唑吡坦半酒石酸盐的制作方法

专利名称：唑吡坦半酒石酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及唑吡坦半酒石酸盐的新型水合物、无水和溶剂化物晶体形式及其制备。
背景技术：
半酒石酸盐形式的唑吡坦目前在美国以AMBIEN的商标已经被核准用于短期治疗失眠症。唑吡坦半酒石酸盐被分类为咪唑并吡啶类的非苯并二氮杂草安眠药。其对正常人患者的睡眠阶段作用很小，并在缩短患失眠症的患者的睡眠等待时间和延长总睡眠时间方面与苯并二氮杂草同样有效。对于使用AMBIEN的患者耐药性的产生和身体依赖性非常少见并且只能在非常情况下才能见到。(Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics 371(Joel G.Hardman等编，第9版1996))。
唑吡坦半酒石酸盐(CAS Registry No.99294-93-6)的化学名称为咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-，(2R，3R)-2，3-二羟基-丁二酸盐，并且由以下结构式表示 唑吡坦是在以下引入本文作为参考的美国专利中所述的化合物中4,382,938、4,794,185、4,356,283、4,460,592、4,501,745、4,675,323、4,808,594和4,874,263。以上美国专利公开了唑吡坦特别具有抗焦虑、诱发睡眠、催眠和抗惊厥的性质。
发明概述本发明提供一种唑吡坦半酒石酸盐水合物。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种唑吡坦半酒石酸盐一水合物。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种唑吡坦半酒石酸盐二水合物。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种唑吡坦半酒石酸盐三水合物。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种唑吡坦半酒石酸盐四水合物。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种唑吡坦半酒石酸盐溶剂化物。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种无水的唑吡坦半酒石酸盐。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供一种水含量不大于1％的唑吡坦半酒石酸盐。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型C。
在一个供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型C，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.3、9.5、17.8和23.8±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型C来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型D一水合物。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型D，其特征在于水含量约为2.3-2.7重量％。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型D半乙醇盐。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型D，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.1、9.5、14.1、19.6和24.5±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型D来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型E二水合物。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型E三水合物。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型E四水合物。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型E，其特征在于含水量约为5.0-8.5重量％。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型E，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约5.2、7.9、10.4、17.2、18.0和18.8±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型E来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型F甲醇盐。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型F，其特征在于甲醇含量约为5.5重量％。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型F，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.6和18.0±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型F来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型G溶剂化物。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型G，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约6.8±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型G来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型H，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.7、17.4、18.0和24.3±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型H来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型L二水合物。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型L，其特征在于含水量约为4.3重量％。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的类型L，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约6.8、9.7、17.3、19.6和21.1±0.2°的2θ处有衍射峰。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种通过给予治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型L来治疗患有失眠症的患者的方法。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种合成唑吡坦半酒石酸盐的方法，其包括以下步骤(a)由唑吡坦酸(zolpidic acid)形成唑吡坦酸卤化物；(b)使唑吡坦酸卤化物与二甲基胺反应，形成唑吡坦碱；(c)由唑吡坦碱形成唑吡坦半酒石酸盐。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型C的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与异丙醇蒸汽接触的的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型C的方法，其包括把唑吡坦酒石酸盐加热到约70℃-约150℃，加热足够长的时间以便使唑吡坦酒石酸盐转化为类型C。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A在约60％-约100％的相对湿度下与水蒸汽接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使类型C在约100％的相对湿度下与水蒸气接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与乙醇蒸气接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型C与乙醇蒸气接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在乙酸乙酯中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在丙酮中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括在异丙醇中造粒唑吡坦半酒石酸盐类型A的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型C的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在异丙醇中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括在丁醇中造粒唑吡坦半酒石酸盐类型A的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型E的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐的固体形式在约100％的相对湿度下与水蒸气接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型E的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐的固体形式在水中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型E的方法，其包括在水中造粒唑吡坦半酒石酸盐的固体形式的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型F的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐的固体形式与甲醇蒸气接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与乙酸乙酯蒸气接触的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型C在乙醇中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型C在甲醇中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括在乙醇中造粒唑吡坦半酒石酸盐C的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括在甲醇中造粒唑吡坦半酒石酸盐C的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在乙醇中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在甲醇中的浆料的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括在乙醇中造粒唑吡坦半酒石酸盐A的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括在甲醇中造粒唑吡坦半酒石酸盐A的步骤。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型L的方法，其包括以下步骤(a)在甲醇和水的溶剂混合物中溶解唑吡坦半酒石酸盐；(b)从所述溶剂混合物中沉淀唑吡坦半酒石酸盐；和(c)分离唑吡坦半酒石酸盐。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供了一种颗粒尺寸最大约200微米的唑吡坦半酒石酸盐。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供了一种颗粒尺寸最大约50微米的唑吡坦半酒石酸盐。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供了一种药用组合物，其包含治疗有效量的由激光衍射法测量尺寸最大约200微米的唑吡坦半酒石酸盐颗粒，和一种药物可接受的载体。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种权利要求118的药用组合物，其中，唑吡坦半酒石酸盐颗粒选自类型A、类型B、类型C、类型D、类型E、类型F、类型G、类型H和类型L。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种药用组合物，其包含治疗有效量的由激光衍射法测量尺寸最大约50微米的唑吡坦半酒石酸盐颗粒，和一种药物可接受的载体。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种权利要求120的药用组合物，其中，唑吡坦半酒石酸盐颗粒选自类型A、类型B、类型C、类型D、类型E、类型F、类型G、类型H和类型L。
在一种供选择的实施方案中，本发明提供一种微粉化的唑吡坦半酒石酸盐类型A，其颗粒尺寸按激光衍射法测量最大约200微米，并且X-射线衍射谱图在约8.6±0.2°的2θ处有衍射峰。
附图简述

图1表示唑吡坦半酒石酸盐类型A的X-射线衍射谱。
图2表示唑吡坦半酒石酸盐类型A的DTG热特征图。
图3表示唑吡坦半酒石酸盐类型C的X-射线衍射谱。
图4表示唑吡坦半酒石酸盐类型C的DTG热特征图。
图5表示唑吡坦半酒石酸盐类型D的X-射线衍射谱。
图6表示唑吡坦半酒石酸盐类型D的DTG热特征图。
图7表示唑吡坦半酒石酸盐类型E的X-射线衍射谱。
图8表示唑吡坦半酒石酸盐类型E的DTG热特征图。
图9表示唑吡坦半酒石酸盐类型F的X-射线衍射谱。
图10表示唑吡坦半酒石酸盐类型G的X-射线衍射谱。
图11表示唑吡坦半酒石酸盐类型G的DTG热特征图。
图12表示唑吡坦半酒石酸盐类型H的X-射线衍射谱。
图13表示唑吡坦半酒石酸盐类型H的DTG热特征图。
图14表示唑吡坦半酒石酸盐类型L的X-射线衍射谱。
图15表示唑吡坦半酒石酸盐类型L的DTG热特征图。
图16表示微粉化的类型A的X-射线衍射谱。
发明详述本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的新型水合物、无水和溶剂化物晶体形式。化合物的晶型可以在实验室中用X-射线衍射仪和其它方法如红外光谱鉴定。希望的是研究药物的所有固态形式，包括所有的晶体/多晶型形式，并确定每种晶体/多晶型形式的稳定性、溶解和流动性。对于多晶型物的一般评述和多晶型的药物用途，参见G.M.Wall，PharmManuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有这些引入本文作为参考。
如本文所用的，术语“唑吡坦半酒石酸盐”包括唑吡坦半酒石酸盐的水合物和溶剂化物.术语“含水量”是指按Pharmacopeial Forum，Vol.24，No.1，p.5438(Jan-Feb1998)中所述的干燥时的损失法(“LOD”法)、确定含水量的Karl Fisher分析或热重分析(TGA)计的含水量。术语“水的当量”是指水的摩尔当量。除非另外说明，本文的所有百分数是按重量计的。本领域技术人员还将理解，术语“无水的”在用于提及唑吡坦半酒石酸盐时描述基本没有水的的唑吡坦半酒石酸盐。本领域技术人员将会理解，术语“一水合物”在用于提及唑吡坦半酒石酸盐时描述含水量约2.3％w/w的晶体物质。本领域技术人员还会理解，术语“二水合物”在用于提及唑吡坦半酒石酸盐时描述含水量约4.5％w/w的晶体物质。本领域技术人员还会理解，术语“三水合物”在用于提及唑吡坦半酒石酸盐时描述含水量约6.6％w/w的晶体物质。本领域技术人员还会理解，术语“四水合物”在用于提及唑吡坦半酒石酸盐时描述含水量约8.6％w/w的晶体物质。本领域技术人员还会理解，术语“甲醇盐”、“乙醇盐”、“异丙醇的溶剂化物”、“丁醇的溶剂化物”或“乙酸乙酯的溶剂化物”是指其中在晶格中溶剂含量大于1％的唑吡坦半酒石酸盐。本领域技术人员还会理解，术语“半乙醇盐”在用于提及唑吡坦半酒石酸盐时描述乙醇含量约2.9％w/w的晶体物质。
唑吡坦半酒石酸盐的水合物和溶剂化物形式是新的，并且在其特征粉末X-射线衍射谱及其热特征方面相互是不同的。
为了本说明书的目的，环境温度为约20℃-约25℃。
所有粉末X-射线衍射谱通过本领域已知的方法使用ScintagX’TRA X-射线粉末衍射仪获得，所述X-射线粉末衍射仪装有电热冷却的固态Si(Li)检测器，扫描速度为3°min.-1，扫描范围为2-40°2θ。使用λ＝1.5418埃的铜辐射。
为了评价在加热的样品中可以发生的物理和化学变化，进行热分析测定。热反应本质上可以是吸热的(例如熔化、沸腾、升华、蒸发、去溶剂化、固—固相变、化学降解等)或放热的(例如结晶化、氧化分解等)。这样的方法在药物工业上在多晶型的表征中获得广泛的应用。热分析的热用途的定量应用已经证明可用于多晶型体系的表征。最常见的应用技术是热重(TGA)、差热分析(DTA)和差式扫描量热法(DSC)。
本文给出的DTA和TGA通过本领域已知的方法使用DTG ShimadzuDTG-50型(TGA和DTA联用)获得。样品重量约为9-13毫克。样品扫描到最高约300℃或更高，扫描速度为10℃/分钟。样品用20毫升/分钟流量的氮气吹扫。标准氧化铝坩埚盖上有一个孔的盖子。
热重分析(TGA)是根据所用温度的物质的热诱导失重的度量。TGA限于涉及质量增大或减小的转变，其最常用来研究去溶剂化过程和化合物分解。
Karl Fisher分析是本领域众所周知的，其也用来确定样品中的水量。
本文所用的浆料是指不溶性颗粒或微溶性颗粒在水性或有机液体(非水)液体中的悬浮体，固体没有完全溶解。
唑吡坦半酒石酸盐的合成本发明提供一种合成唑吡坦半酒石酸盐的方法。可以按US4,382,938中公开的合成唑吡坦半酒石酸盐的碱。其中，所公开的是可以通过在羰基二咪唑的存在下使唑吡坦酸与二甲基胺反应由唑吡坦酸形成唑吡坦碱。该方法存在若干缺点，例如低产率和形成难以去除的杂质。US4,382,938还提及使唑吡坦酰基氯与二甲基胺反应的可能性。但是，没有提及唑吡坦的这种制备方法。本专利给出了由唑吡坦酸制备唑吡坦的方法，其具有以下优点-高反应产率-所制备的唑吡坦的纯度特征改善-用“一勺烩”方法由唑吡坦酸制备唑吡坦。
另外，通过使唑吡坦酰基氯与二甲基胺反应可以形成所述碱。US4,794,185公开了合成唑吡坦碱的另一种方法。
一旦形成唑吡坦碱，通过把所述碱溶解在甲醇中并加入溶解在甲醇中的L(+)-酒石酸来制备唑吡坦半酒石酸盐。半酒石酸盐然后从甲醇中结晶。
酰基氯的形成优选地，由酸形成唑吡坦碱包括一个两步反应。在第一步中，由唑吡坦酸(I)形成唑吡坦酰基氯(II)。
唑吡坦酸 唑吡坦酰基氯I II可以使用SOCl2、PCL5和POCL3进行氯化反应。最优选的氯化剂是SOCl2，因为在反应结束后，其过量可以通过蒸馏平稳地从反应物中去除。
优选的溶剂是脂肪族或芳族烃、氯化的溶剂和质子惰性极性溶剂及其混合物。最优选的反应溶剂是含有痕量二甲基甲酰胺(DMF)的甲苯。使用甲苯作为反应溶剂有以下优点1.中间体唑吡坦酰基氯(II)和最终的唑吡坦可以按要求从该溶剂中分离，其分离方式为设计所述过程成为一步或两步过程。
2.在甲苯存在下，过量SOCl2容易以SOCl2-甲苯的恒沸物形式去除。
3.在氯化反应过程中，唑吡坦酰基氯(II)从反应混合物中沉淀。因此，避免唑吡坦酸的过氯化。
通过促进SOCl2进入唑吡坦酸中，DMF可以被认为是氯化反应的相转移催化剂。在DMF存在下唑吡坦的沉淀还有助于反应溶剂更好的提纯作用。
形成酰基氯的优选温度范围约15-约28℃。最优选地，所述温度为约18-约22℃。
在酰基氯形成后，从反应混合物中蒸馏亚硫酰二氯。
蒸馏的优选温度约30-约40℃，最优选地，蒸馏温度为约35-约40℃。
真空蒸馏的压力为约30-100mmHg。最优选地，该压力为约30-约50mmHg。
唑吡坦碱的形成在第二步中，在与所示的二甲基胺的反应中，使用唑吡坦酰基氯(II)来形成唑吡坦碱(式III的化合物)。
唑吡坦酰基氯 唑吡坦碱II III优选的溶剂是脂肪族或芳族烃、氯化的溶剂和质子惰性极性溶剂及其混合物，最优选的溶剂是甲苯。使用甲苯作为溶剂有以下优点1.在氯化反应过程中形成的唑吡坦酸和有色杂质被有效去除。
2.在甲苯中的结晶过程是最佳的。
3.获得基本纯的唑吡坦(98％，按HPLC的面积％)优选以气体形式引入二甲基胺，直至pH值为约8.5-约9.5。
形成所述碱的优选温度范围为约-5-约+3℃。最优选的是该温度为约-5-0℃。
在引入二甲基胺气体后，所得的唑吡坦碱形成沉淀。在溶液混合1小时后，把该溶液冷却到约-10-约-12℃。然后通常通过过滤收集沉淀物。但是，也可以通过本领域已知的任何方法收集沉淀物。
然后干燥该唑吡坦碱并把该碱溶解在甲醇中并加入溶解在甲醇中的L(+)-酒石酸，用来形成半酒石酸盐。然后从甲醇中结晶半酒石酸盐。
唑吡坦半酒石酸盐的新型水合物、无水和溶剂化物形式本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的新晶型，这些晶型指定为类型B、C、D、E、F、G、H和L。由特征粉末X-射线衍射谱和热特征，这些类型可以与现有技术类型的唑吡坦半酒石酸盐区分，并且相互区分。
不同晶型也可以由其各自的溶剂化状态表征。在药物中最常见的溶剂化物是1∶1化学计量比的那些。偶尔遇到混合的溶剂化物。当按化学计量比向化合物的晶格中引入水或溶剂时，所形成的分子加成物被称为水合物或溶剂化物。
唑吡坦半酒石酸盐类型A唑吡坦半酒石酸盐类型A(“类型A”)特征在于X-射线衍射谱有在约6.5、9.0、16.1、16.6、24.6和27.3±0.2°2θ处有衍射峰。该衍射谱复制于图1中。在现有技术EP标准样品中发现了以上X-射线衍射谱。当考察基本含有所有颗粒小于200微米的类型A的样品时，X-射线衍射峰在约8.6±0.2°2θ处呈现一个新峰。在6.7、11.2、15.4和17.36±0.2°2θ处观察到了其它未预料到的峰。
类型A的DTG热特征表示在图2中。该热特征在约110℃呈现吸热，然后放热；在高于约150℃的另一个放热/吸热作用；在约188℃的熔化吸热；和在约220℃伴生物分解的吸热作用。
类型A的水合状态由TGA和Karl Fisher分析表征。在EP专题论文(2001)中所述的唑吡坦半酒石酸盐在本文中称为类型A，被报告成为一种吸湿性固体。我们发现，类型A可以含有约1.0％的水或更多，容易吸收最多3.0％的水，按Karl Fischer分析测定。TGA的110℃吸热是由于总含水量约3％的水的部分解吸。
唑吡坦半酒石酸盐类型B唑吡坦半酒石酸盐类型B特征在于粉末X-射线衍射谱在约8.2、17.3和18.4±0.2°2θ处有衍射峰。
唑吡坦半酒石酸盐类型C唑吡坦半酒石酸盐类型C(“类型C”)是晶体唑吡坦半酒石酸盐的一种无水(即非溶剂化的)形式。
唑吡坦半酒石酸盐类型C特征在于粉末X-射线衍射谱在约7.3、9.5、10.7、12.4、13.0、13.8、14.6、16.2、17.8、18.9、19.5、20.3、21.3、23.5、23.8、25.0和27.0±0.2°2θ处有衍射峰。类型C的主要特征的峰是约7.3、9.5、17.8和23.8±0.2°2θ处的峰。该衍射谱图复制在图3中。
类型C的DTG热特征表示在图4中。该热特征表示在约187℃的熔化吸热和在分解伴随的高于200℃的吸热作用。
类型C的未溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。由KarlFischer测定的最高约150℃(在分解前)的失重和含水量。因此，TGA和Karl Fisher分析表明，类型C是唑吡坦半酒石酸盐的无水形式。
唑吡坦半酒石酸盐类型D唑吡坦半酒石酸盐类型D(“类型D”)是唑吡坦半酒石酸盐的一水合物或半乙醇盐的结晶形式。
唑吡坦半酒石酸盐类型D特征在于X-射线衍射谱在7.1、8.4、9.5、10.2、12.2、12.9、13.2、14.1、15.9、16.3、17.7、18.8、19.6、21.0、21.7、23.0、23.6、24.5、25.9、26.5、30.0和30.6±0.2°2θ处有衍射峰。类型D的主要特征峰在约7.1、9.5、14.1、19.6和24.5±0.2°2θ处。该衍射谱复制在图5中。
类型D的DTG热特征表示在图6中。DSC热特征在约80℃呈现吸热。此外，发生在188℃的熔化吸热和分解伴随的约200℃的吸热作用。
类型D的溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。按照在约80℃的TGA(一水合物的理论值为2.3％，半乙醇盐2.9％)，类型D的失重约2.3-2.7％。该失重相当于每摩尔唑吡坦半酒石酸盐1或11/4摩尔水的化学计量值，或者相当于半乙醇盐的化学计量值。
唑吡坦半酒石酸盐类型E唑吡坦半酒石酸盐类型E(“类型E”)是唑吡坦半酒石酸盐的水合物晶型，包括二水合物、三水合物或四水合物多晶型。
唑吡坦半酒石酸盐类型E特征在于X-射线衍射谱在5.2、6.8、7.9、10.4、11.0、13.7、14.2、15.8、16.1、17.2、18.0、18.8、19.7、20.1、22.2、24.4、25.2、25.9、28.5、31.0、31.8和32.5±0.2°2θ处有衍射峰。类型E的主要特征峰在约5.2、7.9、10.4、17.2、18.0和18.8±0.2°2θ处。该衍射谱复制在图7中。
类型E的DTG热特征表示在图8中。类型E的DTG热特征含有在约100℃具有最大峰的解吸吸热和在约187℃和约200℃的熔融和分解的双重吸热。
类型E的溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。按照TGA，类型E的失重约5.0-约8.5％。主要失重在约90℃时发生。该失重相当于每摩尔唑吡坦半酒石酸盐2、3或4分子水的化学计量值，该化学计量由Karl Fischer分析证实。(二水合物的理论值为4.5％，三水合物的理论值为6.6％，三水合物的理论值为8.6％)。
唑吡坦半酒石酸盐类型F唑吡坦半酒石酸盐类型F(“类型E”)是唑吡坦半酒石酸盐的甲醇盐晶型。
唑吡坦半酒石酸盐类型F特征在于X-射线衍射谱在7.6、9.0、12.2、12.7、15.7、16.7、17.3、18.0、19.6、21.6、24.3、24.7、25.7和26.1±0.2°2θ处有衍射峰。类型F的主要特征峰在约7.6和18.0±0.2°2θ处。该衍射谱复制在图9中。
类型F的溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。类型F的失重约5.5％，相当于每摩尔唑吡坦半酒石酸盐约1甲醇分子。
唑吡坦半酒石酸盐类型G唑吡坦半酒石酸盐类型G(“类型G”)是唑吡坦半酒石酸盐的溶剂化物晶型。
唑吡坦半酒石酸盐类型G特征在于X-射线衍射谱在6.8、8.3、8.7、9.5、12.2、13.3、15.0、15.7、17.5、18.7、19.5、20.2、21.4、24.7和26.2±0.2°2θ处有衍射峰。类型G的主要特征峰在约6.8±0.2°2θ处。该衍射谱复制在图10中。
类型G的DTG热特征表示在图11中。类型G的DSC热特征含有在约82和123℃具有最大峰的两个解吸吸热，随后在约134℃的再结晶放热，和在约190℃和约202℃的熔融和分解的双重吸热。
类型G的溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。类型E的失重约8％，其在约80℃的TGA中发生。类型G的Karl Fischer分析表明了最小水含量(小于1％)。因此，TGA和Karl Fischer分析表明，类型G是唑吡坦半酒石酸盐的溶剂化物形式。
唑吡坦半酒石酸盐类型H唑吡坦半酒石酸盐类型H(“类型H”)是唑吡坦半酒石酸盐的混合溶剂化物和水合物晶型。
唑吡坦半酒石酸盐类型H特征在于X-射线衍射谱在6.7、7.7、9.0、9.5、12.2、13.2、13.9、15.7、16.8、17.4、18.0、19.6、21.7、24.3、24.7、25.7和26.2±0.2°2θ处有衍射峰。类型H的主要特征峰在约7.7、17.4、18.0和24.3±0.2°2θ处。该衍射谱复制在图12中。
类型H的DTG热特征表示在图13中。类型H的DSC热特征含有在约81℃的解吸吸热，随后在132℃的再结晶吸热。该热特征还呈现在约189℃和约200℃的熔融和分解的双重吸热。
类型H的溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。TGA分析表明，类型H的失重约5.5％，主要在约80℃。类型H的Karl Fischer分析表明了约0.7-约3.2％的水。因此，TGA和Karl Fischer分析表明，类型H是唑吡坦半酒石酸盐的溶剂化物和水合物混合形式。
唑吡坦半酒石酸盐类型L唑吡坦半酒石酸盐类型L(“类型L”)是唑吡坦半酒石酸盐的二水合物晶型。
唑吡坦半酒石酸盐类型L特征在于X-射线衍射谱在6.8、7.5、9.7、10.6、13.2、13.9、16.4、17.3、17.7、19.6、21.1、21.6、23.2、23.6、26.3、27.1和29.7±0.2°2θ处有衍射峰。类型E的主要特征峰在约6.8、9.7、17.3、19.6和21.1±0.2°2θ处。该衍射谱复制在图14中。
类型L的DTG热特征表示在图15中。类型L的DSC热特征包含在约78℃的解吸吸热，该DSC热特征还表现出在约190℃和约201℃的熔融和分解的双重吸热。
类型L的溶剂化状态由TGA和Karl Fisher分析表征。类型L的失重约4.4％，其主要在约80℃，这相当于每摩尔唑吡坦半酒石酸盐约2个水分子。类型L的Karl Fischer分析表明了约4.3％的水。因此，TGA和Karl Fischer分析表明，类型G是唑吡坦半酒石酸盐的二水合物。
结晶化多晶型唑吡坦半酒石酸盐的过程一般描述本文所公开的唑吡坦半酒石酸盐的新类型任选通过以下过程形成(1)使各种固体形式的唑吡坦半酒石酸盐与水蒸气或溶剂蒸气接触；(2)使所述晶体以唑吡坦半酒石酸盐颗粒在溶剂中的浆料形式悬浮；(3)颗粒化；(4)结晶；或(5)热处理。本领域技术人员将会理解，也可以使用其它方法来形成本文公开的多晶型。
通过蒸气接触形成多晶型使粉末与溶剂蒸气接触过程的实例在实施例6-16中提供。任选地，可以通过把约0.1克-约0.2克固体形式的唑吡坦半酒石酸盐放在小型开口容器中来进行蒸气处理。所述容器可以是平的5厘米(或更小)直径的皿。所述容器任选地可以是约10毫升体积的瓶子。该开口的瓶子任选引入到一个体积约50毫升-约150毫升的腔室中。该腔室可以是一个瓶子。所述腔室优选的是含有约5-约30毫升溶剂。密封该腔室，产生溶剂饱和的气氛。优选地，然后把所述样品储存约5-约10天的时间。最优选地所述样品储存约7天。当溶剂是水时，所述腔室湿度可以使用盐溶液调节，如硫酸钾、硝酸锌、乙酸钾、硫酸铵，并且所述腔室是适用于该目的的20×20×10厘米尺寸的密封腔室(吸湿性腔室)。然后分析固体唑吡坦半酒石酸盐。
由浆料形成多晶型浆料过程的实例在实施例17-25中提供。形成悬浮体任选包括使固体唑吡坦半酒石酸盐与溶剂混合，其中不发生完全溶解。该混合物任选搅拌获得希望的转变所需的时间，并且收集和分析该固体化合物。
由颗粒化形成多晶型颗粒化过程的实例在实施例26-31中提供。颗粒化任选包括使固体唑吡坦半酒石酸盐与不足以溶解该物质的最小量溶剂混合，在室温搅拌该混合物到产生希望的转变所需要的时间。任选搅拌该混合物一定时间并收集和分析化合物。
由加热形成多晶型通过加热进行晶体结构转变的过程的实例在实施例4和5中提供。被加热的样品可以是少量的(约0.1-约0.2克)或较大量的(千克或更多)。随着被加热的样品量增大，产生物理转变所需要的时间从数分钟延长到若干小时，或者相反，产生所述转变所需的温度提高。应该注意，使用高温产生相变可能产生多余的化学反应和分解。
小颗粒唑吡坦半酒石酸盐本发明还提供具有较小颗粒尺寸因而具有较大表面积的唑吡坦半酒石酸盐。
长期以来已经认识到，当药用组合物含有对患者口服给药的药物时，溶解步骤对于药物通过胃与肠道被吸收是必需的。由于在胃与肠道中的溶解性差，药物可能具有不充分的生物利用度，因此，药物在其完全在液体中溶解之前通过了吸收位置。
生物利用度，特别是微溶的活性化合物高度依赖于颗粒表面积，并且该表面积与化合物的尺寸成反比。因此，具有较小颗粒尺寸的颗粒具有较大的表面积并且在胃与肠道中的溶解性增大。
小的唑吡坦半酒石酸盐颗粒可以使用本领域熟知的方法获得。(参见美国专利4,151,273、4,196,188、4,302,446、4,332,721、4,840,799和5,271,944，其引入本文作为参考)。如在实施例？中提供的微粉化时产生小颗粒唑吡坦半酒石酸盐的一种方法。颗粒尺寸通过激光衍射仪器(Malvern Mastersizer S)测定。在二辛基磺基琥珀酸钠盐在己烷的溶液(0.02％w/w)中适当分散后分析所述样品。
在一个实施方案中，本发明提供其中基本所有的唑吡坦半酒石酸盐颗粒的颗粒尺寸最大约为200微米的唑吡坦半酒石酸盐。本领域技术人员将会理解，本实施方案包括含有治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐的药用组合物。
根据另一个实施方案，本发明提供其中基本所有的唑吡坦半酒石酸盐颗粒的颗粒尺寸最大约为50微米的唑吡坦半酒石酸盐。本领域技术人员将会理解，本实施方案包括含有治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐的药用组合物。
含有唑吡坦半酒石酸盐的药用组合物根据另一个方面，本发明涉及含有一种或多种本文公开的唑吡坦半酒石酸盐新晶型和至少一种可药用辅药的药用组合物。这样的药用组合物可以剂型向哺乳动物患者给药。
所述剂型可以含有一种或多种新型唑吡坦半酒石酸盐，或者可以含有一种或多种新型唑吡坦半酒石酸盐作为组合物的一部分。无论以纯形式给药还是以组合物形式给药，唑吡坦半酒石酸盐类型可以是粉末、颗粒、聚集体形式或者任何其它固体形式。本发明的组合物包含压片的组合物。根据所用的压片方法、希望的释放速度和其它因素，压片的组合物可以含有很少或许多成分。例如，本发明的组合物可以含有稀释剂如纤维素衍生物质，如粉末状纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐和其它取代或未取代的纤维素；淀粉；预胶凝的淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和二磷酸钙和其它本领域技术人员已知的稀释剂。其它合适的稀释剂包括蜡、糖(例如乳糖)和糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇、丙烯酸盐聚合物和共聚物以及果胶、糊精和明胶。
本发明考虑的其它辅药包括粘合剂如阿拉伯树胶、预胶凝的淀粉、藻酸钠、葡萄糖和其它在湿法和干法颗粒化以及压片过程中所用的粘合剂；崩解剂如淀粉羟乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素等；润滑剂如镁和钙的硬脂酸盐及硬脂酰基富马酸钠；调味品；甜味剂；防腐剂；可药用染料和助流剂如二氧化硅。
剂型可以适用于通过口服、口腔室、非肠胃的、眼的、直肠和经皮肤的途径向患者给药。口服剂型包括片剂、丸剂、胶囊、锭剂、小袋、混悬液、粉末、糖锭剂、酏剂等。本文公开的新类型唑吡坦半酒石酸盐还可以按用其它途径给药的栓剂、眼药软膏和混悬液、以及非肠胃的混悬液形式给药。本发明的唑吡坦半酒石酸盐类型的最优选给药途径是口服。
胶囊剂型将含有可以涂敷明胶的胶囊内的固体组合物。片剂和粉末也可以涂敷肠溶衣。肠溶衣粉末剂型可以由包含邻苯二甲酸纤维素乙酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、聚乙烯醇邻苯二甲酸盐、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等物质的涂层，并且如果希望，它们可以与合适的增塑剂和/或膨胀剂一起使用。糖衣片剂可以具有在片剂表面上的涂层或者可以是包含带有肠溶衣的粉末或颗粒的片剂。
目前市售类型的唑吡坦半酒石酸盐(AMBIEN)是5和10毫克片剂，其包括以下非活性成分羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、淀粉羟乙酸钠、二氧化钛；5毫克片剂还含有FD&CRed No.40、氧化铁色剂和聚山梨酸酯80。
由以下实施例将会更充分理解本发明的这些和其它实施方案的作用和优点。以下实施例用于说明本发明的益处，但是不作为本发明全部范围的例证。
实施例实施例1唑吡坦碱的合成把5克(17.7毫摩尔)唑吡坦酸悬浮在50毫升甲苯和0.15毫升二甲基甲酰胺中。把该混合物冷却到15-28℃。在该温度下向该混合物中加入1.7毫升(23.3毫摩尔)的亚硫酰二氯，时间为1小时，然后在35-40℃搅拌4小时。
在形成酰基氯后，通过蒸馏除去过量的亚硫酰二氯。反应混合物的体积用甲苯调节到50毫升，然后冷却到-5-0℃，然后向反应混合物中引入二甲基胺气体，直至pH值为8.5-9.5。唑吡坦碱的沉淀几乎立即开始。
把该悬浮液冷却到-10-(-12)℃并混合1小时。把该粗产物过滤并用甲苯、5％的NH4CO3冷却水溶液和冷却水相继洗涤。产物在真空下干燥，获得4.1克(HPLC分析为97.6％，产率80％)唑吡坦碱。
实施例2唑吡坦碱的合成把5克(17.7毫摩尔)唑吡坦酸悬浮在50毫升甲苯和0.3毫升二甲基甲酰胺中。把该混合物冷却到15-28℃。在该温度下向该混合物中加入1.4毫升(19.5毫摩尔)的亚硫酰二氯，时间为1小时，然后在20-25℃搅拌4小时。
在形成酰基氯后，通过蒸馏除去过量的亚硫酰二氯。反应混合物的体积用甲苯调节到50毫升，然后冷却到-5-0℃，然后向反应混合物中引入二甲基胺气体，直至pH值为8.5-9.5。唑吡坦碱的沉淀几乎立即开始。
把该悬浮液冷却到0-5℃并混合1小时。把该粗产物过滤并用甲苯、5％的NH4CO3冷却水溶液和冷却水相继洗涤。产物在真空下干燥，获得4.4克(HPLC分析为94.6％，产率70.7％)唑吡坦碱。
实施例3通过结晶化制备唑吡坦半酒石酸类型A把粗唑吡坦半酒石酸盐(6.1克)悬浮在90毫升甲醇中，并把该混合液加热到44-46℃。在该温度下把溶液搅拌30分钟。所述6.1克粗盐在该温度搅拌30分钟后溶解。把透明的混合物溶液冷却到室温并搅拌3小时。在真空中蒸发甲醇到混合溶液体积为12毫升。把所得的混合溶液冷却并在0-5℃保温12小时，然后过滤。在38℃真空下把晶体产物干燥12小时。
实施例4通过加热唑吡坦半酒石酸盐制备唑吡坦半酒石酸盐类型C通过把开口容器内的样品放在烘箱中，使固体形式的唑吡坦半酒石酸盐(100毫克)在130℃加热1/2小时，产生无水物类型C。
实施例5通过加热唑吡坦半酒石酸盐制备唑吡坦半酒石酸盐类型C通过把开口容器内的样品放在烘箱中，使固体形式的唑吡坦半酒石酸盐(100毫克)在160℃加热1/4小时，产生无水物类型C。
实施例6通过类型A的水蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型A的样品(100毫克)储存在平的直径4厘米皿中。把该皿在100毫升室温、相对湿度为80％的腔室中放置1星期。所得的固体是唑吡坦半酒石酸盐类型D。
实施例7通过类型C的水蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型C的样品(100毫克)储存在平的直径4厘米皿中。把该皿在100毫升室温、相对湿度为100％的腔室中放置1星期。所得的固体是唑吡坦半酒石酸盐类型D。
实施例8通过类型D的水蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型E把唑吡坦半酒石酸盐类型D的样品(100毫克)储存在平的直径4厘米皿中。把该皿在100毫升室温、相对湿度为100％的腔室中放置1星期。所得的固体是唑吡坦半酒石酸盐类型E。
实施例9通过类型A的水蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型E把唑吡坦半酒石酸盐类型A的样品(100毫克)储存在平的直径4厘米皿中。把该皿在100毫升室温、相对湿度为100％的腔室中放置1星期。所得的固体是唑吡坦半酒石酸盐类型E。
实施例10
通过类型A的甲醇蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型F把唑吡坦半酒石酸盐类型A的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有30毫升甲醇的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和甲醇蒸气的气氛。当样品在室温与甲醇蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型F。
实施例11通过类型C的甲醇蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型F把唑吡坦半酒石酸盐类型C的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有20毫升甲醇的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和甲醇蒸气的气氛。当样品在室温与甲醇蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型F。
实施例12通过类型A的乙醇蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型A的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有20毫升乙醇的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和乙醇蒸气的气氛。当样品在室温与乙醇蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型D。
实施例13通过类型C的乙醇蒸气吸收形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型C的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有20毫升乙醇的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和乙醇蒸气的气氛。当样品在室温与乙醇蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型D。
实施例14通过类型A与异丙醇蒸气接触形成唑吡坦半酒石酸盐类型C把唑吡坦半酒石酸盐类型C的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有20毫升异丙醇的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和异丙醇蒸气的气氛。当样品在室温与异丙醇蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型C。
实施例15通过类型A与丁醇蒸气接触形成唑吡坦半酒石酸盐类型C把唑吡坦半酒石酸盐类型A的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有20毫升丁醇的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和丁醇蒸气的气氛。当样品在室温与丁醇蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型C。
实施例16通过类型A与乙酸乙酯蒸气接触形成唑吡坦半酒石酸盐类型G把唑吡坦半酒石酸盐类型A的样品(100毫克)储存在10毫升瓶子中。把该瓶子引入到含有20毫升乙酸乙酯的100毫升腔室中。密封该腔室产生饱和乙酸乙酯蒸气的气氛。当样品在室温与乙酸乙酯蒸气接触1星期后，获得唑吡坦半酒石酸盐类型G。
实施例17通过形成类型A在异丙醇中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型C把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.2克)的样品悬浮在11.0毫升异丙醇中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型C。
实施例18通过形成类型A在丙酮中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.2克)的样品悬浮在11.0毫升丙酮中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型D。
实施例19通过形成类型A在乙酸乙酯中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.2克)的样品悬浮在5.0毫升乙酸乙酯中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型D。
实施例20通过形成类型A在水中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型E把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.5克)的样品悬浮在17.0毫升水中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型E。
实施例21通过形成类型C在水中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型E把唑吡坦半酒石酸盐类型C(2.6克)的样品悬浮在17.0毫升水中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型E。
实施例22通过形成类型C在甲醇中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型G把唑吡坦半酒石酸盐类型C(2.5克)的样品悬浮在4.35毫升甲醇中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型G。
实施例23通过形成类型C在乙醇中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型G把唑吡坦半酒石酸盐类型C(2.5克)的样品悬浮在4.0毫升乙醇中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型G。
实施例24通过形成类型A在乙醇中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型H把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.5克)的样品悬浮在3.5毫升乙醇中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型H。
实施例25通过形成类型A在甲醇中的浆料形成唑吡坦半酒石酸盐类型H把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.5克)的样品悬浮在4.35毫升甲醇中。把该浆料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型H。
实施例26通过在异丙醇中颗粒化类型A形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型A(3.3克)的样品悬浮在2.6毫升异丙醇中。把该湿粉料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型D。
实施例27通过在丁醇中颗粒化类型A形成唑吡坦半酒石酸盐类型D把唑吡坦半酒石酸盐类型A(1.6克)的样品悬浮在1.1毫升丁醇中。把该湿粉料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型D。
实施例28通过在乙醇中颗粒化类型C形成唑吡坦半酒石酸盐类型G把唑吡坦半酒石酸盐类型C(2.5克)的样品悬浮在1.2毫升乙醇中。把该湿粉料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型G。
实施例29通过在甲醇中颗粒化类型C形成唑吡坦半酒石酸盐类型G把唑吡坦半酒石酸盐类型C(2.5克)的样品悬浮在1.1毫升甲醇中。把该湿粉料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型G。
实施例30通过在乙醇中颗粒化类型A形成唑吡坦半酒石酸盐类型H把唑吡坦半酒石酸盐类型A(2.2克)的样品悬浮在1.1毫升乙醇中。把该湿粉料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型H。
实施例31通过在甲醇中颗粒化类型A形成唑吡坦半酒石酸盐类型H把唑吡坦半酒石酸盐类型A(3.0克)的样品悬浮在1.3毫升甲醇中。把该湿粉料搅拌24小时。过滤所得的固体，并用XRD分析。XRD表明该产品是唑吡坦半酒石酸类型H。
实施例32通过结晶形成唑吡坦半酒石酸盐类型L把唑吡坦半酒石酸盐(5克)在60℃溶解在43.6毫升甲醇和3.4毫升水的混合物(甲醇∶水比例为13∶1)中。把该溶液过滤并冷却到室温。在达到30℃时，唑吡坦半酒石酸盐的沉淀开始。把该悬浮液在室温混合3小时，然后通过真空蒸馏蒸发甲醇。把该悬浮液在0-5℃储存12小时。把该样品过滤并在真空(150毫巴)中在40℃干燥16小时。XRD分析表明，产物是新的唑吡坦半酒石酸盐，指定为类型L。
实施例33唑吡坦半酒石酸盐的微粉化在空气喷射微粉磨机(CHRISPRO Jetmill MC-200KX，BD)中微粉化纯的干燥唑吡坦半酒石酸盐。进料速度设定为9.0千克/小时。进料空气压力设定为6.0巴。研磨空气压力设定为3.5巴。发现微粉化的唑吡坦半酒石酸盐的颗粒尺寸小于20微米(Malvern激光衍射Mastersizer S)。
实施例34唑吡坦半酒石酸盐类型A的微粉化的X-射线衍射谱把唑吡坦半酒石酸盐类型A与实施例33中一样微粉化，根据激光衍射测定，达到最大20微米的颗粒尺寸。X-射线粉末衍射谱表明，在约8.6°2θ处出现了意外的峰。在6.7、11.2、15.4和17.3±0.2°2θ处观察到其它意外的峰。微粉化的类型A的X-射线衍射谱表示在图16中。
实施例35唑吡坦半酒石酸盐类型B通过把任何固体形式的唑吡坦半酒石酸盐溶解在甲醇中形成溶液；通过在真空中蒸发甲醇浓缩该溶液；从溶液中使唑吡坦半酒石酸盐类型A结晶；和把唑吡坦半酒石酸盐类型A加热到约130℃，加热时间约30分钟，可以制备唑吡坦半酒石酸盐类型B。
唑吡坦半酒石酸盐类型B特征在于粉末X-射线衍射谱在约8.2、17.3和18.4±0.2°2θ处。
权利要求
1.一种唑吡坦半酒石酸盐水合物。
2.一种唑吡坦半酒石酸盐一水合物。
3.一种唑吡坦半酒石酸盐二水合物。
4.一种唑吡坦半酒石酸盐三水合物。
5.一种唑吡坦半酒石酸盐四水合物。
6.一种唑吡坦半酒石酸盐溶剂化物。
7.权利要求6的唑吡坦半酒石酸盐溶剂化物，其选自唑吡坦半酒石酸盐异丙醇、唑吡坦半酒石酸盐丁醇、唑吡坦半酒石酸盐乙酸乙酯和唑吡坦半酒石酸盐丙酮。
8.唑吡坦半酒石酸盐无水物。
9.含水量不大于1％的唑吡坦半酒石酸盐。
10.一种无水唑吡坦半酒石酸盐类型C。
11.权利要求10的唑吡坦半酒石酸盐，其水含量不大于1％。
12.唑吡坦半酒石酸盐类型C，其特征在于X-射线粉末衍射峰在约7.3、9.5、17.8和23.8±0.2°的2θ处有衍射峰。
13.权利要求12的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射峰在约10.7、12.4、13.0、13.8、14.6、16.2、18.9、19.5、20.3、21.3、23.5、25.0和27.0±0.2°2θ处有衍射峰。
14.权利要求12的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
15.权利要求12的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
16.一种含有治疗有效量的权利要求12的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
17.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型C的治疗失眠症患者的方法。
18.唑吡坦半酒石酸盐类型D一水合物。
19.唑吡坦半酒石酸盐类型D，其特征在于含水量约2.3-约2.7重量％。
20.唑吡坦半酒石酸盐类型D半乙醇盐。
21.唑吡坦半酒石酸盐类型D，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.1、9.5、14.1、19.6和24.5±0.2°的2θ处有衍射峰。
22.权利要求21的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射谱在约8.4、10.2、12.2、12.9、13.2、15.9、16.3、17.7、18.8、21.0、21.7、23.0、23.6、25.9、26.5、30.0和30.6±0.2°2θ处有衍射峰。
23.权利要求21的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
24.权利要求21的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
25.一种含有治疗有效量的权利要求21的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
26.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型D治疗失眠症患者的方法。
27.唑吡坦半酒石酸盐类型E二水合物。
28.唑吡坦半酒石酸盐类型E三水合物。
29.唑吡坦半酒石酸盐类型E四水合物。
30.唑吡坦半酒石酸盐类型E，其特征在于含水量约5.0-约8.5重量％。
31.唑吡坦半酒石酸盐类型E，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约5.2、7.9、10.4、17.2、18.0和18.8±0.2 °的2θ处有衍射峰。
32.权利要求31的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射谱在约6.8、11.0、13.7、14.2、15.8、16.1、19.7、20.1、22.2、24.4、25.2、25.9、28.5、31.0、31.8和32.5±0.2°2θ处有衍射峰。
33.权利要求31的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
34.权利要求31的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
35.一种含有治疗有效量的权利要求31的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
36.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型E治疗失眠症患者的方法。
37.唑吡坦类型F甲醇盐。
38.唑吡坦半酒石酸盐类型F，其特征在于甲醇含量约5.5重量％。
39.唑吡坦半酒石酸盐类型F，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.6和18.0±0.2°的2θ处有衍射峰。
40.权利要求39的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射谱在约9.0、12.2、12.7、15.7、16.7、17.3、19.6、21.6、24.3、24.7、25.7和26.1±0.2°2θ处有衍射峰。
41.权利要求39的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
42.权利要求39的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
43.一种含有治疗有效量的权利要求39的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
44.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型F治疗失眠症患者的方法。
45.唑吡坦半酒石酸盐类型G溶剂化物。
46.唑吡坦半酒石酸盐类型G，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约6.8±0.2°的2θ处有衍射峰。
47.权利要求46的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射谱在约8.3、8.7、9.5、12.2、13.3、15.0、15.7、17.5、18.7、19.5、20.2、21.4、24.7和26.2±0.2°2θ处有衍射峰。
48.权利要求46的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
49.权利要求46的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
50.一种含有治疗有效量的权利要求46的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
51.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型G治疗失眠症患者的方法。
52.唑吡坦半酒石酸盐类型H，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约7.7、17.4、18.0和24.3±0.2 °的2θ处有衍射峰。
53.权利要求52的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射谱在约6.7、7.7、9.0、9.5、12.2、13.2、13.9、15.7、16.8、19.6、21.7、24.7、25.7和26.2±0.2°2θ处有衍射峰。
54.权利要求52的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
55.权利要求52的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
56.一种含有治疗有效量的权利要求52的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
57.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型H治疗失眠症患者的方法。
58.唑吡坦半酒石酸盐类型L二水合物。
59.唑吡坦半酒石酸盐类型L，其特征在于含水量约4.3重量％。
60.唑吡坦半酒石酸盐类型L，其特征在于X-射线粉末衍射谱在约6.8、9.7、17.3、19.6和21.1±0.2°的2θ处有衍射峰。
61.权利要求60的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线粉末衍射谱在约7.5、10.6、13.2、13.9、16.4、17.7、21.6、23.2、23.6、26.3、27.1和29.7±0.2 °2θ处有衍射峰。
62.权利要求60的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米。
63.权利要求60的唑吡坦半酒石酸盐，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约50微米。
64.一种含有治疗有效量的权利要求60的唑吡坦半酒石酸盐和可药用载体的药用组合物。
65.一种通过给药治疗有效量的唑吡坦半酒石酸盐类型L治疗失眠症患者的方法。
66.一种合成唑吡坦半酒石酸盐的方法，其包括以下步骤(a)由唑吡坦酸形成唑吡坦酰基卤；(b)使唑吡坦酰基卤与二甲基胺反应，形成唑吡坦碱；(c)由唑吡坦碱形成唑吡坦半酒石酸盐。
67.权利要求66的方法，其中，形成唑吡坦酰基卤的步骤还包括使用DMF作为反应的助溶剂，以促进亚硫酰二氯与唑吡坦酸的接触。
68.权利要求66的方法，其还包括使用甲苯作为结晶溶剂，以有效提纯唑吡坦。
69.权利要求66的方法，其还包括使用DMF作为助溶剂，以改善唑吡坦的提纯效果。
70.权利要求66的方法，其还包括使用甲苯作为从反应物中有效去除过量亚硫酰二氯的传递介质。
71.权利要求66的方法，其中，形成唑吡坦酰基卤的步骤还包括使用甲苯作为其中沉淀酰基氯的反应介质，避免唑吡坦酸的不希望的卤化反应。
72.权利要求66的方法，其中，形成唑吡坦酰基卤的步骤还包括使用甲苯作为唑吡坦和酰基氯的结晶溶剂。
73.权利要求66的方法，其中，形成唑吡坦酰基卤的步骤还包括使用甲苯作为从唑吡坦酸到唑吡坦的“一勺烩”反应的反应介质。
74.权利要求66的方法，其中，所述卤化物是氯化物。
75.权利要求74的方法，其中，形成酰基氯的步骤使用亚硫酰二氯进行。
76.权利要求74的方法，其中，形成酰基卤的步骤使用甲苯作为溶剂进行。
77.权利要求66的方法，其还包括形成唑吡坦半酒石酸盐的晶体形式的步骤。
78.权利要求66的方法，其还包括从溶液中结晶唑吡坦半酒石酸盐类型A的步骤。
79.权利要求66的方法，其还包括把唑吡坦半酒石酸盐加热到约70℃-约150℃以形成唑吡坦半酒石酸盐类型C的步骤。
80.权利要求79的方法，其中，所述唑吡坦半酒石酸盐是选自类型A、D、E、F和G、H、L的唑吡坦半酒石酸盐多晶型的类型。
81.权利要求66的方法，其还包括使唑吡坦半酒石酸盐与乙醇蒸气接触以形成唑吡坦半酒石酸盐类型D的步骤。
82.权利要求81的方法，其中，所述唑吡坦半酒石酸盐是选自类型A和类型C的唑吡坦半酒石酸盐晶型的唑吡坦半酒石酸盐的晶体类型。
83.权利要求66的方法，其还包括使唑吡坦半酒石酸盐与相对湿度约100％的水蒸气接触以形成唑吡坦半酒石酸盐类型E的步骤。
84.权利要求83的方法，其中，所述唑吡坦半酒石酸盐是选自类型A、类型C和类型D的唑吡坦半酒石酸盐晶型的唑吡坦半酒石酸盐的晶体类型。
85.权利要求66的方法，其还包括使唑吡坦半酒石酸盐与甲醇蒸气接触以形成唑吡坦半酒石酸盐类型F的步骤。
86.权利要求85的方法，其中，所述唑吡坦半酒石酸盐是选自类型A和类型C的唑吡坦半酒石酸盐晶型的唑吡坦半酒石酸盐的晶体类型。
87.权利要求66的方法，其还包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与乙酸乙酯蒸气接触以形成唑吡坦半酒石酸盐类型G的步骤。
88.权利要求66的方法，其还包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A在乙醇中化浆以形成唑吡坦半酒石酸盐类型H的步骤。
89.权利要求66的方法，其还包括(a)在甲醇和水的溶剂混合物中溶解唑吡坦半酒石酸盐；(b)从所述溶剂混合物中沉淀唑吡坦半酒石酸盐；和(c)分离唑吡坦半酒石酸盐，以形成唑吡坦半酒石酸盐类型L。
90.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型C的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与异丙醇蒸气接触的步骤。
91.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型C的方法，其包括把唑吡坦半酒石酸盐加热到约70℃-约150℃，加热足够的时间，以便把唑吡坦半酒石酸盐转变成类型C的步骤。
92.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐A与相对湿度为约60％-约100％的水蒸气接触的步骤。
93.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使类型C与相对湿度约100％的水蒸气接触的步骤。
94.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与乙醇蒸气接触的步骤。
95.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型C与乙醇蒸气接触的步骤。
96.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在乙酸乙酯中的浆料的步骤。
97.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在丙酮中的浆料的步骤。
98.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括在异丙醇中使唑吡坦半酒石酸盐类型A颗粒化的步骤。
99.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型C的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在异丙醇中的浆料的步骤。
100.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型D的方法，其包括在丁醇中使唑吡坦半酒石酸盐类型A颗粒化的步骤。
101.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型E的方法，其包括使固体形式的唑吡坦半酒石酸盐与相对湿度约100％的水蒸气接触的步骤。
102.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型E的方法，其包括形成固体形式的唑吡坦半酒石酸盐在水中的浆料的步骤。
103.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型E的方法，其包括在水中使固体形式的唑吡坦半酒石酸盐类型A颗粒化的步骤。
104.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型F的方法，其包括使固体形式的唑吡坦半酒石酸盐与甲醇蒸气接触的步骤。
105.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括使唑吡坦半酒石酸盐类型A与乙酸乙酯蒸气接触的步骤。
106.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型C在乙醇中的浆料的步骤。
107.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型C在甲醇中的浆料的步骤。
108.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括在乙醇中使唑吡坦半酒石酸盐类型C颗粒化的步骤。
109.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型G的方法，其包括在甲醇中使唑吡坦半酒石酸盐类型C颗粒化的步骤。
110.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在乙醇中的浆料的步骤。
111.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括形成唑吡坦半酒石酸盐类型A在甲醇中的浆料的步骤。
112.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括在乙醇中使唑吡坦半酒石酸盐类型A颗粒化的步骤。
113.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型H的方法，其包括在甲醇中使唑吡坦半酒石酸盐类型A颗粒化的步骤。
114.一种制备唑吡坦半酒石酸盐类型L的方法，其还包括以下步骤(a)在甲醇和水的溶剂混合物中溶解唑吡坦半酒石酸盐；(b)从所述溶剂混合物中沉淀唑吡坦半酒石酸盐；和(c)分离唑吡坦半酒石酸盐。
115.权利要求114的方法，其中，甲醇与水的溶剂混合物的比例为约13份甲醇∶约1份水。
116.颗粒尺寸最大约200微米的唑吡坦半酒石酸盐。
117.颗粒尺寸最大约50微米的唑吡坦半酒石酸盐。
118.一种药用组合物，其包含治疗有效量的根据激光衍射测定最大约200微米的唑吡坦半酒石酸盐颗粒和可药用载体。
119.权利要求118的药用组合物，其中，所述唑吡坦半酒石酸盐颗粒选自类型A、类型B、类型C、类型D、类型E、类型F、类型G、类型H和类型L。
120.一种药用组合物，其包含治疗有效量的根据激光衍射测定最大约50微米的唑吡坦半酒石酸盐颗粒和可药用载体。
121.权利要求120的药用组合物，其中，所述唑吡坦半酒石酸盐颗粒选自类型A、类型B、类型C、类型D、类型E、类型F、类型G、类型H和类型L。
122.微粉化的唑吡坦半酒石酸盐类型A，其颗粒尺寸根据激光衍射测定最大约200微米，并且X-射线衍射谱在约8.6±0.2°的2θ处有衍射峰。
123.权利要求122的唑吡坦半酒石酸盐，其特征还在于X-射线衍射谱具有在6.7、11.2、15.4和17.3±0.2°的2θ处的峰。
全文摘要
本发明提供唑吡坦半酒石酸盐的新的多晶形式以及这些多晶形式的制备。
文档编号A61P43/00GK1592621SQ01811697
公开日2005年3月9日 申请日期2001年4月24日 优先权日2000年4月24日
发明者J·阿伦希梅, D·莱奥诺夫, E·梅斯扎罗斯－索斯, S·萨尔伊, C·绍博, S·扎武洛夫 申请人:特瓦制药工业有限公司