专利名称：他汀类、雌激素药物以及任选雌激素的联合应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及将取代的吲哚化合物与一种或多种他汀类药物和任选的一种或多种雌激素联合用于治疗、防止、抑制或减轻心血管疾病的方法，以及相关药用组合物和药盒。
背景技术：
EP 0 802 183 A1和美国专利第5,780,497号介绍了下式的取代吲哚化合物 或 以及它们作为雌激素药的用途，包括治疗骨丢失、心血管疾病、与内皮组织或内皮样组织增生或异常生长相关或因其引起的疾病以及雌激素缺乏性疾病或综合症。
1997年10月22日公布的EP 0 802 184 Al介绍了下式取代吲哚化合物的类似用途。 或 具有以下通式结构的类似吲哚化合物 描述于美国专利第5,880,137号(Miller等)。
本发明说明本发明包括治疗、防止、减轻或抑制哺乳动物(优选人类)的包括冠状动脉疾病的心血管疾病以及降低血液胆固醇水平的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物以下药用有效组合物i)药用有效量的他汀化合物，例如但不限于西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀或洛伐他汀、或者这些他汀化合物的药学上可接受的盐；和ii)药用有效量的下式I或II的取代吲哚化合物或其药学上可接受的盐 或 其中Z是选自以下部分 或 其中R1选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚、苄氧基或卤素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚。
R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、卤素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OHR4选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、苄氧基、卤素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；n为1、2或3；Y选自a)以下部分 其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；以及任选iii)药用有效量的一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的取代吲哚化合物是具有上述通式结构I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的取代吲哚化合物是具有上述通式结构式I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同上定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在本发明的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本发明包括取代吲哚的酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐和硫酸酯。硫酸盐容易通过所述游离酚类化合物与胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)络合的三氧化硫反应制备。氨基磺酸盐可通过在合适的碱例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基的氨磺酰氯处理所述游离酚类化合物来制备。硫酸酯可在合适的碱例如吡啶存在下将所述游离酚与所需链烷磺酰氯反应制备。另外，本发明包括含酚的磷酸酯的化合物以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可通过所述酚与合适的氯代磷酸反应来制备。二烷基磷酸酯可以水解产生游离磷酸酯。当所述酚与所需二烷基次膦酰氯反应生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情况下，也要求保护所述次膦酸酯。
本发明包括与无机酸或有机酸加成反应生成的可接受的取代吲哚盐。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸例如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。已知具有碱性氮的化合物可以与许多不同的酸(质子酸和非质子酸)络合，通常优选给予酸加成盐形式的本发明化合物。另外，本发明包括本文所述化合物的季铵盐。这些盐可通过将所述侧链的亲核胺与合适的反应性烷化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。
本发明的方法包括治疗、抑制、减轻或防止心血管疾病、冠状动脉疾病以及降低血液胆固醇水平，包括降低低密度脂蛋白水平(LDL)。
这些方法均包括对其需要哺乳动物给予他汀药物和药用有效量的一种本发明公开的取代吲哚，并任选药用有效量的一种或多种雌激素。所述用药可以是治疗性或预防性用药。其中用于这些方法的优选取代吲哚化合物为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基(azepan-1yl)-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)以及2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-IH-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)。
可以用于本发明制剂的雌激素包括雌酮、雌三醇、马烯雌酮、雌二烯(estradiene)、马萘雌酮、乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮(美国专利2,834,712)、17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮、menstranol以及轭合雌激素，例如Wyeth-Ayerst Laboratories的Premarin产品(P.O.Box 8299，Philadelphia，PA19101，USA.)。植物雌激素(例如雌马酚或肠内酯)也可用于本发明的制剂和方法。本发明的优选实施方案包括利用共轭荷尔蒙(例如Wyeth-Ayerst Laboratories的Premarin产品)与本发明所述一种或多种式(I)或(III)化合物的药用组合物和治疗方法。酯化雌激素(例如SolvayPharmaceuticals，Inc.以商品名Estratab销售的产品)也可用于本发明制剂。此外，优选用于本发明的是所述可应用的雌激素的盐，最优选钠盐。这些优选盐的实例为硫酸钠雌酮、硫酸钠马烯雌酮、硫酸钠17α-二氢马烯雌酮、硫酸钠17α-雌二醇、硫酸钠δ8，9-脱氢雌酮、硫酸钠马萘雌酮、硫酸钠17β-二氢马烯雌酮、硫酸钠17α-二氢马萘雌酮、硫酸钠17β-雌二醇、硫酸钠17β-二氢马萘雌酮、3-硫酸钠雌酮、3-硫酸钠马烯雌酮、3-硫酸钠17α-二氢马烯雌酮、3-硫酸钠3β-羟基-雌-5(10)，7-二烯-17-酮、20-硫酸钠5α-孕烷-3β-20R-二醇、3-硫酸钠5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮、3-硫酸钠δ(8，9)-脱氢雌酮、3-硫酸钠雌-3β，17α-二醇、3-硫酸钠3β-羟基-雌-5(10)-烯-17-酮或3-硫酸钠5α-孕烷-3β，16α，20R-三醇。优选的雌酮盐包括但不限于钠盐和piperate盐。其中用于本发明的最优选雌激素为商品名Premarin轭合雌激素产品。
其中本发明的最优选实施方案为联合给予哺乳动物药用有效量的以下组分的方法a)一种取代吲哚化合物，其选自1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)以及2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-IH-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)，或者TSE-424或ERA-923的药学上可接受的盐；和b)一种他汀化合物，其选自西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀或洛伐他汀，或者一种所述他汀化合物的药学有效盐；以及任选c)轭合雌激素，例如Wyeth-Ayerst Laboratories以商品名Premarin销售的产品。
本发明包括第一个亚类的下式III或IV取代吲哚化合物或其药学上可接受的盐联合应用他汀化合物以及任选雌激素的方法 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同上定义。
第一个亚类化合物中更优选的取代吲哚化合物是上述通式结构III或IV的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
第一个亚类化合物最优选的取代吲哚化合物是上述结构式I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同上定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在第一个亚类化合物的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
第一个亚类取代吲哚中的优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二异丙基氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲氨基)乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；(1S，4R)-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[3，4-亚甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚；5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；(2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-环己基-胺；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚；2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-(哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-Azocan-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1 H-吲哚-5-酚；2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-对甲苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-3-腈；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二丙酸酯；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二戊酸酯；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)苄基]-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚。
第一个亚类化合物可以通过于1997年10月22日公布的EP 0 802183 A1和美国专利第5,780,497号中介绍的方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利的主题通过引用结合到本发明中。在上述化合物的生产中用作中间体的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基-环胺可以如1999年4月22日公布的WO 99/19293中公开的方法生产和使用，所述专利的主题也通过引用结合到本发明中。
可用于本发明的第二个亚类取代吲哚化合物包括下式(V)或(VI)化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同上定义。
第二个亚类化合物中优选取代吲哚化合物为以下化合物及其药学上可接受的盐和酯(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；1(E)-N-叔丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吗啉代(morpholinino)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
(E)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺。
第二个亚类吲哚取代化合物可以通过1997年10月22日公布的EP 0 802 184 A1中所述方法或通过本领域已知的其它方法生产，所述专利通过引用结合到本发明中。
可用于本发明的第三个亚类化合物包括下式VII和VIII化合物或其药学上可接受的盐 或 其中n为1、2或3，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同上定义。
第三个亚类取代吲哚中的优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐或酯2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚。
第三个亚类取代吲哚化合物可以通过美国专利第5,880,137号(Miller等)中介绍的方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利通过引用结合到本发明中。
本发明的第一、第二和第三个亚类取代吲哚化合物中的所有化合物可进一步再分为具有上述通式结构I-VIII的更优选化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的取代吲哚化合物是具有上述结构式I-VIII的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同上定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
本发明取代吲哚的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本发明包括这些取代吲哚酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐和硫酸酯。硫酸盐容易通过所述游离酚类化合物与胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)络合的三氧化硫反应制备。氨基磺酸盐可通过在合适的碱例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基的氨磺酰氯处理所述游离酚类化合物来制备。硫酸酯可在合适的碱例如吡啶存在下将所述游离酚与所需链烷磺酰氯反应来制备。另外，本发明包括含酚的磷酸酯化合物以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可通过所述酚与合适的氯代磷酸反应来制备。二烷基磷酸酯可以水解产生游离磷酸酯。当所述酚与所需二烷基次膦酰氯反应而生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情况下，也要求保护次膦酸酯。
本发明包括与无机酸或有机酸加成反应生成的取代吲哚的可接受的盐。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸例如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。人们知道，具有碱性氮的化合物可以与许多不同的酸(质子酸和非质子酸)络合，且通常优选给予酸加成盐形式的本发明化合物。另外，本发明包括本文所述化合物的季铵盐。这些盐可通过将所述侧链的亲核胺与合适的反应性烷化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。
当然，给予这些化合物的剂量、方案和方式将根据所治疗的疾病程度和个体而变化，且须经执业医师判定。优选开始时以低剂量给予本发明的一种或多种他汀和取代吲哚化合物，然后逐渐增加剂量直至达到所需治疗效应。
可以以有效剂量为约0.1mg/天至约500mg/天有效给予这些化合物。优选给予约1mg/天至约200mg/天，以单剂量或两次或更多次分剂量给予。所述剂量可以使用使本发明所述活性化合物进入接受者血流的任何方式(包括口服、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)和透皮)给予。对于本发明公开内容而言，透皮给药理解为包括透过机体表面和机体通道内表层(包括上皮组织和粘膜组织)的所有给药。这样的给药可以使用本发明化合物或其药学上可接受的盐的洗剂、乳膏、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)来进行。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)或其药学上可接受的盐时，口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约50mg/天，优选约2.5mg/天至约40mg/天。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)或其药学上可接受的盐形式时，口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约200mg/天，优选约2.5mg/天至约100mg/天。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、糖锭剂、锭剂和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可以含有所述活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素例如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有效片剂制剂可以通过常规压片法、湿制粒法或干制粒法来制备，并且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。本发明口服制剂可以使用标准延迟或定时释放制剂，以改变所述活性化合物的吸收。栓剂制剂的制备可以用传统材料包括可可脂、加入或不加入改变栓剂熔点的蜡，以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
他汀类药物和取代吲哚以及雌激素(在本发明使用时)的药用有效剂量应当理解为能够减少患心血管疾病的风险或其发病的剂量。最优选，有效量为这样的剂量降低接受者整个血液或血清胆固醇水平、尤其是LDL水平，或保持所述个体的这些水平在合理浓度范围，考虑他或她的最初水平、综合健康、心血管病家族史、年龄、体重等。
这些方法的他汀化合物可以按照本领域已知方案和剂量给予。例如西立伐他汀(Bayer Corporation以Baycol商品名出售)的推荐剂量为0.3mg/天并在傍晚服用，对有严重肾衰竭的患者初始剂量为0.2mg/天，每晚服用一次。氟伐他汀钠(Novartis Pharmaceuticals以商品名Lescol销售)的口服剂量范围推荐20-80mg/天，对大多数患者优选20-40mg/天。20-40mg/天的剂量优选在就寝时一次性服用。80mg/天的剂量处方为40mg剂量b.i.d.并且只推荐用于不能用40mg/天剂量达到令人满意地降低LDL水平效果的患者。阿托伐他汀(Parke Davis以Lipitor商品名出售)的推荐初始日剂量为每天一次10mg，总的日剂量范围从10到80mg。辛伐他汀(Merck & Co.，Inc.出售)可以以初始剂量每天一次20mg(傍晚服用)，只需要适度减少LDL水平患者的日剂量为10mg。推荐的总日剂量范围(傍晚一次性服用)从5到80mg。普伐他汀钠(Bristol-Meyers Squibb以Pravachol商品名出售)的推荐初始剂量10或20mg/天，每天在就寝时一次服用，最终总体日剂量范围从10到40mg。洛伐他汀(Merck & Co.以Mevacor商品名出售)的推荐初始日剂量20mg/天，晚餐时服用。推荐的最终日剂量范围从10到80mg/天，以单次量或分剂量服用。
本发明中雌激素可以按照本领域已知的方案或剂量给予。例如优选的Premarin轭合雌激素片可以按照第3302-3305页，Physicians’Desk Reference，第54版，2000，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ 07645-1742介绍给予。其它可用于本发明的市售雌激素包括OGEN(硫酸哌嗪雌酮片剂)、ESTRATAB(酯化雌激素片剂)、ESTRACE雌二醇阴道乳膏、CLIMARA(雌二醇透皮系统)、ESTRADERM(透皮系统)、MENESTTM(酯化雌激素片剂)、ORTHO-EST(硫酸哌嗪雌酮片剂)、CENESTINTM(合成轭合雌激素)、ALORA(雌二醇透皮系统)、ESTINYL(乙炔基雌二醇)以及VIVELLE和VIVELLE-DOT(雌二醇透皮系统)。所有这些市售雌激素产品可以按照Physicians’Desk Reference，第54版，2000中相关部分介绍给予。
下表所列雌激素替代疗法和剂量规格可在美国和/或欧洲获得。通用名 商品名 规格口服雌激素轭合马雌激素(天然) Premarin 0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg轭合雌激素(合成) Cenestin 0.625，0.9mg酯化雌激素(75-80％硫酸雌酮 Estratab 0.3，0.625，1.25，2.5mg6-15％由植物甾醇获得的硫酸马烯雌酮)硫酸哌嗪雌酮 Ogen Ortho-Est 0.625，1.25，2.5mg微粉化雌二醇 Estrace 0.5，1.0，2.0mg雷洛昔芬(选择性雌激素受体调节剂) Evista 60mg酯化雌激素和methylestosteroneEstratest1.25mg酯化雌激素和2.5mg methylestosteroneEstratest HS 0.625mg酯化雌激素和1.25mg methylestosterone戊酸雌二醇 Climaval 1mg，2mg雌二醇 Elleste Solo 1mg，2mg雌二醇 Estrofem 2mg雌二醇 Estrofem Forte 4mg硫酸哌嗪雌酮 Harmogen 1.5mg联合雌酮 Hormonin 1.4mg雌二醇 0.6mg雌三醇 0.27mg戊酸雌二醇 Progynova1mg，2mg雌二醇 Zumenon 1mg，2mg透皮雌激素雌二醇 Alora(每周两次) 每天释放0.025，0.0375，Climara(每周一次)0.05，0.075，0.1mg雌Estraderm(每周两次) 二醇(根据不同产品选择Fem Patch(每周一次) 剂量)Vivelle(每周两次)雌二醇 Dermestril雌二醇 Estraderm25，50，100μg雌二醇 Evorel(Systen) 25，50，100μg雌二醇 Fematrix 25，50，75，100μg雌二醇 Menorest 40，80μgProgynova TS 25，37.5，50，75μg雌二醇 And TS Forte 50，100μg(Climara)阴道用雌激素轭合马雌激素阴道用Premarin双烯雌酚乳膏雌二醇 Ortho双烯雌酚乳膏0.625mg/g硫酸哌嗪雌酮Estring 0.1mg/g微粉化雌二醇Ogen阴道用乳膏 7.5μgEstrace阴道用乳膏1.5mg/g1.0mg/g应当理解的是，所有降低胆固醇水平和减少相关心血管疾病风险的方案都优选结合适当的低胆固醇饮食实施。
在这些方法中联合给予两组或三组化合物必须由医学专业人员根据接受者状况以及预防或治疗的疾病确定。所述化合物可以同时开始给予或可以将一种化合物引入正在进行中的其它化合物方案中。
优选本发明方法的药用组合物以单位剂型提供，例如片剂或胶囊剂。在所述剂型，化合物细分为包含合适剂量活性成分的单位剂量；单位剂型可以为包装的组合物，例如小包粉剂、装有液体剂的小瓶、安瓿、预填充注射器或香囊。单位剂型可以是例如胶囊剂或片剂本身，或也可是包装形式的适当数量的任何所述组合物。
本发明制剂的取代吲哚化合物和他汀药物以及任选的雌激素以独立剂量单位给予，例如单独的丸剂、片剂、粉剂等，或混合成一种制剂给予。当确定了制剂中吲哚化合物和所述他汀的最优剂量后，可以优选将两者掺合成一种制剂以方便用药。此外，应当理解的是，本发明制剂也可以包含或不包含其它药用活性成分。
本发明还包括设计用于本发明所述方案或方法中的药用制剂的药盒或包装。这些药盒优选设计用于在规定的给药时间或周期内每日口服给药，优选用于规定的日口服给予数量，并进行组配以指出在所述方案或周期中每天需要服用的单一口服制剂或组合口服制剂。优选各药盒包括每天需要服用的口服片剂，在部分实施方案中一种口服片剂包含所有所述组合用药日剂量，而在其它实施方案中各化合物用药为独立的制剂或组合物。最优选所述包装或药盒具有日程表或每周每天的使用说明，指导在合适的日期或时间服用合适的组合物。
在优选实施方案中，本发明的包装或药盒包括本发明各组分单独口服剂量制剂。例如规定方案的每天服用一种日剂量的他汀药物(选自西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀或洛伐他汀)或其药学上可接受的盐的片剂和一种本发明取代吲哚化合物(优选1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚)或其药学上可接受的盐的口服制剂以及任选一种日剂量的Premarino轭合雌激素片剂。当然任何或各个所述组分可以在药盒或包装中分成多次剂量在每天内服用。在另一优选实施方案中，药盒或包装包括本发明所述组分的一月供应量，即28-31天的各组分日用量。
用于本发明的优选固体口服制剂(膜包衣片剂或胶囊剂)包含本发明公开的活性取代吲哚药物和下列组分的载体或赋形剂系统；a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％至约80％，其中总制剂的约4％至约40％包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)任选润湿剂，占所述组合物的约0.2％至约5％(重量)，例如选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库脂钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；
c)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；d)任选助流剂，占所述组合物的约0.1％至约10％(重量)，选自本领域已知的助流剂，包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
尽管本发明所述制剂可以使用非包衣或非包囊固体形式，但是优选包衣或包囊最终组合物。所述药理学组合物可以任选用薄膜衣包衣，优选占所述总组合物的约0.3％至约8％(重量)。用于本发明制剂的薄膜衣是本领域已知的，一般由聚合物(通常为纤维素形式的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。在薄膜包衣制剂中可以包含另外的成分例如润湿剂、糖、调味剂、油和润滑剂，以赋予所述膜包衣某些特性。本发明所述组合物和制剂还可以混合加工为固体，然后放入胶囊中，例如明胶胶囊。
上述填充剂组分可以使用本领域已知的用于固体口服制剂的填充剂或粘合剂组分。药学上可接受的填充剂或粘合剂选自本领域已知的填充剂或粘合剂，包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
联用或代替上述填充剂组分物质，本发明制剂使用崩解剂。这些崩解剂可以选自本领域已知的崩解剂，包括预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠。其它有用崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或泡腾系统，例如使用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)泡腾系统。用于本发明的崩解剂占所述组合物的约4％至约40％(重量)，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。在本发明的制剂中，某些组分可以具有多种功能，例如既用作填充剂又用作崩解剂，这样的组分可以称为填充剂型崩解剂，并且其在特定制剂中的功能可能是一种，即使其性质具有多功能性。
本发明所述药用制剂和载体或赋形剂系统还优选含有一种抗氧化剂或抗氧化剂混合物，最优选抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，优选与一定量的抗坏血酸联用。所述抗氧化剂的优选范围是约0.5％至约15％(重量)，最优选是约0.5％至约5％(重量)。
本发明制剂中药用制剂含有药用有效量的活性药物和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约87％，而所述制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；b)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
以上所列举的制剂百分比表示a)-d)所列举组分总重量的重量百分比。上述制剂也优选含有任选的抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为所述制剂的约0.5％至约5.5％(重量)。所述制剂也优选包含在药学上可接受的胶囊例如凝胶胶囊中，或用占所述制剂的约0.3％至约8％(重量)的薄膜衣包衣。
本发明也包含可用于药用组合物的药用载体或赋形剂系统，该组合物中一种或多种本发明所述化合物或其本发明所述药学上可接受的盐为活性成分。这些药用载体或赋形剂系统以重量计包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约80％，其中崩解剂占所述总制剂的约4％至约40％(重量)；
b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.5％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.0％。
更优选的上述载体或赋形剂系统也任选并且优选含有抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.0％(重量)。
本发明的载体或赋形剂系统包含a)填充剂及崩解剂组分，如上所述，占所述制剂的约50％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％；e)抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.5％(重量)。
相应地，本发明还提供一种产品，该产品包含以上定义的式I或II化合物或其药学上可接受的盐和他汀化合物或其药学上可接受的盐，并且任选一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐，所述产品作为组合制剂同时、单独或序贯给药用于治疗哺乳动物心血管疾病。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含以上定义的式I或II化合物或其药学上可接受的盐和他汀化合物或其药学上可接受的盐，并任选一种或多种雌激素或其药学上可以接受的盐；还包含药学上可接受的载体。
实施例1. 醋酸TSE-424-速溶制剂
*根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
上表1制剂的制备是在制粒过程中掺入部分所述赋形剂，一部分以干粉在最后的混合步骤中加入。所述制剂的溶解曲线图证明，药物在30分钟内几乎释放90％。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的独特组合加上将颗粒状和粉状固体掺入到所述组合物中确保药物最快释放。
表1所示制剂的湿制粒法可以是将所述药物和抗坏血酸与一部分乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合。将十二烷基硫酸钠溶于水中，在高剪切混合器中用以使各种粉末混合物制粒。将颗粒物在流化床干燥器中干燥至水分为2-3％。干燥颗粒的粒度使其通过装有刀片的碾磨机以及使用20目或30目筛子进行控制。将二氧化硅和其余的乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠与磨细的颗粒在转鼓式混合器中混合。终混合物通过向转鼓式混合器中加入硬脂酸镁并进行混合而制备。压片在旋转压片机上使用合适大小的模具来进行。包衣在常规包衣锅中进行，应用包衣混悬剂来实现合适的膜包衣。实施例2. 改进型TSE-424制剂％w/w
a根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。用乳糖进行相应的调整。b在加工中使用但不出现在最终制品中。实施例3.ERA-923制剂％w/w
a盐酸盐一水合物。加以调整。根据实际效价调节用量(理论值＝89.34％)。b在加工中使用但不出现在最终制品中。
将ERA-923片剂压制成每片重量至多640mg的片剂，以达到目标剂量(至多100mg)。然后将片剂进行膜包衣。实施例4. 5％颗粒的TSE-424用于配制颗粒物(其中一种本发明活性药物约为2％至约8％(重量)，优选约5％)的优选载体或赋形剂系统可以使用以下重量百分比载体或赋形剂组分生产乳糖为约32％至约38％、微晶纤维素为约32％至约38％、预胶凝化淀粉为约12％至约16％、抗坏血酸为约1％至约2％、十二烷基硫酸钠为约1％至约2％、羟基乙酸淀粉钠为约4％至约8％、二氧化硅为约0.1％至约0.2％、硬脂酸镁为约0.3％至约0.7％。
使用5％颗粒的TSE-424作为有效成分，本发明的制剂用以下颗粒部分和干燥部分组分制备。项目编号 成分 Mg/单位颗粒部分1 醋酸TSE-424 5.002 乳糖NF 26.603 微晶纤维素NF 25.004 预胶凝化淀粉NF 10.005 抗坏血酸USP 1.506 十二烷基硫酸钠NF 1.507 羟基乙酸淀粉钠NF 4.008 纯水USP Q.S.
73.60干燥部分9 乳糖NF(高流动性) 9.7510微晶纤维素NF 10.0011预胶凝化淀粉NF 4.0012羟基乙酸淀粉钠NF 2.0013二氧化硅NF 0.1514硬脂酸镁NF 0.50100.00将White Opadry I(YS-1-18027-A)薄膜包衣应用于所述片剂，所述片剂如下压制TSE-424剂量片剂重量，mg所用的薄膜包衣mg/片5mg100 6.010mg 200 8.020mg 400 13.0
权利要求
1.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，该方法包括给予其需要哺乳动物以下药物i)药用有效量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；和ii)下式I或II的取代吲哚化合物或其药学上可接受的盐 或 其中Z是选自以下的部分 或 其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、苄氧基或卤素；或C1-C4卤代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、苄氧基、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；n为1、2或3；Y选自a)以下部分 其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；以及任选iii)一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
3.权利要求1或2的方法，其中在式I或II的化合物中，R7和R8通过-(CH2)p-连接形成的环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺。
4.权利要求1的方法，所述方法使用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同权利要求1定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
5.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；药用有效量的下式III或IV的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同权利要求1定义，并且任选一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐。
6.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；药用有效量的下式(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y同权利要求1定义，并且任选一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐。
7.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的他汀类药物或其药学上可接受的盐和药用有效量的下式VII化合物和式VIII化合物或其药学上可接受的盐 或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同权利要求1定义；并且任选一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐。
8.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐和药用有效量的他汀类药物或其药学上可接受的盐，并且任选一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述他汀类药物选自西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀或洛伐他汀、或它们的药学上可接受的盐。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中使用的一种或多种雌激素选自雌酮、雌三醇、马烯雌酮、雌二烯、马萘雌酮、乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮、17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮、menstranol、轭合雌激素、雌马酚、肠内酯、或它们的药学上可接受的盐。
11.权利要求1-9任一项的方法，其中所述一种或多种雌激素为轭合雌激素。
12.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括给予其需要哺乳动物药用有效量的2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐、一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐以及药用有效量的他汀类药物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述他汀类药物选自西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀或洛伐他汀、或它们的药学上可接受的盐。
14.权利要求12或13的方法，其中所述一种或多种雌激素为轭合雌激素。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述心血管疾病为冠状动脉疾病。
16.权利要求1-14任一项的方法，所述方法用于降低哺乳动物LDL血液水平。
17.一种产品，该产品包含权利要求1-8任一项定义的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐和他汀类药物或其药学上可接受的盐，并且任选一种或多种雌激素或其药学上可接受的盐，所述产品作为组合制剂同时、单独或序贯给药用于治疗哺乳动物的心血管疾病。
18.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-8任一项定义的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐和他汀类药物或其药学上可接受的盐，并且任选一种或多种雌激素或其药学上可以接受的盐；以及包含药学上可接受的载体。
19.权利要求1-8任一项定义的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐和他汀类药物或其药学上可接受的盐并且任选一种或多种雌激素或其药学上可以接受的盐在制备药物或产品中的用途，所述药物或产品作为组合制剂同时、单独或序贯给药用于治疗哺乳动物心血管疾病。
全文摘要
本发明包括治疗心血管疾病和降低血液LDL水平的方法，该方法包括给予他汀、雌激素以及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐其中Z为选自式(III)的部分，其中R
文档编号A61K31/22GK1468110SQ01815089
公开日2004年1月14日 申请日期2001年6月29日 优先权日2000年7月6日
发明者S·N·詹金斯, B·S·科姆, C·P·米勒, S N 詹金斯, 科姆, 米勒 申请人:惠氏公司