作为mip抑制剂的经取代的哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：作为mip抑制剂的经取代的哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明有关一种下式的经取代的哌嗪衍生物， 其异构体及其盐，尤其是其生理上可接受的盐，它具有有价值的药理性质。
上述式I化合物为微粒体甘油三酯-转移蛋白质(MTP)的有用抑制剂，因此适用于降低致动脉粥样化的脂蛋白的血浆含量。
上述通式I中，n代表2、3、4或5，X代表碳-碳键、氧原子、亚甲基、亚乙基、亚氨基或N-(C1-3-烷基)-亚氨基，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m-基，其中m代表2或3的值及其中氢原子可经C1-3-烷基置换或一个键结至氮原子的亚甲基可经羰基置换，Ra代表C1-6-烷氧基-、苯基-C1-3-烷氧基或氨基，其中氨基可经C1-3-烷基-、苯基-C1-4-烷基或苯基单或二取代，并且取代基可相同或不同，苯基-、萘基、四氢萘基、苯氧基或杂芳基、视情况可经羟基、C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基或C1-4-烷羰基氧基取代C1-9-烷基(它可在烷基部分经C1-3-烷基取代、经一或两个苯基、经萘基、芴基、苯氧基、杂芳基或C3-7-环烷基取代)、或经苯基取代的C3-7-环烷基，苯羰基、萘羰基、四氢萘羰基、苯氧羰基或杂芳羰基、视情况于烷基部分经一或两个苯基、经萘基、芴基、苯氧基、杂芳基或C3-7-环烷基取代的C1-9-烷羰基、或经苯基取代的C3-7-环烷羰基，
其中Ra所述的所有苯基、萘基及杂芳基部分都可经R1及R2基取代，其中R1代表氢、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C2-4-烯基、苯基、羟基、C1-4-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、苯基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基、C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基及R2代表氢、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基或C1-4-烷氧基，其中R1及R2基的所述烷基及烷氧基部分中的氢原子可全部或部分经氟原子取代，或R1与R2一起代表亚甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可经3个氯或溴或经3至5个氟原子取代，Rb代表羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷氧羰基-C1-3-烷羰基、C3-7-环烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中可相同或不同的R3及R4代表氢原子、其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-6-烷基及C1-3-烷氨基中的C1-3-烷基部分可经羧基或C1-3-烷氧羰基取代或于2或3位置也可经氨基、C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)氨基取代、C3-7-环烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3-烷基、苯基、萘基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可经氟、氯或溴原子、或经其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基、经羟基、C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)-氨羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或R3与R4与其间的氮原子一起代表3-至7-员环亚烷基亚氨基，其中6或7-员环亚烷基亚氨基的4位置的亚甲基又可经氧或硫原子、经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C1-3-烷基)-亚氨基置换，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，其中上述通式I中的三环基可经氟或氯原子、经甲基或甲氧基单-或二取代，且取代基可相同或不同，上述杂芳基意指含1、2或3个氮原子的6-员杂芳基，含有视情况经C1-3-烷基取代的亚氨基、氧原子或硫原子的5-员杂芳基，或视情况经C1-3-烷基取代的亚氨基及1或2个氮原子，或氧原子或硫原子及氮原子，其中苯环可通过亚乙烯基稠合至上述杂芳基，及其中上述基定义中的羧基可以被可于活体内转化成羧基的基或被在生理条件下是负电荷的基置换。
于活体内转化成羧基的基意指例如羟甲基、经醇酯化的羧基，其中醇部分优选为C1-6-烷醇、苯基-C1-3-烷醇、C3-9-环烷醇，其中C5-8-环烷醇可再经1或2个C1-3-烷基取代，其中3或4位置的亚甲基经氧原子或视情况经C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷氧羰基或C2-6-烷酰基取代的亚氨基取代的C5-8-环烷醇，及该环烷醇部分可再经1或2个C1-3-烷基取代、C4-7-环烯醇、C3-5-烷醇、苯基-C3-5-烯醇、C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇(但其中带有双或三键的碳原子与氧原子之间无键结)、C3-8-环烷基-C1-3-烷醇、总计含有8至10个碳原子的双环烷醇，其在双环烷基部分可再经1或2个C1-3-烷基取代、1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃醇或下式的醇Ra-CO-O-(RbCRc)-OH其中Ra代表C1-8-烷基、C5-7-环烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb代表氢原子、C1-3-烷基、C5-7-环烷基或苯基，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，及在生理条件下是负电荷的基意指羧基、羟基磺酰基、膦酰基、四唑-5-基、苯羰基氨羰基、三氟甲基羰基氨羰基、C1-6-烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯甲基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨羰基、苯基磺酰基氨羰基、苄基磺酰基氨羰基或全氟-C1-6-烷基磺酰基氨羰基。
再者，可含有2个以上碳原子的饱和烷基及烷氧基部分也包括其支链的异构体，例如异丙基、叔丁基、异丁基等。
优选的通式I化合物是其中X、Ya、Yb及Ra至Rc如上述定义及n代表3、4或5的值，其异构体及其盐。
通式I的特优化合物为其中n代表3或4，X代表碳-碳键或氧原子，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m基，其中m代表2或3及其中氢原子可被C1-3-烷基置换或被键结至氮原子的亚甲基经羰基置换，Ra代表C1-4-烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基，经C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或苯基单取代或经C1-3-烷基及苯基-C1-3-烷基或苯基二取代的氨基，其中烷基部分可为直链或支链，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、苯氧基或杂芳基，C1-5-烷基，经C5-7-环烷基、苯基、苯氧基、1-萘基、2-萘基、芴-9-基或杂芳基取代的C1-3-烷基，经两个苯基或经一苯基和一羟基、C1-3-烷氧羰基或C1-3-烷基羰氧基双取代的C1-3-烷基，经苯基取代的C3-7-环烷基，苯羰基或萘羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可独立地经R1及R2基取代，且Ra所述的所有萘基及杂芳基部分可经R2基取代，其中R1代表氢、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C3-4-烯基、苯基、羟基、C1-3-烷氧基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷羰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基及R2代表氢、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基或C1-3-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分中的氢原子可全部或部分经氟原子取代，或R1与R2一起代表亚甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可经3个氯原子或经3至5个氟原子取代，Rb代表C1-3-烷氧羰基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷羰基或R3NR4-CO基，其中R3代表氢原子或C1-3-烷基，及R4代表其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-6-烷基、C3-7-环烷基、苯基、萘基、吡啶基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可经氟、氯或溴原子、或经其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基、经羟基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，其中上述必要时在碳骨架上可被C1-3-烷基取代的杂芳基是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基，其中在氮原子上连结的氢原子可经C1-3-烷基取代，其中含有至少一个亚氨基的5-员单环或苯并稠合杂芳基是通过碳原子或氮原子键结，其中上述通式I中的三环基可再经氟或氯原子、经甲基或甲氧基取代，及含有2个以上碳原子的所有上述饱和烷基及烷氧基可为直链或支链，除非另有说明，其异构体及其盐。
通式I的最佳化合物为，其中n代表4，X代表碳-碳键，Ya代表羰基，Yb代表-(CH2)2-基，Ra代表苯基-C1-3-烷氨基，经苯基或芴-9-基取代的直链或支链C1-3-烷基，苯羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可独立经R1及R2基取代，其中R1代表氢、氟、氯或溴原子、氰基或其中全部或部分氢原子可经氟原子取代的C1-3-烷基，及R2代表氢、氟、氯或溴原子，Rb代表R3NR4-CO基，其中R3代表氢原子，及R4代表其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可经氟、氯或溴原子、或经其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基、经羟基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，其异构体及其盐。
下列为特别有用的化合物实例(1)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(2)9-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(3)9-{4-[4-(4-溴苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(4)9-{4-[4-(苄基氨基甲酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(5)9-(4-{4-[2-苯基丁酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(6)9-[4-(4-氯苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(7)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(8)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苄酰胺，(9)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(10)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(11)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(12)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(13)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(14)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(S)-2-甲基-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及(15)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(R)-2-甲基-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及其盐。
根据本发明，该新颖化合物可按照文献中已知方法获得，如按下列方法获得a.使通式II化合物与通式III化合物反应 式(II)中Rb、Rc、X、Yb及n如上述定义Ra-Ya-Z1，(III)式(III)中Ra及Ya如上述定义，及Z1代表羟基、亲核体离去基如卤原子例如氯、溴或碘原子，或者若Ya代表羰基，则Z1和相邻的Ra基中NH基的氢原子一起代表另一个碳-氮键。
该反应优选在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，必要时在有无机或有机碱及必要时在有脱水剂存在下，宜在-50至150℃，优选在-20至80℃的温度下进行。
当通式III化合物中Z1代表离去基时，该反应必要时在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，必要时在叔有机碱如三乙胺、吡啶或2-二甲氨基吡啶存在下，在有N-乙基二异丙胺(Hunig碱)存在下(其中这些有机碱可同时作为溶剂)或在有无机碱如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下，宜在-50至150℃，优选在-20至80℃的温度下进行。
当通式III化合物中Z1代表羟基时，该反应优选在有脱水剂存在下，例如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、六甲基二硅烷基胺、N，N’-二环己基羰二酰亚胺、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟硼酸盐、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑存在下及必要时还再有4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，宜在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚或环丁砜中及必要时在有反应促进剂如4-二甲氨基吡啶存在下，在-50至150℃，优选在-20至80℃的温度下进行。b.为了制备其中Rb代表C1-6-烷氧基羰基、C3-7-环烷基羰基或苯基-C1-3-烷氧基羰基或R3NR4-CO基(其中R3及R4如前述定义)的式I化合物使通式IV化合物与通式V化合物反应 式(IV)中Ra、Rc、X、Ya、Yb及n如前述定义H-Rb′ ，(V)式(V)中Rb′代表C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基或R3NR4基，其中R3及R4如前述定义，或与其反应性衍生物反应。
该反应宜与通式IV的相应卤化合物或酸酐在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或环丁砜中，必要时，在有无机或有机碱存在下，在-20至200℃，优选在-10至160℃的温度下进行。然而，其也可与游离酸必要时在有酸活化剂或脱水剂存在下，如在有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氢、硫酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、或1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，在-20至200℃的温度，优选在-10至160℃的温度下进行。
若依据本发明获得含有氨基或烷氨基的通式I化合物，则其可通过酰化转化成对应的酰基化合物，或若依据本发明获得含有硝基的通式I化合物，则可通过还原转化成对应的氨基化合物。
随后的酰化反应宜与对应的卤化物、酸酐或异氰酸酯在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或环丁砜中，必要时，在有无机或有机碱存在下，在-20至200℃，优选在-10至160℃的温度下进行。然而，其也可与游离酸，必要时在有酸活化剂或脱水剂存在下，如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氢、硫酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、TBTU或1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，在-20至200℃的温度，优选在-10至160℃的温度下进行。
硝基随后的还原反应宜以氢解进行如以氢在有催化剂如铂、钯/碳或阮内镍存在下，在适宜溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或冰醋酸中，必要时添加酸如盐酸并在1至7巴，优选1至5巴的氢气压下，以金属如铁、锡或锌在有酸如乙酸或盐酸存在下，与盐如硫酸铁(II)、氯化锡(II)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠，或与肼在阮内镍存在下，在0至100℃的温度，优选在20至60℃的温度下进行。
上述反应中，必要时所存在的任何反应性基如羟基、羧基、氨基、烷氨基或亚氨基可在反应期间通过在反应后可断裂的已知保护基保护。
例如羟基的保护基可为三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基，羧基的保护基可为三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基，及氨基、烷氨基或亚氨基的保护基可为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，及对氨基还可以是邻苯二甲酰基。
所用的任何保护基随后视情况例如在含水溶剂中如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾或非质子性地如在有碘三甲基硅烷存在下，在0至120℃，优选在10至100℃的温度下水解。然而，硅烷基也可使用氟化四丁基铵如前所述进行断裂。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基是在有催化剂如钯/碳存在下，于适宜溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，视情况添加酸如盐酸在0至100℃的温度下，优选在20至60℃的温度，及在1至7巴，优选3至5巴的氢气压下以氢经氢解而断裂。但2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中在苯甲醚存在下断裂。
叔丁基或叔丁氧羰基优选通过酸如三氟乙酸或盐酸处理或以碘三甲基硅烷，视情况使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚进行处理而断裂。
三氟乙酰基的断裂优选以酸如盐酸，视情况于有溶剂如乙酸中，在50至200℃的温度下处理，或以氢氧化钠溶液，视情况在溶剂如四氢呋喃存在下在0至50℃的温度下处理而进行。
再者，所得通式I化合物可解析成为其对映体和/或非对映体，如前述。因此，例如，顺/反式混合物可解析成其顺式及反式异构体，及具有至少一个旋光碳原子的化合物可分离成其对映体。
因此，例如，所得的顺/反式混合物可通过色层解析成其顺式及反式异构体，以消旋体获得的通式I化合物可通过本身已知方法分离(参考Allinger N.L.及Eliel E.L.的“立体化学概论”第6卷，Wiley Interscience，1971)成为其旋光对映体及含有至少2个不对称碳的通式I化合物可基于其物理化学性的差异使用已知方法如通过色层及/或分步结晶解析成为其非对映异构体，及若该等化合物以消旋态获得，则随后可解析成上述的对映异构体。
对映异构体优选通过在手性相上的柱分离或通过由旋光性溶剂再结晶或通过与旋光性物质(可与消旋化合物盐或衍生物如酯类或酰胺，特别为其酸及其活化衍生物或醇)反应，并基于溶解度差异分离所得盐或衍生物的非对映异构体混合物，而通过适宜试剂可由纯非对映异构体盐或衍生物释出游离对映体。特别可用的旋光性酸为例如D-及L-型酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-邻-甲苯酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或喹宁酸。旋光性醇可以是例如(+)或(-)-薄荷醇及酰胺中的旋光性酰基可以是例如(+)-或(-)-薄荷氧基羰基。
再者，所得式I化合物可通过无机或有机酸转化为其盐，特别是药物上使用时转化成生理可接受的盐。可用于此目的的酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
再者，若所得新颖式I化合物含有酸基如羧基，则若有要求随后可以无机或有机碱转化成其盐，特别是药物用途时转化成生理可接受性盐。可用于此目的的适宜的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
作为起始物所使用的式II至IV化合物是文献已知的，或可按文献已知方法获得或描述于实施例中。
例如通式II化合物的制得，使通式VI化合物 (其中Rb、X及n如前所定义，及Z2代表亲核离去基如氯或溴原子)与对应的哌嗪或高哌嗪(其中亚氨基宜经熟知的保护基例如叔丁氧羰基或苯甲氧羰基保护)在熔融物或溶剂如乙醇、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，在有碱如三乙胺或碳酸钾存在下及在0至130℃，优选在20至80℃之间的温度下反应而得。任何所用的保护基随后按文献已知方法断裂。
式IV化合物可通过类似于a)方法，使对应的经取代羧酸衍生物与通式III化合物反应及随后视情况对所用的保护羧基的任何保护基进行断裂。
如前述，通式I化合物及其生理可接受性盐具有有价值的药理性质。尤其，它是有价值的微粒体甘油三酯转移酶(MTP)的抑制剂且因此适于降低致动脉粥样化的脂蛋白的血浆含量。
例如，本发明化合物按下研究其生理效果MTP抑制剂通过无细胞的MTP活性测试进行鉴定。使用由多样物种(如老鼠、猪)所得的溶解性肝微粒体作为MTP源。为了制备给体及受体泡囊，溶于有机溶剂中的脂质以适当比例混合，通过在氮气流中吹除溶剂而以薄层涂布至玻璃容器壁上。用以制备给体泡囊的溶液含有400μM磷脂酰胆碱、75μM心磷脂及10μM[14C]-甘油三油酸酯(68.8μCi/毫克)。为了制备受体泡囊，使用由1.2mM磷脂酰胆碱、5μM甘油三油酸酯及15μM[3H]-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(108mCi/毫克)所构成的溶液。泡囊是通过以测试缓冲液湿润干燥脂质并随后超声处理而制备。通过凝胶过滤该超声处理的脂质而获得大小均匀的泡囊群。MTP活性测试包括在测试缓冲液中含有给体泡囊、受体泡囊以及MTP源。由含有浓DMSO的贮液液添加物质，测试中DMSO最终浓度为0.1％。通过添加MTP开始反应。在合适的培育时间后，藉添加500微升SOURCE 30Q阴离子交换剂悬浮液(Pharmacia生物科技)以停止转移过程。混合物摇晃5分钟及结合到阴离子交换剂材料的给体泡囊经离心分离。用液体闪烁测量测定上清液中的[3H]及[14C]的放射活性并由此回收受体泡囊并计算甘油三酯转移速度。
鉴于上述生物性质，通式I化合物及其生理可接受的盐特别适于降低含致动脉粥样化的载脂蛋白B(apoB)的脂蛋白如乳糜微粒和/或极低密度脂蛋白(VLDL)以及其残留物如低密度脂蛋白(LDL)及/或脂蛋白(a)(Lp(a))的血浆浓度，而用于治疗高脂血症、用于预防及治疗动脉硬化及其临床后遗症、及用以预防及治疗相关疾病如糖尿病、肥胖及胰腺炎，口服投药优选。
对成人要达到效果所需的日剂量为0.5至500毫克之间，适宜的为1至350毫克之间，优选为5至200毫克。
就此目的而言，本发明制备的式I化合物，视情况可与其他活性物质组合如其他脂质降低剂、例如HMG-CoA-还原酶-抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂如角鲨烯合成酶抑制剂及角鲨烯环酶抑制剂、胆酸-结合树脂、fibrates、胆固醇吸收抑制剂、烟酸(niacin)、丙丁酚(probucol)、CETP抑制剂及ACAT抑制剂一起与一种或多种惰性通用载体及/或稀释剂组合，如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂或其适宜混合物，制成通常的药物制剂，如普通片剂或包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液或栓剂。
以下实施例用于更详细地说明本发明起始产物的制备实施例I9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸在0℃及氮气下，将89毫升(0.11摩尔)的1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加到含21克(0.1摩尔)9-芴羧酸的700毫升四氢呋喃溶液中，混合物搅拌1小时。接着，再于0℃下添加13.13毫升(0.11摩尔)二溴丁烷，使溶液在室温搅拌30小时。随后添加50毫升水，且使混合物搅拌30分钟。蒸发浓缩溶液，与水混合并以250毫升乙醚萃取。水相以150毫升1N盐酸酸化，以250毫升二氯甲烷萃取3次。以硫酸钠使合并的有机相脱水并去除溶剂。产量18.5克(理论值的53.6％)，熔点123℃按实施例I制备下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫吨-9-羧酸由呫吨-9-羧酸及二溴丁烷制备(2)(3-溴-丙基)-9H-芴-9-羧酸甲酯由芴-9-羧酸甲酯及二溴丙烷制备实施例II9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-甲酰氯在0℃及氮气下，将23克(0.067摩尔)的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸溶于40毫升二氯甲烷中，且与三滴二甲基甲酰胺及溶于10毫升二氯甲烷中的6.96毫升(0.081摩尔)草酰氯混合。混合物在室温搅拌3小时。接着去除溶剂，且粗产物不再纯化可直接反应。产量24克(理论值的99％)，按实施例II制备下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫吨-9-羧酰氯(2)9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酰氯由9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸制备实施例III9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在0℃及氮气下，将23克(0.063摩尔)的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酰氯滴加到含9.35克(0.069摩尔)2，2，2-三氟乙胺-盐酸盐及26毫升(0.188摩尔)三乙胺的550毫升二氯甲烷溶液中，且在室温下搅拌2小时。反应混合物以水以及1N盐酸和碳酸氢钠溶液萃取两次。有机相以硫酸钠脱水并蒸除溶剂。产物以硅胶柱色层(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝8∶1 )纯化。产量15.8克(理论值的58.6％)，熔点172℃按实施例III制备下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫吨-9-羧酸-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(2)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-丙酰胺(3)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-苄基酰胺(4)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-苯酰胺(5)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-环戊酰胺(6)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙酰胺实施例IV9-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺在40℃下，使含1.6克(8.59毫摩尔)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3.7克(8.68毫摩尔)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及2.6克(20.15毫摩尔)乙基二异丙胺的80毫升DMF溶液搅拌40小时。使用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物溶于二氯甲烷中，并以氢氧化铵溶液萃取。有机相以硫酸钠脱水及蒸除溶剂。产物以硅胶柱色层(洗脱液二氯甲烷/乙醇＝19∶1)纯化。产量4.6克(理论值的99.7％)，C29H36F3N3O3(M＝531.62)计算值分子峰(M+H)+532实测值分子峰(M+H)+532按实施例IV制备下列化合物(1)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-呫吨-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(2)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-(S)-2-甲基-哌嗪基)丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(3)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-(R)-2-甲基-哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(4)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-[1，4]二全氢氮杂-1-基(diazepan-l-yl))-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(5)9-[3-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯实施例V9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室温下，使含4.6克(8.65毫摩尔)9-[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及20毫升三氟乙酸的200毫升二氯甲烷溶液搅拌2小时。接着使用旋转蒸发器蒸发浓缩反应溶液，残留物溶于二氯甲烷，且以氢氧化胺溶液萃取。有机相以硫酸钠脱水及蒸除溶剂。产物以硅胶柱色层(洗脱二氯甲烷/乙醇＝9∶1)纯化。产量3.6克(理论值的96.4％)，C24H28F3N3O(M＝431.50)计算值分子峰(M+H)+432实测值分子峰(M+H)+432以按实施例V制备下列化合物(1)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-呫吨-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(2)9-[4-((S)-2-甲基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(3)9-[4-((R)-2-甲基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(4)9-[4-([1，4]二全氢氮杂-1-基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(5)9-(3-哌嗪基丙基)-9H-芴-9-羧酸甲酯产量理论值的98％，C22H26N2O2(M＝350.46)计算值分子峰(M+H)+351实测值分子峰(M+H)+351实施例VI9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸将3.5克9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯(实施例12)溶于80毫升甲醇/二噁烷(1∶1)中，且在50℃与38毫升1N氢氧化钠溶液搅拌2小时。接着酸化并以二氯甲烷萃取。有机相以旋转蒸发器浓缩。产量2.7克实施例VII9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯将1.4克4-苯基乙酰基哌嗪-2-酮(由哌嗪-2-酮与苯基乙酰氯制备)溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并在室温下与0.3克氢化钠搅拌1.5小时。接着分批添加2.3克的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯，并于室温下再搅拌4小时。接着蒸除溶剂，残留物溶于二氯甲烷中，以水洗涤。有机相以旋转蒸发器浓缩，残留物在硅胶柱上以二氯甲烷/乙醇19∶1溶液色层纯化。产量理论值的87％最终产物的制备实施例19-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺将溶于5毫升二氯甲烷的0.15克(0.5毫摩尔)三乙胺及0.11克(0.712毫摩尔)苯基乙酰氯依次滴加到含0.3克(0.695毫摩尔)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的20毫升二氯甲烷中，且在室温下搅拌1小时。反应混合物以氢氧化钠溶液萃取。有机相以硫酸钠脱水及蒸除溶剂。产物以硅胶柱色层(洗脱二氯甲烷，接着二氯甲烷/乙醇＝19∶1)纯化。产量0.25克(理论值的65.4％)，C32H34F3N3O2(M＝549.64)计算值分子峰(M+H)+550实测值分子峰(M+H)+550实施例29-[4-(4-环己基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及环己基乙酰氯制备。产量0.35克(理论值的90.6％)，C32H40F3N3O2(M＝555.69)计算值分子峰(M+H)+556实测值分子峰(M+H)+556实施例39-[4-(4-丙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及丙酰氯制备。产量0.3克(理论值的88.5％)，C27H32F3N3O2(M＝487.57)计算值分子峰(M+H)+488实测值分子峰(M+H)+488实施例49-[4-(4-苯甲酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯甲酰氯制备。产量0.23克(理论值的92.7％)，C31H32F3N3O2(M＝535.61)计算值分子峰(M+H)+536实测值分子峰(M+H)+536实施例59-{4-[4-(4-苯基丁酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-苯基丁酰氯制备。产量0.26克(理论值的97.2％)，C34H38F3N3O2(M＝577.69)计算值分子峰(M+H)+578实测值分子峰(M+H)+578实施例69-{4-[4-(2，5-二甲氧基苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及2，5-二甲氧基苯基乙酰氯制备。产量0.26克(理论值的92.1％)，C34H38F3N3O4(M＝609.69)计算值分子峰(M+H)+610实测值分子峰(M+H)+610实施例79-{4-[4-(3，4-二甲氢基苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及3，4-二甲氧基苯基乙酰氯制备。产量0.22克(理论值的77.9％)，C34H38F3N3O4(M＝609.69)计算值分子峰(M+H)+610实测值分子峰(M+H)+610实施例89-[4-(4-苄基磺酰基哌嗪基)丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苄基磺酰氯制备。产量(理论值的49％)，C31H24F3N3O3S(M＝585.69)计算值分子峰(M+H)+586实测值分子峰(M+H)+586实施例99-[4-(4-甲苯磺酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及甲苯磺酰氯制备。产量(理论值的81％)，C31H24F3N3O3S(M＝585.69)计算值分子峰(M+H)+586实测值分子峰(M+H)+586实施例109-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-呫吨-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-呫吨-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯基乙酰氯制备。产量0.4克(理论值的91％)，C32H34F3N3O3(M＝565.64)计算值分子峰(M-H)+564实测值分子峰(M-H)+564实施例119-[4-(4-氯苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-氯苯基乙酰氯制备。产量0.3克(理论值的69％)，C32H33ClF3N3O2(M＝584.09)计算值分子峰(M-H)+582/584实测值分子峰(M-H)+582/584实施例129-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯按实施例1，由9-[(3-哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯及苯基乙酰氯制备。产量3.6克(理论值的53％)，C30H32N2O3(M＝468.60)计算值分子峰(M-H)+469实测值分子峰(M-H)+469实施例139-[4-(4-苯氧基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯氧基乙酰氯制备。产量0.3克(理论值的89％)，C32H34F3N3O3(M＝565.64)计算值分子峰(M+H)+566实测值分子峰(M+H)+566按实施例13制备下列化合物(1)9-(4-{4-[(4-硝基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的57％，C32H33F3N4O4(M＝594.63)计算值分子峰(M+H)+595实测值分子峰(M+H)+595(2)9-(4-{4-[2，2-二苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的80％，C38H38F3N3O2(M＝625.74)计算值分子峰(M+H)+626实测值分子峰(M+H)+626(3)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的63％，C32H33F4N3O2(M＝567.63)计算值分子峰(M+H)+568实测值分子峰(M+H)+568(4)9-(4-{4-[2-苯基丁酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的97％，C34H38F3N3O2(M＝577.69)计算值分子峰(M+H)+578实测值分子峰(M+H)+578(5)9-(4-{4-[2-苯基-2-乙酰氧基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的94％，C34H36F3N3O4(M＝607.67)计算值分子峰(M+H)+608实测值分子峰(M+H)+608(6)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-(S)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的79％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564(7)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的68％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564(8)9-(4-{4-[苄基氧基羰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的63％，C33H34F3N3O3(M＝565.64)计算值分子峰(M+H)+566实测值分子峰(M+H)+566(9)9-(4-{4-[3-苯基丙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的84％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564(10)9-(4-{4-己酰基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的95％，C30H38F3N3O2(M＝529.65)计算值分子峰(M+H)+530实测值分子峰(M+H)+530(11)9-(4-{4-[2-溴苯甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的89％，C31H31BrF3N3O2(M＝614.51)计算值分子峰(M+H)+614/616实测值分子峰(M+H)+614/616(12)9-(4-{4-[3-溴苯甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的88％，C31H31BrF3N3O2(M＝614.51)计算值分子峰(M+H)+614/616实测值分子峰(M+H)+614/616(13)9-(4-{4-[N-甲基-N-苯基氨基甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(由N-甲基-N-苯基胺基甲酰氯制备)产量理论值的96％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)计算值分子峰(M+H)+565实测值分子峰(M+H)+565(14)9-(4-{4-[苯基乙酰基H1，4]二全氢氮杂-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的52％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564实施例149-{4-[4-(4-三氟甲基苯基乙酰基}-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室温下，使含0.3克(0.695毫摩尔)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺、0.14克(0.686毫摩尔)4-(三氟甲基)-苯基乙酸、1.27克(9.845毫摩尔)N-乙基二异丙胺及0.45克(1.402毫摩尔)TBTU的10毫升二甲基甲酰胺溶液搅拌20小时，接着使用旋转蒸发器蒸发浓缩反应溶液，残留物溶于二氯甲烷中，并以氢氧化铵溶液萃取。有机相以硫酸钠脱水及蒸除溶剂。产物以硅胶柱色层(洗脱液二氯甲烷，接着二氯甲烷/乙醇＝19∶1)纯化。产量0.3克(理论值的69.9％)，C33H33F6N3O2(M＝617.64)计算值分子峰(M+H)+618实测值分子峰(M+H)+618按实施例14制备下列化合物(1)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的49％，C32H33ClF3N3O2(M＝584.08)计算值分子峰(M+H)+584/586实测值分子峰(M+H)+584/586(2)9-(4-{4-[(3-三氟甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的65％，C33H33F6N3O2(M＝617.64)计算值分子峰(M+H)+618实测值分子峰(M+H)+618(3)9-(4-{4-[(4-氰基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的62％，C33H33F3N4O2(M＝574.65)计算值分子峰(M+H)+575实测值分子峰(M+H)+575(4)9-(4-{4-[(4-甲氧基甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的72％，C34H38F3N3O3(M＝593.69)计算值分子峰(M+H)+594实测值分子峰(M+H)+594(5)9-(4-{4-[(2，6-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的81％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)计算值分子峰(M+H)+616/618/620实测值分子峰(M+H)+616/618/620(6)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的81％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)计算值分子峰(M+H)+640/642/644实测值分子峰(M+H)+640/642/644(7)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的68％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)计算值分子峰(M+H)+586实测值分子峰(M+H)+586(8)9-(4-{4-[(2，3，6-三氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的77％，C32H31Cl3F3N3O2(M＝652.97)计算值分子峰(M+H)+652/654/656实测值分子峰(M+H)+652/654/656(9)9-(4-{4-[(3-溴苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的98％，C32H33BrF3N3O2(M＝628.53)计算值分子峰(M-H)-626/628实测值分子峰(M-H)-626/628(10)9-(4-{4-[(3-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的98％，C32H33F4N3O2(M＝567.63)计算值分子峰(M-H)+566实测值分子峰(M-H)+566(11)9-(4-{4-[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的77％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)计算值分子峰(M+H)+586实测值分子峰(M+H)+586(12)9-(4-{4-[(2，5-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的98％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)计算值分子峰(M+H)+586实测值分子峰(M+H)+586(13)9-(4-{4-[(2-羟基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的38％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)计算值分子峰(M+H)+566实测值分子峰(M+H)+566(14)9-(4-{4-[(3，4-二羟基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的44％，C32H34F3N3O4(M＝581.64)计算值分子峰(M+H)+582实测值分子峰(M+H)+582(15)9-(4-{4-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的86％，C33H34F3N3O4(M＝593.65)计算值分子峰(M+H)+594实测值分子峰(M+H)+594(16)9-(4-{4-[(3，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的88％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)计算值分子峰(M+H)+619实测值分子峰(M+H)+619(17)9-(4-{4-[(4-甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的63％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564(18)9-(4-{4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的87％，C32H29F8N3O2(M＝639.59)计算值分子峰(M-H)-638实测值分子峰(M-H)-638(19)9-(4-{4-[2-(2L)-羟基-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的63％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)计算值分子峰(M+H)+566实测值分子峰(M+H)+566(20)9-(4-{4-[2-(2D)-羟基-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的34％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)计算值分子峰(M+H)+566实测值分子峰(M+H)+566(21)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的46％，C32H32F3N3O3(M＝563.62)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564(22)9-(4-{4-[2-氧代-2-(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的65％，C32H31ClF3N3O3(M＝598.07)计算值分子峰(M-H)-596/598实测值分子峰(M-H)-596/598(23)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(S)-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的47％，C33H34Cl2F3N3O2(M＝632.55)计算值分子峰(M+H)+632/634/636实测值分子峰(M+H)+632/634/636(24)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的11％，C33H34Cl2F3N3O2(M＝632.55)计算值分子峰(M+H)+632/634/636实测值分子峰(M+H)+632/634/636(25)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-(S)-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的72％，C33H34F3N3O3(M＝577.65)计算值分子峰(M+H)+578实测值分子峰(M+H)+578(26)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的43％，C33H34F3N3O3(M＝577.65)计算值分子峰(M+H)+578实测值分子峰(M+H)+578(27)9-(4-{4-(1，2，3，4-四氢萘-2-羰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的97％，C35H38F3N3O2(M＝589.70)计算值分子峰(M+H)+590实测值分子峰(M+H)+590(28)9-(4-{4-(4-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的90％，C32H31F6N3O2(M＝603.61)计算值分子峰(M+H)+604实测值分子峰(M+H)+604(29)9-(4-{4-(4-(吡啶-2-基乙酰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的78％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)计算值分子峰(M+H)+551实测值分子峰(M+H)+551(30)9-(4-{4-(4-(吡啶-3-基乙酰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的77％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)计算值分子峰(M+H)+551实测值分子峰(M+H)+551(31)9-(4-{4-(4-(2-1H-吲哚-3-基乙酰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的61％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)计算值分子峰(M+H)+589实测值分子峰(M+H)+589(32)9-(4-{4-[(3-甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的71％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564(33)9-(4-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的73％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)计算值分子峰(M+H)+589实测值分子峰(M+H)+589(34)9-(4-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的68％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)计算值分子峰(M+H)+589实测值分子峰(M+H)+589(35)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的60％，C39H38F3N3O2(M＝637.75)计算值分子峰(M+H)+638实测值分子峰(M+H)+638实施例159-{4-[4-(4-溴苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-溴苯基乙酸制备。产量0.15克(理论值的34.3％)，C32H33BrF3N3O2(M＝628.53)计算值分子峰(M+H)+682/630实测值分子峰(M+H)+682/630实施例169-{4-[4-(3-环己基丙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及3-环己基丙酸制备。产量0.2克(理论值的50.5％)，C33H42F3N3O2(M＝569.71)计算值分子峰(M+H)+570实测值分子峰(M+H)+570实施例179-{4-[4-(萘-2-基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及萘-2-基-乙酸制备。产量0.35克(理论值的84％)，C36H36F3N3O2(M＝599.70)计算值分子峰(M+H)+600实测值分子峰(M+H)+600实施例189-{4-[4-(联苯-4-基-乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及联苯-4-基-乙酸制备。产量0.35克(理论值的80.5％)，C38H38F3N3O2(M＝625.74)计算值分子峰(M+H)+626实测值分子峰(M+H)+626实施例199-{4-[4-(1-苯基环丙烷羰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及1-苯基-环丙烷羧酸制备。产量0.2克(理论值的50％)，C34H36F3N3O2(M＝575.68)计算值分子峰(M+H)+576实测值分子峰(M+H)+576实施例209-{4-[4-(1-苯基环戊烷羰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及1-苯基-环戊烷羧酸制备。产量0.2克(理论值的43％)，C36H40F3N3O2(M＝603.73)计算值分子峰(M+H)+604实测值分子峰(M+H)+604实施例219-{4-[4-(4-吡啶基-乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-吡啶基乙酸制备。产量0.15克(理论值的52％)，C31H33F3N4O2(M＝550.62)计算值分子峰M+550实测值分子峰M+550实施例229-{4-[4-(苄基氨甲酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室温下，使含0.2克9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的20毫升二氯甲烷溶液与含0.062克异氰酸苯甲酯的5毫升二氯甲烷搅拌2小时。接着以旋转蒸发器浓缩溶剂，且以石油醚研制残留物且干燥。产量0.23克(理论值的88％)，C32H35F3N4O2(M＝564.65)计算值分子峰(M+H)+565实测值分子峰(M+H)+565按实施例22制备下列化合物(1)9-(4-{4-[苯基氨基甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的94％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)计算值分子峰(M+H)+551实测值分子峰(M+H)+551(2)9-(4-{4-[4-三氟苯基氨基甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的93％，C32H32F6N4O2(M＝618.62)计算值分子峰(M+H)+619实测值分子峰(M+H)+619(3)9-(4-{4-[苯基氨基甲酰基]-[1，4]二全氢氮杂-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺产量理论值的65％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)计算值分子峰(M+H)+565实测值分子峰(M+H)+565实施例239-{4-[4-(α，α-二甲基-3-异丙烯基苄基氨基甲酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例22，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及异氰酸α，α-二甲基-3-异丙烯基苯甲酯制备。产量0.2克(理论值的82％)，C37H43F3N4O2(M＝632.78)计算值分子峰(M+H)+633实测值分子峰(M+H)+633实施例249-(4-{4-[苯基乙酰基]-2，6-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例IV，由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺及4-苯基乙酰基-2，6-二甲基哌嗪制备。产量理论值的14％，C34H38F3N3O2(M＝577.79)计算值分子峰(M+H)+578实测值分子峰(M+H)+578按实施例24制备下列化合物(1)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸丙酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸丙酰胺及苯基乙酰基哌嗪制备。产量理论值的48％，C33H39N3O2(M＝509.69)计算值分子峰(M+H)+510实测值分子峰(M+H)+510(2)9-(4-{4-[苯基-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-苯甲基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸苯甲酰胺及苯基乙酰基哌嗪制备。产量理论值的54％，C37H39N3O2(M＝557.74)计算值分子峰(M+H)+558实测值分子峰(M+H)+558(3)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苯基酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸苯基酰胺及苯基乙酰基哌嗪制备。产量理论值的55％，C36H37N3O2(M＝543.71)计算值分子峰(M-H)-542实测值分子峰(M-H)-542(4)9-(4-{4-[苯基-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-环戊基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-环戊基酰胺及苯基乙酰基哌嗪制备。产量理论值的66％，C35H41N3O2(M＝535.73)计算值分子峰(M+H)+536实测值分子峰(M+H)+536(5)9-(4-{4-[苯基-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙基酰胺及苯基乙酰基哌嗪制备。产量理论值的30％，C33H39N3O2(M＝509.69)计算值分子峰(M+H)+510实测值分子峰(M+H)+510实施例259-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺将1.3克9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酰氯溶于20毫升二氯甲烷中，并在0℃滴加到含0.4克2，2，2-三氟乙胺-盐酸盐和0.9克三乙胺的30毫升二氯甲烷溶液中。1小时后，以水洗涤混合物，且以旋转蒸发器浓缩有机相。产物以硅胶柱色层(二氯甲烷/乙醇＝19∶1)纯化。产量0.8克(理论值的57％)，C31H32F3N3O2(M＝535.62)计算值分子峰(M+H)+536实测值分子峰(M+H)+536实施例269-(4-{4-[(4-氨基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺将0.5克9-(4-{4-[2-(4-硝基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺溶于20毫升甲醇中，并在室温及5巴氢压下，以0.3克阮内镍氢化2.5小时。接着抽气过滤除去催化剂，并蒸发浓缩溶液。产量理论值的95％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)计算值分子峰(M+H)+565实测值分子峰(M+H)+565实施例279-(4-{4-[(4-乙酰基氨基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺将0.4克9-(4-{4-[2-(4-氨基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺溶于20毫升二氯甲烷中，并在室温下和0.1克乙酰氯搅拌1小时。混合物接着以水及稀氨水洗涤并蒸除有机相。产量理论值的90％，C34H37F3N4O3(M＝606.69)计算值分子峰(M+H)+607实测值分子峰(M+H)+607实施例289-(4-{4-[2-苯基乙酰基]-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按实施例VI，使9-(4-{[4-苯基乙酰基]-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯皂化，接着按实施例II反应以形成9-(4-{[4-苯基乙酰基]-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酰氯。将1.5克9-(4-{[4-苯基乙酰基]-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酰氯溶于30毫升二氯甲烷中。将含0.4克2，2，2-三氟乙胺盐酸盐及0.9克三乙胺的20毫升二氯甲烷加入该溶液中，且在室温下搅拌过液。接着以水洗涤，有机相以旋转蒸发器浓缩，残留物以二氯甲烷/乙醇20∶1进行硅胶柱色层纯化。产量理论值的73％，C32H32F3N3O3(M＝563.62)计算值分子峰(M+H)+564实测值分子峰(M+H)+564类似于上述实施例可制备下列化合物(1)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸乙酰胺(2)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸正丁酰胺(3)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸甲酰胺(4)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸二甲酰胺(5)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-N-乙基甲酰胺(6)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸环己酰胺(7)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2-甲氧羰基乙基)-酰胺(8)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-N-甲氧羰基甲酰胺(9)9-(4-{4-[2-苯基-2-羟基乙酰基]-哌嗪基}-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(10)9-(4-{4-[(4-咪唑基)乙酰基]-哌嗪基}-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺实施例29每片含5毫克活性物质的片剂组成活性物质5.0毫克乳糖单水合物70.8毫克微晶纤维素 40.0毫克羧甲基纤维素钠，不溶性交联 3.0毫克硬脂酸镁1.2毫克制备活性物质与乳糖单水合物、微晶纤维素及羧甲基纤维素钠于适宜扩散混合机中混合15分钟。添加硬脂酸镁并与其他物质再混合3分钟。
完成的混合物于压片机压制成刻痕面的圆形平面片剂。
片剂直径7毫米片剂重量120毫克实施例30每胶囊含50毫克活性物质的胶囊组成活性物质 50.0毫克乳糖单水合物 130.0毫克玉米淀粉 65.0毫克高度分散的二氧化硅 2.5毫克硬脂酸镁 2.5毫克制备使部分玉米淀粉在适量热水中泡胀制备玉米淀粉糊。接着使糊冷却至室温。
活性物质于适宜混合机中与乳糖单水合物及玉米淀粉预混合15分钟。加入淀粉糊并使混合物与足量水混合以得湿的均质物质。该湿的均质物质通过目眼大小1.6毫米的网筛。过筛的颗粒在约55℃的架上干燥12小时。
干燥颗粒接着通过目眼大小分别为1.2及0.8毫米的网筛。高度分散的二氧化硅与颗粒于适宜混合机中混合3分钟。添加硬脂酸镁并再混合3分钟。
最终混合物使用胶囊充填机，填入1号空的硬明胶制的胶囊壳中。实施例31每片剂含200毫克活性物质的片剂组成活性物质 200.0毫克乳糖单水合物 167.0毫克微晶纤维素80.0毫克羟丙基甲基纤维素，2910型 10.0毫克聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮，不溶性交联20.0毫克硬脂酸镁 3.0毫克制备HPMC分散于热水中。冷却后，混合物成为透明溶液。
活性物质于适宜混合机中与乳糖单水合物及微晶纤维素混合5分钟。添加HPMC溶液及继续混合至获得均质的湿组合物。湿组合物通过目眼大小为1.6毫米的网筛。过筛的颗粒在55℃架上干燥12小时。
干燥颗粒接着通过目眼大小分别为1.2及0.8毫米的网筛。将聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮与颗粒于适宜混合机中混合3分钟。添加硬脂酸镁并再混合3分钟。
完成的混合物在压片机压制成长圆形片剂(16.2×7.9毫米)。
片剂重量480毫克
权利要求
1.一种通式I的经取代的哌嗪衍生物， n代表2、3、4或5，X代表碳-碳键、氧原子、亚甲基、亚乙基、亚氨基或N-(C1-3-烷基)-亚氨基，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m-基，其中m代表2或3及其中氢原子可经C1-3-烷基置换或以键结到氮原子的亚甲基经羰基置换，Ra代表C1-6-烷氧基-、苯基-C1-3-烷氧基或氨基，其中氨基可经C1-3-烷基-、苯基-C1-4-烷基或苯基单或二取代且取代基可相同或不同，苯基-、萘基、四氢萘基、苯氧基或杂芳基、必要时经羟基、C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基或C1-4-烷羰基氧基取代的C1-9-烷基，其在烷基部分可经C1-3-烷基、经一或两个苯基、经萘基、芴基、苯氧基、杂芳基或C3-7-环烷基取代、或经苯基取代的C3-7-环烷基，苯羰基、萘羰基、四氢萘羰基、苯氧羰基或杂芳羰基、视情况在烷基部分经一或两个苯基、经萘基、芴基、苯氧基、杂芳基或C3-7-环烷基取代的C1-9-烷羰基、或经苯基取代的C3-7-环烷羰基，其中Ra所述的所有苯基、萘基及杂芳基部分可经R1及R2基取代，其中R1代表氢、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C2-4-烯基、苯基、羟基、C1-4-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、苯基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基、C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基及R2代表氢、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基或C1-4-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分的氢原子可全部或部分经氟原子取代，或R1与R2一起代表亚甲二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可部分经3个氯或溴原子或经3至5个氟原子取代，Rb代表羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷氧羰基-C1-3-烷羰基、C3-7-环烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中可相同或不同的R3及R4代表氢原子、其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-6-烷基及C1-3-烷氨基的C1-3-烷基部分可经羧基或C1-3-烷氧羰基取代或于2或3位置也可经氨基、C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)氨基取代、C3-7-环烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3-烷基、苯基、萘基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可经氟、氯或溴原子、或经其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基、经羟基、C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)氨基取代，或R3与R4与其间的氮原子一起代表3-至7-员环亚烷基亚氨基，其中在6或7-员环亚烷基亚氨基的4位置的亚甲基又可经氧或硫原子、经亚硫酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C1-3-烷基)-亚氨基置换，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，其中上述通式I中的三环基还可经氟或氯原子、经甲基或甲氧基单-或二取代，且取代基可相同或不同，上述杂芳基是指含1、2或3个氮原子的6-员杂芳基，含有视情况经C1-3-烷基取代的亚氨基、氧原子或硫原子的5-员杂芳基，或视情况经C1-3-烷基取代的亚氨基及1或2个氮原子，或氧原子或硫原子及氮原子，其中在上述杂芳基上苯环可通过亚乙烯基稠合，及其中上述基定义中的羧基可被可于活体内转化成羧基的基或经在生理条件下为负电荷的基置换，及含有2上以上碳原子的所有饱和烷基及烷氧基部分可以是直链或支链，除非另有说明，其异构体及其盐。
2.如权利要求1的通式I的经取代的哌嗪衍生物，其中X、Ya、Yb及Ra至Rc如权利要求1所定义及n代表3、4或5的值，其异构体及其盐。
3.如权利要求1的通式I的经取代的哌嗪衍生物，其中n代表3或4，X代表碳-碳键或氧原子，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m基，其中m代表2或3及其中氢原子可经C1-3-烷基置换或以键结至氮原子的亚甲基经羰基置换，Ra代表C1-4-烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基，经C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或苯基单取代或经C1-3-烷基及苯基-C1-3-烷基或苯基二取代的氨基，其中烷基部分可以是直链或支链，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、苯氧基或杂芳基，C1-5-烷基，经C5-7-环烷基、苯基、苯氧基、1-萘基、2-萘基、芴-9-基或杂芳基取代的C1-3-烷基，经两个苯基或经苯基及羟基、C1-3-烷氧羰基或C1-3-烷基羰氧基取代的C1-3-烷基，经苯基取代的C3-7-环烷基，苯羰基或萘羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可独立经R1及R2基取代，且Ra所述的所有萘基及杂芳基部分可经R2基取代，其中R1代表氢、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C3-4-链烯基、苯基、羟基、C1-3-烷氧基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷羰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基及R2代表氢、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基或C1-3-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分的氢原子可全部或部分经氟原子取代，或R1与R2一起代表亚甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基部分可经3个氯原子或经3至5个氟原子取代，Rb代表C1-3-烷氧羰基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷羰基或R3NR4-CO基，其中R3代表氢原子或C1-3-烷基，及R4代表其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-6-烷基、C3-7-环烷基、苯基、萘基、吡啶基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可经氟、氯或溴原子、或经其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基、经羟基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，其中上述杂芳基意指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基，其视情况在碳骨架上可经C1-3-烷基取代，其中键结至氮原子的氢原子可经C1-3-烷基置换且其中含有至少一个亚氨基的5-员单环或苯并稠合杂芳基是通过碳原子或氮原子键结，其中上述通式I中的三环基可再经氟或氯原子、经甲基或甲氧基取代，及含有2个以上碳原子的所有上述饱和烷基及烷氧基部分可为直链或支链，除非另有说明，其异构体及其盐。
4.如权利要求1的通式I的经取代的哌嗪衍生物，其中n代表4，X代表碳-碳键，Ya代表羰基，Yb代表-(CH2)2-基，Ra代表苯基-C1-3-烷氨基，经苯基或芴-9-基取代的直链或支链C1-3-烷基，苯羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可独立地经R1及R2基取代，其中R1代表氢、氟、氯或溴原子、氰基或其中全部或部分氢原子可经氟原子取代的C1-3-烷基，及R2代表氢、氟、氯或溴原子，Rb代表R3NR4-CO基，其中R3代表氢原子，及R4代表其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可经氟、氯或溴原子、或经其中氢原子可全部或部分经氟原子取代的C1-3-烷基、经羟基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氢原子或C1-3-烷基，其异构体及其盐。
5.如权利要求1的通式I的经取代的哌嗪衍生物如下(1)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(2)9-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(3)9-{4-[4-(4-溴苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(4)9-{4-[4-(苯甲基氨基甲酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(5)9-(4-{4-[2-苯基丁酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(6)9-[4-(4-氯苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(7)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(8)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苯甲酰胺，(9)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(10)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(11)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(12)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(13)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(14)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(S)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及(15)9-(4-{4-[2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及其盐。
6.一种按权利要求1至5的化合物的生理上可接受的盐。
7.一种药物，含有权利要求1～5中的至少一种化合物或权利要求6的盐并必要时和一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起。
8.按权利要求1～5中的至少一种化合物或权利要求6的盐的用途，它用于制备具有降低致动脉粥样化脂蛋白的血浆含量的效果的药物。
9.一种制备权利要求7的药物制剂的方法，其特征为使权利要求1～5中之一的化合物或权利要求6的盐通过非化学方法掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
10.一种制备权利要求1～6的化合物的方法，其特征为，a.使通式II化合物和通式III化合物反应 式(II)中Rb、Rc、X、Yb及n如权利要求1所定义，Ra-Ya-Z1，(III)式(III)中Ra及Ya如上述定义，及Z1代表羟基、亲核体离去基，或若Ya代表羰基，则Z1和相邻Ra基中的NH基的氢原子一起代表另一个碳-氮键，或b.为了制备其中Rb代表C1-6-烷氧基羰基、C3-7-环烷基羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中R3及R4如权利要求1所定义的式I化合物，使通式IV化合物与通式V化合物反应 式(IV)中Ra、Rc、X、Ya、Yb及n如权利要求1所定义H-Rb′ ，(V)式(V)中Rb′代表C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基或R3NR4基，其中R3及R4如权利要求1所定义，或与其反应性衍生物反应，若需要，所得的含有氨基或烷氨基的通式I化合物可通过酰化反应而转化成相应的酰基化合物，及/或所得的含有硝基的通式I化合物可通过还原转化成相应的氨基化合物，及/或若需要，反应期间用以保护反应基的任何保护基可予以断裂，及/或所得通式I化合物可解析成为其立体异构体，及/或所得通式I化合物通过无机或有机酸或碱转化成其盐，特别是转化成药物使用的其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明有关一种下式的取代的哌嗪衍生物，其中R
文档编号A61P3/06GK1414956SQ00817889
公开日2003年4月30日 申请日期2000年12月16日 优先权日1999年12月27日
发明者阿明·赫克尔, 索尔斯坦·莱曼－林茨, 利奥·托马斯, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司