专利名称：预防胆酸腹泻的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防胆酸腹泻的制剂，一种含有胆酸再吸收抑制剂和所述预防腹泻的制剂的联合形式的药物组合物，等等。
相反，已知胆酸吸附剂，例如消胆胺代表的阴离子交换树脂，可以通过吸附肠道内的胆酸排泄到粪便中来抑制胆酸的胆肝循环，由此降低LDL-胆固醇浓度。例如，JP专利公开(A)1988/152321公开了一种在胃肠内缓释的消胆胺的制剂，其中其表面包衣以稳定该制剂直至它达到小肠的顶部，达到使消胆胺的效率最大化的目的。
据报道消胆胺对胆酸腹泻具有抑制作用(AM.J.Med.Sci.84-88，255(1968)，Gut 531-535 18(1977)等)。然而，迄今未报导过消胆胺的制剂，将其设计为选择性释放在胃肠内的特定位置，尤其是小肠的下部至盲肠之间的区域四周以便更有效地抑制胆酸腹泻。
所以，目标在于开发出一种能够有效抑制胆酸腹泻的制剂，其是与口服给予胆酸再吸收抑制剂等有关的诱因。此外，在基于抑制胆酸再吸收的抗高血脂药物的开发中，希望提供一种胆酸再吸收抑制剂的制剂，其可以在显示药理学作用的同时不引起胆酸腹泻。
1.一种预防胆酸腹泻的制剂，其包括含有用聚合物包衣的胆酸吸附剂，使胆酸吸附剂的释放包围小肠的下部至盲肠的区域四周。
2.按照上述1的预防腹泻的制剂，其中所述的聚合物是非水溶性聚合物。
3.按照上述2的预防腹泻的制剂，其中所述的非水溶性聚合物是肠溶聚合物或pH非依赖性聚合物。
4.按照上述3的预防腹泻的制剂，其中所述的肠溶聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物，和所述的pH非依赖性聚合物是乙基纤维素或氨基烷基甲基丙烯酸共聚物。
5.按照上述1的预防腹泻的制剂，其中在胆酸吸附剂和聚合物之间放置有隔离层。
6.按照上述5的预防腹泻的制剂，其中隔离层的主要成分是磷酸盐或硫酸盐。
7.按照上述1的预防腹泻的制剂，其是颗粒。
8.一种含有上述7的颗粒的胶囊。
9.一种预防胆酸腹泻的制剂，其包括一种含胆酸吸附剂的胶囊，其中胶囊的表面用聚合物包衣以使胆酸吸附剂的释放在小肠的下部至盲肠的区域四周。
10.一种药物组合物，其包括胆酸再吸收抑制剂和上述1-9任一项的预防腹泻的制剂的联合形式。
11.按照上述10的药物组合物，其中所述的胆酸再吸收抑制剂的形式是颗粒、散剂或胶囊。
12.按照上述10的药物组合物，其包括各自含有胆酸再吸收抑制剂的颗粒或散剂与上述7的预防腹泻的制剂的联合形式。
13.按照上述10的药物组合物，其含有胆酸再吸收抑制剂和胆酸吸附剂的胶囊，其中胶囊的表面用聚合物包衣以便使胆酸吸附剂的释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
14.按照上述10-13的药物组合物，其中胆酸再吸收抑制剂是在小肠的上部和中部的区域内被吸收。
15.按照上述14的药物组合物，其中所述的胆酸吸附剂在胆酸再吸收抑制剂吸收后的数小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
16.按照上述14的药物组合物，其中所述的胆酸吸附剂是在胆酸再吸收抑制剂的吸收后3至4小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
17.按照上述10的药物组合物，用作抗高血脂药物。
18.按照上述10-17任一项的药物组合物，其中所述的胆酸再吸收抑制剂是1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其葡糖醛酸偶联物。
19.用聚合物包衣允许其释放的胆酸吸附剂在预防胆酸再吸收抑制剂口服给药时的胆酸腹泻中的应用。
20.按照上述19的应用，其中当胆酸再吸收抑制剂吸收到小肠的上部和中部区域内后，所述的胆酸吸附剂在数小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
21.一种预防胆酸再吸收抑制剂的口服给药时的胆酸腹泻的方法，其包括胆酸再吸收抑制剂和用聚合物包衣的胆酸吸附剂同时或以一定间隔的口服给药，使胆酸吸附剂的释放是在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
22.按照上述21的预防胆酸腹泻的方法，其中在胆酸再吸收抑制剂吸收到小肠的上部和中部的区域内后，所述的胆酸吸附剂在数小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
23.一种预防或治疗高血脂的方法，其中包括胆酸再吸收抑制剂和用聚合物包衣的胆酸吸附剂同时或以一定间隔的口服给药，使胆酸吸附剂的释放是在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
该图表表示实施例2的CSA包衣颗粒在日本药典的第一流体中的体积变化-时间曲线。水平轴表示时间(分钟)且垂直轴表示溶胀率(％)。
用于使胆酸吸附剂选择性释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周的聚合物的优选实例，包括非水溶性聚合物，和更优选肠溶聚合物，pH非依赖性聚合物，等。
肠溶聚合物的实例包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit L，EudragitS)。优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，特别是其常在4.5-7和优选约6-7的pH下溶解的H型。
pH非依赖性聚合物的实例包括乙基纤维素，氨基烷基甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragi RL，Eudragit RS，Eudragit NE)并优选乙基纤维素(EC)。所述的聚合物包衣在裸露的颗粒上达到任选的厚度，由此使含在其中的胆酸吸附剂选择性释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周，而不会释放在胃内或小肠的顶部和中部四周。
用上述聚合物包衣胆酸吸附剂的包衣方法的实例包括本发明领域中普通技术人员熟知的方法，例如流化床法、旋转流化床法、侧排锅或包衣锅法，并且优选使用Wurster柱的流化床法。
制备包衣溶液的溶剂的实例包括，例如乙醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇和水。上述聚合物可以溶解或者悬浮在溶剂中使逐年的约0.5-约30％，并且优选约5-约15％。如果必要，可以加入常规包衣的任选添加剂，例如增塑剂(如柠檬酸三乙酯、丙二醇)、粉末(例如滑石粉、二氧化钛)。上述聚合物对胆酸吸附剂的包衣率可以根据聚合物的种类而变化，一般是约10-100％(重量)，优选约15-75％(重量)，和更优选约20-70％(重量)，约25-70％(重量)，或约30％-70％(重量)。
当包衣率非常低时，胆酸吸附剂不可避免地释放在胃至小肠的区域四周。相反，非常高的包衣率不允许胆酸吸附剂充分释放直至当制剂到达小肠的下部至盲肠之间的区域四周时为止。所以，在这样的情况中，胆酸无法有效地吸收到小肠的下部至盲肠的区域四周，并且因此无法预防腹泻。
在上述包衣带来麻烦的情况中，例如上述聚合物因与聚合物和胆酸吸附剂之间相互作用而不溶解，可以在聚合物和胆酸吸附剂之间插入隔离层。隔离层的主要成分的实例包括磷酸盐(例如磷酸氢钙)和硫酸盐(例如硫酸钙)。通过将此类组分，如果必要与粘合剂(例如羟丙基纤维素(HPC))一起，溶解在上述有机溶剂中可以制备形成隔离层的包衣溶液。包衣溶液对胆酸吸附剂的包衣率一般是约5-30％(重量)，和优选约10-20％(重量)。在这样的优选包衣率内，聚合物和胆酸吸附剂之间的相互作用可以得到充分控制而不过度抑制胆酸吸附剂的释放。
用于预防腹泻的通过用上述聚合物包衣胆酸吸附剂制备的本发明制剂的形式不一定限制于此，优选是颗粒或含颗粒的胶囊。包衣组分的实例包括明胶或羟丙基甲基纤维素。聚合物包衣的胆酸吸附剂的含量比一般是约1-100％，和优选约5-50％/胶囊内所含组分的总重量。
本发明的另一实施方式，提供一种预防胆酸腹泻的制剂，其包括用聚合物包衣胶囊的表面以使胆酸吸附剂释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。作为聚合物或胶囊，可以利用上述实施例，并且聚合物对含胆酸吸附剂的胶囊的包衣率一般是约10-100％(重量)。
用于预防腹泻的上述制剂可以含有药物组合物或食品常用的任选添加剂，例如粘合剂、赋形剂、崩解剂和分散剂。更加可取地，预防腹泻的制剂可以在摄取药物组合物或食品的同时或者之后适当间隔时口服给药。
大肠内引起胆酸腹泻的机理被认为如下所述。首先，胆酸大量分泌并流入大肠抑制小肠等处的再吸收。其次，胆酸的主要成分在肠内细菌的作用下转化为脱氧胆酸，附件内水分泌的增高。此外，最新的研究报告，在禁食的长耳短腿小猎犬中到达小肠下部的所施用颗粒的量在给药后1小时达到最大值(Journal of Pharmaceutical Sciencesand Technology，日本59，148-155，1999)。所以，在给药后1小时时所施用颗粒全部骤释在小肠的下部直至颗粒在小肠下部的量达到最大值的情况中，或者在颗粒几乎不在同一部分骤释的另一种情况中，都无法期望对长耳短腿小猎犬的胆酸腹泻产生预防作用。这是因为此类颗粒无法将所含的胆酸吸附剂有效释放在盲肠四周。
另一方面，本发明的制剂通过控制胆酸再吸收抑制剂在胃肠内的释放位置可以有效预防胆酸腹泻。如试验1和2所述利用长耳短腿小猎犬，通过CSA颗粒可以有效预防胆酸腹泻实施例1的肠溶包衣颗粒和实施例2的乙基纤维素(EC)包衣颗粒C和D，其在第一流体(约pH1.2)达到半数骤释的时间约40-80分钟。这些结果暗示本发明制剂基于使含胆酸再吸收抑制剂选择性释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周的机理可以预防胆酸腹泻，同时几乎不在胃或小肠的下部四周释放所述抑制剂。
此外，一般报导称人的小肠长度，从幽门至盲肠，液是6.3-7.3m而狗的小肠长度比其体长长约3.5倍。在下述试验中所用的长耳短腿小猎犬中，小肠的长度推测为约2.5m。此外，颗粒穿过小肠的时间据报告少于1小时，是人的1/3-1/4倍，这表示似乎与小肠的长度有关。这些原因表明事实上为了在人体中表现出预防胆酸腹泻的作用，优选使用本发明的制剂，其中达到包衣骤释(coate-bursting)的时间比上述对狗特别有效的制剂更加长。这种优选的制剂例如是实施例2的E型。
如上所述，本发明可以有效对抗哺乳动物特别是人的胆酸腹泻。在胆酸吸附剂本身作为抗高血脂药物经口服施用给人体的情况中，对于成年人来说每1个单位的常规剂量是高达约100-500mg/kg。相反，当这样的胆酸吸附剂出于预防腹泻的目的含在本发明中给药时，对于成年人来说每1个单位的常规剂量低至约0.1-200mg/kg，并且优选约2-100mg/kg。
而且，上述预防胆酸腹泻的制剂可以与胆酸再吸收抑制剂联合使用。胆酸再吸收抑制剂，通常通过上述方式降低胆固醇作为抗高血脂药物，可能伴随着副作用，包括胆酸腹泻在内。然而，通过联合预防胆酸腹泻的本发明制剂可以有效预防所述的腹泻，由此提供一种没有副作用的药物组合物。
本发明所用的胆酸再吸收抑制剂的实例包括，但不限于，木脂体类似物(日本专利公告(A)1993/310634，USP 5,420,333)。其中，优选实施例1的化合物，1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯。另一种优选的化合物是其葡糖醛酸偶联物(日本专利公告(A)1997/241206)，尤其是实施例7化合物1A-a[1-O-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基}-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸)。另一种优选的化合物是GW-264(WO96/05188)、GW-577(7-溴-3-丁基-3-乙基-8-羟基-5-苯基-1，5-苯并硫杂-1，1-二氧化物，WO96/16051)、SC-70112(WO97/33882)等。其他实施例包括WO94/18183、WO94/18184、WO98/40375、WO96/844484、日本专利公告(A)1998/278568、日本专利公告(A)1998/72371或WO95/22348所述的化合物。这些胆酸再吸收抑制剂一般用于口服给药且对于成年人来说剂量是约0.01-50mg/kg，并且优选约0.1-30mg/kg。
含有上述胆酸再吸收抑制剂和预防腹泻的制剂的联合形式的药物组合物的实例，包括但不限于，多种能够完全表现出全部药理学作用但没有腹泻的制剂。优选的实例是一种联合形式，其中胆酸再吸收抑制剂是颗粒剂、散剂和胶囊，与预防腹泻的制剂是颗粒剂或含颗粒的胶囊。在药物组合物中，胆酸再吸收抑制剂和预防腹泻的制剂可以在一个包装内彼此接触，或它们可以单独包装相互不接触。在一个包装的情况中，药物组合物优选是含各种颗粒的复合颗粒或者含有该复合颗粒的胶囊。另一种单一包装组合物可以是其中所述腹泻预防制剂的表面用胆酸再吸收抑制剂包衣。在单独包装的情况中，药物组合物优选包括一种含胆酸再吸收抑制剂的颗粒剂或散剂的包装和一种含所述的预防腹泻的制剂的颗粒剂的包装。
在另一种实施方式中，本发明提供一种含有胆酸再吸收抑制剂和胆酸吸附剂的胶囊，其中胶囊的表面用聚合物包衣使胆酸吸附剂释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。聚合物和胶囊的实例包括上述种类和制备包衣溶液的方法，并且可以按照上述方法包衣。
在上述药物组合物中，不一定以完全降低胆固醇所需要的量使用胆酸吸附剂。然而，所述的组合物可以具有降胆固醇作用同时不引起任何问题。胆酸再吸收抑制剂和胆酸吸附剂的使用比例一般是约1∶0.01-1∶500，优选约1∶0.5-1∶200，更优选约1∶1-1∶50，并且首选约1∶1-1∶10。
胆酸再吸收抑制剂在口服给药后数小时内吸收在小肠的上部至中部区域四周。胆酸再吸收抑制剂的吸收之后，胆酸吸附剂在人体中数小时内，特别是3-4小时后释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周，从而在胆酸再吸收抑制剂的作用下吸收释放到肠道内的胆酸，由此预防腹泻的诱因。
而且，本发明提供下列发明用上述聚合物包衣的胆酸吸附剂在预防胆酸再吸收抑制剂的口服给药后引起的胆酸腹泻中的应用，一种预防胆酸腹泻的方法，其包括在给予胆酸再吸收抑制剂的同时口服施用所述的包衣胆酸吸附剂；和一种包括相同内容的治疗或预防高血脂的方法。
胆酸再吸收抑制剂、胆酸吸附剂、聚合物等的种类或用量如上所述。胆酸吸附剂可以优选，但不限于，与胆酸再吸收抑制剂同时或者以一定间隔(例如30分钟-6小时)给药。
本发明的实施例如下所述。
作为胆酸吸附剂，使用平均粒度约500μm的消胆胺树脂(DOWEX 1X216-100目；DOWEX公司)。利用流化床制粒机和Wurster柱以消胆胺树脂作为核粒可以制备包衣颗粒。将所得的湿(初始含水量约70％，和平均粒度约700μm)消胆胺(CSA)树脂用通风型干燥机(50℃，1小时)干燥使用其干燥珠粒。通过浸泡试验*评估包衣颗粒的包衣长久性。(*)浸泡试验向10mL含2mL包衣颗粒的试验量筒内加入日本药典的第一流体(pH约1.2)至满刻度，随后测量CAS树脂的溶胀率、体积随时间的变化。通过SEM(扫描电子显微镜)观察包衣的状态，检测溶胀率与包衣的破裂率的关系。(实施例1)肠溶包衣消胆胺(CSA)制剂(pH依赖型)的制备作为肠溶层，使用溶解pH等于或大于6.5的HPMCAS-HF(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)。通过使用含HPMCAS-HF/柠檬酸三乙酯/(EtOH/CH2Cl2，7∶3v/v)＝7/1/92％(重量)的包衣溶液可以制备肠溶包衣颗粒。鉴于HPMCAS的“-COC2H4COOH”和CSA的三甲胺之间相互作用的原因，在肠溶层和CSA之间插入隔离层。用含磷酸氢钙/HPC-SL/EtOH(7/3/90wt％)的溶液包衣该隔离层。所得颗粒的组合物如下所述。(表1)组分 含量(％)DOWEX 1X2 16-100目69.4筛分的无水二碱价磷酸钙6.6HPLC-SL 2.8HPMCAS-HF 19.1三柠檬酸三乙酯2.1100.0证明隔离层和肠溶包衣层分别是均匀包衣层，通过SEM检测测定出对于每个核粒来说它们的含量分别为13.6％(包衣厚度＝约10μm)和30.5％(包衣厚度＝约30μm)。浸泡试验的结果如
图1所示。溶胀速率在30分钟时为170％，在1小时时250％和在2小时时为300％。通过SEM检测证实，包衣层的骤释的进程在30分钟时约为20％，在1小时时为约80％，和在2小时时是100％。(实施例2)乙基纤维素包衣消胆胺(CSA)制剂的制备(通过包衣厚度控制的类型)利用EC/EtOH＝5/95％(重量)的包衣溶液制备5种乙基纤维素(EC)颗粒，其中其包衣量根据包衣时间而变化。其组合物如下所示。(表2)组合物 A B CD EDOWEX 1X2 16-100目 90.5 82.1 74.6 67.260.3乙基纤维素(EC) 9.5 17.9 25.4 32.839.7100.0 100.0 100.0100.0 100.0EC层的包衣率(％)10.5 21.8 34.0 48.865.8通过SEM检测证实个包衣层均匀制成。在浸泡试验中，半数耐骤释时间(半数包衣薄膜没有骤释的评估时间)是当溶胀率为220％时的时间，本发明EC颗粒的半数耐骤释时间的延长取决于包衣量的增加(图2)。特别是，推断半数耐骤释时间在包衣量为48.8％时是1.3小时(包衣厚度＝约40μm)和当包衣量为65.8％(包衣厚度＝约50μm)为3.0小时，其记录半数的总包衣层保持未破裂的SEM检测结果。所以，通过改变包衣量可以获得对骤释时间的控制。(参比实施例1)完整CSA在长耳短腿小猎犬模型中对腹泻作用作为主要成分，使用化合物A1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
利用雄性长耳短腿小猎犬(n＝5)试验完整CSA的抑制作用，其中柔软肠运动伴随化合物A的乳糖研制剂的给药(剂量30mg/kg)。给饥饿的狗口服施用化合物A的乳糖研制剂(化合物为30mg/kg)和完整CSA颗粒(DOWEX公司，干燥产物的颗粒是约500μm，100mg/kg)，分别用1/8盎司的胶囊包封为胶囊，随后在给药后1小时喂食。随时间观察的结果是，5只狗中有4只狗在给药后8小时具有柔软肠运动或粘性粪便，表明完整CSA颗粒对腹泻的抑制作用较弱。(试验实施例1)肠溶包衣的CSA在长耳短腿小猎犬模型中对腹泻作用的评估利用雄性长耳短腿小猎犬(n＝5)进行本试验，其中柔软肠运动伴随化合物A乳糖研制剂的给药(剂量30mg/kg)。给禁食的狗口服施用化合物A的乳糖研制剂(化合物为30mg/kg)和实施例1的肠溶包衣的CSA颗粒(CSA为69.4mg/kg)，分别用1/8盎司的胶囊包封为胶囊，随后在给药后1小时喂食。随时间观察的结果是，5只狗中有4只狗在给药后8小时没有柔软肠运动或粘性粪便，表明对腹泻的抑制作用非常强。(试验实施例2)乙基纤维素包衣的CSA在长耳短腿小猎犬模型中对腹泻作用的评估利用雄性长耳短腿小猎犬(n＝5)进行本试验，其中柔软肠运动伴随化合物A乳糖研制剂的给药(剂量30mg/kg)。给禁食的狗口服施用化合物A的乳糖研制剂(化合物为30mg/kg)和实施例2的乙基纤维素包衣的CSA颗粒(CCSA为74.6mg/kg和DCSA为67.1mg/kg)，分别用1/8盎司的胶囊包封为胶囊，随后在给药后1小时喂食。随时间观察的结果是，在颗粒C和D两种情况中5只中有4只狗在给药后8小时没有柔软肠运动或粘性粪便，表明对腹泻的抑制作用非常强。
此外，在20.1mg/kg的CSA低剂量下试验CSA颗粒D对腹泻的抑制作用。随时间观察的结果是，在颗粒D的情况中5只狗中有3只狗在给药后8小时没有柔软肠运动或粘性粪便，表明对腹泻的抑制作用非常强。(试验实施例3)包封在肠溶包衣的CSA在长耳短腿小猎犬模型中对腹泻作用的评估利用雄性长耳短腿小猎犬(n＝5)进行本试验，其中柔软肠运动伴随化合物A乳糖研制剂的给药(剂量30mg/kg)。给禁食的狗口服施用化合物A的乳糖研制剂(化合物为30mg/kg)和用HPMCAS-M(Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)肠溶包衣的CSA颗粒(DOWEX公司，干燥产物的颗粒为约500μm，100mg/kg)，分别用1/8盎司的胶囊包封为胶囊，随后在给药后1小时喂食。随时间观察的结果是，5只狗中有4只狗在给药后8小时没有柔软肠运动或粘性粪便，表明对腹泻的抑制作用非常强。
工业实用性本发明可以有效预防胆酸腹泻，由此提供一种没有副作用如腹泻的药物组合物，尤其是抗高血脂药物。
权利要求
1.一种预防胆酸腹泻的制剂，其包括含有用聚合物包衣的胆酸吸附剂，使胆酸吸附剂的释放包围小肠的下部至盲肠的区域四周。
2.按照权利要求1的预防腹泻的制剂，其中所述的聚合物是非水溶性聚合物。
3.按照权利要求2的预防腹泻的制剂，其中所述的非水溶性聚合物是肠溶聚合物或pH非依赖性聚合物。
4.按照权利要求3的预防腹泻的制剂，其中所述的肠溶聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物，和所述的pH非依赖性聚合物是乙基纤维素或氨基烷基甲基丙烯酸共聚物。
5.按照权利要求1的预防腹泻的制剂，其中在胆酸吸附剂和聚合物之间放置有隔离层。
6.按照权利要求5的预防腹泻的制剂，其中隔离层的主要成分是磷酸盐或硫酸盐。
7.按照权利要求1的预防腹泻的制剂，其是颗粒。
8.一种含有权利要求7的颗粒的胶囊。
9.一种预防胆酸腹泻的制剂，其包括一种含胆酸吸附剂的胶囊，其中胶囊的表面用聚合物包衣以使胆酸吸附剂的释放在小肠的下部至盲肠的区域四周。
10.一种药物组合物，其包括胆酸再吸收抑制剂和权利要求1-9任一项的预防腹泻的制剂的联合形式。
11.按照权利要求10的药物组合物，其中所述的胆酸再吸收抑制剂的形式是颗粒、散剂或胶囊。
12.按照权利要求10的药物组合物，其包括各自含有胆酸再吸收抑制剂的颗粒或散剂与权利要求7的预防腹泻的制剂的联合形式。
13.按照权利要求10的药物组合物，其含有胆酸再吸收抑制剂和胆酸吸附剂的胶囊，其中胶囊的表面用聚合物包衣以便使胆酸吸附剂的释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
14.按照权利要求10-13的药物组合物，其中胆酸再吸收抑制剂是在小肠的上部和中部的区域内被吸收。
15.按照权利要求14的药物组合物，其中所述的胆酸吸附剂在胆酸再吸收抑制剂吸收后的数小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
16.按照权利要求14的药物组合物，其中所述的胆酸吸附剂是在胆酸再吸收抑制剂的吸收后3至4小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
17.按照权利要求10的药物组合物，用作抗高血脂药物。
18.按照权利要求10-17任一项的药物组合物，其中所述的胆酸再吸收抑制剂是1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其葡糖醛酸偶联物。
19.用聚合物包衣允许其释放的胆酸吸附剂在预防胆酸再吸收抑制剂口服给药时的胆酸腹泻中的应用。
20.按照权利要求19的应用，其中当胆酸再吸收抑制剂吸收到小肠的上部和中部区域内后，所述的胆酸吸附剂在数小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
21.一种预防胆酸再吸收抑制剂的口服给药时的胆酸腹泻的方法，其包括胆酸再吸收抑制剂和用聚合物包衣的胆酸吸附剂同时或以一定间隔的口服给药，使胆酸吸附剂的释放是在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
22.按照权利要求21的预防胆酸腹泻的方法，其中在胆酸再吸收抑制剂吸收到小肠的上部和中部的区域内后，所述的胆酸吸附剂在数小时内释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
23.一种预防或治疗高血脂的方法，其中包括胆酸再吸收抑制剂和用聚合物包衣的胆酸吸附剂同时或以一定间隔的口服给药，使胆酸吸附剂的释放是在小肠的下部至盲肠之间的区域四周。
全文摘要
本发明涉及预防胆酸腹泻的制剂，其中含有用聚合物包衣的使其释放在小肠的下部至盲肠之间的区域四周的胆酸吸附剂；以及含有胆酸再吸收抑制剂与上述预防胆酸腹泻的制剂(例如抗高血脂药物)的联合形式的药物组合物。
文档编号A61K31/785GK1422164SQ01807572
公开日2003年6月4日 申请日期2001年3月29日 优先权日2000年4月10日
发明者益田和义, 杉田勝二, 早川洋, 初代秀一, 铃木裕介 申请人:盐野义制药株式会社