专利名称：高浓缩稳定的美洛昔康溶液的制作方法
技术领域：
本发明是关于以口服及非肠胃给药用的高浓缩稳定的美洛昔康(meloxicam)溶液，尤其是用于治疗家畜的呼吸道疾病。
背景技术：
美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)是属于NSAID′s(非类固醇类消炎药)的一种活性物质。美洛昔康及其钠和葡甲胺盐(N-甲基-D-葡糖胺)描述于EP-A-0 002 482中。此外EP-A-0 002 482提出了包含活性物质的甲基葡胺盐、氯化钠及水的0.2％美洛昔康的可注射溶液的实例。
EP-A-0 945 134公开了水溶液中的美洛昔康及其盐，即钠盐、铵盐及甲基葡胺盐的pH依赖性溶解度特性。据此，美洛昔康是不易溶于水的活性物质。美洛昔康盐尤其是甲基葡胺盐，如EP-0 945 134的表1中所示，在pH增加至4至10时，呈现改善的溶解度。然而，迄今为止仅可制造低浓度的美洛昔康的稳定透明水溶液。除了就地形成的美洛昔康盐，例如甲基葡胺盐及添加增溶剂外，这些溶液需要有最大可能溶解度的pH值，以及可充分合理忍受且含高比例的有机溶剂。具有该化合物的制剂或其类似配方会造成溶液变浑浊，例如如美洛昔康浓度愈高，例如2％。WO9959634A1描述含0.5％美洛昔康的眼药水溶液，但对于美洛昔康浓度超过1％的并未提及。商售0.5％美洛昔康溶液是用于小动物，如狗、小母牛及小牛中，以治疗例如呼吸道疾病。
至今并无法以可注射的美洛昔康溶液治疗大型饲养动物。以可注射溶液的低浓度活性物质，因为重量大的动物无法接受承受所需的注射量。非肠胃给药要求溶液不含颗粒。若非肠胃药剂中含颗粒，则会损伤血管或栓塞。基于药剂承受的理由，有机溶剂、增溶剂及水溶性物质仅可以特定浓度使用。本发明的问题是制备长期稳定、适用于治疗重量达750公斤的饲养动物的不含颗粒的高浓度美洛昔康溶液。该溶液可适用于口服或非肠胃给药。
发明的描述意外的发现高浓度美洛昔康溶液除含美洛昔康盐及特定的助剂外，也可含另一种选自柠檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸、磷酸及EDTA或其盐中的助剂，可以生产不含颗粒及长期稳定。意外地使用小量有机增溶剂可以达到稳定性。发现该制剂即使进行最终消毒的过程也是稳定的。
这导致解决本发明的问题，作为美洛昔康溶液的制剂除了美洛昔康盐外，还含有小浓度的增溶剂、防腐剂、达到最适pH范围的缓冲剂物质以及另一种助剂。
如权利要求1所述，本发明是关于非肠胃或口服给药用的不含环糊精的美洛昔康溶液，其含有有机或无机碱的生理上可接受的美洛昔康盐，且具有11-25毫克/毫升美洛昔康与适当助剂的高浓缩溶液。从属权利要求2-14项描述本发明的其他特征。
本发明的制剂可克服现有技术中产生的问题，且提供一种适用于治疗大型饲养动物的活性物质美洛昔康的可注射溶液。该制剂具有下述组合物并在长期下稳定，且是不含颗粒的高浓度活化物质的溶液。
本发明的制剂可含有甲基葡胺、钠、钾或铵盐作为美洛昔康盐，优选为美洛昔康甲基葡胺盐。
所用的增溶剂可以是例如聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如poloxamer 188)、糖糠醛(glycofurol)、精氨酸、赖氨酸、蓖麻油、丙二醇、溶胶缩酮(solketal)、聚山梨酸酯、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、聚乙烯基比咯烷酮、卵磷脂、胆固醇、12-羟基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚氧-40-氢化蓖麻油、聚氧-10-油基-醚、聚氧-20-十六基硬脂基醚及聚氧-40-硬脂酸酯，或山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇的混合物，优选的为聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯基共聚物、糖糠醛、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、胆固醇、12-羟基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚氧-40-氢化蓖麻油、聚氧-10-油基-醚、聚氧-20-十六基硬脂基醚及聚氧-40-硬脂酸酯。特别优选的为聚乙二醇、糖糠醛及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，尤其是聚乙二醇(例如Macrogol 300)及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxamer188)。所用的防腐剂可为例如乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐、抗坏血酸及其钠或钾盐、氯丁醇、苄基醇、苯基乙醇、甲基、乙基、丙基或丁基-对-羟基苯甲酸酯、酚、间-甲酚、对-氯-间-甲酚或氯苄烷铵。最佳的为乙醇、苯甲酸及其钠盐或钾盐、抗坏血酸及其钠盐或钾盐、氯丁醇、苄基醇、苯基乙醇及甲基、乙基、丙基或丁基对-羟基苯甲酸酯，但较佳者为乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐、山梨酸及其钠或钾盐、尤其是乙醇。
用于使pH为8至10的缓冲系统可以是例如甘氨酸、甘氨酸及HCl的混合物、甘氨酸与氢氧化钠溶液的混合物，及其钠或钾盐、苯二甲酸氢钾及盐酸的混合物、苯二甲酸氢钾和氢氧化钠溶液的混合物、或谷氨酸与谷氨酸盐的混合物。最佳者为甘氨酸、甘氨酸与HCl的混合物、及甘氨酸/氢氧化钠溶液的混合物，特别是甘氨酸。
其他适用的助剂为柠檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸、磷酸及EDTA或其碱金属盐，优选为酒石酸及EDTA或其碱金属盐，尤其是EDTA二钠盐。
本发明的一具体实施方案除美洛昔康的甲基葡胺或钠盐外，也包含作为增溶剂的聚乙二醇、糖糠醛及/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，且尤其是聚乙二醇(例如Macrogol 300)及/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxmer188)，作为防腐剂的乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐或山梨酸及其钠或钾盐，但最佳为乙醇，作为缓冲剂的甘氨酸，甘氨酸/HCl的混合物或甘氨酸/氢氧化钠溶液的混合物，但优选的为甘氨酸，及当作其他助剂的EDTA二钠。
本发明的制剂可含浓度为11-25毫克/毫升、优选13-24毫克/毫升、更好16-23毫克/毫升、且最好18-22毫克/毫升，尤其是20毫克/毫升的美洛昔康。
美洛昔康浓度可在12.5至16.5毫克/毫升间，优选为13-16毫克/毫升，更好为13.5至15.5毫克/毫升，且最好为14-15毫克/毫升，尤其是14毫克/毫升。可能的钠、钾和铵的浓度可适当地进行计算。
增溶剂的浓度可在20-200毫克/毫升之间，优选为30-150毫克/毫升，更好为40-130毫克/毫升，最好为50-120毫克/毫升，且尤其是70-100毫克/毫升。
防腐剂乙醇的浓度可在100-200毫克/毫升间，优选为120-180毫克/毫升间，更好为150毫克/毫升间。
防腐剂苯甲酸及其钠或钾盐，山梨酸及其钠或钾盐、氯丁醇、苄基醇、苯基乙醇、酚、间-甲酚及对-氯-间-甲酚的浓度可在0.5至50毫克/毫升间，优选为1-10毫克/毫升，更好为3-5毫克/毫升。
防腐剂氯苄烷铵、苯基硝酸汞及甲基、乙基、丙基或丁基-对羟基苯甲酸酯的浓度可为0.01-4毫克/毫升，优选为0.02-3毫克/毫升，更好为0.1-0.5毫克/毫升。
缓冲物质的浓度可在4至50毫克/毫升间，优选为5至20毫克/毫升，更好为8至10毫克/毫升。
上述提及的其他助剂即EDTA、柠檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸及磷酸或其盐的浓度可在0.2-3毫克/毫升间，较好为0.3-2.5毫克/毫升，优选为0.5-2毫克/毫升，最好为0.6-1.5毫克/毫升，特别是0.7-1.0毫克/毫升。
甲基葡胺及美洛昔康的摩尔比可为9∶8至12∶8之间，优选的摩尔比为11∶8，尤其是摩尔比为10∶8。
本发明的制剂中，美洛昔康与其他助剂，尤其是EDTA二钠的重量比可为25∶1至15∶1，优选为24∶1至16∶1，较好为23∶1至17∶1，更好为22∶1至18∶1，最好为21∶1至19∶1，尤其是20∶1。
本发明的制剂在打开28天或更久后仍具有保存寿命。
密封的原包装中的溶液保存寿命可为1个月或更久，尤其是1个月至24个月，但至少为1个月至18个月，优选为1个月至12个月，更好为1个月至9个月，最好为1个月至6个月，且特别是在1个月至3个月间。通过实例的稳定性试验细节见于下表1及2中打开后的稳定性试验包装材料50毫升无色玻璃瓶，I型玻璃，亚乙基亚丙基降冰片烯三聚物橡胶塞(类型WI640灰色)；铝凸缘的盖。
处方如说明书的实施例1。
由储存样品中每日取样三次每一次4毫升的样品共六天，到第七天则取样4毫升样品4次。再持续储存直到28天后，再度取样。
表1
二个样品中，除美洛昔康含量外，发现所研究的参数，即外观(透明黄色溶液)、pH(8.0-9.7)、乙醇含量(13.5-15.75)、EDTA二钠含量(85.0-110.0毫克/100毫升)、杀菌(依据Pharm.Eur.及USP)，及包装材料的稳定性均未改变。密封在原包装中的长期试验包装材料50毫升无色玻璃瓶，I型玻璃，亚乙基亚丙基降冰片烯三聚物橡胶塞(类型WI640灰色)；铝凸缘的盖。
处方如说明书中的实施例1。
表2
二种样品中，除美洛昔康含量外，发现所研究的参数，即外观(透明黄色溶液)、pH(8.0-9.7)、乙醇含量(13.5-15.75)、EDTA二钠含量(85.0-110.0毫克/毫升)、杀菌(依据Pharm.Eur.及USP)，及包装材料的稳定性均未改变。
本发明的制剂的pH值在8至10之间，优选在8.5至9之间，更好在8.7至8.9间，且最好为8.8。
本发明的制剂适用于治疗动物中的疼痛、炎症、发烧、急性乳腺炎、腹泻、跛、运动器官的问题、及呼吸疾病，尤其是急性乳腺炎、腹泻、运动器官的问题及呼吸疾病，且最好为呼吸疾病。该治疗可配合抗生素治疗。
本发明的制剂适用于治疗动物，优选为饲养的动物，更好为大型饲养动物。
本发明的制剂适于治疗动物，优选为达500公斤的动物，尤其是达750公斤的大型动物。
本发明制剂的剂量应相当于每公斤体重0.2至1.0毫克的活性物质，优选0.4至0.8毫克/公斤体重，更好0.5至0.7毫克/公斤体重，尤其是0.6毫克/公斤体重。
本发明制剂可使用文献中已知制备水性液态制剂的方法制备。例如可将适当的助剂添加于美洛昔康盐溶液中。
可在惰性气体下密封并最后可在最终容器中以高压釜最后杀菌的水性液态制剂用的各种市售材料均可用作本发明制剂的包装材料。该材料包含例如安瓿或玻璃药瓶，尤其是玻璃药瓶，例如50毫升或100毫升的玻璃类I(依据Pharm.Eur/USP)的玻璃药瓶，配合由乙烯丙烯降冰片烯三聚物(类型WI640灰色)制成的橡胶塞及铝盖。
本发明的美洛昔康溶液将以下列实施例说明。熟习本技术的将会了解实施例仅用作说明，而并非用于限制其范围。
*1由德国Brenntag，Plochingen制备*2由德国C.H.Erbsloeh，Krefeld制备方法在90℃下，将20克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(14克/500毫升)中。且依据上述配方，将其他助剂依序添加到溶液中。接着使用1M盐酸及1M氢氧化钠溶液使pH达到8.8。将水加于溶液中，直到体积为1升。实施例22％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康 20.0甲基葡胺 12.5PEG 400 100.0Poloxamer50.0乙醇 150.0甘氨酸 5.0EDTA-Na 1.01M HCl 适量加到pH8.81M NaOH 适量加到pH8.8注射用水 加到1000毫升方法在90℃下，将20克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(12.5克/500毫升)中。且依据上述配方，将其他助剂依序添加到溶液中。接着使用1M盐酸及1M氢氧化钠溶液使pH达到8.8。将水加入溶液中，直到体积为1升。实施例32.5％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康 25.0甲基葡胺 17.5PEG 300 150.0Poloxamer50.0乙醇 150.0
甘氨酸 5.0EDTA-Na 1.01M HCl 适量加到pH8.81M NaOH 适量加到pH8.8注射用水 加到1000毫升方法在90℃下，将25克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(17.5克/500毫升)中。且依据上述配方，将其他助剂依序添加到溶液中。接着使用1M盐酸及1M氢氧化钠溶液使pH达到8.8。将水加入溶液中，直到体积为1升。实施例41.5％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康15.0甲基葡胺10.5PEG 300 100.0Poloxamer 50.0乙醇150.0甘氨酸 5.0EDTA-Na 1.01M HCl 适量加到pH8.81M NaOH 适量加到pH8.8注射用水加到1000毫升方法在90℃下，将15克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(10.5克/500毫升)中。且依据上述配方，将其他助剂依序添加到溶液中。接着使用1M盐酸及1M氢氧化钠溶液使pH达到8.8。将水加入溶液中，直到体积为1升。实施例52％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康 20.0甲基葡胺 14.0
PEG300150.0Poloxamer 50.0对-氯-间-甲酚 2.0甘氨酸5.0EDTA-Na 1.01M HCl适量加到pH8.81M NaOH 适量加到pH8.8注射用水 加到1000毫升方法在90℃下，将20克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(14克/500毫升)中。且依据上述配方，将其他助剂依序添加入溶液中。接着使用1M盐酸及1M氢氧化钠溶液使pH达到8.8。将水加于溶液中，直到体积为1升。
权利要求
1.一种以口服或非肠胃方式给药用的不含环糊精的美洛昔康水溶液，该溶液包含有机或无机碱的生理上可接受的美洛昔康盐，及一种或多种适当的助剂，其特征为溶解的美洛昔康盐含量超过10毫克/毫升。
2.如权利要求1的水溶液，其特征为，美洛昔康盐为钠盐或甲基葡胺盐。
3.如权利要求2的水溶液，其特征为，它含有以摩尔比为9∶8至12∶8间的甲基葡胺及美洛昔康。
4.如权利要求3的水溶液，其特征为，它含有以摩尔比为10∶8的甲基葡胺及美洛昔康。
5.如权利要求1至4中之一的水溶液，其特征为，它含有一种或多种选自缓冲溶液及/或防腐剂的助剂。
6.如权利要求1至5中之一的水溶液，其特征为，它含有一种或多种选自增溶剂的助剂。
7.如权利要求1至6中之一的水溶液，其特征为，它含有EDTA二钠。
8.如权利要求1至7中之一的水溶液，其特征为，打开后在常温下的保存时间为28天或更多。
9.如权利要求1至8中之一的水溶液，其特征为，在其原包装中，在常温下的长期保存时间为24个月或更多。
10.如权利要求1至9中之一的水溶液，其特征为，其pH值在8.0至10之间。
11.如权利要求1至10中之一的水溶液，该溶液包含美洛昔康、甲基葡胺、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙醇、甘氨酸及必要时的氢氧化钠或盐酸，其特征为，其含有EDTA二钠。
12.如权利要求1至10中之一的水溶液，该溶液基本上包含美洛昔康、甲基葡胺、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙醇、甘氨酸、适于注射的水、及必要时的氢氧化钠或盐酸，其特征为，其含有EDTA二钠。
13.如权利要求1至12中之一的美浴昔康溶液，该水溶液是用于制备治疗大型饲养动物的疼痛、炎症、发烧、及呼吸疾病用的药物组合物。
14.如权利要求13的溶液，其中相当的剂量范围为0.2至1.0毫克活性物质/公斤体重。
全文摘要
本发明是关于一种以口服或非肠胃道给药用的美洛昔康(meloxican)的不含环糊精溶液，它包含有机或无机碱的生理上可接受的美洛昔康盐，及一种或多种适当的助剂，溶解的美洛昔康盐含量可超过10毫克/毫升。本发明制剂的贮存寿命达到24个月或更高。
文档编号A61P25/00GK1437472SQ01811560
公开日2003年8月20日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年6月20日
发明者克劳斯·达尼克, 马丁·A·福尔杰, 伯恩哈德·哈塞尔, 斯蒂芬·亨克, 汉斯-于尔根·克罗夫, 伯恩德·克鲁斯, 阿克塞尔·普罗克斯 申请人:贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司