专利名称：苯并呋喃哌嗪和苯并呋喃基高哌嗪:血清素激动剂的制作方法
神经递质血清素(5-羟色胺，5-HT)由于存在至少7类受体构成的不同群体而具有丰富的药理性质。血清素5-HT2类进一步再分成至少三个亚型，称为5-HT2x、5-HT2b和5-HT2c·5-HT2c受体已经被分离和鉴定(Julius等，美国专利4,985,352)，而且已经报道，缺乏5-HT2c受体的转基团小鼠显示出癫痫发作和进食紊乱，结果造成食物消耗增多(Julius等，美国专利5,698,766)。对于5-HT2c受体有选择性的化合物会对于疾病发作及进食紊乱的治疗提供有用的疗法，而不会有现有疗法伴生的副作用。
本发明提供了式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；
R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。
本发明还提供了一种药物制剂，其中含有与可药用载体、稀释剂或赋形剂相组合的式I化合物。
本发明提供了一种增强哺乳动物中5-HT2c受体活化的方法，其中包括使需要活化的哺乳动物服用有效数量的式I化合物。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，其中包括使需要治疗的哺乳动物服用有效数量的式I化合物。
本发明的另一实施方案是一种增强5-HT2c受体的活化以便治疗哺乳动物中与血清素的神经传递减少有关的各种疾病的方法。这些疾病包括抑郁症，肥胖症，贪食症，经前综合症或晚期黄体期综合症，酒精中毒，滥吸烟草，恐慌症，焦虑，创伤后综合症，记忆丧失，老年痴呆，社会恐怖症，注意力不集中多动症，破坏行为障碍，冲动控制障碍，边缘人格障碍，强迫观念症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起障碍，神经性厌食，睡眠障碍，孤独症，焦虑，癫痫发作和不言症。这些方法都使用式I化合物。
本发明还提供了式I化合物在制造用于治疗肥胖症的药物中的应用。另外，本发明提供了适合治疗肥胖症的含式I化合物的药物制剂。再者，本发明还包括一种治疗肥胖症的方法，该方法包括服用有效数量的式I化合物。
以上化学式中使用的一般化学名词具有其通常的含义。例如，术语“烷基”包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等基团。术语“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。术语“酰基”包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基等基团。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“被选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基”是指在碳链上被一或二个独立选自羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代的支链或直链烷基。
术语“烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的一个取代基取代的C1-C8烷基”是指在碳链中可以被一个苯基或吡啶基环取代的支链或直链烷基。
因为本发明化合物是胺类，它们本质上是碱性，因此能与多种无机和有机酸反应形成可药用的酸加成盐。因为本发明化合物的某些游离胺在室温下通常是油，所以优选将其转化成可药用的酸加成盐以便于处理和施用，因为盐在室温下通常是固体。通常用于生成这些盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这些可药用盐的实例是硫酸盐、焦磷酸盐、硫酸氢酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸和富马酸形成的盐。
熟练的技术人员将会理解，某些本发明化合物有至少一个手性中心，因此可以以外消旋物、个别对映体或非对映体的形式存在，以及以个别对映体或非对映体的混合物形式存在。例如，以下结构式示例说明了哌嗪环上的一个取代基不是氢的本发明化合物的各个对映异构体 以下结构式说明了各种非对映异构体，例如哌嗪环上的两个取代基不是氢的那些本发明化合物的非对映异构体 上面图示说明的对映体和非对映体是由哌嗪环上的非氢取代基的其它组合形成的其它对映体和非对映体对的代表，而不是想以任何方式限制本发明的范围。另外，熟练的技术人员将会理解，本发明化合物的苯并呋喃基环上的某些取代基在分子中引入了另外的不对称中心，产生了额外的如上所述的旋光异构体。
虽然本发明化合物优选以单独的对映体或非对映体形式存在、配制和使用，但本发明也考虑以外消旋形式或以个别对映体和非对映体的混合物的形式存在的化合物。本发明的方法和制剂也考虑以外消旋形式和个别对映体及非对映体的混合物形式使用和配制本发明化合物。
个别的对映体和非对映体可以通过外消旋的或者对映异构或非对映异构富集的游离胺经手性色谱分离制备，或者由外消旋的或者对映异构或非对映异构富集的游离胺与一种手性酸制得的盐经分级结晶制备。或者是，该游离胺可以与一种手性助剂反应，通过色谱分离后除掉手性助剂使游离胺再生，分离出对映体或非对映体。另外，对映体或非对映体的分离可以在本发明化合物合成中任何方便的时刻进行。本发明化合物也可以通过使用手性合成法制备。
虽然所有的式I化合物都是有用的5-HT2c激动剂，但某些类的化合物是优选的化合物。以下说明这些优选的类别aa)A是式(i)的哌嗪；ab)A连接在苯并呋喃环的4位或7位；ac)A连接在苯并呋喃环的4位；ad)A连接在苯并呋喃环的7位；ae)R是氢；af)R是卤素；ag)R是C1-C6烷基；ah)R1是氢；ai)R1是卤素；ai)R1是三氟甲基；ak)R1是C1-C6烷基；al)R2是氢；am)R2是卤素；an)R2是氟；ao)R2是-C(O)NHR9；ap)R2是三氟甲基；aq)R3是氢；ar)R3是卤素；as)R3是氟；at)R3是-C(O)NHR9；au)R3是三氟甲基；av)R4是氢；aw)R4是卤素；ax)R4是氟；ay)R4是-C(O)NHR9；az)R4是三氟甲基；ba)R5是氢；bb)R5是C1-C4烷基；bc)R5是甲基；bd)R6是氢；be)R6是C1-C4烷基；bf)R6是甲基；bg)R7是氢；bh)R7是C1-C4烷基；
bi)R7是甲基；bj)R8是氢；bk)R8是C1-C4烷基；bl)R8是甲基；bm)R5和R5′与它们所连接的碳一起形成一个环丙基部分；bn)R6和R6′与它们所连接的碳一起形成一个环丙基部分；bo)R7和R7′与它们所连接的碳一起形成一个环丙基部分；bp)R8和R8′与它们所连接的碳一起形成一个环丙基部分；bq)化合物是游离碱；br)化合物是盐；bs)化合物是盐酸盐；bt)化合物是富马酸盐；bu)化合物是外消旋物；bv)化合物是单独的对映异构体；bw)化合物是单独的非对映体；bx)A连接在苯并呋喃基部分的7位上，R2、R3或R4中只有一个是氢；by)A连接在苯并呋喃基部分的7位上，R2、R3或R4都不是氢；bz)R5、R6、R7和R8中的一个不是氢；ca)R5、R6、R7和R8中的两个不是氢；cb)A是式(i)的哌嗪，它在2位和5位均被取代；cc)A是式(i)的哌嗪，它在2位和3位均被取代cd)A是式(i)的哌嗪，它在2位被取代。
应该明白，以上各类可以组合，形成另外的优选类别。
本发明还提供一种通过向有需要的哺乳动物施用药学上有效数量的式II化合物增强其5-HT2c受体的活化的方法。优选的哺乳动物是人。
本发明化合物是由如以下方案中图示的适当取代的苯并呋喃出发制备，其中X是溴、碘或三氟甲基磺酰氧基；PG是一个氮保护基团；变量R、R1、R2、R3、R4、R5和R6同先前的定义合成方案I 通常，苯并呋喃基溴、碘或三氟甲磺酸盐与高哌嗪或合适的哌嗪在合适的催化剂和碱存在下反应。一般使用相对于起始物苯并呋喃1-10当量的高哌嗪或合适的哌嗪。该偶合反应用合适的金属催化剂如镍或钯催化。钯催化剂是优选的催化剂，它们或是市售品，或者可以通过三(二亚苄基丙酮)合二钯或氯化钯与膦配体如外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、三邻甲苯基膦或二(二苯基膦基)二茂铁结合来原位生成。钯与膦配体之比-般为1∶1至1∶5。通常使用相对于起始物苯并呋喃0.01-0.1当量的催化剂。适用的碱包括叔丁醇钠、叔丁醇锂和叔丁醇钾。一般使用相对于起始物苯并呋喃1-5当量的碱。
将苯并呋喃、高哌嗪或合适的哌嗪、催化剂和碱在合适的溶剂中混合。合适的溶剂包括甲苯、苯、二噁烷和四氢呋喃。将该混合物在惰性气氛下，一般是在氮气或氩气下，于20-200℃搅拌，直至反应完全。如果需要或者愿意，可以在反应期间加入任何试剂的补加部分。
当高哌嗪、哌嗪或对称取代的哌嗪与苯并呋喃反应时，使用3.5-4当量的合适的胺以避免在每个可利用的氮原子处都偶合上苯并呋喃部分。在使用不对称取代的哌嗪进行偶合以得到例如3-单取代或3，5-双取代的哌嗪产物时，空间阻碍最小的氮选择性地进行反应，只需要1-1.2当量的胺。如果所要的产物是得自于在空间阻碍最大处氮的偶合，例如形成2-单取代或2，6-双取代哌嗪产物，则最小空间阻碍的氮必须加以保护。可用于该反应的氮保护基团是熟练技术人员所熟知的。在Greene的有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)第二版，Wiley Interscience中可以找到关于这些基团的总结。特别适用的保护基包括苄基和叔丁氧羰基。一旦被保护的哌嗪已经与苯并呋喃偶合，则用标准方法将保护基除掉。例如，苄基部分可以利用加氢或者用氯甲酸1-氯乙酯处理除掉。叔丁氧羰基可以用酸，例如用三氟乙酸或氯化氢处理除掉。
本发明化合物也可以按照以下方案中所述制备，其中变量R、R1、R2、R3、R4、R5和R6同先前的定义合成方案II 哌嗪环可以通过使合适的苯并呋喃，例如溴苯并呋喃，与二苯酮亚胺在先前所述的偶合条件下偶合，构筑在苯并呋喃基部分上。形成的加成物用酸的水溶液处理，得到相应的胺。这一氨基苯并呋喃与合适的氮被保护的氨基酸在标准的肽偶合条件下偶合。形成的酰胺用氢化物还原剂(如氢化锂铝)还原，并将相应的胺去保护，形成二胺。
或者是，使适当取代的苯并呋喃(如溴苯并呋喃)与合适的苄氧基乙胺在先前所述的条件下偶合。熟练的技术人员会理解，适当取代的苄氧基乙胺可以由相应的氨基酸在标准条件下制备。将形成的醚去保护，并将相应的醇在标准条件下转化成二胺。
将用这些方法中任一种制得的二胺用合适的试剂(例如溴乙酰溴)处理，制得相应的内酰胺。将此内酰胺在标准的氢化物还原条件下还原，例如用硼烷或氢化铝锂处理，得到本发明化合物。
所必需的苯并呋喃中间体或是市售商品，或是可以由合适取代的苯酚利用如以下方案所示的本领域众所周知的方法制备，其中R2、R3和R12同先前的定义合成方案III 合适取代的苯酚在合适溶剂(典型溶剂为二甲基甲酰胺)中的溶液用碱处理，生成相应的酚盐。适用于此反应的碱包括氢化物源(例如氢化钠或钾)或碳酸盐(例如碳酸钠或钾)。然后使酚盐与以环状缩醛或二烷基缩醛的形式被保护的氯或溴乙醛反应。溴乙醛缩二乙醇特别适用于此反应。用这一方法制得的苯氧基乙醛缩醛与一种酸源在合适的溶剂中反应，得到所要的苯并呋喃。合适的溶剂包括芳族溶剂，如甲苯、二甲苯、苯和卤代苯，如氯苯。合适的酸包括浓硫酸、多磷酸和酸性树脂，如Amberlyst15。
或者是，该酚盐溶液用烯丙基溴或烯丙基氯处理，在标准的分离和纯化步骤后，形成相应的烯丙基醚。将这一纯化过的醚在足以进行克莱森邻位重排作用的温度下加热，得到相应的邻-烯丙基苯酚。关键的是此重排作用中使用的烯丙基醚要基本上不含残余的二甲基甲酰胺。熟练的技术人员会理解，根据R2和R3取代基的位置和本性，重排反应可能形成两种异构产物的混合物。这些异构体可以根据方便或需要，在合成序列的这一阶段或以后分离。可以用色谱法、蒸馏法或结晶法进行分离。然后将邻-烯丙基苯酚在合适的溶剂中用过量的臭氧处理，二氯甲烷和甲醇是此步骤的适用溶剂。随后将反应混合物用臭氧吹洗，臭氧化物在还原条件下处理，通常用三苯膦或二甲基硫醚处理，以得到相应的苯乙醛。有经验的技术人员会理解，醛相对于酚羟基的取向导致在一些平衡混合物中形成与游离的羟基醛共存的环形半缩醛。将此平衡混合物在合适溶剂(如甲苯)中的溶液用催化数量的合适的酸(如硫酸)处理，得到所要的苯并呋喃。
熟练的技术人员将会理解，在2和/或3位被取代的苯并呋喃可以通过改动合成方案III中所述的化学反应来制备。例如，可以将苯酚用合适的卤代酮烷基化，然后环化，形成取代的苯并呋喃。或者是，可以在本发明化合物合成过程的任何方便的时刻，利用本领域技术人员已知的方法，将苯并呋喃部分在2位或3位上取代。
所需的苯并呋喃也可以如以下方案中所示，由适当取代的苯酚制备，方案中的变量R2、R3和R12同先前的定义合成方案IV 将合适的酚与六亚甲基四胺的混合物用适当的酸(例如三氟乙酸)处理，经水溶液后处理，得到相应的邻甲酰基苯酚。然后用溴化(溴甲基)三苯鏻盐处理该邻甲酰基苯酚，随后用适当的碱(如叔丁醇钾)处理，得到所要的苯并呋喃。
所需的哌嗪或是有市售商品，或是可以用本领域熟知的方法制备。以下的合成方案中说明了这样一种方法，其中R5的定义同前合成方案V 将适当的N-保护的氨基酸在标准的肽偶合条件下与N-苄基化的羧基被保护的氨基酸偶合，得到相应的二肽。将此二肽N-去保护并加热，得到相应的双内酰胺。将此双内酰胺在标准的氢化物还原条件下还原，例如用氢化铝锂还原，得到相应的N-苄基化哌嗪。用催化加氢或用氯甲酸1-氯乙基酯处理，除去N-苄基，得到相应的哌嗪。根据如上所述的所要求的具体偶合取向，苄基可以在与合适的苯并呋喃偶合之前或之后去除。
熟练的技术人员会理解，合成方案V中列出的外消旋N-叔丁氧羰基丙氨酸和N-苄基甘氨酸乙酯只是示例说明，并非想以任何方式限制本发明的范围。此合成方案中使用的氨基酸取决于所要求的具体的取代哌嗪。另外，熟练的技术人员都了解，不是所有的取代基都与用来制备本发明化合物的反应条件相容。与这些条件不相容的那些取代基可以在合成过程中更合适的时刻引入，或者可以利用本领域普通技术人员所熟知的官能基转化方法制备。另外，很多本发明化合物本身是有用的5-HT2c激动剂，但又是制备本发明其它化合物的有用的中间体。例如，带有酯官能基的那些本发明化合物，可以在标准条件下水解成相应的羧酸。这些酸随后可以在标准的肽偶合条件下与胺反应，形成相应的酰胺。或者是，可以将酯还原成相应的醇。另外，可以使烷氧基裂解，生成相应的酚，并且可将伯胺重氮化和置换，形成相应的卤代化合物。再者，利用与二乙氨基三氟化硫反应，可以在本发明化合物合成过程的任何时刻，将醇、醛或酮转化成相应的一氟或二氟衍生物。
以下的制备例和实施例示例说明了可用于合成本发明化合物的方法。
制备例I5-氟-7-溴苯并呋喃2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙醛缩二乙醇向20g(105mmol)2-溴-4-氟苯酚在211ml二甲基甲酰胺的溶液中依次加入15.8ml(105mmol)溴乙醛缩二乙醇和14.5g(105mmol)无水碳酸钾。将该混合物在氮气氛下加热回流约18小时。然后将反应混合物减压浓缩，形成的残余物分配在200ml乙酸乙酯和200ml 1N氢氧化钠之中。分离各相，乙酸乙酯相用200ml水洗，结果形成乳状液。向该乳状液中再加入100ml乙酸乙酯和20ml水。取出分离出的乙酸乙酯相和乳状液并保存之。将乙酸乙酯相再次用200ml水洗。将这一新的乳状液与原来的乳液及水相合并。将该混合物分配在700ml乙酸乙酯和780ml水中。除去乳液和水层(1600ml)。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到26.4g(82％)所要的产物，为琥珀色油。将保留的乳液和水相用1升甲苯洗。分离各相，有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩，又得到4.67g所要的化合物，为琥珀色油。所要产物的总收率为31.1g(96.7％)。环化将109.4g Amberlyst-15在707ml氯苯中的混合物加热回流，利用共沸蒸馏除去水。除去馏出物直至釜内保留的体积约为500ml。在2小时内向此混合物中逐滴加入109.4g(356ml)2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙醛缩二乙醇在4060ml氯苯中的溶液。将该混合物在回流下搅拌，同时恒定地除水。当在共沸馏出物中观察不到水时，将反应混合物冷却到室温。用400ml二氯甲烷洗滤饼，合并的滤液减压浓缩，得到102g无色油状物。将该油用500ml己烷稀释，进行硅胶色谱分离，用己烷洗脱。将含有所要产物的级分合并，减压浓缩，得到标题化合物39.6g(52％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(dd，JH，H＝2.5Hz，JH，F＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，JH，H＝2.5Hz，JH，F＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)。
制备例II4-甲氧基-7-溴苯并呋喃2-溴-5-甲氧基苯酚和4-溴-5-甲氧基苯酚将40.0g(322.2mmol)3-甲氧基苯酚在1升乙腈中的溶液于氮气氛下冷却到0℃。向冷却的溶液中逐滴加入57.35g(322.2mmol)N-溴丁二酰亚胺在500ml乙腈中的溶液。加入速度要保持反应混合物的温度为0℃(约2小时)。加完后将反应混合物在0℃搅拌约1小时，然后减压浓缩。残余物用四氯化碳处理，过滤除去形成的固体。将滤液减压浓缩，得到红色油状的溴化异构物的混合物。
将此油状物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷梯度体系洗脱。将含有最快洗脱化合物的级分合并，减压浓缩，得到18.1g(28％)2-溴-5-甲氧基苯酚，为透明的液体。1H-NMR(CDCl3)δ7.31(d，1H)，6.6(d，1H)，6.41(dd，1H)，5.5(s，1H)，3.77(s，3H)。
将含较后洗脱组分的级分合并，减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用二氯甲烷洗脱。将含基本上纯的4-溴-5-甲氧基苯酚的级分合并，减压浓缩，得到24.1g(37％)白色晶体(m.p＝68-69℃)。1H-NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，6.45(d，1H)，6.33(dd，1H)，4.9(brs，1H)，3.85(s，3H)。2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)乙醛缩二乙醇将16.0g(78.8mmol)2-溴-5-甲氧基苯醛、10.9g(78.8mmol)碳酸钾和15.5g(78.8mmol)溴乙醛缩二乙醇在300ml二甲基甲酰胺中的混合物于142℃加热16小时。然后将该反应混合物冷却到室温，依次用100ml 2N氢氧化钠和500ml乙酸乙酯处理。将此混合物用1升水洗。合并的水洗液用乙酸乙酯萃取2次，每次用300ml。将所有的有机相合并，依次用1升水和1升饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到所要的化合物，为深琥珀色油。环化将17g多磷酸在500ml氯苯中的混合物于搅拌下加热至80℃。向此混合物中于30分钟内逐滴加入16g(50.13mmol)2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)乙醛缩二乙醇在100ml氯苯中的溶液。将形成的混合物在80℃搅拌5小时，120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，从多磷酸相中倒走氯苯溶液。剩下的残余物用乙醚洗5次，每次200ml。将所有的有机相合并，减压浓缩，得到深琥珀色油状物。将该油进行硅胶色谱分离，用含0-5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到11.3g(99％)标题化合物，为白色晶状固体(m.p＝60-62℃)。元素分析C9H7BrO2理论值C，47.61；H，3.11。实验值C，47.40；H，3.37。
制备例III5-溴-6-甲氧基苯并呋喃由23g(113.3mmol)4-溴-5-甲氧基苯酚出发，基本上按照制备例II的步骤，制备出16.2g标题化合物。
制备例IV4-溴苯并呋喃和6-溴苯并呋喃2-(3-溴苯氧基)乙醛缩二乙醇将10g(57.8mmol)3-溴苯酚在25ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加到2.8g(70ml)氢化钠(60％矿物油中分散体)在30ml二甲基甲酰胺中的混合物里。加完后将反应混合物搅拌1小时。然后向此反应混合物中加入9.7ml(64.5mmol)溴乙醛缩二乙醇，将形成的混合物在153℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却到室温，用300ml乙醚稀释。此混合物用水洗2次，每次用150ml，再用50ml氯化钠饱和水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到约17g所要的产物。1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.05(m，2H)，6.85(dd，1H)，4.8(t，1H)，3.95(d，2H)，3.8-3.55(m，4H)，1.25(t，6H)。环化将17g(57.8mmol)2-(3-溴苯氧基)乙醛缩二乙醇和17.5g多磷酸在400ml氯苯中的混合物于80℃加热2小时。将此反应混合物冷却至室温，从多磷酸中倒走氯苯。用乙醚洗该多磷酸2次，每次用150ml。将所有的有机相合并，减压浓缩。残余物重新溶于乙醚中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余的油状物进行硅胶色谱分离，用己烷洗脱。
将含较快洗脱的异构体的级分合并，减压浓缩，得到1.7g(15％)4-溴苯并呋喃。元素分析C8H5BrO理论值C，48.77；H，2.56。实验值C，48.89；H，2.72。
将含较慢洗脱的异构体的级分合并，减压浓缩，得到2.5g(22％)6-溴苯并呋喃。元素分析C8H5BrO理论值C，48.77；H，2.56。实验值C，48.89；H，2.67。
制备例V5-溴苯并呋喃由10g(57.8mmol)4-溴苯酚出发，基本上按照制备例IV中所述的步骤，制备了4.2g(38％)标题化合物。元素分析C8H5BrO理论值C，48.77；H，2.56。实验值C，48.51；H，2.46。
制备例VI7-溴苯并呋喃由10g(57.8mmol)2-溴苯酚出发，基本上按照制备例IV中所述步骤，制备了5g(45％)标题化合物。元素分析C8H5BrO理论值C，48.77；H，2.56。实验值C，49.02；H，2.82。
制备例VII5-甲氧基-7-溴苯并呋喃2-溴-4-甲氧基苯酚在0℃下于30分钟内，将2.6ml(100mmol)溴在10ml二硫化碳中的溶液逐滴加到12.4g(100mmol)4-甲氧基苯酚在20ml二硫化碳中的溶液里。30分钟后，逐滴加入另外的1ml溴在10ml二硫化碳中的溶液。将此反应混合物减压浓缩，残余物溶在乙醚中。此溶液依次用100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱分析，用含0-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到11.6g(57％)所要的化合物，为晶态固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.0(d，1H)，6.95(d，1H)，6.8(dd，1H)，5.15(s，1H)，3.75(s，3H)。
由11.5g(56.9mmol)2-溴-4-甲氧基苯酚出发，基本上按照制备例IV中所述步骤，制备4.5g(35％)标题化合物。元素分析C9H7BrO2理论值C，47.61；H，3.11。实验值C，47.79；H，3.13。
制备例VIII6-甲氧基-7-溴苯并呋喃2-溴-3-甲氧基苯酚在冰/水浴冷却下，将22g(177.4mmol)3-甲氧基苯酚在30ml二氢吡喃中的溶液逐滴加到100mg(0.525mmol)对甲苯磺酸-水合物在10ml二氢吡喃中的溶液里。搅拌1小时后，将反应混合物用300ml乙醚稀释，然后依次用100ml 0.1N氢氧化钠和100ml饱和氯化钠水溶液洗。留下的有机相在硫酸镁上干燥，减压浓缩。将得到的油状物蒸馏。收集110-130℃的馏分，分配在5N氢氧化钠和乙醚中。将有机相分离，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到27.1g(73％)四氢吡喃-2-基3-甲氧基苯基醚。1H-NMR(CDCl3)δ7.18(t，1H)，6.65-6.60(m，2H)，6.50(dd，1H)，5.4(t，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，3.62-3.55(m，1H)，2.0-1.6(m，6H)。
将33ml(52.8mmol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)于15分钟内逐滴加到10g(48.1mmol)四氢吡喃-2-基3-甲氧基苯基醚在100ml四氢呋喃中的溶液里。室温下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴加入4.6ml(53.2mmol)1，2-二溴乙烷。接着将反应混合物在室温搅拌约14小时。然后用50ml 1N盐酸将反应混合物稀释，搅拌1小时。水相用乙醚萃取3次，每次用100ml。将有机相合并，用5N氢氧化钠充分萃取。将碱性的水基萃取液合并，在冰/水浴中冷却。用5N盐酸将此水溶液的pH调节至约1，然后用乙醚萃取3次，每次用100ml。将这些乙醚萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。形成的残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。将含有所要化合物的级分合并，减压浓缩，得到2.91g(30％)残余物，它在放置时结晶。元素分析C7H7BrO2理论值C，41.41；H，3.48。实验值C，41.81；H，3.46。
由6.9g(34mmol)2-溴-3-甲氧基苯酚出发，基本上按照制备例IV中所述的步骤，制备3.2g(41％)标题化合物，为白色的蓬松固体。
高分辨质谱C9H7BrO2理论值225.9629，实验值225.9626。
制备例IX4-氟-7-溴苯并呋喃由5g(26mmol)2-溴-5-氟苯酚和6.5g(39mmol)溴乙醛缩乙二醇出发，基本上按照制备例IV中所述的步骤，制备了3.3g(59％)标题化合物。元素分析C8H4BrFO理论值C，44.69；H，1.88。实验值C，44.44；H，1.91。
制备例X5-溴-7-氟苯并呋喃由20.5g(108mmol)2-氟-4-溴苯酚出发，基本上按照制备例I中所述的步骤，制备了3.0g(13％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(dd，JH＝1.5Hz，JF＝8.3Hz，1H)，6.76(m，1H)。
制备例XI6-氟-7-溴苯并呋喃由7.5g(39.3mmol)2-溴-3-氟苯酚出发，基本上如制备例IV中所述，制备了10.83g(90％)2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙醛缩二乙醇。
由5.0g(16.3mmol)2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙醛缩二乙醇出发，基本上如制备例IV中所述，得到2.2g(63％)标题化合物。
制备例XII5-氯-7-溴苯并呋喃由25g(120.5mmol)2-溴-4-氯苯酚出发，基本上如制备例IV中所述，制备了41.16g 2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙醛缩二乙醇粗品。将此粗产物的样品进行硅胶色谱分离以得到分析样品。元素分析C12H16BrClO3理论值C，44.54；H，4.98。实验值C，44.75；H，4.97。
由20g(61.8mmol)2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙醛缩二乙醇出发，基本上如制备例I中所述，制备了4.48g(31％)标题化合物，为晶态固体。元素分析C8H4BrClO理论值C，41.51；H，1.74。实验值C，41.67；H，1.78。
制备例XIII4，5-二氟-7-溴苯并呋喃由5g(23.9mmol)2-溴-4，5-二氟苯酚出发，基本上如制备例IV中所述，制备了7.05g(91％)2-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)乙醛缩二乙醇。元素分析C12H15BrF2O3理论值C，44.33；H，4.65。实验值C，44.34；H，4.41。
由6.60g(20.3mmol)2-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)乙醛缩二乙醇出发，基本上如制备例I中所述，制备了0.42g(9％)标题化合物晶体。元素分析C8H3BrF2O理论值C，41.24；H，1.30。实验值C，41.20；H，1.51。
制备例XIV3-甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丙酮将1.9g(10mmol)2-溴-4-氟苯酚、0.92g(10mmol)氯丙酮、0.1g碘化钾和1.4g(10mmol)碳酸钾在100ml四氢呋喃中的混合物加热回流4小时。将混合物减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷和1N氢氧化钠之中。分离各相，水相用二氯甲烷充分萃取。将有机相合并，用1N氢氧化钠洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到2.7g(100％)所要的化合物，为白色固体。环化由2.7g(10mmol)1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丙酮和15g多磷酸出发，基本上如制备例II中所述，得到2.03g(81％)标题化合物，为黄色晶态固体。
制备例XV2-甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃2-(2-溴-4-氟苯氧基)丙酸乙酯将15g(78.5mmol)2-溴-4-氟苯酚、11.2ml(86.4mmol)2-溴丙酸乙酯和13g(94.2mmol)碳酸钾的混合物加热回流3小时。然后加入0.1g碘化钾，再继续回流2小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中，分开各相，水相用乙酸乙酯充分萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到19.8g(87％)所要的化合物，为透明的油状物。2-(2-溴-4-氟苯氧基)丙醛将19.4g(66.7mmol)2-(2-溴-4-氟苯氧基)丙酸乙酯在400ml甲苯中的溶液冷却至-78℃，在35分钟内逐滴加入100ml(100mmol)二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)。加完后，将反应混合物在-78℃再搅拌20分钟，然后加入甲醇使反应停止。将该反应混合物温热至室温，然后用饱和碳酸钠钾水溶液处理。将该混合物搅拌30分，然后用乙酸乙酯充分萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到16.9g粗制的目标产物。环化由16.5g该粗制的醛出发，基本上按照制备例II中所述的步骤，得到5.2g(34％，对于还原和环化)标题化合物。
制备例XVI5-硝基-7-溴苯并呋喃5-硝基-7-溴苯并呋喃-2-羧酸钾将11.0g(44.7mmol)2-羟基-3-溴-5-硝基苯甲醛、5.56g(40.24mmol)碳酸钾和8.0ml(46.95mmol)溴代丙二酸二乙酯在55ml 2-丁酮中的混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物分配在450ml乙醚和250ml水中，用稀硫酸将水相调节至pH约为1。分离各相，水相用乙醚萃取2次，每次150ml。将有机相合并，用50ml饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余的固体溶在200ml乙醇中，向其中加入4.8g(85.5mmol)氢氧化钾。将形成的悬浮液在蒸汽浴上温热1小时。然后冷却至室温，18小时后将该混合物过滤，减压干燥，得到14.1g(98％)目标产物，为橙色固体。13C-NMR(DMSO-d6)δ160.3，159.8，154.0，143.9，129.7，122.2，117.7，108.0，103.8。5-硝基-7-溴苯并呋喃-2-羧酸将11.5g(35.5mmol)5-硝基-7-溴苯并呋喃-2-羧酸钾和36gDowex 50WX8-200树脂在1.6升甲醇中的混合物于室温下搅拌1小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩。残余物用约80ml甲醇稀释，在搅拌下于蒸汽浴上加热。将该混合物冷却至室温并过滤。残余的固体真空干燥，得到6.7g(66％)目标化合物，为金色固体。m.p.＝257℃(分解)MS(FD)m/e＝285，287(M+)元素分析C9H4NO5Br理论值C，37.79；H，1.41；N，4.90。实验值C，37.81；H，1.55；N，4.77。脱羧反应将0.42g(1.47mmol)5-硝基-7-溴苯并呋喃-2-羧酸和0.085g铜粉在10ml刚蒸馏的喹啉中的混合物于氮气和超声下在185℃加热7分钟。将该反应混合物冷却至室温，过滤。回收的固体用2份各20ml的二氯甲烷洗，这些洗液与滤液合并。然后用70ml二氯甲烷将滤液稀释，依次用2份各100ml的1N盐酸和50ml 4∶1的饱和氯化钠水溶液/5N氢氧化钠洗。保留的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩。残留的固体自己烷中结晶，得到0.15g(42％)标题化合物，为细小的浅橙色针状物。m.p.＝90-92℃MS(FD)m/e＝241，243(M+)元素分析C8H4NO3Br理论值C，39.70；H，1.67；N，5.79。实验值C，40.05；H，2.03；N，5.67。
制备例XVII3-三氟甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃将2.10g(16.7mmol)1-三氟甲基丙-1-烯-3-醇、3.19g(16.7mmol)2-溴-4-氟苯酚和4.81g(18.4mmol)三苯膦在25ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，然后加入2.9ml(18.4mmol)偶氮二羧酸二乙酯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后直接进行快速硅胶色谱分离，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到6g 1-(1-三氟甲基丙-1-烯-3-基氧基)-2-溴-4-氟苯粗品。
将1.0g(3.34mmol)1-(1-三氟甲基丙-1-烯-3-基氧基)-2-溴-4-氟苯在250℃加热3小时。该反应混合物主要含2-(3-三氟甲基丙-1-烯-3-基)-4-氟-6-溴苯酚，用二氯甲烷将其稀释，将溶液冷却至-78℃，用过量的臭氧处理并在-78℃搅拌，直至用薄层色谱测得2-(3-三氟甲基丙-1-烯-3-基)-4-氟-6-溴苯酚已消耗光。此时用氧清除反应混合物中的臭氧，然后加入0.88g(3.34mmol)三苯膦。将该混合物在-20℃存放约64小时。随后将反应混合物减压浓缩，残余物进行快速硅胶色谱分离，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱。将含所要化合物的级分合并，减压浓缩，得到2-羟基-3-三氟甲基-5-氟-7-溴-2，3-二氢苯并呋喃。将该二氢苯并呋喃在10ml甲苯中的溶液用4滴硫酸处理并回流搅拌10分钟，冷却至室温后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。分离出有机相，减压浓缩。残余物进行快速硅胶色谱分离，用己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到标题化合物。
制备例XVIII5-甲氧基羰基-7-溴苯并呋喃由3-溴-4-烯丙氧基苯甲酸甲酯出发，基本上如制备例XVII中所述，制备标题化合物。
制备例XIX3-乙基-5-氟-7-溴苯并呋喃由戊-2-烯-1-基2-溴-4-氟苯基醚出发，基本上如制备例XVII中所述，制备标题化合物。
制备例XX3-异丙基-5-氟-7-溴苯并呋喃由4-甲基戊-2-烯-1-基2-溴-4-氟苯基醚出发，基本上如制备例XVII中所述，制备标题化合物。
制备例XXI3，4-二甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃由丁-2-烯-1-基2-溴-4-氟-5-甲基苯基醚出发，基本上如制备例XVII中所述，制备标题化合物。
制备例XXII4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃溴化将5g(34.1mmol)3-氯-4-氟苯酚和1.76ml(34.1mmol)溴在20ml二硫化碳中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，残余物溶在二氯甲烷中，用水洗，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-溴-4-氟-5-氯苯酚和2-溴-3-氯-4-氟苯酚的混合物。形成醚将此溴化异构体的混合物与12g烯丙基溴和13.6g碳酸钾在90ml二甲基甲酰胺中混合。在室温下搅拌2.5小时后，将混合物分配在二氯甲烷和水中。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到9.7g烯丙基醚异构体的混合物。重排/臭氧解/脱水将该烯丙基醚混合物按制备例XVII中所述反应，得到0.49g标题化合物，为白色晶状固体。m.p.＝84-85℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.1Hz，1H)；7.29(d，J＝8.8Hz，1H)；6.92(d，J＝2.1Hz，1H)。
制备例XXIII4-三氟甲基-7-溴苯并呋喃和6-三氟甲基-7-溴苯并呋喃基本上如制备例XXII中所述，将4-三氟甲基苯酚溴化，得到2-溴-5-三氟甲基苯酚∶2-溴-3-三氟甲基苯酚∶4-溴-3-三氟甲基苯酚的58∶12∶30混合物。利用硅胶色谱法将4-溴-3-三氟甲基苯酚与其它两种异构体分开。然后将剩下的异构体混合物烷基化，得到2-溴-5-三氟苯基烯丙基醚和2-溴-3-三氟甲基苯基烯丙基醚的混合物，随后用色谱法分离。
基本上如制备例XXII中所述，将2-溴-5-三氟甲苯苯基烯丙基醚转化成4-三氟甲基-7-溴苯并呋喃。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.0Hz，1H)；7.55(d，J＝8.3Hz，1H)；7.41(d，J＝8.3Hz，1H)；7.03(m，1H)。
基本上如制备例XXII中所述，将2-溴-3-三氟甲基苯基烯丙基醚转化成6-三氟甲基-7-溴苯并呋喃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝1.9Hz，1H)；7.61(d，J＝8.3Hz，1H)；7.57(d，J＝8.3Hz，1H)；6.91(d，J＝1.9Hz，1H)。
制备例XXIV5-三氟甲基-7-溴苯并呋喃由5-三氟甲基苯酚出发，基本上如制备例XXII中所述，制备标题化合物。
制备例XXV4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃由3，4，5-三氟苯酚出发，基本上如制备例XXII中所述，制备标题化合物。
制备例XXVI4，6-二甲基-5-氯-7-溴苯并呋喃由3，5-二甲基-4-氯苯酚出发，基本上如制备例XXII中所述，制备标题化合物。
制备例XXVII4，5-二氟-7-溴苯并呋喃的另一合成方法2-溴-4，5-二氟苯基烯丙基醚将79.4g(0.38mol)2-溴-4，5-二氟苯酚和79g(0.57mol)碳酸钾在200ml二甲基甲酰胺中的混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入33ml(0.38mmol)烯丙基溴，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。然后用乙醚稀释该反应混合物，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗。将留下的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到90g(96％)所要的化合物。2-烯丙基-3，4-二氟-6-溴苯酚将15g(60.5mmol)2-溴-4，5-二氟苯基烯丙基醚在氮气氛下于200℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，用500ml己烷洗硅藻土垫，将滤液减压浓缩。残余物进行快速硅胶色谱分离，用己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到9.7g(65％)目标化合物。(2-羟基-3-溴-5，6-二氟苯基)乙醛将7.8g(31.45mmol)2-烯丙基-3，4-二氟-6-溴苯酚在100ml二氯甲烷和20ml甲醇中的溶液冷却至-78℃，然后用臭氧饱和。20分钟后，用氮气吹洗反应混合物10分钟，然后用5ml二甲基硫醚处理。将该反应混合物逐渐温热至室温。15小时后将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物。环化将7.5g Amberlyst 15树脂在150ml氯苯中的混合物在160℃下加热，蒸馏溶剂以除去水。将反应混合物冷却到120℃，然后逐滴加入31.45mmol(2-羟基-3-溴-5，6-二氟苯基)乙醛在氯苯中的溶液。将温度再次升至160℃，蒸馏溶剂。1.5小时后将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到3.9g(53％)标题化合物，为白色固体。m.p＝46.5-48℃。
制备例XXVIII5-羟甲基-7-溴苯并呋喃将0.63g(2.46mmol)5-甲氧羰基-7-溴苯并呋喃在10ml甲苯中的溶液冷却到-78℃。当发生沉淀时，加入5ml二氯甲烷使其溶解。向此溶液中缓慢加入1.5ml(8.6mmol)二异丁基氢化铝，将反应混合物逐渐温热至室温。10分钟后加入甲醇，然后依次加入1.5g氟化钠、50ml水和Rochelle盐溶液，使反应停止。该混合物用另加的二氯甲烷稀释，并激烈搅拌约1小时。分离各相，水相用乙酸乙酯充分萃取。将有机合并，减压浓缩。残余物自己烷和二氯甲烷中结晶，得到0.46g(82％)标题化合物，为白色晶状固体。
制备例XXIX5-甲氧基甲基-7-溴苯并呋喃将0.372g(0.40mmol)5-羟甲基-7-溴苯并呋喃在四氢呋喃中的溶液加到1.80mmol氢化钠(60％矿物油中的悬浮液)在2ml四氢呋喃中的溶液里。室温下搅拌1小时后，加入204μl碘甲烷，继续搅拌2.5小时。通过加水使反应停止，形成的混合物用乙酸乙酯充分萃取。将有机相减压浓缩，得到接近定量产率的标题化合物。
制备例XXX5-羧基-7-溴苯并呋喃将0.52g(2.03mmol)5-甲氧羰基-7-溴苯并呋喃和0.41g(10.13mmol)氢氧化钠在4ml乙醇中的溶液在室温下搅拌，直至所有的起始物均已消耗。将反应混合物减压浓缩，残余物溶在水中。然后加入1N氢氧化钠使溶液呈碱性，用乙酸乙酯充分萃取。留下的水相用硫酸氢钾处理使呈酸性(pH约2)，过滤除去产生的固体。水相用乙酸乙酯充分萃取，将有机相合并，减压浓缩，得到0.40g(82％)5-羧基-7-溴苯并呋喃，为灰白色固体。MS(FD)m/e＝240(M-1)。
制备例XXXI4-溴-5-氟-，和5-氟-6-溴苯呋喃O-乙酰基3-溴-4-氟苯酚将1.09g(5mmol)3-溴-4-氟乙酰苯和3.45g(20mmol)间氯过苯甲酸(70％)在15ml二氯甲烷中的溶液加热回流18小时。再加入3.45g间氯过苯甲酸，继续回流约12小时。此时再加入1.4g间氯过苯甲酸，继续回流18小时。将反应混合物冷却至室温，然后用50ml乙醚稀释。形成的反应混合物冷却至0℃，然后用15ml 20％硫代硫酸钠水溶液处理。将形成的浆体搅拌约1小时，然后分离各相。有机相依次用3×20ml 20％硫代硫酸钠水溶液和3×20ml饱和氯化钠水溶液洗。将有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用10∶1的己烷∶乙醚洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到68％的目标化合物。3-溴-4-氟苯酚将0.80g(3.43mmol)O-乙酰基3-溴-4-氟苯酚在10ml 6％二异丙基乙胺/甲醇中的溶液于室温下搅拌8小时。将反应混合物在0℃减压浓缩，得到所要的化合物。3-溴-4-氟苯基烯丙基醚将0.65g(3.43mmol)3-溴-4-氟苯酚、0.60ml(6.86mmol)烯丙基溴和0.71g(5.15mmol)碳酸钾在6ml丙酮中的混合物回流搅拌13小时。将反应混合物减压浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用乙烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到61％所要的产物。克莱森重排将3-溴-4-氟苯基烯丙基醚置于封管中，通过向液体中鼓入氮气去氧。将管封好，然后在230℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物进行硅胶色谱分离，用8∶1的己烷∶乙醚洗脱。快洗脱产物异构体是2-烯丙基-4-氟-5-溴苯酚。慢洗脱异构体是2-烯丙基-3-溴-4-氟苯酚。将异构体分离，比例为3∶2。4-溴-5-氟苯并呋喃由3g(13mmol)2-烯丙基-3-溴-4-氟苯酚出发，基本上按照制备例XXVII中所述步骤，但是用硫酸在甲苯中进行环化/脱水步骤，以98％的产率得到标题化合物。5-氟-6-溴苯并呋喃由3.5g(15mmol)2-烯丙基-4-氟-5-溴苯酚出发，基本上按照制备例XXXI中所述步骤，但是用硫酸在甲苯中进行环化/脱水步骤，以90％的产率得到标题化合物。
制备例XXXII4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃的另一合成方法将90.4g(0.40mol)2-溴-4-氟-5-氯苯酚(含10％2-溴-3-氯-4-氟苯酚)和64g(0.45mol)六亚甲基四胺的混合物在冰浴中冷却。向此冷却的混合物中加入306ml三氟乙酸。在约0℃下搅拌15分钟后，将反应混合物加热回流1.5小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却，依次用439ml水和220ml 50％硫酸处理。不加冷却，将反应混合物搅拌2小时，然后用500ml水稀释。收集产生的固体，用水洗，直至洗液为中性(pH约7)。将该固体减压干燥，然后进行硅胶色谱分离，用含0-2％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。将含所要化合物的级分合并，减压浓缩，得到57g(62％)2-羟基-3-溴-5-氟-6-氯苯甲醛。
将49.2g(0.19mol)2-羟基-3-溴-5-氟-6-氯苯甲醛和127g(0.29mol)(溴甲基)三苯基溴化鏻在230ml四氢呋喃中的悬浮液于氮气氛下冷却到0℃，向其中于3小时内滴加330ml(0.33mol)叔丁醇钾(1M四氢呋喃)，然后再加入90ml(0.09mol)叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液)以使剩余的起始物反应。将反应混合物用700ml己烷稀释，过滤除去生成的沉淀。回收的固体在300ml己烷中浆化和过滤4次。合并的滤液依次用2×500ml水和500ml饱和氯化钠水溶液洗。留下的有机物用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残留的固体。将该固体用4×300ml乙醚浆化并过滤，以便除去三苯基氧化膦。将滤液浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到40g(83％)标题化合物，为白色固体。
制备例XXXIH2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪于25分钟内向2.7g(19mmol)环(L-丙氨酸-L-丙氨酸)在95ml四氢呋喃中的悬浮液加入115ml(115mmol)硼烷(1M四氢呋喃溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流3小时。随后将其冷却至室温。在冰浴冷却下，将反应混合物用100ml 1M盐酸处理10分钟。形成的混合物减压浓缩，残留的油状物溶于30ml甲醇中，随后加入25ml 2M的HCl/乙醚。在60℃加热1小时后，将形成的悬浮液减压浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，室温下搅拌1小时。滤出结晶状沉淀物，室温下减压干燥15小时，得到3.28g(92％)2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪二盐酸盐。
将一部分(0.48g)该二盐酸盐装在SCX离子交换柱(10g)上。用100ml 1∶1的二氯甲烷∶甲醇洗该柱。用7∶3的含2M氨的二氯甲烷∶甲醇洗脱标题化合物。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到0.25g(73％)标题化合物。
制备例XXXIV1-苄基-3，3-亚乙基哌嗪N-苄基-N-[N′-叔丁氧羰基1-氨基-1-环丙烷羰基]甘氨酸乙酯向1.36g(6.8mmol)N-叔丁氧羰基1-氨基-1-环丙烷羧酸、1.26ml(13.5mmol)N-苄基甘氨酸乙酯和2.35ml(13.5mmol)二异丙基乙胺在36ml氯仿中的溶液加入2.57g(6.8mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓盐。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用70ml二氯甲烷稀释。反应混合物依次用2×50ml 1M盐酸、2×35ml 2N氢氧化钠和50ml饱和氯化钠水溶液洗。留下的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用65ml乙醚处理，将得到的浆体过滤，得到2.08g(82％)所要的二肽。1-苄基-2，5-二氧代-3，3-亚乙基哌嗪将200ml乙醇于冰浴中冷却并机械搅拌，同时于5分钟内加入8.0g(102mmol)乙酰氯。将此混合物于0-5℃下搅拌30分，然后加入3.84g(10.2mmol)上述二肽在50ml乙醇中的浆体。将混合物在0℃下搅拌30分，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物溶在二氯甲烷中。此溶液依次用2×75ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和氯化钠水溶液洗。留下的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用20ml乙醚处理，将形成的浆体过滤和干燥，得到1.97g(83％)所要的双内酰胺。还原在氮气氛和室温下，于20分钟内向0.70g(3mmol)上述双内酰胺在6ml四氢呋喃中的溶液加入12.2ml(12.2mmol)硼烷(1M四氢呋喃溶液)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，用2ml甲醇小心地处理该反应混合物，然后减压浓缩。残余物用20ml甲醇和10ml 1M氯化氢/乙醚在60℃处理45分钟，然后减压浓缩。残余物流过SCX离子交换树脂柱(10g)，用7∶3的二氯甲烷∶2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到0.46g(74％)标题化合物。
制备例XXXV1-苄基-3(S)-异丙基哌嗪N-苄基-N-IN′-叔丁氧羰基-(S)-缬氨酰]甘氨酸乙酯将6.18g(28.5mmol)(S)-N-叔丁氧羰基缬氨酸、3.85g(28.5mmol)1-羟基苯并三唑和4.95ml(28.5mmol)二异丙基乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。向该溶液中于10分钟内加入5.46g(28.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在75ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌25分，然后于10分钟内加入5.0g(25.9mmol)N-苄基甘氨酸乙酯在25ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-3％甲醇的二氯甲烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到7.1g(70％)所要的二肽。N-苄基-N-[(S)-缬氨酰]甘氨酸乙酯在氮气氛和室温下，将5.82g(14.8mmol)N-苄基-N-[N′-叔丁氧羰基-(S)-缬氨酰]甘氨酸乙酯在20ml 4N氯化氢/二噁烷中的混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。水相再次用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到4.2g(97％)所要的化合物，为黄色油。1-苄基-2，5-二氧代-3(S)-异丙基哌嗪将4.2g(14.4mol)N-苄基-N-[(S)-缬氨酰]甘氨酸乙酯和1.2ml(0.98mmol)哌啶在85ml甲苯中的溶液加热回流3小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到3.4g(96％)所要的产物，为油状固体。1-苄基-3(S)-异丙基哌嗪向冷却到0℃的100ml四氢呋喃中逐滴加入9ml(8.9mmol)氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液)。再于30分钟内逐滴加入1.0g(4.06mmol)1-苄基-2，5-二氧代-3(S)-异丙基哌嗪在50ml二氯甲烷中的溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至0℃，在激烈搅拌下依次加入1ml水、1ml 5N氢氧化钠、2ml水和5g硫酸钠。搅拌30分钟后将反应混合物过滤，滤饼用二氯甲烷洗。将滤液减压浓缩，黄色的蜡状固体残余物在硅胶上色谱分离，用含0-3％甲醇的二氯甲烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到0.38g(42％)标题化合物。
其它的取代哌嗪可以基本上如制备例XXXV中所述，用合适的氨基酸代替缬氨酸来制备。
制备例XXXVI2(S)-(苄氧甲基)哌嗪将0.30g(1.01mmol)1-苄基-2(S)-(苄氧甲基)哌嗪在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液冷却至0℃。向此溶液中加入1.09ml(10.1mmol)氯甲酸1-氯乙酯，将形成的混合物在80℃加热4小时。然后将反应混合物再次冷却到0℃，再加2.18ml(20.2mmol)氯甲酸1-氯乙酯。将反应混合物加热回流过夜，然后减压浓缩。残余物溶在40ml甲醇中，加热回流2小时。将混合物减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用含0-10％甲醇和0.1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到0.17g(81％)标题化合物。
制备例XXXVII2(S)-苄基哌嗪将0.32g(1.2mmol)1-苄基-3(S)-苄基哌嗪和0.06g 20％氢氧化钯(II)/碳在50ml甲醇中的混合物在室温和初始氢压50psi下加氢过夜。将反应混合物过滤，固体用甲醇洗，滤液减压浓缩，得到0.10g(50％)标题化合物。
制备例XXXVIII1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪向32.4g(171mmol)N-叔丁氧羰基D-丙氨酸、171mmol N-苄基L-丙氨酸甲酯和59.6ml(342mmol)二异丙基乙胺在925ml氯仿中的溶液加入65g(171mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓盐。将形成的混合物在室温下搅拌约66小时。反应混合物依次用3×500ml 1N盐酸、2×500ml 1N氢氧化钠和100ml饱和氯化钠水溶液洗。留下的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余的黄色油状物在硅胶上色谱分离，用含50-20％己烷的乙醚梯度洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到16.4g(26％)相应的二肽(9∶1的R，S和R，R非对映异构体的混合物)。
将此二肽混合物在100ml甲醇中的溶液在0-5℃下加到通过向200ml甲醇中加32ml(450mmol)乙酰氯制成的溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌2.5小时，然后减压浓缩，得到白色泡沫状物。将残余物溶在二氯甲烷中，然后依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和氯化钠水溶液洗。留下的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用含0-100％丙酮的乙酸乙酯梯度洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到8.8g(84％)相应的R，S-双内酰胺。
将7.0g(30.1mmol)R，S-双内酰胺在150ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。向此溶液中逐滴加入300ml 1M硼烷/四氢呋喃。将此反应混合物在室温下搅拌50分，然后再加300ml四氢呋喃。搅拌下将此混合物回流5小时，然后冷却到0℃。将冷却的溶液小心地用150ml甲醇处理，然后在0℃下搅拌30分，再在室温下搅拌30分。将混合物再冷却到0℃，随后加入浓盐酸。室温下20分钟后，将反应混合物减压浓缩。残余物溶解在300ml乙醚中，将此溶液依次用5N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。将醚层于硫酸钠上干燥，减压浓缩，得到5.9g(96％)标题化合物。
制备例XXXIX1-(N-[(三苯基)甲基]氨基)-2-氨基-2-甲基丙烷将10ml(95.4mmol)1，2-二氨基-2-甲基丙烷和20ml(144mmol)三乙胺在300ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。向此溶液中加入26g(93.3mmol)(三苯基)甲基氯在50ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌此混合物约18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗该反应混合物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到16.0g(52％)所要的化合物，为白色固体。
通用步骤I哌嗪或高哌嗪与苯并呋喃的偶合将1当量合适取代的苯并呋喃在氮气氛下溶于无水甲苯中。此溶液用4当量哌嗪、1.4当量叔丁醇钠、0.15当量外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和0.05当量三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(dba)3)处理。将反应混合物抽空并用氮气吹洗，然后在约100℃加热约5小时，冷却至室温，倒入乙醚中，经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，依次用3％甲醇/二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷和9∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵阶式梯度洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到所要的苯并呋喃基哌嗪。如果需要，随后可任选地用一种可药用酸处理该苯并呋喃基哌嗪。基本上按此步骤制备了实施例1-8化合物。
实施例11-(4，5-二氟苯并呋喃-7-基)哌嗪富马酸盐由4，5-二氟-7-溴苯并呋喃和哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C12H12N2OF2-C4H4O4C，54.24；H，4.55；N，7.91。实验值C，53.95；H，4.37；N，7.71。
实施例21-(4，6-二氟苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由4，6-二氟-7-溴苯并呋喃和哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝239(M+H)。
实施例31-(4-氟-5-氯苯并呋喃-7-基)哌嗪富马酸盐由4-氟-5-氯-7-溴苯并呋喃和哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。
实施例41-(4-氯-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃和哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝255，257(M+H)实施例51-(5-氟苯并呋喃-5-基)哌嗪盐酸盐由5-氟-4-溴苯并呋喃和哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝221(M+H)实施例61-(5-氟苯并呋喃-6-基)哌嗪盐酸盐由5-氟-6-溴苯并呋喃和哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝221(M+H)实施例71-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，6-二甲基哌嗪盐酸盐由7-溴苯并呋喃和2，6-二甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝249(M+H)实施例81-(5-氟苯并呋喃-7-基)高哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和高哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H15N2OF-HClC，57.67；H，5.96；N，10.35。实验值C，57.73；H，5.94；N，10.07。
通用步骤II1-叔丁氧羰基哌嗪与苯并呋喃的偶合将1当量合适取代的苯并呋喃在氮气氛下溶于无水甲苯中。用1.2当量N-叔丁氧羰基哌嗪、1.4当量叔丁醇钠、0.1当量的三(邻甲苯基)膦和0.05当量三(二亚苄基丙酮)合二钯(pd2(dba)3)处理该溶液。将反应混合物抽气并用氮气吹洗，然后在约100℃加热约5小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤。用二氯甲烷洗滤垫，滤液用水洗。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。色谱分离的残余物再次于硅胶上色谱分离，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱。将含1-叔丁氧羰基-4-苯并呋喃基哌嗪的级分合并，减压浓缩。
用HCl/二噁烷或纯的三氟乙酸处理，除掉1-叔丁氧羰基部分。得到的苯并呋喃哌嗪可根据需要任选地用可药用的酸处理。基本上如此步骤中所述，制备实施例9-25化合物。
实施例91-(3-苯基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-苯基-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝279(M+H)
实施例101-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-乙基-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝249(M+H)实施例111-(4，6-二甲基-5-氯苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由4，6-二甲基-5-氯-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝265(M+H)实施例121-(4-甲基-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由4-甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝235(M+H)实施例131-(3-乙基-4，6-二甲基-5-氯苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-乙基-4，6-二甲基-5-氯-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝293(M+H)实施例141-(3-异丙基-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-异丙基-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝263(M+H)
实施例151-(3-戊基-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-戊基-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝291(M+H)实施例161-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由5，6-二氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝240(M+H)实施例171-(5-甲氧基羰基苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由5-甲氧基羰基-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝261(M+H)实施例181-(4，6-二氯苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由4，6-二氯-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝271(M+H)实施例191-(5-(甲氧基甲基)苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由5-(甲氧基甲基)-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝247(M+H)
实施例201-(4，5，6-三氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝257(M+H)实施例211-(3-甲基-4，5，6-三氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-甲基-4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝271(M+H)实施例221-(3-三氟甲基-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由3-三氟甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝289(M+H)实施例231-(4-甲基-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由4-甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝235(M+H)实施例241-(5-氟-6-甲基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由5-氟-6-甲基-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝325(M+H)
实施例251-(4-氯-5-甲氧羰基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由4-氯-5-甲氧羰基-7-溴苯并呋喃和1-叔丁氧羰基哌嗪出发，如上所述地制备了标题化合物。MSm/e＝295(M+H)通用步骤III2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪与苯并呋喃的偶合将1当量适当取代的苯并呋喃在氮气下溶于无水甲苯中。该溶液用1.4当量叔丁醇钠、0.04当量外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和0.02当量三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(dba)3)处理。然后向此溶液中加入3.5当量2(S)-甲基-5-(S)-甲基哌嗪在二氯甲烷中的浓溶液。将反应混合物抽气，并用氮气吹洗，然后在约100℃下加热约2.5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入乙醚中，经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用95∶5的含2M氨的二氯甲烷∶甲醇洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到所要的苯并呋喃基哌嗪。需要时可任选地将该苯并呋喃基哌嗪用可药用的酸处理。基本上如此步骤中所述制备实施例26-28化合物。
实施例261-(4-氟-5-氯苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4-氟-5-氯-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪出发，如上所述制备标题化合物。元素分析理论值C14H16N2OClF-C4H4O4C，54.21；H，5.05；N，7.02。实验值C，54.05；H，5.08；N，6.80。
实施例271-(4-氯-5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪出发，如上所述制备标题化合物。元素分析理论值C14H16N2OCIF-C4H4O4C，54.21；H，5.05；N，7.02。实验值C，54.50；H，4.86；N，6.80。
实施例281-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基-5(S)-甲基哌嗪出发，如上所述制备标题化合物。元素分析理论值C14H17N2OF-C4H4O4C，59.33；H，5.81；N，7.69。实验值C，59.44；H，5.91；N，7.46。
通用步骤IV1-(苯并呋喃基)-3-取代哌嗪的制备将1当量适当取代的苯并呋喃在氮气下溶在无水甲苯中。该溶液用1.2当量2-取代的哌嗪、1.4当量叔丁醇钠、0.04-0.15当量外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和0.02-0.05当量三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(dba)3)处理。将反应混合物抽气，并用氮气吹洗，然后在约100℃加热约5小时。将反应混合物冷却至室温，搅拌约15小时，然后倒入乙醚中，经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷、6％甲醇/二氯甲烷和9∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵的阶式梯度洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到所要的苯并呋喃基哌嗪。需要时可任选地用可药用酸处理该苯并呋喃基哌嗪。基本上如此步骤中所述地制备实施例29-48化合物。
实施例291-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H15N2OF-HClC，57.67；H，5.96；N，10.35。实验值C，57.84；H，5.81；N，10.13。[α]D＝-26.9°(c＝1.03，甲醇)实施例301-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3(S)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由5-溴-7-氟苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC13H15N2OF理论值235.1247。实验值235.1243。
实施例311-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-苄氧基甲基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)苄氧基甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝341(M+H)实施例321-(4，5-二氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4，5-二氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H14N2OF2-C4H4O4C，55.44；H，4.93；N，7.61。实验值C，55.48；H，4.90；N，7.51。
实施例331-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-异丙基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-异丙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝263(M+H)实施例341-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-丙基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-丙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C15H19N2OF-C4H4O4C，60.31；H，6.13；N，7.40。实验值C，60.31；H，6.00；N，7.28 。
实施例351-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-丁基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-丁基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝277(M+H)实施例361-(5-氯苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氯-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝251(M+H)实施例371-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-苄基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-苄基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝311(M+H)实施例381-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸盐由5，6-二氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝253(M+H)实施例391-(4，5，6-三氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸盐由4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝271(M+H)实施例401-(3-甲基-4，5，6-三氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸盐由3-甲基-4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝285(M+H)实施例411-(4-氯-5-氟氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝269，271(M+H)实施例421-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-乙基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-乙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。
实施例431-(4-甲基-5-氟氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由4-甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备1-(4-甲基-5-氟氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪。将此物质的甲醇溶液用含1当量氯化铵的甲醇溶液处理。将该混合物减压缓慢浓缩，残余物与乙醚一起研磨，过滤收集固体，得到标题化合物。高分辨MS理论值249.1403，实验值249.1409。
实施例441-(4-氯-5-氟苯并呋喃-7-基)-3，3-亚乙基哌嗪盐酸盐由4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃和2，2-亚乙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝281，283(M+H)实施例451-(4-三氟甲基苯并呋喃-7-基)-3，3-亚乙基哌嗪盐酸盐由4-三氟甲基-7-溴苯并呋喃和2，2-亚乙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝297(M+H)实施例461-(5-氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝235(M+H)实施例471-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由5-溴-7-氟苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC13H15N2OF理论值235.1247。实验值235.1236。
实施例481-(5-氟苯并呋喃-4-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由4-溴-5-氟苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝235(M+H)
通用步骤V1-(苯并呋喃基)-2-取代哌嗪的制备将1当量适当取代的苯并呋喃于氮气下溶在无水甲苯中。该溶液用1.0-1.2当量1-苄基-3-取代哌嗪、1.4当量叔丁醇钠、0.04当量外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和0.02当量三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(dba)3)处理。将反应混合物抽气并用氮气吹洗，然后在约100℃加热约5小时。将反应混合物冷却至室温并搅拌约15小时。然后将反应混合物倒入乙醚中，经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷的阶式梯度洗脱。将含4-苄基-2-取代的-1-苯并呋喃基哌嗪的级分合并，减压浓缩。
将4-苄基-2-取代的-1-苯并呋喃基哌嗪溶于1，2-二氯乙烷中，形成的溶液在冰浴中冷却，逐滴加入2当量的氯甲酸1-氯乙基酯。然后将反应混合物加热回流1.5小时，随后减压浓缩。残余物溶在无水甲醇中，将溶液加热回流1.5小时。将该混合物减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。水相用二氯甲烷充分萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。
优选将上述的甲醇蒸发后得到的残余物用乙醚处理，过滤分离固体。将该固体如前所述地转化成游离碱。或者是，该甲醇溶液可用离子交换色谱处理，得到游离碱。
上述任何步骤得到的残留油均进行快速硅胶色谱分离，用二氯甲烷、6％甲醇/二氯甲烷和9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵进行梯度洗脱。将含1-苯并呋喃基-2-取代的哌嗪合并，减压浓缩。
如果需要，可任选地将1-苯并呋喃基-2-取代的哌嗪用可药用的酸处理。实施例49-68的化合物基本上按运一步骤制备。
实施例491-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H15N2OF-HClC，57.67；H，5.96；N，10.35。实验值C，57.94；H，6.08；N，10.44。
实施例501-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H15N2OF-C4H4O4C，58.28；H，5.47；N，8.00。实验值C，58.14；H，5.40；N，7.94。
实施例511-(5-氯苯并呋喃)-2(S)-甲基哌嗪盐酸盐由5-氯-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC13H15N2OCl理论值251.0951。实验值251.0934 。
实施例521-(5-氯苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氯-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H15N2OCl-C4H4O4C，55.67；H，5.22；N，7.64。实验值C，55.45；H，4.96；N，7.36。
实施例531-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-溴-7-氟苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC13H15N2OF理论值235.1247。实验值235.1240。
实施例541-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-(苄氧甲基)哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-(苄氧甲基)哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝341(M+H)HRMSC20H21N2O2F理论值341.1665。实验值341.1669。
实施例551-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-丙基哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-丙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝263(M+H)实施例561-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-苄基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-苄基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC19H19N2OF理论值311.1560。实验值311.1558。
实施例571-(4，5-二氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4，5-二氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C13H15N2OCl-C4H4O4C，55.44；H，4.93；N，7.61。实验值C，55.40；H，4.97；N，7.40。
实施例581-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-甲氧基-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。
实施例591-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-(仲丁基)哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-(仲丁基)哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC16H21N2OF理论值277.1716。实验值277.1714。
实施例601-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-异丙基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-异丙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝263(M+H)实施例611-(5-三氟甲基苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-三氟甲基-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝285(M+H)实施例621-(4-三氟甲基苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4-三氟甲基-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝285(M+H)实施例631-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。
实施例641-(7-氟苯并呋喃-5-基)-2(R)-甲基哌嗪富马酸盐由5-溴-7-氟苯并呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC13H15N2OF理论值235.1247。实验值235.1252。
实施例651-(5-氯苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氯-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。
实施例661-(5-三氟甲基苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪富马酸盐由5-三氟甲基-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。MSm/e＝285(M+H)实施例671-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，2-亚乙基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3，3-亚乙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。HRMSC14H25N2OF理论值247.1247。实验值247.1248。
实施例681-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-乙基哌嗪盐酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-乙基哌嗪出发，如上所述地制备标题化合物。
实施例69反-1-(4，6-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基哌嗪盐酸盐由0.58g(2.5mmol)4，6-二氟-7-溴苯并呋喃和1.23g(10.80mmol)反-2，5-二甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤III中所述，以51％的产率得到反-1-(4，6-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基哌嗪。将此化合物用氯化氢处理，得到标题化合物。MSm/e＝267(M+H)
实施例70顺-1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪盐酸盐由1.53g(7.12mmol)5-氟-7-溴苯并呋喃和3.2g(28.5mmol)顺-2，3-二甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤III中所述，以30％的产率制备了顺-1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪。用氯化氢处理该化合物，得到标题化合物。MSm/e＝249(M+H)实施例711-(6-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由0.11g(0.52mmol)6-氟-7-溴苯并呋喃和0.096g(0.52mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备了0.085g(64％)标题化合物。MSm/e＝233(M+H)实施例721-(5-甲基-6-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由0.25g(1.11mmol)5-甲基-6-氟-7-溴苯并呋喃和0.22g(1.16mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备了标题化合物。
实施例731-(5-氟-6-氯苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由0.26g(1.06mmol)5-氟-6-氯-7-溴苯并呋喃和0.22g(1.16mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备标题化合物。MSm/e＝257(M+1)实施例741-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐5-(羟甲基)-7-溴苯并呋喃将1.1g(4.31mmol)5-(甲氧羰基)-7-溴苯并呋喃在20ml二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃，向此溶液中加入2.7ml(15.1mmol)二异丁基氢化铝。将反应混合物温热至室温，然后搅拌10分钟。向此反应混合物中加入2.5g氟化钠和815μl水。形成的混合物再加10ml二氯甲烷稀释，然后搅拌约1小时。将该悬浮液过滤，滤液减压浓缩，得到0.50g(51％)所要化合物。将回收的固体分配在200ml乙酸乙酯和100ml Rochelle盐溶液中2小时。将此混合物过滤，分离各相，将有机相减压浓缩，另得到0.30g(31％)所要化合物。MSm/e＝228(M+H)5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-溴苯并呋喃将0.40g(1.76mmol)5-(羟甲基)-7-溴苯并呋喃、0.24g(3.5mmol)咪唑和0.26g(1.76mmol)叔丁基二甲基氯硅烷在2ml二甲基甲酰胺中的混合物于室温下搅拌过夜，然后将反应混合物分配在己烷和水中。有机相用水充分洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到0.51g(85％)所要化合物。离子喷雾MSm/e＝228(M-(叔丁基二甲基甲硅烷基))1-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯并呋喃-7-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪由0.51g(1.5mmol)5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-溴苯并呋喃和0.30g(1.6mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备0.42g(63％)所要化合物。去保护将0.42g 1-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯并呋喃-7-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪和过量的氟化四丁铵的混合物在四氢呋喃中搅拌30分。随后用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠稀水溶液洗3次。留下的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用5∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到0.28g(89％)1-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪。将此物质溶于三氟乙酸中，形成的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用含10％甲醇和微量氨的二氯甲烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到1-(5-羟甲基)苯并呋喃-7-基)哌嗪。将此化合物用氯化氢处理，得到白色固体状标题化合物。MSm/e＝233(M+H)实施例751-(4，6-二氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪由0.58g(2.5mmol)4，6-二氟-7-溴苯并呋喃和0.14g(0.73mmol)2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝253(M+H)实施例761-(4，5，6-三氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由0.13g(0.51mmol)4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃和0.064g(0.51mmol)2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝271(M+H)实施例771-(6-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由1.0g(4.6mmol)6-氟-7-溴苯并呋喃和0.49g(4.9mmol)2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝235(M+H)实施例781-(5-氟-6-氯苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由0.27g(1.11mmol)5-氟-6-氯-7-溴苯并呋喃和0.11g(1.11mmol)2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝269(M+1)
实施例791-(5-氟苯并呋喃-4-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由0.72g(3.33mmol)4-溴-5-氟苯并呋喃和1.33g(13.3mmol)2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝235(M+H)实施例801-(4，6-二氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由0.58g(2.5mmol)4，6-二氟-7-溴苯并呋喃和1.08g(10.8mmol)2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝253(M+H)实施例811-(5-甲基-6-氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由0.31g(1.35mmol)5-甲基-6-氟-7-溴苯并呋喃和0.14g(1.35mmol)2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。
实施例821-(6-氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由0.14g(0.67mmol)6-氟-7-溴苯并呋喃和0.068g(0.67mmol)2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝235(M+H)实施例831-(4，6-二氯苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由0.31g(1.2mmol)4，6-二氯-7-溴苯并呋喃和0.12g(1.2mmol)2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝286(M+H)实施例841-(5-氟-6-氯苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由0.24g(0.95mmol)5-氟-6-氯-7-溴苯并呋喃和0.09g(0.95mmol)2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MSm/e＝269(M+1)实施例85N-(丁基)7-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-甲酰胺二盐酸盐向0.055g(0.16mmol)7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-羧酸在0.5ml二氯甲烷中的溶液依次加入0.034g(0.18mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、20μl(0.19mmol)丁胺和催化量的二甲基氨基吡啶。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。此溶液依次用1N氢氧化钠和水洗。留下的有机相减压浓缩，残余物在硅胶上色谱分离，用含2％2N氨/甲醇的二氯甲烷洗脱。将含N-(丁基)7-(1-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-甲酰胺的级分合并，减压浓缩。残余物溶在三氟乙酸中，室温下搅拌约2小时。减压除去挥发物，残余物用氯化氢处理，得到标题化合物。MSm/e＝302(M+)实施例86N-[2-(哌啶-3-基)乙-1-基]7-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-甲酰胺二盐酸盐由0.046g(0.13mmol)7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-羧酸和19μl(0.17mmol)3-(2-氨乙基)吡啶出发，基本上如实施例101中所述，制备0.042g(75％)标题化合物。MSm/e＝351(M+H)
实施例87N-[2-(吡啶-2-基)乙-1-基]7-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-甲酰胺二盐酸盐由0.050g(0.14mmol)7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-5-羧酸和21μl(0.17mmol)2-(2-氨乙基)吡啶出发，基本上如实施例101中所述，制备0.036g(59％)标题化合物。MSm/e＝351(M+H)实施例881-(4-氯-5-氟苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基哌嗪富马酸盐由4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤V中所述，制备标题化合物。元素分析理论值C13H14N2OCIF-C4H4O4C，53.06；H，4.72；N，7.28。实验值C，52.84；H，4.57；N，7.21。
通用步骤VI苯并呋喃与1-(苄基)-2，5-二取代哌嗪的偶合将1当量适当取代的苯并呋喃在氮气下溶于无水甲苯中。用1.0-1.2当量1-苄基-2，5-二取代哌嗪、1.4当量叔丁醇钠、0.04当量外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和0.02当量三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(aba)3)处理该溶液。将反应混合物抽气并用氮气吹洗，然后在约100℃加热约5小时。将反应混合物冷却至室温，搅拌约15小时，然后倒入乙醚中，经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，残余物用离子交换色谱法(Varian SCX 60cc/10g)处理，依次用含50％甲醇的二氯甲烷、甲醇和2M氨/乙醇洗脱。将含4-苄基-2，5-二取代-1-苯并呋喃基哌嗪的级分合并，减压浓缩。
然后将4-苄基-2，5-二取代-1-苯并呋喃基哌嗪去苄基化，基本上如通用步骤V中所述形成盐。基本上按此步骤制备实施例89-93的化合物。
实施例891-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出发，基本上如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C14H17N2OF-C4H4O4C，59.33；H，5.81；N，7.69。实验值C，59.05；H，5.78；N，7.44。
实施例901-(4-氯-5-氟苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4-氯-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出发，基本上如上所述地制备标题化合物。HRMSC14H16N2OClF理论值283.1013。实验值283.1017。
实施例911-(4-甲基-5-氟苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由4-甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5-(R)-甲基哌嗪出发，基本上如上所述地制备标题化合物。元素分析理论值C15H19N2OF-C4H4O4C，60.31；H，6.13；N，7.40。实验值C，60.57；H，5.84；N，7.28。
实施例921-(5-氯苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(S)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氯-7-溴苯并呋喃和1-苄基-2(S)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出发，基本上如上所述地制备标题化合物。
实施例931-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2(R)-甲基-5(R)-甲基哌嗪富马酸盐由5-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-2(R)-甲基-5(R)-甲基哌嗪出发，基本上如上所述地制备标题化合物。HRMSC14H17N2OF理论值249.1403。实验值249.1394。
实施例941-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，2-二甲基哌嗪富马酸盐1-(三苯甲基)氨基-2-(5-氟苯并呋喃-7-基)氨基-2-甲基丙烷将5.0g(23.3mmol)5-氟-7-溴苯并呋喃、10.3g(32.6mmol)1-(三苯基甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷、0.87g(1.4mmol)外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、0.64g(0.7mmol)三(二亚苄基丙酮)合二钯和3.13g(32.5mmol)叔丁醇钠在60ml无水甲苯中的混合物脱气并用氮气吹洗。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用50ml乙醚稀释，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用15∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到7.6g(70％)所要产物。1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，2-二甲基-5，6-二氧代哌嗪将7.6g(16.4mmol)1-(三苯甲基)-氨基-2-(5-氟苯并呋喃-7-基)氨基-2-甲基丙烷在300ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。向此溶液中依次加入10.1ml(72.3mmol)三乙胺和3ml(32.7mmol)氯氧乙酸甲酯。在室温下搅拌该混合物18小时，然后再加入10.1ml(72.3mmol)三乙胺和3ml(32.7mmol)氯氧乙酸甲酯。搅拌4小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到3.2g(70％)所要的化合物。还原向0.55g(2mmol)1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，2-二甲基-5，6-二氧代哌嗪在20ml四氢呋喃中的悬浮液中加入5ml(10mmol)硼烷二甲基硫醚络合物(2M四氢呋喃溶液)。室温下搅拌约18小时后，逐滴加入甲醇使反应停止。当加入甲醇不再放出气体时，加入1.5ml浓盐酸，将形成的反应混合物搅拌15分。将反应混合物减压浓缩，残余物进行离子交换色谱(Varian SCX 60cc/10g)，依次用甲醇和1∶1的二氯甲烷∶2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩。残余物溶在二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁酯处理。室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到0.59g(85％)1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，2-二甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪。将此物质溶于10ml 4M HCl/二噁烷中，室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，残余物进行离子交换色谱(Varian SCX60cc/10g)，依次用甲醇和1∶1的二氯甲烷∶2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并，减压浓缩，得到1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，2-二甲基哌嗪。将此物质用富马酸处理，得到0.40g(68％)标题化合物。m.p.＝162-165℃HRMSC14H17N2OF理论值249.1403。实验值249.1400。
实施例951-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由0.31g(1.33mmol)5，6-二氟-7-溴苯并呋喃和0.27g(1.46mmol)1-(叔丁氧羰基)哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备标题化合物。
实施例961-(3，4-二甲基-5-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐由0.22g(0.93mmol)3，4-二甲基-5-氟-7-溴苯并呋喃和0.19g(1.02mmol)1-(叔丁氧羰基)哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝249(M+1)
实施例971-(5-氰基-6-氟苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐由5-氰基-6-氟-7-溴苯并呋喃和1-(叔丁氧羰基)哌嗪出发，基本上如通用步骤II中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝246(M+1)实施例98顺和反-1-(5-氟苯并呋喃-6-基)哌嗪盐酸盐0.26g(1.21mmol)5-氟-6-溴苯并呋喃与0.55g(4.84mmol)2，5-二甲基哌嗪在通用步骤III中所述条件下偶合，得到两个组分。
反式异构体是快洗脱的异构体，将其转化成盐酸盐。MS(ES)m/e＝249(M+)顺式异构体是慢洗脱的异构体，也被转化成盐酸盐。MS(ES)m/e＝249(M+)实施例991-(4-氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪草酸盐由4-氟-7-溴苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。m.p.＝192℃(分解)MS(FD)m/e＝235(M+1)元素分析理论值C13H15N2OF-C2H2O4C，55.55；H，5.28；N，8.64。实验值C，55.48；H，5.15；N，8.64。
实施例1001-(4-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪草酸盐由4-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。m.p.＝191℃(分解)MS(FD)m/e＝235(M+1)元素分析理论值C13H15N2OF-C2H2O4C，55.55；H，5.28；N，8.64。实验值C，55.40；H，5.37；N，8.53。
实施例1011-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由5，6-二氟-7-溴苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝253(M+)实施例1021-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由5，6-二氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝253(M+)实施例1031-(5-甲基-6-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由5-甲基-6-氟-7-溴苯并呋喃和2(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝248(M+)实施例1041-(3-甲基-6-氟苯并呋喃-7-基)-3(R)-甲基哌嗪盐酸盐由3-甲基-6-氟-7-溴苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝248(M+)实施例1051-(3-甲基-6-氟苯并呋喃-7-基)-3(S)-甲基哌嗪盐酸盐由3-甲基-6-氟-7-溴苯并呋喃和2(R)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤IV中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝248(M+)
实施例1061-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪盐酸盐由6-氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤V中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝235(M+1)实施例1071-(4，5，6-三氟苯并呋喃-7-基)-2(S)-甲基哌嗪盐酸盐由4，5，6-三氟-7-溴苯并呋喃和1-苄基-3(S)-甲基哌嗪出发，基本上如通用步骤V中所述，制备标题化合物。MS(ES)m/e＝270(M+)实施例108顺-1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪的非对映异构体的分离将顺-1-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，3-二甲基哌嗪(实施例85)的非对映体混合物在4.6×250mm的Chiralpak AD柱上进行手性色谱分离，用含2％乙醇和0.2％二甲基乙胺的庚烷洗脱。回收到基本上不含另一非对映体的较快和较慢洗脱的非对映体。
本发明化合物与5-HT2c受体亚型的结合能力基本上按Wainscott所述测定(Wainscott等，药理学和实验治疗学杂志(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)，276，720-727，1996)。膜制备将稳定地用人5-HT2c受体转染的AV 12细胞在悬浮液中生长，用离心法收取，重新悬浮在50ml tris-HCl(pH 7.4)中，在-70℃冷冻。在试验当天，将一部分细胞解冻，重新悬浮于40ml 50mMtris-HCl(pH 7.4)中，在4℃于39,800×g下离心10分钟。将形成的粒状沉淀再悬浮，于37℃培养10分钟以除去内源性血清紧张素，然后再离心2次。用于测定5-HT2c受体亲合性的[125I]-DOI结合简言之，将制得的细胞膜加到化合物在最终溶液中的稀释液中，在该溶液里含有50mM tris-HCl(pH7.4)，9.75mM MgCl2，0.5mM EDTA，10μM巴吉林，0.1％抗坏血酸钠和0.1nM[125I]-DOI，以及用于确定非特异结合的10μM米安舍林。所有培养(800μL)均在37℃进行30分钟，然后收取在预先用0.5％聚乙烯亚胺润湿的GF/C滤膜上，用各为1ml的冰冷的50mM tris-HCl(pH 7.4)洗4次，在γ计数器上计数。采用DeLean所述的四参数对数公式(DeLean等，分子药理学(Molecular Pharmacology)，21，5-16(1982))对浓度响应曲线进行非线性回归分析。用Cheng-Prusoff方程(Cheng等，生物化学药理学(Biochem.Pharmacol.)22，3099-3108，1973)将IC50值转化成K1值。
在基本上按照上述步骤测定时发现，本发明的代表性化合物对于5-HT2c受体具有亲合性。
5-HT2c受体功能性地与特异性G-蛋白偶合。5-HT2c的G-蛋白偶合受体的激动剂活化造成G蛋白的亚基(Gαq或Gαi)中释放出GDP和随后与GTP结合。稳定的类似物[35S]-GTPγS的结合是这种受体活化的一个指示。[35S]-GTPγS结合微量滴板中[35S]-GTPγS与Gαq或Gαi结合的免疫吸附闪烁亲近测定(ISPA)是根据已发表的条件(DeLapp等，药理和实验治疗学杂志(JPET)，289，946-955，1999)作了修改。将试验化合物溶于DMSO中，用含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、100mM NaCl和0.2mM EGTA的试验缓冲液稀释。对于12个试验浓度进行了培养，体积为200μL。培养物中还含有0.1μM GDP和0.25nM[35S]-GTPγS。加入用人5-HT2c受体稳定转染的AV12细胞的膜匀浆物，将微量滴板在室温下培养30分。通过加入NonidetP-40(最终浓度0.27％)使培养终止，随后加入兔多克隆抗Gαq/11抗体(每孔0.2μg)和抗兔闪烁亲近测定珠(Amersham；每孔1.25mg，最终体积为290μL)。将该混合物在室温下培养30分以完成与Gαq/11结合的[35S]-GTPγS的免疫吸附。将微量滴板短时间离心以使小珠沉集。利用微量滴板闪烁光度计(Wallac)定量测定[35S]-GTPγS的结合。利用在个人电脑上运行的GraphPad Prism软件，对数据进行非线性回归分析，使用5-HT对照样浓度-响应曲线以确定[35S]-GTPγS结合的最大受激作用。
对本发明的代表性化合物进行了[35S]-GTPγS测定，发现它们是5-HT2c受体的激动剂。
在一项摄食试验中显示了通常的5-HT2c受体激动剂，特别是本发明的化合物，治疗肥胖症的能力。禁食后摄食试验试验前将雄性鼠禁食18小时。先将鼠分派成治疗组或对照组(N＝8)，然后称重，口服药物或载体，放回到各自的笼子。30分钟后，动物可获得食物。在试验动物可得到食物之前和之后的1、2和4小时将食物和料槽称重。利用单向方差分析法和Dannett因果推理试验，将治疗组动物消耗加洒落的食物重量与对照动物消耗加洒落的食物重量相比较。
在摄食试验中试验了本发明的代表性化合物，发现它们降低了禁食鼠的食物消耗。
虽然本发明方法中使用的化合物可以无需配制而直接服用，但通常是以含有可药用赋形剂和至少一种活性组分的药物组合物的形式服用这些化合物。这些组合物可以以各种途径服用，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内用药。本发明方法中使用的很多化合物作为可注射的和口服的组合物都是有效的。这些组合物是以药学领域中众所周知的方式制备，组合物中含有至少一种活性化合物。例如参见Remington药物科学(Remington′s Pharmaceutical Science)，第16版，1980。
在制备本发明中使用的组合物时，活性组分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或包封在胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂作稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或液体物质，对活性组分起着赋形剂、载体或介质的作用。例如，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含例如高达10％重量活性组分的软膏剂、软和硬明胶胶囊栓剂、灭菌的可注射液、或灭菌的带包装粉末。
在制备制剂时，可能需要将活性组分研磨以便在与其它组分混合之前具有合适的颗粒尺寸。如果活性化合物基本上不溶，通常要研磨至粒度小于200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，则通常利用研磨调节粒度，以实现在制剂中基本上均匀分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄着胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可另外含有润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；以及矫味剂。本发明组合物可以用本领域已知的方法配制成在患者服用后迅速释放、持续释放或延缓释放。
组合物优选配制成单位剂型，每剂量中含约0.05至约100mg，更常见的是约1.0-30mg活性组分。“单位剂型”一词是指适合作为人和其它哺乳动物单位剂量的物理上分离的单元，每个单元中含有按计算能产生所要求的治疗作用的预定数量的活性物质和与其组合的合适的赋形剂。
活性化合物一般在很宽的剂量范围内有效。例如，日剂量通常为约0.01至约30mg/kg。在治疗成年人时，特别优选约0.1-15mg/kg/天，一次或分几次用药。但是应该理解，实际服用的数量要由医生根据相关环境确定，这包括要治疗的病症，选择的服药途径，服用的具体化合物，患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重程度。因此，以上的剂量范围不是想以任何方式限制本发明的范围。在某些情形，低于上述范围低限的剂量水平可以更有利，而在另一些情形，可以使用更高的剂量而不会造成任何有害的副反应，倘若这些较高的剂量是分成几个较小的剂量全天给药的话。
制剂实施例1制备含以下成分的明胶硬胶囊量组分 (mg/胶囊)实施例10化合物 30.0淀粉305.0硬脂酸镁5.0将以上组分混合，按340mg的量装入明胶硬胶囊中。
制剂实施例2用以下成分制备片剂量组分 (mg/片)实施例11化合物 25.0微晶纤维素 200.0胶体二氧化硅10.0硬脂酸 5.0将各组分掺混并压制成片，每片重240mg。
制剂实施例3制备含以下组分的干粉吸入剂组分 重量％实施例12化合物 5乳糖 95将活性混合物与乳糖混合，将该混合物加到干粉吸入器中。
制剂实施例4制备每片含30mg活性组分的片剂如下量组分 (mg/片)实施例76化合物 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4.0mg羧甲基纤维素钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1.0mg总计 120mg将活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉末混合，然后通过16目美国筛。将这样得到的颗粒在50-60℃干燥并通过16目美国筛。然后向该颗粒中加入预先通过30目美国筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压成重120mg的片剂。
制剂实施例5每只含40mg药物的胶囊制备如下量组分 (mg/只)实施例50化合物 40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸镁1.0mg总计150.0mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，装入硬明胶胶囊，每只150mg。
制剂实施例6含25mg活性组分的栓剂制备如下组分 量实施例59化合物 25mg饱和脂肪酸甘油酯至 2000mg使活性成分通过60目美国筛，悬浮在用最低所需热量事先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称2.0g容量的栓剂模具中并令其冷却。
制剂实施例7每5.0ml剂量中含50mg药物的混悬剂制备如下组分 量实施例74化合物 50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸钠 10.0mg香料和着色剂 适量纯化水至 5.0ml将药物、蔗糖和黄原胶掺混，通过10目美国筛，然后与事先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素在水中的溶液混合。将苯甲酸钠、香料和着色剂用一些水稀释，在搅拌下加入。充分混合后加至所要求的体积。
制剂实施例8各含15mg药物的胶囊制备如下量组分 (mg/只)实施例17化合物 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸镁 3.0mg总计 425.0mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，装入硬明胶胶囊，每只425mg。
制剂实施例9静脉内制剂可以制备如下组分 量实施例39化合物 250.0mg等渗盐水 1000ml制剂实施例10一种局部施用的制剂可以制备如下组分 量实施例42化合物 1-10g乳化蜡 30g液体石蜡 20g白软石蜡 至100g将白软石蜡加热至熔。掺入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入活性组分，继续搅拌直到分散。然后将混合物冷却成固体。
制剂实施例11每片含10mg活性组分的舌下或颊含片剂可以制备如下量组分(每片)实施例57化合物 10.0mg甘油210.5mg水 143.0mg柠檬酸钠4.5mg聚乙烯醇26.5mg聚乙烯吡咯烷酮 15.5mg总计410.0mg将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过连续搅拌混合在一起，并保持温度为约90℃。当聚合物溶于溶液中时，将溶液冷却至约50-55℃，缓慢地混入药物。将均匀的混合物倒入由惰性材料制成的模型中，制得厚度约2-4mm的含药物的扩散基体。然后将此扩散基体切成适当尺寸的个别药片。
另一种优选用于本发明方法中的制剂采用透皮释放装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用来以受控数量连续或不连续地输注本发明化合物。用来释放药剂的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。例如见1991年6月11日颂布的美国专利5,023,252，这里引用作为参考。这类贴剂可以构造成连续释放、脉动式释放或者在需要时释放药剂。
常常希望或者需要将药物组合物直接或间接地引向大脑。直接方法通常涉及将药物传送导管置入宿主的心室系统中以便绕过血脑屏障。在1991年4月30日颂布的美国专利5,011,472中描述了这样一种可植入的传送系统，用来将生物因子输送到体内特定的解剖学部位，该专利在这里引用作为参考。
一般优选用间接方法，该方法通常涉及通过将亲水性药物转化成脂溶性药物或前药来配制组合物，使药物隐性化。隐性化一般是通过封阻药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团来实现，这使药物更具脂溶性和容易穿透血脑屏障。或者是，通过动脉内输注能短暂打开血脑屏障的高渗溶液可以提高亲水性药物的输送。
为施用本发明方法中使用的化合物所采用的制剂的类型，可以由所用的具体化合物，希望由服药途径及化合物得到的药物动力学型式，以及患者的状况来决定。
权利要求
1.式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。
2.一种药物制剂，其中含有与可药用的载体、稀释剂或赋形剂组合的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。
3.一种增强哺乳动物中5-HT2c受体的活化的方法，包括使需要这种活化的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。
4.一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，包括使需要这种治疗的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原于一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。
5.一种治疗哺乳动物抑郁症的方法，包括使需要这种治疗的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟己-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。
6.权利要求3、4或5中任一项的方法，其中哺乳动物是人。
全文摘要
本发明提供了血清素的式I苯并呋喃化合物,其中A、B、R
文档编号A61K31/551GK1365359SQ00811050
公开日2002年8月21日 申请日期2000年7月21日 优先权日1999年7月29日
发明者K·布里纳, J·P·博克哈特, T·P·博克霍德, B·E·昆宁哈姆, M·J·菲舍, W·H·格里顿, S·C·米勒, J·T·穆拉尼, M·R·雷恩哈德, D·C·汤普森, 小L·L·温尼罗斯基, 徐彦平 申请人:伊莱利利公司