治疗变应性皮肤疾病的外用制剂的制作方法

专利名称：治疗变应性皮肤疾病的外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗变应性皮炎的外用制剂以及变应性皮炎的治疗方法。更详细地说，本发明涉及治疗变应性皮炎的外用制剂，其中含有乙酰水杨酸作为唯一的活性成分，并且本发明涉及用含有乙酰水杨酸作为唯一活性成分的外用制剂治疗变应性皮炎的方法。
目前有许多抗变态反应药出售。如果以口服制剂给药，令人忧虑的是其副作用例如瞌睡、无精打采等。
另一方面，使用含有非甾族抗炎剂的外用制剂，但是其副作用也使人担心，例如皮肤刺激、接触性皮炎等。
此外，尽管类固醇外用主要用于治疗变应性皮炎，但是这些类固醇不仅仅令人担心其副作用例如皮萎缩、类固醇潮红、毛细血管扩张等，而且在反复使用时，这些类固醇还令人担心其经皮吸收移行到血液中、并可能产生全身性的不良作用。
乙酰水杨酸(下文可称之为阿司匹林)具有强的止痛活性、退热活性和抗风湿活性，而其副作用小并且其安全性是优异的。因此，阿司匹林很久以来一直被广泛使用。
近来对含有乙酰水杨酸的外用制剂的应用进行了研究。结果是，在公开的专利说明书中公开了具有优异经皮吸收性质的组合物、新的凝胶组合物或带状制剂、改善了存放期和稳定性的硬膏剂和具有优异的药物吸收以及低刺激性的硬膏剂。
此外，阐明了乙酰水杨酸的新用途、治疗神经痛的软膏(日本专利公开A3-72426)、治疗皮肤损伤的外用制剂(日本专利公开A9-235232)、治疗血栓形成和预防性治疗癌的经皮给药系统(日本专利公开8-504198)。
另一方面，在日本专利公开A8-208487中表明对于变应性皮炎的治疗方法，通过向含有肾上腺皮质激素的制剂中掺入乙酰水杨酸可以减少肾上腺皮质激素的剂量。但是，由于反复(连续)给药造成的副作用仍是令人担心的。
本发明人最早研究并且发现，通过将乙酰水杨酸作为唯一的活性成分掺入外用制剂中制备的制剂对变应性皮炎具有优异治疗活性，并且比含有类固醇的外用制剂副作用减小。本发明因此得以完成。
如在下面的药理学试验中所示，已经证实，本发明用于治疗变应性皮炎的外用制剂显示出在I型变态反应试验动物模型和IV型变态反应试验动物模型中具有优异的抗变态反应活性。
此外，通过将本发明含乙酰水杨酸作为唯一活性成分的制剂与日本专利公开A8-208487中公开的含乙酰水杨酸的类固醇软膏进行比较，发现本发明制剂在副作用方面优于含乙酰水杨酸的类固醇。
本发明外用制剂所适用的变应性皮炎的实例是特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、皮脂溢性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎(lichenVidal)、钱币状湿疹、内务性(house-wife)湿疹、光毒性(phototoxic)皮炎、被昆虫螯伤、瘙痒等。
在日本药典XIII中描述了本发明外用制剂中所含的乙酰水杨酸。
在该外用制剂中乙酰水杨酸的含量取决于制剂的形式，但是总重量的0.05-80％、优选0.1-70％、更优选0.5-50％。当乙酰水杨酸的量大于80％重量时，它不能保持外用制剂的物理性质。当乙酰水杨酸的量小于0.05％重量时，乙酰水杨酸的药理活性不足以显示。因此大于80％或小于0.05％重量是不优选的。
本发明的外用制剂没有限制，只要它是其中乙酰水杨酸可直接用于皮肤局部表面的制剂，例如软膏、溶液(例如悬浮液、乳液、洗剂)、泥敷剂(cataplasms)、带状制剂(tapes)、气雾剂和外用粉末。
乙酰水杨酸的量取决于制剂，但是在软膏、乳膏、凝胶和洗剂中的重量为0.05-30％，在泥敷剂中的重量为0.1-20％，在带状制剂中的重量为5-50％，在外用粉末中的重量为10-80％。
除了本发明制剂的活性成分之外可以使用的其他成分是常规外用制剂中使用的任何成分。
对于软膏、乳膏、凝胶和洗剂，可以加入基质，例如白凡士林(矿脂)、黄凡士林、羊毛脂、纯化蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化油、烃类胶质(hydrocarbon gel)、聚乙二醇、液体石蜡和角鲨烷；溶剂或加溶剂，例如油酸、肉豆蔻酸异丙酯、甘油三异辛酸酯、克罗他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、脂族醇和醇；抗氧化剂，例如生育酚衍生物、L-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚；抗菌剂，例如对羟基苯甲酸盐或酯；润湿剂，例如甘油、丙二醇和透明质酸钠；表面活性剂，例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增稠剂，例如羧乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；稳定剂；防腐剂；吸收促进剂和其他合适的填充剂。
对于泥敷剂，可以加入增粘剂(tackifiers)，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚物；交联剂，例如硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铝、硅铝酸镁(magnesium alminometasilicate)和氨基乙酸二羟基铝；增稠剂，例如聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；多元醇，例如甘油、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇和1，3-丁二醇；表面活性剂，例如聚氧乙烯衍生物；香料，例如1-薄荷醇；抗菌剂，例如对羟基苯甲酸盐或酯；净化水和其他合适的填充剂。
对于带状制剂，可以加入胶粘剂(tacking agent)，例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(stylene-isoprene-stylene)嵌段共聚物和丙烯酸酯树脂；增粘树脂，例如脂环族饱和烃类树脂、氢化松香树脂和萜烯树脂；软化剂，例如液体胶和液体石蜡；抗氧化剂，例如二丁基羟基甲苯；多元醇，例如聚乙二醇；吸收促进剂，例如油酸；表面活性剂，例如聚氧乙烯衍生物和其他合适的填充剂。此外，可以在制备含水带状制剂中加入吸水聚合物例如聚丙烯酸钠和聚乙烯醇以及少量净化水。
对于气雾剂，可以加入基质，例如白凡士林(矿脂)、黄凡士林、羊毛脂、纯化蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化油、烃类胶质、聚乙二醇、液体石蜡和角鲨烷；溶剂或加溶剂，例如油酸、肉豆蔻酸异丙酯、甘油三异辛酸酯、克罗他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸异丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、脂族醇和醇；抗氧化剂，例如生育酚衍生物、L-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚；抗菌剂，例如对羟基苯甲酸盐或酯；润湿剂，例如甘油、丙二醇和透明质酸钠；表面活性剂，例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增稠剂，例如羧乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，如在软膏、乳膏、凝胶或洗剂中所用的；稳定剂；缓冲剂；甜味剂；悬浮剂；乳化剂；矫味剂；防腐剂；吸收促进剂和其他合适的填充剂。
对于外用粉末，可以向其中加入填充剂，例如马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉、滑石和氧化锌，以及其他合适的添加剂。
按照常规的外用制剂的制备方式，例如通过将每种成分充分捏和(根据需要加入合适的基质)，可以制备本发明的外用制剂。
根据需要，将如此制备的制剂施用在损伤处。
表1含阿司匹林的软膏成分

实施例11-15(洗剂)按照表2所示的成分，向温热的油层中加入阿司匹林使其溶解或分散。另外将其他成分溶解在预先温热的净化水中，在剧烈搅拌下将油层加至其中。在逐渐冷却下将该混合物混合均匀，得到洗剂。
表2含阿司匹林的洗剂成分

实施例16-20(凝胶)按照表3所示的成分，在水浴上使水溶性聚合物溶解后，将阿司匹林溶解或者分散在溶剂中，并将这些成分与其他基质搅拌至均匀，得到凝胶。
表3含阿司匹林的凝胶成分

实施例21-25(乳膏)按照表4所示的成分，在水浴上使固体基质溶解后，将溶解或者分散在溶剂中的阿司匹林加至其中。将水溶性基质溶解在水中，并将其温热的溶液加至混合物中。将该混合物捏和直至其均匀，得到乳膏。
表4含阿司匹林的软膏成分

实施例26-30(带状制剂)按照表5所示的成分，向由丙烯酸酯树脂或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物组成的胶粘剂(tacking agent)中加入脂环族饱和烃类树脂、液体石蜡、聚丁烯和抗氧化剂等，并在搅拌下将该混合物溶解在有机溶剂例如甲苯等中，或者通过在搅拌下加热使该混合物熔融。向其中加入阿司匹林，并将所得混合物涂布在释放纸上，如果是溶液型，则将所得混合物涂布在释放纸上并干燥。将释放纸层压在柔韧载体上，并切割成所需的大小，得到带状制剂。
表5含阿司匹林的带状制剂的成分

实施例31-33(泥敷剂)按照表6所示的成分，将增粘剂(tackifier)例如聚丙烯酸等和增稠剂在多元醇例如甘油等中加热溶解。冷却后，掺入阿司匹林和其他填充剂至均匀，并向其中加入交联剂，得到粘合凝胶基质。将该凝胶基质涂布在合适的载体例如无纺织物上，切割成所需的大小，得到泥敷剂。
表6含阿司匹林的泥敷剂成分

实施例34-36(粉末)按照表7所示的成分，将马铃薯淀粉、氧化锌和阿司匹林充分混合，得到粉末。
表7含阿司匹林的粉末的成分

实施例37-38(软膏)按照表8所示的成分，采用与实施例1-5(软膏)相同的方法制备软膏。
表8含阿司匹林的软膏成分

比较实施例1-4按照日本专利公开A8-208487所述的方法，制备含阿司匹林和地塞米松或泼尼松龙的软膏(比较实施例1-4示于下面表9和表10中)。
表9含阿司匹林和地塞米松的软膏成分

表10含阿司匹林和泼尼松龙的软膏成分

试验[A]据认为变应性皮炎是由速发型变态反应(I型变态反应)和迟发型变态反应(IV型变态反应)引起的。对于本发明治疗变应性皮炎的制剂，使用I型变态反应试验动物模型进行48小时的同源被动皮肤过敏(同源PCA)反应试验，并使用IV型变态反应试验动物模型进行苦基氯引起的迟发型变态反应试验。评价对I型变态反应和IV型变态反应的药理学作用。试验实施例1通过PCA反应对I型变态反应的作用在该试验中使用Wistar雄性大鼠(约200-250克，10只大鼠/组)。除去大鼠背部的毛发后，在背部皮肤中线两侧皮内注射用生理盐水稀释40倍的各0.1ml二硝基酚结合的蛔虫提取物(DNP-As)(因子512)的抗血清，使其被动致敏。48小时后，静脉内注射1ml Evans蓝(0.5％)/含DNP-As(1mg)的生理盐水，诱导PCA反应。诱导PCA反应后30分钟，将大鼠放血处死，取下背部的皮肤。用滑动卡规从内侧测量蓝色印迹PCA反应区域的宽度和长度，并计算印迹面积。在施用DNP-As前5小时，向施用了抗-DNP-As血清的区域上分别施用50mg实施例1-5的软膏和软膏基质。制剂的评价以蓝色印迹面积表示，与对照组进行比较。
结果示于表11中。
表11

平均值±标准误差如上面表11所示，与未处理的对照组和软膏基质组相比，含阿司匹林的制剂显著抑制同源PCA反应48小时，并且对I型变态反应显示优异的抑制活性。试验实施例2通过PCA反应对I型变态反应的作用按照试验实施例1的方法，使用一组6只Wistar雄性大鼠(重约165-175克)，对洗剂(实施例11-13和基质A)、凝胶(实施例16-18和基质B)和乳膏(实施例21-23和基质C)进行评价。对于洗剂、凝胶和乳膏，在施用DNP-As前5分钟，将各制剂(1ml)涂布在纱布(5cm×5cm)上，并将其贴敷在施用了抗-DNP-As血清的区域上。制剂的评价以蓝色印迹面积表示，与对照组进行比较。
结果示于表12中。
表12

平均值±标准误差如上面表12所示，与未处理的对照组和各软膏基质组相比，含阿司匹林的洗剂、凝胶和乳膏分别显著抑制同源PCA反应48小时，并且对I型变态反应显示优异的抑制活性。试验实施例3通过PCA反应对I型变态反应的作用按照试验实施例1的方法，使用一组6只Wistar雄性大鼠(重约165-175克)，对带状制剂(实施例26-28和基质A)和泥敷剂(实施例31-33和基质B)进行评价。对于带状制剂和泥敷剂，在施用DNP-As前5分钟，将各制剂(5cm×5cm)贴敷在施用了抗-DNP-As血清的区域上。带状制剂和泥敷剂的基质重量分别为0.25克/5cm×5cm和2.5克/5cm×5cm。制剂的评价以蓝色印迹面积表示，与对照组进行比较。
结果示于表13中。
表13

平均值±标准误差如上面表13所示，与未处理的对照组和各软膏基质组相比，含阿司匹林的带状制剂和泥敷剂分别显著抑制同源PCA反应48小时，并且对I型变态反应显示优异的抑制活性。试验实施例4对苦基氯引起的迟发型变态反应(IV型变态反应)的作用在该试验中使用雄性ICR小鼠(重约30克)。将7％苦基氯/乙醇溶液的溶液(0.1ml)施用在去毛致敏的小鼠腹部。致敏后6天，在右耳廓上施用1％苦基氯/橄榄油溶液的溶液(0.02ml)以初次引发(primarily induce)。24小时后，用针盘厚度量规测量左、右耳廓的厚度，并计算每只左耳廓的右耳廓增加率。该增加率被认为是水肿率。选择被初次引发完全致敏的小鼠(10只小鼠一组)。初次引发后4天，重复致敏。6天后，进行二次引发，并用针盘厚度量规测量左、右耳廓的厚度。二次引发后24小时，计算每只左耳廓的右耳廓增加率，得到水肿率。
在二次引发后6小时和8小时，将各50mg的软膏(实施例8、9和比较实施例)施用在引发区域上。制剂的评价以水肿率表示，与对照组进行比较。
结果示于表14中。
表14苦基氯引起的迟发型变态反应

平均值±标准误差如上面表14所示，与未处理的对照组和软膏基质组相比，含阿司匹林的软膏显著抑制苦基氯引起的迟发型变态反应，并且对IV型变态反应显示优异的抑制活性。
试验[B]感染疾病的加重作为类固醇的一个副作用经常成为问题。另一方面，皮肤的屏障功能的减小是变应性皮炎的一个成因因素。正如从许多细菌存在于正常皮肤组织中的事实所理解的，当类固醇给患有变应性皮炎的患者施用时，由于致免疫性下降，易于引起感染疾病是众所周知的。因此，使用本发明仅含阿司匹林作为活性成分的软膏和日本专利公开A8-208487中所述的含阿司匹林和类固醇的软膏，通过将胸腺和肾上腺重量减少设置为指标，对致免疫性(immunogenecity)下降进行评价。试验实施例5在该试验中使用Wistar雄性大鼠(8周龄，6只大鼠/组)。除去背部的毛发后，给大鼠带上颈圈，使其不会舔到背部的试验药物(实施例37、38和比较实施例1-4)。在背部5cm×5cm的区域内涂上试验药物7天(0.5克/大鼠/天)。给药后将大鼠处死，从大鼠上取下胸腺和肾上腺，并测量其重量。
结果示于表15中。
表15每一制剂给药后胸腺和肾上腺的重量(每体重(100g))

平均值±标准误差如表15所示，与比较实施例含阿司匹林和类固醇的软膏相比，本发明制剂(实施例37和38)不会太多地减少胸腺和肾上腺的重量。结果表明，本发明制剂不降低致免疫性。工业实用性的可能性本发明治疗变应性皮炎的外用制剂仅含阿司匹林作为活性成分，并且对由变应性皮炎引起的疾病具有优异的活性。此外，本发明的外用制剂不减少胸腺和肾上腺的重量，甚至当连续使用时也是如此，因此，本发明制剂属于副作用非常小的药物。本发明可以提供外用制剂，该制剂不仅仅对由变应性皮炎引起的疾病具有优异的效果，而且其副作用非常小。
权利要求
1.治疗变应性皮炎的外用制剂，仅含有乙酰水杨酸作为活性成分。
2.治疗变应性皮炎的外用制剂，由乙酰水杨酸和填充剂组成。
3.乙酰水杨酸作为仅有的活性成分在制备治疗变应性皮炎的外用制剂中的用途。
4.变应性皮炎患者的治疗方法，包括对所述患者经皮施用仅含乙酰水杨酸作为活性成分的制剂。
全文摘要
治疗变应性皮肤疾病的外用制剂，仅含阿司匹林作为活性成分，该制剂对变应性皮肤疾病具有优异的治疗效果而副作用小；以及通过使用这些外用药物治疗变应性皮肤疾病的方法。
文档编号A61P37/08GK1414855SQ00817977
公开日2003年4月30日 申请日期2000年12月15日 优先权日1999年12月28日
发明者稻本千子, 川田光裕, 川畑诚一郎, 中山大辅, 久一真一, 德田雅明 申请人:帝国制药株式会社