专利名称：鬼臼毒素氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的鬼臼毒素氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。
本发明化合物是鬼臼毒素衍生物，而鬼臼毒素是已知用于治疗癌症的天然木酚素。其他合成衍生物，例如依托泊苷和替尼泊苷目前也在特别是小细胞肺癌的治疗中用作化疗剂。这些不同的化合物通过抑制拓扑异构酶II的催化活性发生作用。
已经对这些化合物进行了各种各样的修饰，例如在专利申请JP948782、WO97/13776和US 3,634,459中所述的修饰。然而，抗癌治疗始终呼唤开发新的抗肿瘤和细胞毒性药物，以获得更具有活性、更易溶、同时具有更好耐受性的药物。
除了本发明化合物本身是新的之外，它们还出人意料地具有优于迄今为止所观察到的体外与体内活性。因此，本申请人发现的该化合物具有使其特别适用于癌症治疗的性质。
更为具体地，本发明涉及式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐 其中R1表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷氧羰基、杂环烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基磺酰基和膦酰基的基团，R2表示氧原子或硫原子，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，X表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，R4表示选自下列的基团-氨基，任选地被一个或两个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基的基团取代，-式-N(R3)-X1-OR5基团，其中R3如上所定义，X1表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且R5表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基的基团，-式-N(R3)-X1-NR6R7基团，其中R3和X1如上所定义，并且R6和R7可以相同或不同并分别表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基的基团，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-芳氧基，-式-O-X1-OR5基团，其中R5和X1如上所定义，-以及式-O-X1-NR6R7基团，其中R6、R7和X1如上所定义，其中*芳基是指选自苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、二氢化茚基和苯并环丁基的基团，其中每个基团任选地具有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷氨基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基和其中氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨羰基，*杂芳基是指芳族单环基、芳族双环基或其中一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，每个基团具有5-12个环原子并且在环系中包含一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基可任选地被在芳基中所述及的那些相同的取代基取代，*环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的、但不具有芳族特征，它们含有3-10个碳原子，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基和其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷氨基的基团取代，*杂环烷基是指在环系中含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的如上定义的环烷基，所述杂环烷基可任选地被一个或多个在环烷基中所述及的那些取代基取代。
异构体应理解为对映体和非对映体。
可以提及的可药用酸是，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可以提及的可药用碱是，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的取代基R1是氢原子。
本发明优选的取代基R2是氧原子。
在非常有利的实施方案中，优选的本发明化合物是其中X表示直链(C2-C4)亚烷基的式(I)化合物。
本发明优选的取代基R3是氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基。
根据本发明有利的实施方案，优选的本发明化合物是其中R4表示选自下列的基团的式(I)化合物·被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，·式-N(R3)-X1-OR5基团，其中R3表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，并且X1和R5如式(I)中的定义，·和式-O-X1-OR5基团，其中R5和X1如式(I)中的定义。
在特别有利的实施方案中，优选的本发明化合物是其中R4表示式-N(R3)-X1-OR5或-O-X1-OR5基团的式(I)化合物，其中R3表示氢原子，X1表示直链(C2-C4)亚烷基链，并且R5表示氢原子。
优选的本发明化合物是·2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·3-(二甲氨基)丙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-(2-羟乙氧基)乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-[(2-羟乙基)氨基]乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-(二甲氨基)乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯。
这些优选化合物的异构体以及与可药用酸或碱的加成盐形成本发明整体的一部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料 在碱性条件下-或者与式(III)化合物反应R′1-X (III)其中R′1表示选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基羰基、杂环烷基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基磺酰基的基团，并且X表示氢原子或卤原子，得到式(IV/A)化合物 其中R′1如上所定义，-或者与式(V)化合物反应G-L(V)其中G表示羟基官能团的常规保护基，并且L表示有机化学中的常规离去基团，得到式(IV/B)化合物 其中G如上所定义，式(IV/A)和(IV/B)化合物的总和构成了式(IV)化合物 其中T表示如上定义的基团R′1或G，在碱性介质中用式(VI)化合物处理该式(IV)化合物Ph-O-C(R2)Cl (VI)其中Ph表示任选取代的苯基，并且R2表示氧原子或硫原子，得到式(VII)化合物 其中T、Ph和R2如上所定义，该式(VII)化合物与式(VIII)化合物在碱性介质中反应R4-X-NH-R3(VIII)其中R4、R3和X如式(I)中的定义，根据T表示基团R′1或基团G的不同，分别得到式(I/a)化合物(式(I)化合物的一种情况)，或式(IX)化合物， 其中R′1、G、R2、R3、R4和X如上所定义，式(IX)化合物的羟基官能团按照有机化学的常规方法脱保护，得到式(I/b)化合物(式(I)化合物的一种情况) 其中R2、R3、R4和X如式(I)中的定义，化合物(I/a)和(I/b)构成了本发明化合物的总体，如果需要，可以按照常规纯化技术将该化合物纯化，如果期望，可以按照常规分离技术将其分离成不同的异构体，并且如果期望，可以用可药用酸或碱将其转化为其加成盐。
式(II)、(V)、(VI)和(VIII)化合物或者是市售化合物，或者是按照常规有机合成方法获得的。
式(I)化合物具有特别有价值的抗肿瘤特性。它们在体外对于鼠和人肿瘤来源的细胞系具有优异的细胞毒性，并且在体内具有活性。这些化合物的特性使得它们可用作抗肿瘤治疗剂。
本发明还涉及仅含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其旋光异构体或其与可药用酸或碱的加成盐、或者还含有一种或多种可药用惰性无毒赋形剂或载体的药物组合物。
在本发明组合物中，尤其可以提及的是适于经口、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、经皮、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸道给药的组合物，特别是片剂或糖衣丸、舌下片、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
适用的剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重程度和可能的相关治疗给药而改变，其范围是每天分一次或多次给药共0.5至500毫克。
下面的实施例用于举例说明本发明、而非对本发明的限制。所用原料或者是已知产品，或者是按照已知方法制备的产品。制备1碳酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-{[(苄氧基)羰基]氧基}-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基4-硝基苯基酯步骤1碳酸4-[(5R，5aS，8aS，9S)-9-羟基-6-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-2，6-二甲氧基苯基苄基酯在0℃和氩气氛下，向0.25毫摩尔(5R，5aS，8aS，9S)-9-羟基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-5，8，8a，9-四氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮在10毫升无水二氯甲烷中的溶液中相继加入0.55毫摩尔三乙胺和0.37毫摩尔氯甲酸苄基酯。搅拌1小时后，反应混合物用水洗涤。然后使有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯60/40)分离所需产物。
步骤2碳酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-{[(苄氧基)羰基]氧基}-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基4-硝基苯基酯向1.71毫摩尔氯甲酸对硝基苯基酯在5毫升无水二氯甲烷中的溶液中加入0.155毫升无水吡啶。在反应混合物中形成白色沉淀。然后在氩气氛下滴加0.502毫摩尔步骤1所得化合物在5毫升二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌45分钟，然后向反应混合物中倒入15毫升水。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯4/1)分离所需产物。
熔点＝125-130℃实施例12-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯步骤1碳酸4-[(5R，5aS，8aS，9S)-9-({[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}氧基)-6-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-2，6-二甲氧基苯基苄基酯在室温和氩气氛下，向0.171毫摩尔制备1的化合物在5毫升无水二氯甲烷中的溶液中相继加入0.228毫摩尔N，N，N′-三甲基乙二胺和0.228毫摩尔三乙胺。搅拌1小时后，使反应混合物水解。然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇97/3)分离所需产物。熔点＝102-103℃
步骤22-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯向0.138毫摩尔步骤1得到的化合物在8毫升乙酸乙酯中的溶液中加入5％碳载钯(90.8毫克)。反应混合物在氢气氛(大气压)下搅拌1小时45分钟，然后经硅藻土过滤以除去催化剂。然后减压浓缩滤液。粗品残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇96/4)，分离得到所需产物。熔点＝184-186℃质谱(ES/MS)m/z＝529[M+H]+，551[M+Na]+实施例22-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯步骤1碳酸4-[(5R，5aR，8aS，9S)-9-({[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}氧基)-6-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-2，6-二甲氧基苯基苄基酯向0.141毫摩尔制备1的化合物在4毫升无水二氯甲烷中的溶液中相继加入0.184毫摩尔N，N，N′-三甲基乙二胺和0.184毫摩尔三乙胺。在室温和氩气氛下搅拌2小时30分钟后，向反应混合物中加入3毫升四氢呋喃和氟化四丁基铵(0.285毫摩尔)在四氢呋喃中的1M溶液。反应2小时后，加入0.3毫摩尔氟化四丁基铵。搅拌3小时30分钟，将反应混合物倒入水(15毫升)中，并用二氯甲烷(10毫升)稀释。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇97/3)分离所需产物。质谱(DIC/NH3)m/z＝663[M+H]+步骤22-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]
萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯使用上述步骤1得到的化合物作为底物，按照实施例1步骤2的方法得到该产物。质谱(DIC/NH3)m/z＝529[M+H]+实施例33-(二甲氨基)丙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯使用二甲氨基丙胺代替N，N，N′-三甲基乙二胺作为步骤1中的试剂，按照实施例1步骤1和2的方法得到该产物。[α]D(CHCl3)＝-23°质谱(DIC/NH3)m/z＝529[M+H]+实施例42-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯使用2-氨基乙氧基乙醇代替N，N，N′-三甲基乙二胺作为步骤1中的试剂，按照实施例1步骤1和2的方法得到该产物。质谱(DIC/NH3)m/z＝683[M+NH4]+实施例52-[(2-羟基乙基)氨基]乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯使用2-氨基乙基氨基乙醇代替N，N，N′-三甲基乙二胺作为步骤1中的试剂，按照实施例1步骤1和2的方法得到该产物。实施例62-(二甲氨基)乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯使用二甲氨基乙胺代替N，N，N′-三甲基乙二胺作为步骤1中的试剂，按照实施例1步骤1和2的方法得到该产物。
本发明化合物的药理学研究实施例7体外活性用本发明化合物对各种人和鼠细胞系进行试验-鼠白血病L1210，-表皮样癌A-431，-非小细胞肺癌A549，-小细胞肺癌H69，-结肠癌HT29，-表皮样口腔癌KB-3-1。
在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/毫升青霉素、50微克/毫升链霉素和10mM Hepes(pH7.4)的RPMI 1640完全培养基中培养细胞。将细胞分配到微量培养板上，并与细胞毒性化合物接触4个倍增时间，即48小时或96小时。然后通过比色分析法(即微量培养物四氮唑鎓分析(Microculture Tetrazolium Assay，J.Carmichael等，Cancer Res.；47，936-942，(1987)))对存活细胞数定量。结果以IC50值表示，即所处理细胞的增殖50％受到抑制的细胞毒性浓度。在这些试验中，实施例6化合物具有下列IC50值IC50(μM)
实施例8对细胞周期的作用在37℃和各种浓度试验化合物存在下将L1210细胞培养21小时。然后用70％乙醇(v/v)固定细胞，在PBS中洗涤两次，并在20℃和含有100微克/毫升RNAse和50微克/毫升碘化丙锭的PBS中培养30分钟。结果以21小时后与对照相比在G2+M期中聚集的细胞的百分数表示(对照20％)。实施例6化合物在100nM浓度下引起86％细胞在21小时后聚集在G2+M期。实施例9体内活性*化合物对P388白血病的抗肿瘤活性细胞系P388(鼠白血病)由国家癌症研究院(National Cancer Institute，Frederick，USA)提供。在第0天将肿瘤细胞(106个细胞)接种到重18-20克的雌性BDF1小鼠(Iffa-Credo，法国)腹膜腔内(每组6只动物)。在第1天通过静脉内途径施用产品。
抗肿瘤活性以％T/C表示 实施例6化合物对白血病P388具有活性，并且在6.25毫克/千克引起203％的T/C。*化合物对路易斯肺癌的抗肿瘤活性路易斯肺癌(LLC)是自发产生于C57B1/6小鼠肺中的实体瘤，通过皮下(s.c.)途径连续移植碎片使其得以保持。LLC得自Division of CancerTreatment，Tumor Repository，National Cancer Institute，Frederick，MD，USA。4-6周龄的小鼠得自Iffa Credo(Lyon，法国)，并且在开始试验时重20-22克。
在试验的第1天(D0)，切除肿瘤并将其切成约30毫克的碎片，然后立即将其经皮下途径植入B6D2F1小鼠体内。然后将植入了碎片的小鼠随机分成处理组和对照组(每组7只动物)。
用于评价抗肿瘤活性的参数是存活时间的增加。此外，在第90天试验结束时计算每组中存活动物的数量。
按照下面的方案施用产物。结果以％T/C表示，其计算方法与前面试验中的相同
实施例10药物组合物可注射溶液实施例化合物…………………………10毫克注射制剂用蒸馏水……………………25毫升
权利要求
1.式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐 其中R1表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷氧羰基、杂环烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基磺酰基和膦酰基的一组基团，R2表示氧原子或硫原子，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，X表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，R4表示选自下列的基团-氨基，任选地被一个或两个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基的基团取代，-式-N(R3)-X1-OR5基团，其中R3如上所定义，X1表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且R5表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基的基团，-式-N(R3)-X1-NR6R7基团，其中R3和X1如上所定义，并且R6和R7可以相同或不同并分别表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基的基团，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-芳氧基，-式-O-X1-OR5基团，其中R5和X1如上所定义，-以及式-O-X1-NR6R7基团，其中R6、R7和X1如上所定义，其中*芳基是指选自苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、二氢化茚基和苯并环丁基的基团，其中每个基团任选地具有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷氨基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基和其中氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨羰基，*杂芳基是指芳族单环基、芳族双环基或其中一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，其中每个基团具有5-12个环原子并且在环系中包含一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基可任选地被在芳基中所述及的那些相同的取代基取代，*环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3-10个碳原子，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基和其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷氨基的基团取代，*杂环烷基是指在环系中含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的如上定义的环烷基，所述杂环烷基可任选地被一个或多个在环烷基中所述及的那些取代基取代，*异构体是指对映体和非对映体。
2.权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R1表示氢原子。
3.权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R2表示氧原子。
4.权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于X表示直链(C2-C4)亚烷基。
5.权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R3表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R4表示选自下列的基团·被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，·式-N(R3)-X1-OR5基团，其中R3表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，并且X1和R5如对式(I)的定义，·和式-O-X1-OR5基团，其中R5和X1如对式(I)的定义。
7.权利要求1或6的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R4表示-N(R3)-X1-OR5或-O-X1-OR5基团，其中R3表示氢原子，X1表示直链(C2-C4)亚烷基链，并且R5表示氢原子。
8.权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中所述化合物是·2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基甲酸(5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·3-(二甲氨基)丙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-(羟乙氧基)乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-[(2-羟乙基)氨基]乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯，·2-(二甲氨基)乙基氨基甲酸(5S，5aS，8aS，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酯。
9.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料 在碱性条件下-或者与式(III)化合物反应R′1-X (III)其中R′1表示选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基羰基、杂环烷基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基磺酰基的基团，并且X表示氢原子或卤原子，得到式(IV/A)化合物 其中R′1如上所定义，-或者与式(V)化合物反应G-L(V)其中G表示羟基官能团的常规保护基，并且L表示有机化学中的常规离去基团，得到式(IV/B)化合物 其中G如上所定义，式(IV/A)和(IV/B)化合物的总和构成了式(IV)化合物 其中T表示如上定义的基团R′1或G，在碱性介质中用式(VI)化合物处理该式(IV)化合物Ph-O-C(R2)Cl (VI)其中Ph表示任选取代的苯基，并且R2表示氧原子或硫原子，得到式(VII)化合物 其中T、Ph和R2如上所定义，使该式(VII)化合物与式(VIII)化合物在碱性介质中反应R4-X-NH-R3(VIII)其中R4、R3和X如对式(I)的定义，根据T表示基团R′1或基团G的不同，分别得到作为式(I)化合物的一种情况的式(I/a)化合物，或式(IX)化合物， 其中R′1、G、R2、R3、R4和X如上所定义，式(IX)化合物的羟基官能团按照有机化学的常规方法脱保护，得到作为式(I)化合物的一种情况的式(I/b)化合物 其中R2、R3、R4和X如对式(I)的定义，化合物(I/a)和(I/b)构成了本发明化合物的总体，如果需要，可以按照常规纯化技术将该化合物纯化，如果期望，可以按照常规分离技术将其分离成不同的异构体，并且如果期望，可以用可药用酸或碱将其转化为其加成盐。
10.药物组合物，其仅含有作为活性成分的至少一种权利要求1至8中任何一项的化合物，或者含有所述化合物与一种或多种可药用惰性无毒赋形剂或载体的结合。
11.用于治疗癌症的权利要求10的药物组合物，其含有至少一种权利要求1至8中任何一项的活性成分。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐,其中R
文档编号A61P35/00GK1437604SQ01811549
公开日2003年8月20日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年6月20日
发明者C·莫内雷, E·贝图奈斯奎, P·梅雷斯, G·阿塔西, A·皮埃尔, J·希克曼, B·普法伊费尔, P·雷纳德 申请人:瑟维尔实验室