专利名称：含有苦参碱或表苦参碱的药物制剂及其在镇痛作用药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及苦参碱或表苦参碱的新用途，特别是涉及苦参碱或表苦参碱在镇痛作用药物中的应用。
以苦参碱为原料衍化生成表苦参碱的制备方法苦参碱的制备方法取药材苦参饮片，乙醇回流提取，减压回收乙醇，浸膏用10％硫酸溶解，酸水液经乙醚萃取后，加氢氧化钠调至pH11左右，用氯仿多次萃取以提尽生物碱，回收氯仿即得总生物碱。将总生物碱用氯仿∶乙醚＝3∶20的混合溶剂重结晶两次，将滤出沉淀后的母液回收，加石油醚(30-60℃)回流提取，回收石油醚至适量，放置析晶，过滤即得苦参碱(收率约3g/kg)。
表苦参碱的制备方法取苦参碱(5S，6S，7R，11R)500g，加水25ml使之溶解，再加催化剂氧化铂(PtO2)60mg，在充分搅拌条件下，通1气压的氢气并保持温度在95-98℃，反应持续24h，冷却后过滤以除去催化剂，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液经减压回收，再以正己烷重结晶，得无色晶体表苦参碱(5S，6R，7R，11R)，收率为99％(499mg)。苦参碱、表苦参碱糖衣片剂制备工艺苦参碱或表苦参碱0.2-1重量份淀粉浆(10％)1-3重量份硬脂酸镁0.005-0.02重量份取苦参碱加10％淀粉浆搅匀制成软材，通过14目铁筛网制粒，与60-80℃烘至干粒含水量在6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整粒，用7.5mm糖衣冲膜压片。
盐酸苦参碱、盐酸表苦参碱注射剂的制备工艺苦参碱或表苦参碱20-40g，0.1mol/L盐酸适量，注射用水加至1000ml。
取注射用水约800ml，加生物碱并使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液至PH值为中性，再加水至1000ml，搅匀，过滤后分装于中性玻璃容器中，30mg/ml，以100℃流通蒸汽灭菌30-45min，即得。
通过小鼠体内阿片受体药理学模型(μ亚型选择性拮抗药用β-funaltrexamine，κ亚型选择性拮抗药用nor-binaltorphimine，δ亚型选择性拮抗药用naltrindole)，采用醋酸-扭曲法(writhing)和甩尾法(tail-flick)，以生理盐水做空白，以目前临床广泛使用的促效-拮抗性镇痛药Pentazocine(镇痛新，喷他佐辛)做对照，发明人研究了苦参碱及表苦参碱的镇痛活性。
实验例一、镇痛活性实验1)醋酸-扭曲法(writhing)取ICR系雄性鼠(6周龄，体重30-35g)，皮下注射实验生物碱和对照药镇痛新生理盐水液，30min后按10ml/kg的量腹腔注射0.7％醋酸生理盐水液，注射醋酸10min后开始记录鼠的扭动次数/10min，间隔时间为20min，结果计算按公式抑制率＝100×对照组扭动次数平均值-实验组扭动次数平均值/对照组扭动次数平均值(每组10只鼠)。实验结果为苦参碱的作用强度呈明显的量效关系，给药量为1mg/kg时抑制率为31.2±6.6％；3mg/kg时为41.9±8.6％；10mg/kg时为77.0±7.3％；ED50为4.7。与对照药镇痛新相比，镇痛效果(镇痛新的抑制率为1mg/kg，20.4±6.1％；3mg/kg，46.5±8.1％；10mg/kg，82.1±6.2％；ED50为3.3)大体相同(P＜0.05)。表苦参碱的抑制率是1mg/kg，30.2±8.1％；3mg/kg，38.1±8.0％；10mg/kg，54.3±5.6％；30mg/kg，80.8±7.3％，镇痛活性强度约是苦参碱的1/3。
2)甩尾法(tail-flick)取ICR系雄性鼠(6周龄，体重30-35g)，皮下注射实验生物碱和对照药镇痛新生理盐水液，用量为10mg/kg和30mg/kg(表苦参碱用量为30mg/kg，100mg/kg，180mg/kg)。分别于给药30min、60min、120min时测定甩尾潜伏期，尾部热辐射强度调节为给药前潜伏期为3-4s出现反应，最大刺激时间为15s，以不出现组织损伤为度。结果计算按公式最大效力％＝100×(给药后潜伏期-给药前潜伏期)/(15-给药前潜伏期)，甩尾潜伏期为平均值±标准差(每组10只鼠)。实验结果为苦参碱用药30min后，用量为30mg/kg发挥最大药效，最大效力为43.5％；镇痛新用药60min后，用量为30mg/kg发挥最大药效，最大效力为51.8％。镇痛效果二者无明显差异(P＜0.05)。表苦参碱用药30min后，用量为180mg/kg发挥最大药效，最大效力约是苦参碱的1/3。
实验例二、镇痛机理研究通过小鼠体内阿片受体药理学模型(μ亚型选择性拮抗药用β-funaltrexamine β-FNA，κ亚型选择性拮抗药用nor-binaltorphimine nor-BNI，δ亚型选择性拮抗药用naltrindoleNTI)，采用甩尾法(tail-flick)，以生理盐水做空白和溶剂。苦参碱用量为10mg/kg和30mg/kg。表苦参碱用量180mg/kg。β-FNA于给实验药24h前皮下注射，用量为20mg/kg；nor-BNI于给药3h前皮下注射，用量为20mg/kg；NTI于给药15min前皮下注射，用量为1mg/kg。实验结果表明苦参碱作用靶点主要是κ受体亚型，μ受体亚型稍有影响，与δ亚型无关。表苦参碱的作用靶点对κ亚型的选择性更高，与μ亚型和δ亚型无关。
目前已经阐明，中枢性高效镇痛药阿片的作用靶点是μ受体亚型，与κ和δ受体亚型无关。作用于μ受体亚型的镇痛药常具有陶醉感、肠道抑制、呼吸抑制等副作用；作用于δ受体亚型的镇痛药也有相似作用，但较弱；而作用于κ受体亚型的镇痛药常具有身心不快感、利尿等作用。本研究结果表明，苦参碱和表苦参碱属于不具成隐性、麻醉性、药效专一的阿片受体新型、高效的中枢性镇痛活性成分。实施例1苦参碱、表苦参碱薄膜衣片剂制备工艺苦参碱或表苦参碱300g10％淀粉浆 250g硬脂酸镁10g取苦参碱加入10％淀粉浆搅匀制成软材，通过14目铁筛网制粒，与70℃烘至干粒含水量在6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整粒，含2.5％欧巴代冲膜压片，制成10000片。实施例2苦参碱、表苦参碱糖衣片剂制备工艺苦参碱或表苦参碱1.00kg淀粉浆(10％)2.5kg硬脂酸镁0.01kg取苦参碱加入10％淀粉浆搅匀制成软材，通过14目铁筛网制粒，与70℃烘至干粒含水量在6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整粒，用7.5mm糖衣冲膜压片，制成10000片。实施例3盐酸苦参碱、盐酸表苦参碱注射剂的制备工艺苦参碱或表苦参碱30g，0.1mol/L盐酸适量，注射用水加至1000ml.
取注射用水约800ml，加生物碱并使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液至PH值为中性，再加水至1000ml，搅匀，过滤后分装于中性玻璃容器中，30mg/ml，以100℃流通蒸汽灭菌30-45min，即得。
权利要求
1.苦参碱及其临床上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。
2.表苦参碱及其临床上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。
3.表苦参碱的制备方法，其特征在于取苦参碱500g，加水25ml使之溶解，再加催化剂氧化铂60mg，在充分搅拌条件下，通1气压的氢气并保持温度在95-98℃，反应持续24h，冷却后过滤以除去催化剂，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液经减压回收，再以正己烷重结晶，得无色晶体表苦参碱，收率为99％。
4.一种镇痛药物，其特征在于该药物由下列方法制成苦参碱或表苦参碱0.2-1重量份淀粉浆 1-3重量份硬脂酸镁0.005-0.02重量份取苦参碱加入10％淀粉浆搅匀制成软材，通过14目铁筛网制粒，与60-80℃烘至干粒含水量在6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整粒，用7.5mm糖衣冲膜压片。
5.如权利要求4所述的镇痛药物，其特征在于该药物由下列方法制成苦参碱或表苦参碱0.3重量份淀粉浆 0.25重量份硬脂酸镁0.01重量份取苦参碱加入10％淀粉浆搅匀制成软材，通过14目铁筛网制粒，与70℃烘至干粒含水量在6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整粒，含2.5％欧巴代冲膜压片。
6.如权利要求4所述的镇痛药物，其特征在于该药物由下列方法制成苦参碱或表苦参碱1重量份淀粉浆(10％)2.5重量份硬脂酸镁0.01重量份取苦参碱加入10％淀粉浆搅匀制成软材，通过14目铁筛网制粒，与70℃烘至干粒含水量在6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整粒，用7.5mm糖衣冲膜压片。
7.一种镇痛注射剂的制备工艺，其特征在于苦参碱或表苦参碱20-40g，0.1mol/L盐酸适量，注射用水加至1000ml；取注射用水约800ml，加生物碱并使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液至PH值为中性，再加水至1000ml，搅匀，过滤后分装于中性玻璃容器中，，以100℃流通蒸汽灭菌30-45min，即得。
8.根据要求7所述的制备工艺，其特征在于该制备工艺为苦参碱或表苦参碱30g，0.1mol/L盐酸适量，注射用水加至1000ml，取注射用水约800ml，加生物碱并使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液至PH值为中性，再加水至1000ml，搅匀，过滤后分装于中性玻璃容器中，30mg/ml，以100℃流通蒸汽灭菌30-45min，即得。
全文摘要
本发明公开一种含有苦参碱或表苦参碱的药物制剂及其在镇痛作用药物中的应用。
文档编号A61P29/00GK1347694SQ0113421
公开日2002年5月8日 申请日期2001年10月26日 优先权日2001年10月26日
发明者王秀坤, 李家实, 肖平 申请人:北京中医药大学