40％，至少45％，或至少50％，诸如至少55％，例如至少60％，诸如至少65％，例如至少70％，至少75％，诸如至少80％，如至少85％，诸如至少90％，如至少95％，或至少96％，诸如至少97％，如至少98％，诸如至少99％，如至少100％；
-至少2％(w/w)的α-脂檀素和/或β-脂檀素，例如至少3％，诸如至少4％，例如至少5％，如至少6％，至少7％，至少8％，诸如至少9％，例如至少10％，诸如至少15％，例如至少20％，诸如至少25％，或至少30％，例如至少35％，如至少40％，至少45％，或至少50％，诸如至少55％，例如至少60％，诸如至少65％，例如至少70％，至少75％，诸如至少80％，如至少85％，诸如至少90％，如至少95％，或至少9696，诸如至少97％，例如至少98％，诸如至少99％，例如至少100％；-至少2％(w/w)的丁酰鲸蜡醇，例如至少3％，诸如至少4％，例如至少5％，如至少6％，至少7％，至少8％，诸如至少9％，例如至少10％，诸如至少15％，例如至少20％，诸如至少25％，或至少30％，例如至少35％，如至少40％，至少45％，或至少50％，诸如至少55％，例如至少60％，诸如至少65％，例如至少70％，至少75％，诸如至少80％，如至少85％，诸如至少90％，如至少95％，或至少96％，诸如至少97％，例如至少9896，诸如至少99％，例如至少100％；-和可选的至少1％(w/w)的日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇，例如至少2％，例如至少3％，诸如至少4％，例如至少5％，如至少6％，至少7％，至少8％，诸如至少9％，例如至少10％，诸如至少15％，例如至少20％，诸如至少25％，或至少30％，例如至少35％，如至少40％，至少45％，或至少50％，诸如至少55％，例如至少60％，诸如至少65％，例如至少70％，至少7596，诸如至少8096，如至少85％，诸如至少90％，如至少95％，或至少96％，诸如至少97％，例如至少98％，诸如至少99％，例如至少100％。
另外，本发明提供了一种药物组合物或食品增补剂，它包含一种包含下列组分的药物组合物或食品增补剂1)含有至少5％(w/w)牛油果一三萜烯成分的牛油果树提取物或浓缩物，所述牛油果-三萜烯成分包含-10-40％(w/w)羽扇醇；-10-40％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；-10-40％(w/w)丁酰鲸蜡醇；和
-可选的1-30％日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇，其中所述三萜烯可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和牛油果-三萜烯因此，本发明提供了一种药物组合物或食品增补剂，其中牛油果-三萜烯羽扇醇在该组合物中的重量百分数(w/w)一般可以在2-95％范围内，诸如在3-95％范围内，诸如在4-90％范围内，例如在5-90％范围内，诸如在5-80％范围内，诸如在5-75％范围内，例如在5-70％范围内，如在5-65％范围内，诸如在5-60％范围内，诸如在5-55％范围内，例如在5-50％范围内，诸如在6-45％范围内，诸如在7-40％范围内，诸如在8-40％范围内，诸如在9-40％范围内，诸如在10-40％范围内；牛油果0三萜烯α-脂檀素和/或β-脂檀素在该组合物中的重量百分数(w/w)通常可以在2-95％范围内，诸如在3-95％范围内，诸如在4-90％范围内，例如在5-90％范围内，诸如在5-80％范围内，诸如在5-75％范围内，例如在5-70％范围内，如在5-65％范围内，诸如在5-60％范围内，诸如在5-55％范围内，例如在5-50％范围内，诸如在6-45％范围内，诸如在7-40％范围内，诸如在8-40％范围内，诸如在9-40％范围内，诸如在10-40％范围内；牛油果-三萜烯丁酰鲸蜡醇在该组合物中的重量百分数(w/w)通常可以在2-95％范围内，诸如在3-95％范围内，诸如在4-90％范围内，例如在5-90％范围内，诸如在5-80％范围内，诸如在5-75％范围内，例如在5-70％范围内，如在5-65％范围内，诸如在5-60％范围内，诸如在5-55％范围内，例如在5-50％范围内，诸如在6-45％范围内，诸如在7-40％范围内，诸如在8-40％范围内，诸如在9-40％范围内，诸如在10-40％范围内；且可选地，牛油果-三萜烯日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇在该组合物中的重量百分数(w/w)通常可以在1-95％范围内，诸如在1-90％范围内，诸如在1-80％范围内，例如在1-70％范围内，诸如在1-60％范围内，诸如在2-50％范围内，例如在2-40％范围内，如在2-35％范围内，诸如在2-30％范围内。
另外，本发明提供了尤其适于局部给药的药物组合物，它包含i)至少5％(w/w)的牛油果-三萜烯成分；ii)可选的甾醇成分；和可选的iii)用于局部给药的可药用载体，其中牛油果-三萜烯成分可选地与甾醇成分一起在该组合物中的重量百分数(w/w)通常为至少1％，例如至少5％，至少10％，至少15％，诸如至少20％，如至少25％，例如至少30％，例如至少35％，诸如至少40％，或至少45％，例如至少50％，例如至少55％，至少60％，或至少65％，诸如至少70％，如至少75％，例如至少80％，例如至少85％，至少90％，诸如至少91％，如至少92％，例如至少93％，如至少94％，至少95％，或至少96％，例如至少97％，例如至少98％，诸如至少99％，例如至少100％；另外，牛油果-三萜烯成分可选地与甾醇成分一起在该组合物中的重量百分数(w/w)通常为至多100％，例如99％，至多98％，如至多97％，例如至多96％，如至多95％，如至多90％，如至多85％，如至多80％，如至多75％，如至多70％，至多65％，例如至多60％，如至多55％，如至多50％，如至多45％，至多40％，如至多35％，如至多30％，如至多25％，如至多20％，如至多15％，例如至多10％，例如至多9％，如至多8％，如至多7％，如至多6％，如至多5％；例如至多4％；例如至多3％；例如至多2％；例如至多1％；牛油果-三萜烯成分可选地与甾醇成分一起在该组合物中的重量百分数(w/w)一般可以在1-100％范围内，诸如在2-100％范围内，诸如在3-95％范围内，例如在4-90％范围内，诸如在5-80％范围内，诸如在6-75％范围内，如在7-70％范围内，例如在8-65％范围内，诸如在9-60％范围内，诸如在10-55％范围内，例如在10-50％范围内，诸如在10-45％范围内，诸如在10-40％范围内。
牛油果-三萜烯和甾醇之间的比值(牛油果-三萜烯∶甾醇)在1∶100-500∶1范围内，例如1∶75-400∶1，诸如1∶50-300∶1，诸如1∶25-200∶1，优选1∶20-100∶1，例如1∶10-75∶1，诸如1∶5-50∶1，更优选在1∶4-25∶1范围内，例如1∶3-20∶1，诸如1∶2-19∶1，例如1∶1-18∶1，例如2∶1-17∶1，诸如3∶1-16∶1，首选4∶1-15∶1，诸如5∶1-14∶1，例如10∶1-13∶1；和三萜烯醇和甾醇在该组合物中的总重量百分数(w/w)一般为至少0.005％，例如至少0.01％，至少0.025％，至少0.05％，或至少0.075％，例如至少0.1％，例如至少0.25％，至少0.5％，或至少1.0％，例如至少2.0％，例如至少5.0％，至少10.0％，至少20.0％，至少30.0％或至少50.0％。
在本发明中，“牛油果-三萜烯成分”定义为包含至少一种选自下列成员的三萜烯的成分羽扇醇、派克醇、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、丁酰鲸蜡醇、α-脂檀素和β-脂檀素，及其酯，尤其是肉桂酸或乙酸酯。本发明组合物可以含有上述三萜烯中的一种或多种，诸如含有2、3、4、5、6、7种或所有上列牛油果-三萜烯，和/或1、2、3、4、5、6、7或8种其酯，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯，以及包含三萜烯及酯的混合物。
“甾醇成分”定义为包含至少一种选自下列成员的甾醇的成分豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇。组合物可以含有上述甾醇中的一种或多种，诸如含有2、3、4、5、6、7种或所有上列甾醇，其中所述甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯。
牛油果树提取物或浓缩物可以从该植物的任何部位、诸如果实(坚果)、叶子、茎、树皮或根得到。优选本发明的提取物或浓缩物得自果实。另外，本发明的提取物或浓缩物可以从得自牛油果树果实的油或脂肪(牛油树脂)、例如包括不皂化部分、通过任何提取或分馏方法得到。优选地，本发明的三萜烯醇和甾醇从得自牛油果树的油或脂肪的不皂化部分得到。
本发明的提取物或浓缩物可以例如通过提取或蒸馏(例如水、蒸气或真空蒸馏)新鲜或干燥的牛油果树或其某部分、优选坚果部分而得到。提取可以用许多不同的有机溶剂进行。提取可以采用任何提取技术、例如浸渍、渗漉或超临界萃取(例如用二氧化碳)等在热或冷的条件下进行。
优选的提取溶剂是丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、含有1-4个碳原子的低级链烷醇、戊烷、己烷、庚烷及其混合物。考虑到提取效率，优选的提取温度在所用溶剂的沸点附近，但也可以采用较低的温度，此时需要更长的提取时间。
通过改变所用溶剂的组成，可以更具选择性地提取牛油果树的某些组分，由此增加或减少其在最终提取物或浓缩物中的含量。
经过初步提取过程后，可以进行第二步加工，诸如液液萃取、柱层析或任何类型的蒸馏，以除去或浓缩提取物的任何组分。由此可以使牛油果树的任何组分避免出现在最终的提取物中或使其浓缩。于是可以令任何组分的含量标准化而得到本发明的组合物，且在本发明的药物组合物中不同牛油果-三萜烯之间的比例可以显著不同，在特定情况下，可以从本发明的特定组合物中排除任何一种牛油果-三萜烯和任何数量的牛油果-三萜烯。于是，很可能单一或任何其他数量的牛油果-三萜烯构成本发明组合物的牛油果-三萜烯成分。
“食品增补剂”按照美国食品和药物管理局在1994年的“食品增补剂卫生与教育条例”(DSHEA)定义。
DSHEA给出了以下“食品增补剂”的正式定义“食品增补剂·是打算用于补充饮食的带有或含有一种或多种以下食物成分的产品(除了烟草)维生素、矿物质、草药或其他植物性药材、氨基酸、用于人以通过增加总的日摄取量来补充饮食的食用物质，或者是这些物质的浓缩物、代谢物、构成物、提取物或结合物。
·计划用于以丸剂、胶囊、片剂或液体形式摄食。”在世界上的其他地方、例如在欧洲有类似的定义。世界各地对“食品增补剂”有许多不同的叫法，诸如“食品增补剂”、“无作用药物(nentracentical)”、“功能食品”或就简单地称为“食品”。在本文中，术语“食品增补剂”包括任何一种这样的名称或定义。
“全身给药”定义为通过胃肠外途径给药，诸如通过静脉内、腹膜内、关节内、心室内、囊内、脊柱内、肌内、皮下、真皮内、口腔、颊、舌下、鼻、直肠、阴道或经皮途径。
上面所提到的药理学作用为包含如上所述的牛油果树提取物或浓缩物和可选的用于全身给药的可药用载体的组合物的下列治疗应用提供了部分原理·以给药上述组合物为特征的治疗或预防过敏性疾病或炎症的方法。该治疗作用可能与所有已知的与过敏反应或炎症有关的疾病相关。自身免疫疾病和IgE介导的变态反应在下面作了更详细的描述。除了这些特定治疗范围以外，上述组合物的作用与所有已知的与过敏反应有关的病患和疾病相关，以下是关于此的非限制性实例感染(病毒、细菌、真菌、寄生物等)、感冒和流感、接触性皮炎、昆虫叮咬、变应性结节性脉管炎、手术后反应、移植排斥(移植物对宿主疾病)等。
·以给药上述组合物为特征的治疗或预防自身免疫疾病的方法。申请人提出了这样的假设该治疗作用应归功于上述组合物对过敏反应的免疫调制和抑制作用。该治疗作用可以涉及所有已知的自身免疫疾病，以下是关于此的非限制性实例自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、自体免疫性溶血性贫血、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、1型糖尿病、炎性肌病、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性肾上腺炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肾小球性肾炎、进行性全身性硬化(硬皮病)、斯耶格伦病、红斑狼疮、原发性结节性脉管炎、类风湿性关节炎、少年关节炎、混合结缔组织疾病、牛皮癣、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎等。
·以给药上述组合物为特征的治疗或预防IgE介导的变态反应或病患的方法。申请人提出了这样的假设该治疗作用归功于上述组合物对过敏反应的抑制作用。该治疗作用可涉及所有已知的IgE介导的变态反应和病患，以下是关于此的非限制性实例哮喘、湿疹(例如特应性皮炎)、荨麻疹、变应性鼻炎、过敏症等。
·以给药上述组合物为特征的治疗或预防任何与疼痛有关的病患的方法。申请人提出了这样的假设该治疗作用涉及免疫调节作用，很可能是对过敏反应的抑制作用。
因此，本发明组合物适于治疗或预防由各种组织炎症引起的疾病，例如前列腺的炎症，特别是前列腺炎。
“前列腺炎”定义为影响前列腺的炎性病况，包括特定细菌的急性和慢性感染，更常见的情况是其中存在前列腺炎症的迹象和症状，但不能检测出特定的生物体。因此，本发明组合物还可以用于处理良性前列腺肥大，这是与前列腺肿大有关的一种疾病。
令人惊奇地，本发明人现已发现尤其是用于局部使用的本发明组合物的治疗功效可以通过加入金盏花提取物得到增强。这在实施例3中得到证明，其中含有0.1％金盏花提取物和20％牛油果-三萜烯的药物组合物的局部抗炎作用被发现优于含有20％牛油果-三萜烯的局部用药物组合物的作用。因此，本发明提供了一种药物组合物，它包含i)至少5％(w/w)的牛油果-三萜烯；ii)金盏花提取物；和可选的ii)可药用载体，其中金盏花提取物在该组合物中的重量百分数(w/w)通常为至少0.01％，例如至少0.025％，至少0.05％，至少0.1％，至少0.2％，至少0.3％，或至少0.4％，例如至少0.5％，至少0.75％，至少1.0％，至少2.5％，至少5.0％，或至少7.5％，至少10.0％，例如至少12.5％，至少15.0％，或至少17.5％，至少20.0％，例如至少25.0％，至少30.0％，至少35.0％，或至少40.0％，至少50.0％，例如至少75.0％；另外，金盏花提取物在该组合物中的重量百分数(w/w)通常为至多75.0％，例如50.0％，至多40.0％，例如至多35.0％，如至多30.0％，例如至多25.0％，例如至多20.0％，如至多10.0％，例如至多7.5％，如至多5.0％，例如至多2.5％，至多1.0％，例如至多0.75％，例如至多0.5％，例如至多0.4％，例如至多0.3％，至多0.2％，例如至多0.1％；金盏花提取物在该组合物中的重量百分数(w/w)可以在0.001-75.0％范围内，诸如在0.025-50.0％范围内，诸如在0.05-40.0％范围内，例如在0.06-30％范围内，诸如在0.07-20％范围内，诸如在0.08-15％范围内，例如在0.09-12％范围内，例如在0.01-10％范围内，诸如在0.015-8％范围内，诸如在0.02-6％范围内，例如在0.025-5％范围内，诸如在0.03-4％范围内，诸如在0.04-3％范围内，例如在0.05-2％范围内，例如在0.1-1％范围内。优选地，该药物组合物用于对皮肤或粘膜局部给药。
本发明的金盏花提取物的主要活性成分是款冬二醇。与上述用于得到牛油果-三萜烯的方法类似，该提取物可以通过任何提取方法得到，且该提取物可以从金盏花植物的任何部分提取，优选叶子或花。
上面所提及的药理学作用为如上所述的本发明的用于局部使用的药物组合物的下列治疗应用提供了部分原理治疗或预防哺乳动物的皮肤或粘膜炎症或过敏的方法，特征在于对所述哺乳动物给药本发明的药物组合物。该治疗作用可涉及所有已知的与过敏反应或炎症有关的疾病，包括自身免疫疾病和IgE介导的变态反应。本发明的上述药物组合物的作用与所有已知的与过敏反应有关的病患和疾病相关，以下是关于此的非限制性实例感染(病毒、细菌、真菌、寄生物等)、感冒和流感、接触性皮炎、昆虫叮咬、变应性结节性脉管炎、手术后反应、移植排斥(移植物对宿主疾病)、哮喘、湿疹(例如特应性皮炎)、荨麻疹、变应性鼻炎、过敏症、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、自体免疫性溶血性贫血、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、1型糖尿病、炎性肌病、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性肾上腺炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肾小球性肾炎、进行性全身性硬化(硬皮病)、斯耶格伦病、红斑狼疮、原发性结节性脉管炎、类风湿性关节炎、少年关节炎、混合结缔组织疾病、牛皮癣、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎等。
按照本发明，上述组合物可以与任何其他活性成分结合以增强治疗作用。
用于全身或局部给药的可药用载体可以是水或除水以外的赋形剂，所述其他赋形剂可以用于组合物中并可包括固体或液体诸如溶剂、增稠剂和粉末。可以单独或者作为一种或多种赋形剂的组合物使用的这些类型的赋形剂的各自实例如下润肤剂，诸如硬脂醇、一蓖麻油酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯；溶剂，诸如水、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇一乙醚、二甘醇一丁醚、二甘醇一乙醚、二甲亚砜、四氢呋喃、植物和动物油、甘油、乙醇、丙醇、丙二醇、以及其他二醇或醇、不挥发油；湿润剂或保湿剂，诸如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶；粉末，诸如白垩、滑石、白陶土、淀粉及其衍生物、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、化学改性的硅酸铝镁、水合硅酸铝、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇一硬脂酸酯；胶凝剂或膨松剂，诸如果胶、明胶及其衍生物、纤维素衍生物诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素或氧化纤维素、羧甲基纤维素、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、梧桐胶、黄蓍胶、皂粘土、琼脂、藻酸盐、卡泊姆、明胶、墨角藻、长角豆、葡聚糖及其衍生物、印度胶、锂蒙脱石、卵叶车前子皮、黄原胶；聚合物，诸如聚乳酸或聚乙醇酸聚合物或其共聚物、石蜡、聚乙烯、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮；表面活性剂，诸如非离子型表面活性剂，例如乙二醇和甘油酯、大粒凝胶醚和酯、糖醚和酯、诸如脱水山梨糖醇酯，离子型表面活性剂，诸如胺皂、金属皂、硫酸化脂族醇、烷基醚硫酸脂、磺化油，以及两性表面活性剂和卵磷脂(lecitins)；缓冲剂，诸如钠、钾、铝、镁或钙盐(诸如盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、gluceptate或酒石酸盐)。
另外，很显然，在按照本发明的用于制备药物或食品增补剂的用途中，上述组合物可以与添加剂诸如表面活性剂、溶剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、抗氧剂、调味剂等混合，以得到所需的适于全身或局部给药的成品制剂。类似地，本发明的药物或食品增补剂可进一步含有这类添加剂。对于制剂的给药途径或剂型没有限制，以下是关于此的非限制性实例片剂、胶囊剂、锭剂、口香糖、液体、颗粒、喷雾剂(例如气溶胶)、吸入剂、软膏、凝胶、搽剂、乳剂(例如膏霜或洗剂)等。可选地，组合物还可含有表面活性剂诸如胆汁盐、聚氧化乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯或多元醇混合的长链脂肪酸酯，它们可用于改善组合物在消化液中的分散能力，从而可提高生物利用度，或者用于得到组合物的最终剂型。
除了前面所描述的制剂外，本发明组合物还可配制成贮存制剂。这种长效制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内植入)或者通过肌内注射给药。因此，例如，该组合物可以与合适的聚合或疏水物质配制在一起(例如配制成在可接受的油中的乳剂)或者与离子交换树脂配制在一起，或者配制成微溶的衍生物，例如配制成微溶的盐。
另一方面，可以使用其他药物释放系统。脂质体和乳剂是众所周知的可以用于释放本发明组合物的释放载体的实例。另外，该组合物可以使用持续释放系统释放，诸如含有治疗剂的固体聚合物的半透性基质。现已确定了多种持续释放物质，并且是本领域技术人员熟知的。根据它们的化学性质，持续释放胶囊可以在数周到最多100天以上的时间内不断释放组合物。
另外，本发明涉及如上所述的用于全身给药的药物活性组合物的制备方法，特征在于获得牛油果树的提取物或浓缩物，所述提取物或浓缩物包含至少一种选自下列成员的三萜烯醇丁酰鲸蜡醇，羽扇醇、派克醇、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、α-脂檀素和β-脂檀素，以及至少一种选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，其中所述三萜烯和甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和可选地将所述提取物或浓缩物与用于全身给药的可药用载体混合。
实施例实施例1研究概述用利用胶原单克隆抗体(mAb)和脂多糖诱导的BALB/c小鼠关节炎模型评估按照本发明的牛油果树浓缩物BPC的可能的抗炎活性。测试物质口服给药，每天一次，连续给药3天。在第7、10、14和17天时在50mg/kg x 3剂量下观察到后足水肿情况相对于用赋形剂处理的对照组有显著的减少(57％、58％、67％和78％)。以10mg/kg x3剂量并行测试的环磷酰胺在第10、14和17天时观察到后足水肿情况相对于用赋形剂处理的对照组减少了79％、91％和90％。
测试物盾如下制备本发明组合物将牛油树脂分馏，随后将得到的牛油果树浓缩物稀释在玉米油中。所用的牛油果树浓缩物(下文中称作BPC)含有26％的选自下列成员的牛油果-三萜烯成分(主要为肉桂酸酯的形式)丁酰鲸蜡醇、羽扇醇、派克醇、日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇、α-脂檀素和β-脂檀素，包含以下具体量的牛油果-三萜烯-23％羽扇醇；-39％α-脂檀素和β-脂檀素；和-26％的丁酰鲸蜡醇另外该浓缩物含有2.2％的选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇。
给药模式将BPC溶于100％玉米油。测试物质以50mg/kg口服给药，每天一次，连续3天，10mg/kg环磷酰胺作为阳性对照，亦如此给药。给药体积为5ml/kg。
动物在该研究中，使用重20±1克的雄性BALB/c小鼠。分配给5只小鼠的空间是45×23×15cm。将动物关在APEC(AllentownGaging，Allentown，NJ 08501，U.S.A.)笼中，维持环境清洁，控制温度(22℃-24℃)和湿度(60％-80％)并加以12小时光亮/黑暗循环达使用前至少一周。动物们可以自由获取标准实验室小鼠食物和自来水。这项工作的各个方面包括饲养、实验和动物的处理总的来说都按照“涉及动物的生物医学研究的国际指导原则”(CIOMSPublication No.ISBN 92 90360194，1985)进行。
化学制剂本研究中所用的化学制剂是玉米油(Sigma，U.S.A.)，环磷酰胺(Sigma，U.S.A.)，脂多糖(Sigma，U.S.A.)和Arthrogen-CIATM单克隆抗体D8、F10、DI-2G和A2(Chondrex，U.S.A.)。
设备所用的设备是器官充满度测量器(Ugo Basile，U.S.A.)。
方法该研究按照Terato等的方法(《自身免疫》22137-147，1995)进行。
将6-8周龄的每组5只BALB/c小鼠用于利用单克隆抗体(mAbs)和脂多糖(LPS)诱导关节炎。动物在第0天时以4mg/只的总量静脉给药4种不同mAbs(D8、F10、DI-2G和A2)的结合物。接着在72小时后(第3天)静脉注射25μg LPS。从第3天开始，口服给药测试物质，每天一次，连续3天。第5天时，1只或2只爪子(特别是后足)开始发红和肿胀，从第7天开始，未经处理的小鼠的两只后足的关节炎症状变得严重发红和肿大。在第7、10、14和17天时用带有水池(直径12mm)的器官充满度测量器(Ugo Basile Cat#7150)测量两只后足体积的增加。增加的足体积的抑制百分数如下进行计算抑制(％)[1-(Tn-To)/(Cn-Co)]×100其中Co(Cn)赋形剂对照组小鼠第0天(第n天)时的体积(两只后足的和)To(Tn)测试物质处理组小鼠第0天(第n天)时的体积(两只后足的和)统计学处理使用对配对差的Wilcoxon秩和(rank sum)检验来比较测试化合物处理组的肿胀情况和对照组的肿胀情况。
结果在第7、10、14和17天时在50mg/kg×3剂量下观察到后足水肿相对于用赋形剂处理的对照组有减少(57％、58％、67％和78％)。在第10、14和17天时的抑制作用是统计学上显著的(p＜0.05，Wilcoxon)。以10mg/kg×3剂量并行测试的环磷酰胺在第10、14和17天时观察到后足水肿情况相对于用赋形剂处理的对照组有统计学上显著的减少(p＜0.05，Wilcoxon)，分别为79％、91％和90％。
实施例2背景将含有5-20％牛油果-三萜烯的四种本发明的局部用药物组合物与含有相当于1％牛油果树三萜烯的牛油树脂的普通美容霜进行比较。
该研究的目的是用已确定的测试局部抗炎活性的佛波酯诱导的小鼠炎症模型来对比本发明组合物的药理学作用与含有牛油树脂的已知组合物的作用。
方法在以下膏霜基质的基础上制备四种本发明组合物、含有牛油树脂的对照组合物和阴性对照组合物氢化菜子油，Cremeol PS-6，Aarhus Olie，Denmark 10.0％硬脂酰乳酸钠，Danisco Ingredients，Denmark 5.0％一硬脂酸脱水山梨糖醇酯，Danisco Ingredients，Denmark 3.0％一硬脂酸甘油酯，Danisco Ingredients，Denmark 2.0％羟苯甲酯，Unichem，Denmark 0.3％纯净水 加至100％阴性对照组合物不加入任何其他添加剂而制得。四种本发明的药物组合物通过加入牛油果树浓缩物(通过分馏牛油树脂的油得到)加以制备，分别相当于牛油果-三萜烯的含量为5％、10％、15％和20％。对照的牛油树脂组合物通过加入相当于1％牛油果-三萜烯的牛油树脂而制得。
测定按照Chang等的方法(《欧洲药理学杂志》(1987)142197)进行。耳部炎症通过局部施用佛波酯来诱导。每组5只BALB/c小鼠在施用佛波酯之前30分钟进行预处理并在15分钟后进行处理(后处理)。
施用佛波酯后4小时记录肿胀度。每只小鼠以自身为对照，一只耳朵进行处理，另一只耳朵不经处理。
结果表1中显示了耳肿大的百分抑制均值。本发明的局部用药物组合物剂量依赖性地抑制了耳肿大，而阴性对照和牛油树脂对照制剂没有作用。
表1
解释该研究清楚地表明含有至少5％牛油果-三萜烯的本发明的局部用药物组合物具有显著的抗炎作用，而普通牛油树脂制剂没有抗炎作用。
因此该研究清楚地证明本发明的药物组合物在药理学上远远优于普通牛油树脂制剂。
实施例3背景用已确定的测试局部抗炎活性的佛波酯诱导的小鼠炎症模型来对比两种本发明的局部用药物组合物的作用，一种含有20％的牛油果-三萜烯，另一种含有20％的牛油果-三萜烯和0.1％的金盏花提取物。
方法在以下膏霜基质的基础上制备两种本发明组合物和阴性对照组合物氢化菜子油，Cremeol PS-6，Aarhus Olie，Denmark10.0％硬脂酰乳酸钠，Danisco Ingredients，Denmark 5.0％一硬脂酸脱水山梨糖醇酯，Danisco Ingredients，Denmark 3.0％一硬脂酸甘油酯，Danisco Ingredients，Denmark 2.0％羟苯甲酯，Unichem，Denmark 0.3％纯净水 加至100％阴性对照组合物不加入任何其他添加剂而制得。两种本发明的药物组合物通过加入相当于牛油果-三萜烯的含量为20％的牛油果树浓缩物(通过分馏牛油树脂的油得到)加以制备，其中一种还另外加入0.1％的金盏花提取物(通过超临界二氧化碳萃取制备)。
测定按照Chang等的方法(《欧洲药理学杂志》(1987)142197)进行。耳部炎症通过局部施用佛波酯来诱导。每组5只BALB/c小鼠在施用佛波酯之前30分钟进行预处理并在15分钟后进行处理(后处理)
施用佛波酯后4小时记录肿胀度。每只小鼠以自身为对照，一只耳朵进行处理，另一只耳朵不经处理。
结果表2中显示了耳肿大的百分抑制均值。本发明的两种局部用药物组合物清楚地抑制了耳肿大，而阴性对照制剂没有作用。
表2
解释该研究清楚地表明含有牛油果-三萜烯和金盏花提取物的结合物的局部用药物组合物优于仅含有牛油果-三萜烯的组合物。
实施例4概述用大鼠评估本发明的牛油果树浓缩物BPC的急性口服毒性。在2000mg/kg剂量下，未见BPC产生毒性或死亡率。因此得出结论LD50在2000mg/kg体重以上。
测试物质如下制备本发明组合物将牛油树脂分馏，随后将得到的牛油果树浓缩物稀释在玉米油中。所用的牛油果树浓缩物(下文中称作BPC)含有33％的包含下列组分的牛油果-三萜烯成分-26％(w/w)羽扇醇；-44％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；和-30％(w/w)丁酰鲸蜡醇；另外该浓缩物含有2.7％的包含下列组分的甾醇成分-43％α-菠菜甾醇；-37％豆甾醇；和-11％燕麦甾醇。
研究说明大鼠急性口服毒性按照OECD指南No 420，“急性口服毒性-固定剂量法”1992年7月，和发表于“欧洲共同体官方杂志”NoL383A，第35卷，1992年12月29日，B1部分“急性毒性(口服)-固定剂量法”中的EEC指令进行测定。
该研究以目测研究开始，其中对1只雌性大鼠给药2000mgBPC/kg体重。未观察到该大鼠出现临床毒性症状。
在目测研究结果的基础上用由5只雌性大鼠组成的一组大鼠进行主体研究，每只大鼠给药2000mg BPC/kg体重。
主体研究中的所有动物都存活下来并显示没有明显毒性症状。
大鼠在研究期间有正常的体重增加。
在该报告中所述的实验条件下，我们发现所测试的剂量水平(2000mg BPC/kg体重)，最高的必需剂量水平，没有导致死亡。最小致死剂量在2000mg BPC/kg体重以上。
实施例5概述用患有类风湿性关节炎的病人进行随机、双盲和安慰剂对照的II期临床研究，以测试本发明的牛油果树浓缩物的安全性和效能。
测试物质如下制备本发明组合物将牛油树脂分馏，随后将得到的牛油果树浓缩物配制成各自含有750mg浓缩物的软明胶胶囊剂。所用的牛油果树浓缩物(下文中称作BPC)含有33％的包含下列组分的牛油果-三萜烯成分-26％(w/w)羽扇醇；-44％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；和-30％(w/w)丁酰鲸蜡醇；另外该浓缩物含有2.7％的包含下列组分的甾醇成分-43％α-菠菜甾醇；-37％豆甾醇；和
-11％燕麦甾醇。
制备具有完全相同的外观和重量的安慰剂胶囊。
研究目的目的是测试对类风湿性关节炎病人每日给药1500mg BPC，给药18周时的效能和安全性，与安慰剂作比较。
研究设计以两个平行组进行随机、双盲和安慰剂对照的研究。
研究人群40名确诊为类风湿性关节炎的男/女性患者。允许这些病人继续他们目前存在的药物治疗。
研究计划在第1次访问中，将满足选入标准并通过排除标准的病人随机分到以下组中-BPC 750mg×2/天-安慰剂×2/天在第1、2(6周)、3(12周)和4(18周)次访问时使用公认的斯坦福健康评估调查表(HAQ)评估病人的状态。
实施例6概述用15名患有牛皮癣的病人进行随机、双盲和安慰剂对照的II期临床研究，以测试本发明的牛油果树浓缩物的安全性和效能。
使用相同的本发明的药物组合物对120名患有特应性皮炎的病人进行的类似研究正在准备过程中。
测试物质如下制备本发明组合物将牛油树脂分馏，随后将得到的牛油果树浓缩物配制到含有40％浓缩物的标准膏霜基质中。膏霜基质的组分是水、PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸酯、淀粉、乙酸鲸蜡酯og甲基/丙基-对羟基苯甲酸酯。
所用的牛油果树浓缩物(下文中称作BPC)含有33％的包含下列组分的牛油果-三萜烯成分-26％(w/w)羽扇醇；-44％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；和-30％(w/w)丁酰鲸蜡醇；另外该浓缩物含有2.7％的包含下列组分的甾醇成分-43％α-菠菜甾醇；-37％豆甾醇；和-11％燕麦甾醇。
制备具有相同外观的安慰剂膏霜(相同基质)。
研究目的目的是测试对牛皮癣病人一日两次施用40％BPC膏霜持续12周时的效能和安全性，与安慰剂作比较。
研究设计随机、双盲、安慰剂对照的左/右研究(病人以自身作对照)。
研究人群15名确诊为牛皮癣的男/女性患者。允许这些病人继续他们目前存在的药物治疗。
研究计划在第1次访问中，将满足选入标准并通过排除标准的病人随机分到以下治疗组中(左/右)-BPC 40％膏霜×2/天-安慰剂膏霜×2/天在第1、2(4周)、3(8周)和4(12周)次访问时使用公认的PASI计分表评估病人的状态。
权利要求
1.一种药物组合物或食品增补剂，它包含i)含有至少5％(w/w)牛油果-三萜烯成分的牛油果树提取物或浓缩物，所述牛油果-三萜烯成分包含-至少2％(w/w)羽扇醇；-至少2％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；-至少2％(w/w)丁酰鲸蜡醇；和-可选的至少1％日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇，其中所述三萜烯可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和ii)可选的可药用载体。
2.一种药物组合物或食品增补剂，它包含i)含有至少5％(w/w)牛油果-三萜烯成分的牛油果树提取物或浓缩物，所述牛油果-三萜烯成分包含-10-40％(w/w)羽扇醇；-10-40％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；-10-40％(w/w)丁酰鲸蜡醇；和-可选的2-30％日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇，其中所述三萜烯可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和ii)可选的可药用载体。
3.按照权利要求1或2的药物组合物或食品增补剂，其中牛油果树提取物或浓缩物进一步包含甾醇成分，所述甾醇成分含有至少一种选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，其中所述甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯。
4.按照上述权利要求任一项所述的药物组合物或食品增补剂，其中牛油果-三萜烯成分可选地与甾醇成分一起占到牛油果树提取物或浓缩物的最多100％(w/w)。
5.按照权利要求3或4任一项所述的药物组合物或食品增补剂，其中牛油果-三萜烯成分与甾醇成分之间的比例在1∶100到500∶1(w/w)范围内。
6.按照上述权利要求任一项所述的药物组合物或食品增补剂，它进一步包含金盏花提取物。
7.按照上述权利要求任一项所述的药物组合物，它用于全身给药。
8.按照权利要求1-6任一项所述的药物组合物，它用于局部给药，其中该药物组合物含有至少5％(w/w)的牛油果-三萜烯成分。
9.按照权利要求8的药物组合物，其中该药物组合物配制成液体、软膏、凝胶、搽剂、乳剂(例如膏霜或蜜露)或喷雾剂(例如气溶胶)。
10.按照权利要求1-9任一项所述的组合物在制备用于哺乳动物的免疫调制的药物或食品增补剂中的用途。
11.按照权利要求1-9任一项所述的组合物在制备用于抑制哺乳动物的过敏和/或炎症反应的药物或食品增补剂中的用途。
12.按照权利要求11的组合物的用途，用于制备用于治疗或预防哺乳动物的皮肤或粘膜的炎症或过敏的药物。
13.按照权利要求11或12的用途，用于制备用于治疗或预防哺乳动物的自身免疫疾病和/或慢性炎性疾病的药物或食品增补剂。
14.按照权利要求13的用途，用于制备用于治疗或预防哺乳动物的牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎的药物或食品增补剂。
15.按照权利要求1-9任一项所述的组合物在制备用于减轻哺乳动物的疼痛的药物或食品增补剂中的用途。
16.按照权利要求1-9任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防前列腺炎和/或良性前列腺肥大的药物或食品增补剂中的用途。
17.治疗或预防哺乳动物的过敏或炎症的方法，其特征在于对所述哺乳动物给药按照权利要求1-9任一项所述的组合物。
18.治疗或预防哺乳动物的皮肤或粘膜的炎症或过敏的方法，其特征在于对所述哺乳动物给药按照权利要求1-9任一项所述的组合物。
19.治疗或预防哺乳动物的自身免疫疾病和/或慢性炎性疾病的方法，其特征在于对所述哺乳动物给药按照权利要求1-9任一项所述的混合物。
20.治疗或预防哺乳动物的牛皮癣、特应性湿疹、接触性皮炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和/或骨关节炎的方法，其特征在于对所述哺乳动物给药按照权利要求1-9任一项所述的混合物。
21.治疗或预防哺乳动物的疼痛的方法，其特征在于对所述哺乳动物给药按照权利要求1-9任一项所述的混合物。
22.治疗或预防哺乳动物的前列腺炎或良性前列腺肥大的方法，其特征在于对所述哺乳动物给药按照权利要求l-9任一项所述的混合物。
23.权利要求1-9任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于获得牛油果树的提取物或浓缩物，所述提取物或浓缩物含有至少5％(w/w)牛油果-三萜烯成分，所述牛油果-三萜烯成分包含-至少2％(w/w)羽扇醇；-至少2％(w/w)α-脂檀素和/或β-脂檀素；-至少2％(w/w)丁酰鲸蜡醇；和-可选的至少1％日耳曼醇、 玛二烯醇、24-亚甲基- 玛烯醇和/或派克醇，其中所述三萜烯可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯；和
24.按照权利要求22的方法，其中牛油果树提取物或浓缩物进一步包含甾醇成分，所述甾醇成分含有至少一种选自下列成员的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24-甲基-胆甾-7-烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α-菠菜甾醇，其中所述甾醇可以是游离醇或其酯的形式，尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯。
25.按照权利要求22或23的方法，其中所述牛油果树提取物或浓缩物进一步与可药用载体混合。
全文摘要
本发明涉及用作食品增补剂或药物组合物的包含牛油果树提取物或浓缩物的组合物,还涉及这类组合物在制备用于抑制过敏和/或炎症反应的药物或食品增补剂中的用途。组合物可以可选地与用于全身或局部给药的可药用载体配制在一起。更具体地说,本发明涉及包含牛油果树提取物或浓缩物的食品增补剂或药物组合物,其中所述提取物或浓缩物含有牛油果－三萜烯类以及可选的甾醇豆甾醇、燕麦甾醇、24－甲基－胆甾－7－烯醇、烛果甾醇A、烛果甾醇B和α－菠菜甾醇。
文档编号A61K31/575GK1367699SQ00811168
公开日2002年9月4日 申请日期2000年7月10日 优先权日1999年7月9日
发明者M·S·温德纳 申请人:Bsp药物有限公司