可作为药物的新颖抗胆碱能制剂及其制备方法

专利名称：可作为药物的新颖抗胆碱能制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是有关通式1的新颖抗胆碱能制剂 其中A，X-及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有如权利要求及说明中所述定义、其制法及其用作药物的用途。
背景技术：
抗胆碱能剂可用于多种疾病而具有治疗效果。特别值得一提的为治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。用于治疗这种疾病的，由WO 92/16528提出具有东莨菪醇(scopin)、莨菪烯醇(Torpenol)或莨菪醇(Tropin)基本结构的抗胆碱能剂。
WO 92/16528的目的是为了制备具有长期持续活性特征的抗胆碱能作用有效的制剂。为了解决这任务，WO 92/16528揭示东莨菪醇、莨菪烯醇或莨菪醇的二苯乙醇酸酯。
用于治疗慢性病，经常希望制备具有长效的药物。原则上，要确保在有机体内较长时间具有疗效所需的活性物质浓度而不必经常再度投药。此外，于较长时间间隔给予活性物质可大大增进病人健康。特别希望制备一种可通过每日投药一次(单剂)的治疗有用的药物。每日用药一次的优点使病人很快习惯于在一天的某个时间常规服用药物。
为了每日投药一次，活性物质必须满足特定要求。首先，于投药后须相当快速开始产生预定活性，以及理想上于随后相当长一段时间应尽可能具有恒定效果。另一方面，药物的活性持续时间实质上不超过约一日时间。理想上，活性物质表明具有这样的活性特性，以致可控制制备每日投药一次的药物，该药物含有治疗有益剂量的活性物质。
发明WO 92/16528揭示的东莨菪醇、莨菪烯醇及莨菪醇的二苯乙醇酸酯不符合这种高的要求。由于其作用时期极长，显著超过上述的约一日的时间，故无法用于每日一剂的治疗性投药。
因此，本发明的目的是提供新颖抗胆碱能制剂，新颖抗胆碱能剂由于其活性性质，可制备每日投药一次的药物。本发明的又一目的是制备一种以相当快速进入作用为其特征的化合物。本发明再一个目的是提供化合物，该化合物于快速开始作用后，于随后的冗长时间具有尽可能恒定的作用。本发明的又一目的是提供其活性持续时间以治疗有效的剂量实质上不超过约一日的时间。最后，本发明提供的化合物其具有的活性性质可确保对疗效的良好控制(换言之总疗效不会因物质于体内积聚而引发副作用)。
发明的详细说明出乎意外地发现上述目的可通过通式1化合物而解决，其中R7基不是羟基。
这样本发明是关于通式1化合物 其中A表示双键基，它选自
和 X-表示具有单一负电荷的阴离子，R1及R2表示C1-C4-烷基，其可视需要而由羟基或卤原子取代；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，CF3，CN，NO2或卤原子；R7表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH，CF3，-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-卤原子，-O-COCF3或卤原子，但若A 表示 时，R1及R2表示甲基以及R3，R4，R5及R6表示氢，而R7不可同时为氢。
优选通式1化合物为其中A表示双键基，它选自 和 X-表示带有单一负电荷的阴离子选自氯阴离子、溴阴离子、甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根，优选为溴阴离子，R1及R2可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及异丙基的基团，其可视需要由羟基或氟取代，优选为未经取代的甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2；R7表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特佳的通式1化合物为其中A表示双键基，选自 和 X-表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯离子、溴离子及甲烷磺酸根，优选为溴离子，R1及R2可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其可视需要由羟基或氟取代，优选为未经取代的甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氟，氯或溴；R7表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根据本发明优选的通式1化合物为，其中A表示双键基，它选自 和 X-表示溴阴离子；R1及R2可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，优选为甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，氯或氟；R7表示氢，甲基或氟。
根据本发明特别重要的通式1化合物为，其中A 表示双键基，它选自 和 X-表示溴离子；R1及R2可相同或相异分别表示甲基或乙基，优选为甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相异分别表示氢或氟，优选为氢；R7表示氢，甲基，或氟，优选为甲基或氟并最佳为甲基。
本发明是关于式1化合物，视需要，呈个别光学异构体、个别对映异构体混合物或外消旋混合物形式。
通式1化合物中R3，R4，R5及R6基若不是氢则可相对于“-C-R7”基的键而位于邻、间或对位的位置。若R3，R4，R5及R6基中没有一个基表示氢，则R3及R5优选键连于对位而R4及R6优选键连于邻位或间位并最佳位于间位。若R3及R4基之一及R5及R6基之一表示氢，则于各例中的另一基优选联结在间位或对位，最佳为对位。若R3，R4，R5及R6基都不是氢，则根据本发明的通式1化合物其中R3，R4，R5及R6以具有相同定义的为特佳。
根据本发明特别重要的通式1化合物，其中酯取代基在氮-双环基的α位。这种化合物相应于通式1-α 根据本发明下列化合物特别重要-莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；-东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；-东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；-莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；除非另有说明，否则烷基为含1至4个碳原子的直链或支链基。例如甲基，乙基，丙基或丁基。某些情况下分别使用缩写Me，Et，Prop或Bu来表示甲基，乙基，丙基或丁基。除非另有说明，否则丙基及丁基的定义包括这些基团全部可能的异构形式。这样，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基，等。
除非另有说明，否则亚烷基为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥。例如亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基。
除非另有说明，否则亚烷基-卤基团为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥并通过卤原子而一-、二-或三取代且优选为一取代。除非另有说明，否则亚烷基-OH基为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥其被羟基所一-、二-或三取代且优选为一取代。
除非另有说明，否则烷氧基表示通过氧原子键联的含1至4个碳原子的支链及直链烷基。例如包括甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。缩写MeO-，EtO-，PropO-或BuO-用于某些情况下表示甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。除非另有说明，否则丙氧基及丁氧基的定义包括这些基团全部可能的异构形式。这样例如丙氧基包括正丙氧基及异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。有时，在本发明的范围内，使用烷氧基一词替代烷基氧基一词。如此甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基也表示甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。
除非另有说明，否则亚烷基-烷氧基表示含1至4个碳原子的支链及直链双键烷基桥，它通过一个烷氧基所一-、二-或三取代且优选为一取代。
这样除非另有说明，否则-O-CO-烷基表示通过酯基键联的含1至4个碳原子的支链及直链烷基。烷基是直接键联至酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-卤基也表示相同意义。-O-CO-CF3其表示三氟乙酸根。
于本发明范围内的卤原子表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则氟及溴为优选的卤原子。CO基表示羰基。
本发明化合物如后文说明部分可以类似于现有技术的已知程序制备(反应

图1)。式3羧酸衍生物为现有技术已知的或可使用现有技术已知的合成方法制得。若只有经过适当取代的羧酸为现有技术所已知，则式3化合物也可由这些化合物使用对应的醇并通过酸或碱催化的酯化反应而直接制得，或通过使用对应卤化剂而卤化直接制得。 反应图1开始于式2化合物，通式4的酯可通过与式3羧酸衍生物直接反应而获得，其中R例如表示氯或C1-C4-烷氧基。当R表示C1-C4-烷氧基时，这种反应例如可在钠熔体中于升高温度优选在约50-150℃及最佳于约90-100℃并于低压，优选低于500毫巴及最佳低于75毫巴下进行。另外替代衍生物3其中R表示C1-C4-烷氧基，可使用对应酰氯(R表示Cl)。
这样得到的式4化合物可通过与其中R2及X定义如上反应的式R2-X反应而被转化成式1目标化合物。这合成步骤也可以类似WO 92/16528揭示的合成实例进行。
除了反应图1举例说明的合成式4化合物的程序外，其中氮双环基为东莨菪醇衍生物则衍生物4可通过氧化(环氧化)而获得。其中氮-双环基为莨菪烯基的式4化合物。这反应可根据本发明进行如下。
化合物4，其中A表示-CH＝CH-悬浮于极性有机溶剂，优选悬浮于选自N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲酰胺的溶剂，以及然后在约30-90℃加热，优选40-70℃温度。然后加入适当氧化剂，混合物于恒温搅拌2至8小时，优选3至6小时。作为氧化剂为五氧化钒混合过氧化氢，最佳为过氧化氢-尿素配合物并组合五氧化钒。混合物以通常方式处理。产物依据结晶倾向而决定通过结晶或层析法纯化。
另外，其中R7表示卤原子的式4化合物也可通过反应图2所示方法获得。 反应图2这里是式5二苯乙醇酸酯类使用适当卤化剂转化成其中R7表示卤原子的式4化合物。根据反应图2进行的卤化反应在现有技术中是众所周知的。
式5的二苯乙醇酸酯类可根据现有技术已知方法或类似方法(参考例如WO 92/16528)获得。
如反应图1所示，通式4的中间产物具有关键性意义。这样在另一方面，本发明是关于式4中间产物 其中A 表示双键基，它选自 和 R1表示C1-C4-烷基，其可视需要被羟基或卤原子所取代；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，CF3，CN，NO2或卤原子；R7表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH-，CF3，-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-卤原子，-O-COCF3或卤原子，但若A表示 R1表示甲基以及R3，R4，R5及R6表示氢，则R7不是正-丙基。
优选通式4化合物为其中A 表示双键基，它选自
和 R1可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及异丙基的基团，其可视需要被羟基或氟取代，优选为未经取代的甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2；R7表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特优选的为通式4化合物，其中A 表示双键基，它选自 和 R1可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其可视需要由羟基或氟取代，较佳为未经取代的甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氟，氯或溴；R7表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根据本发明的优选通式4化合物为，其中A表示双键基，它选自 和 R1可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，优选为甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯或溴；R7表示氢，甲基或氟。
根据本发明特别重要的为通式1化合物，其中A表示双键基，它选自 和 R1可相同或相异，分别表示甲基或乙基，优选为甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢或氟，优选为氢；R7表示氢，甲基，或氟，优选为甲基或氟及最佳为甲基。
如同式1化合物，于式4中间物中，R3，R4，R5及R6基若不表示氢则可相对于“-C-OH”基的键，位于邻、间或对位位置。若R3，R4，R5及R6基中没有一个基表示氢，则R3及R5优选键联于对位而R4及R6优选键联于邻位或间位及最佳位于间位。基R3及R4基中之一及R5及R6基中之一表示氢，则于各例中的另一基优选联结于间位或对位，最佳为对位。若R3，R4，R5及R6基都不表示氢，则根据本发明的通式4化合物，其中R3，R4，R5及R6具有相同定义的为特佳。
后文叙述的合成例用于进一步举例说明本发明。但仅作为说明本发明的程序实例而非使本发明限于举例说明的主题中。实例1东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物 1.1.2，2-二苯基丙酰氯3a52.08克(0.33摩尔)草酰氯于20℃缓慢滴加至25.0克(0.11摩尔)2，2-二苯基丙酸的二氯甲烷(100毫升)及4滴二甲基甲酰胺的悬浮液中。混合物于20℃搅拌1小时及于50℃搅拌0.5小时。蒸馏去除溶剂，留下的残余物可不经进一步纯化而用于下一步骤。1.2.东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯4a步骤1.1.所得的残余物溶解于100毫升二氯甲烷，于40℃逐滴加入51.45克(0.33摩尔)东莨菪醇于200毫升二氯甲烷溶液。所得悬浮液于40℃搅拌2小时，然后生成的沉淀经抽吸过滤，滤液首先使用水然后使用盐酸水溶液进行酸性萃取。合并水相以水性碳酸钠溶液调节为碱性，以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠脱水，蒸干及盐酸盐由残余物中沉淀出。产物由乙腈通过再结晶纯化。产率20.85克(＝47％理论值)TLCRf值0.24(洗脱液仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔点203-204℃1.3.东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物11.98克(0.033摩尔)4a，210毫升乙腈，70毫升二氯甲烷及20.16克(0.1摩尔)46.92％溴甲烷于乙腈于20℃混合且任其放置3日。溶液蒸发至干及残余物由异丙醇再结晶。产率11.34克(＝75％理论值)；熔点208-209℃。C24H28NO3×Br(458.4)；元素分析计算值C(62.89)H(6.16)N(3.06)实测值C(62.85)H(6.12)N(3.07)。实例2东莨菪醇2-氟2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物 21东莨菪醇二苯乙醇酸酯5a东莨菪醇二苯乙醇酸酯的制备为现有技术所已知。描述于WO92/16528。2.2.东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4b2.66克(0.02摩尔)三氟化二甲基氨基硫于10毫升二氯甲烷的溶液冷却至0℃，逐滴加入5.48克(0.015摩尔)东莨菪醇二苯乙醇酸酯5a于100毫升二氯甲烷溶液。然后混合物又于0℃搅拌30分钟及于20℃搅拌30分钟。于冷却时溶液混入水，加入碳酸氢钠(至pH7-8)并分离有机相。水相以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸钠脱水及蒸发至干。盐酸盐由残余物中沉淀并由乙腈再结晶。产率6.90克(＝85％理论值)熔点227-230℃。2.3.东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物2.88克(0.0078摩尔)东莨菪醇二苯乙醇酸酯的游离态碱以类似步骤1.3的程序反应。产物由异丙醇再结晶纯化。产率2.62克(＝73％理论值)；TLCRf值0.31(洗脱液同步骤1.2)；熔点130-134℃。实例3莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物 3.1.2，2-二苯基丙酸甲酯3b37.60克(0.247摩尔)DBU于20℃逐滴添加至50.8克(0.225摩尔)2，2-二苯基丙酸及200毫升乙腈的悬浮液中。70.10克(0.494摩尔)甲基碘于30分钟内滴加至形成的溶液。然后混合物于20℃搅拌过夜。蒸发去除溶剂，残余物使用乙醚/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸钠脱水及蒸发至干。产率48.29克粘稠残余物32(＝89％理论值)3.2莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯4c4.80克(0.02摩尔)2，2-二苯基丙酸甲酯3b，2.78克(0.02摩尔)莨菪烯醇及0.046克呈熔体的钠于沸水浴上于75毫巴加热4小时，偶尔振摇。冷却后，钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氢甲烷/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
由残余物，4c呈盐酸盐沉淀及由丙酮再结晶。产率5.13克(＝67％理论值)TLCRf值0.28(洗脱液仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔点134-135℃。3.3.莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物2.20克(0.006摩尔)4c以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由甲醇/乙醚再结晶。产率1.84克(＝66％理论值)；TLCRf值0.11(洗脱液同步骤1.2)；熔点222-223℃。C24H28NO3×Br(442.4)；元素分析计算值C(65.16)H(6.38)N(3.17)实测值C(65.45)H(6.29)N(3.16)。实例4莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 4.1.3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c格利雅试剂(Grignard reagent)由2.24克(0.092摩尔)镁屑，数小粒碘及17.80克(0.092摩尔)1-溴-3，4-二氟-苯于100毫升THF中在50℃下制备。卤化物全部加入后，混合物再搅拌1小时。这样得到的格利雅试剂于10℃-15℃下滴加至18.81克(0.088摩尔)3，4-二氟苯基乙醇酸乙酯于80毫升THF溶液中并将所得混合物于5℃搅拌2小时。白色悬浮液倒至冰/硫酸中进行后续处理，使用乙酸乙酯萃取，有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。粗产物通过柱层析方法纯化(洗脱液甲苯)。产率10.80克油1(＝38％理论值)。4.2.莨菪烯醇3，3′-4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5b4.27克(0.013摩尔)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c，1.81克(0.013摩尔)莨菪醇烯醇及0.03克呈熔体的钠于沸水浴槽上于75毫巴加热4小时，偶尔振摇。冷却后钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氢甲烷/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
留下的残余物和1∶9乙醚/石油醚混合，抽吸过滤并洗涤。产率2.50克(＝46％理论值)TLCRf值0.29(洗脱液仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔点147-148℃。4.3.莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯4d2.66克(0.012摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫置于10毫升二氯甲烷中，于20分钟内于15-20℃滴加入0.01摩尔5b于65毫升二氢甲烷的溶液中。
混合物于周围温度搅拌20小时，冷却至0℃，在彻底搅拌下小心混合80毫升水。然后混合物以碳酸氢钠水溶液小心调整至pH8，分离有机相，水相再度以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。盐酸盐沉淀出及由乙腈/乙醚再结晶。产率2.60克白色晶体(＝57％理论值)；熔点233℃。4.4莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物2.20克(0.0052摩尔)4d以类似实例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水及然后由甲醇/乙醚再结晶。产率1.95克(＝72％理论值)；TLCRf值0.17(洗脱液正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷36∶15∶15∶15∶5)；熔点247℃C23H21F5NO2×Br(518.3)；元素分析计算值C(53.30)H(4.08)N(2.70)实测值C(53.22)H(4.19)N(2.69)。实施例5东莨菪醇-2，2-二苯基丙酸酯-乙基溴化物 1.81克(0.005摩尔)4a，35毫升乙腈及1.64克(0.015摩尔)乙基溴于20℃下混合并放置3日。溶液经蒸发至干及残余物由乙醇再结晶。
产率1.38克(＝58％理论值)；熔点208-209℃。
TLCRf值0.33(洗脱液同步骤1.2)；熔点210-211℃。C25H30F5NO3×Br(472.42)；元素分析计算值C(63.56)H(6.40)N(2.96)实测值C(63.49)H(6.24)N(2.88)。实施例6东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 6.1.东莨菪醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5c3.61克(0.011摩尔)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c，1.71克(0.011摩尔)东莨菪醇及0.03克呈熔体的钠于沸水浴槽上于75毫巴加热4小时，偶尔振摇。冷却后钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氯甲烷/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
留下的残余物加入1∶9乙醚/石油醚中，抽吸过滤并洗涤。产率1.75克(＝36％理论值)；熔点178-179℃。6.2.东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯4e0.6毫升(0.0033摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与1.2克(0.0028摩尔)5c以类似实例4步骤4.3的方式反应。产率1.15克无色油(＝95％理论值)6.3.东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物1.15克(0.0026摩尔)4e及1.5克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由丙酮再结晶。产率0.88克(＝63％理论值)TLCRf值0.27(洗脱液正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷36∶15∶15∶15∶5)；熔点212℃。C23H21F5NO3×Br(535.33)；实施例7莨菪烯醇2-氟2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 7.1.4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯3d7.1.1.4，4′-二氟二苯乙醇酸于约100℃，将24.62克(0.1摩尔)4，4′-二氟偶苯酰于250毫升二噁烷的溶液滴加至49.99克(1.25摩尔)氢氧化钠薄片于300毫升水溶液中并搅拌2小时。二噁烷大部分被蒸馏去除，剩余水溶液以二氯甲烷萃取。当水溶液以硫酸酸化时，生成的沉淀经抽取过滤，洗涤及脱水。滤液以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠脱水及蒸发至干。产率25.01克(＝95％理论值)；熔点133-136℃7.1.2.4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯使25.0克(0.095摩尔)4，4′-二氟二苯乙醇酸于20℃添加至由2.17克(0.095摩尔)钠及200毫升乙醇新鲜制备的乙醇钠溶液并搅拌3小时。溶液蒸发至干，残余物溶解于DMF，于20℃滴加入22.57克(0.16摩尔)甲基碘，混合物搅拌24小时。以类似化合物3b的方式进行后续处理及纯化。产率21.06克11(＝80％理论值)7.2.莨菪烯醇4，4′-二氟二苯乙酸酯5d11.13克(0.04摩尔)4，4′-二氟二苯乙醇酸乙酯3d及5.57克(0.04摩尔)莨菪醇烯醇与0.09克钠以类似实例3步骤3.2的方式反应。产物由乙腈再结晶。产率10.43克(＝62％理论值)；熔点233-235℃。7.3莨菪烯醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)-乙酸酯4f
2.94克(0.013摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与3.85克(0.01摩尔)5d以类似实施例4步骤4.3与100毫升二氯甲烷反应。产物由乙腈呈盐酸盐形式再结晶。产率2.93克(＝69％理论值)。7.4莨菪烯醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物2.6克(0.0067摩尔)4f及1.9克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实施例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽取过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水及然后由甲醇/乙醚再结晶。产率2.82克白色晶体(＝87％理论值)TLCRf值0.55(洗脱液根据实施例1步骤1.2)；熔点230-231℃。C23H23F3NO2×Br(482.34)；元素分析计算值C(57.27)H(4.81)N(2.90)实测值C(57.15)H(4.84)N(2.96)。实施例8东莨菪醇2-氟2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 8.1.东莨菪醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯5e4.22克(0.01摩尔)莨菪醇烯醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯5d悬浮于80毫升DMF中。于内温约40℃时，加入2.57克(0.0273摩尔)过氧化氢-尿素于20毫升水以及0.2克(0.0011摩尔)氧化钒-(V)，所得混合物于60℃搅拌4.5小时。冷却至20℃后，形成的沉淀经抽吸过滤，滤液以4N盐酸调整至pH3并混合硫代硫酸钠溶解于水。所得绿色溶液蒸发至干，残余物以二氯甲烷/水萃取。酸性水相以碳酸钠调整为碱性，以二氯甲烷萃取及有机相以硫酸钠脱水及浓缩。
然后于约15℃加入0.5毫升乙酰氯及搅拌1.5小时。使用0.1N盐酸萃取后，水相调整为碱性，以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠脱水及蒸发至干。盐酸盐由残余物沉淀出及由甲醇/乙醚再结晶。产率3.61克白色晶体(＝78％理论值)；熔点243-244℃。8.2.东莨菪醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯4g1.48克(0.0067摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与2.0克(0.005摩尔)5e以类似实施例4步骤4.3的方式在80毫升二氯甲烷中反应。产物由乙醇以盐酸盐形式再结晶。产率2.07克(＝94％理论值)；熔点238-239℃。8.3.东莨菪醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物1.6克(0.004摩尔)4g及1.14克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由乙腈再结晶。产率1.65克白色晶体(＝61％理论值)TLCRf值0.25(洗脱液根据实施例1步骤1.2)；熔点213-214℃。C23H23F3NO3×Br(498.34)；元素分析计算值C(55.43)H(4.65)N(2.81)实测值C(54.46)H(4.67)N(2.80)。实施例9莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物 9.1莨菪烯醇二苯乙酸酯5f莨菪烯醇二苯乙酸酯及其制法由WO 92/16528为已知。9.2莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4h15.86毫升(0.086摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与25克(0.072摩尔)5f以类似实例4步骤4.3的方式在480毫升氯仿反应。产物由丙酮以其盐酸盐形式再结晶。产率18.6克白色晶体(＝67％理论值)；熔点181-182℃。9.3莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物11.12克(0.032摩尔)4h及18.23克(0.096摩尔)50％甲基溴溶液以类似实施例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体由乙腈再结晶。产率11.91克白色晶体(＝83％理论值)；TLCRf值0.4(洗脱液根据实施例4步骤4.4)；熔点238-239℃。C23H25FNO2×Br(446.36)；元素分析计算值C(61.89)H(5.65)N(3.14)实测值C(62.04)H(5.62)N(3.17)。实施例10莨菪烯醇2-氟-2，2-(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物 10.13，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯3e10.1.1.3，3′-二氯偶苯酰取100毫升乙醇于周围温度并加入50.0克(0.356摩尔)3-氯苯甲醛及4.54克(0.018摩尔)溴化3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓。然后滴加入10.7克(0.11摩尔)三乙醇胺。混合物回流3小时及蒸发至干。残余物置于乙酸乙酯并用水、焦亚硫酸钠于水的溶液及碳酸钠溶液萃取。以硫酸镁脱水后蒸发至干。所得产物由异丙醇及石油醚再结晶。产率13.2克白色晶体(＝13％理论值)；熔点69-70℃。
13.0克这样制得的偶姻(Acyloin)于室温溶解于460毫升乙腈中，加入0.0867克三氯氧化钒-(V)并通入氧气。1.5小时后，溶液蒸发至干，以乙酸乙酯及水以及碳酸钠溶液萃取，以硫酸镁脱水及蒸发至干。剩余残余物与石油醚/乙酸乙酯95∶5一起搅拌。产率12.59克黄色晶体(＝97％理论值)；熔点116-117℃。10.1.2.3，3′-二氯二苯乙醇酸51.45克(1.286摩尔)氢氧化钠于1000毫升水中置于沸水浴内并彻底搅拌，逐滴加入28.5克(0.102摩尔)3，3′-二氯偶苯酰于700毫升二噁烷的溶液，然后又搅拌1小时。冷却后蒸发去除二噁烷，残余物以水稀释并以乙醚萃取。有机相经酸化，以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，蒸发至干。产率32.7克(＝71％理论值)10.1.3.3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯由100毫升乙醇及1.97克(0.0855摩尔)钠制备乙醇钠溶液，于其中逐滴加入26.6克(0.0855摩尔)3，3′-二氯二苯乙醇酸于50毫升乙醇的溶液。然后混合物于周围温度搅拌4小时。蒸馏去除溶剂后，残余物溶解于150毫升DMF及逐滴加入24.27克(0.171摩尔)甲基碘，然后再搅拌24小时。以冰冷却下逐滴加入300毫升水及200毫升乙醚，分离各相，水相以乙醚萃取，然后有机相以碳酸钠溶液洗涤并与水振摇至成中性为止。以硫酸钠脱水后，混合物蒸发至干。产率22.91克黄色油(＝82％理论值)10.2.莨菪烯醇3，3′-二氯二苯乙醇酸酯5g22.9克(0.074摩尔)3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯3e，15.37克(0.11摩尔)莨菪烯醇及0.17克呈熔体的钠于沸水浴上于75毫巴加热4小时并伴以偶尔振摇。冷却后，钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干，残余物以二氯甲烷/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
产物由乙腈以其盐酸盐形式再结晶。产率16.83克白色晶体(＝50％理论值)；熔点184-185℃。10.3.莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3-氯苯基)乙酸酯4i1.48克(0.0067摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫于10毫升二氯甲烷以及于15-20℃于20分钟内逐滴加入2.09克5g于65毫升二氯甲烷的溶液。
混合物于周围温度搅拌20小时，冷却至0℃，充分搅拌下小心混合80毫升水。然后混合物以碳酸氢钠水溶液小心调整至pH8，分离有机相，水相再以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。盐酸盐沉淀出及由乙腈/乙醚再结晶。产率1.20克白色晶体(＝53％理论值)；熔点136-137℃。10.4.莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物1.0克(0.002摩尔)4h以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由甲醇/乙醚再结晶。产率0.82克白色晶体(＝80％理论值)；TLCRf值0.14(洗脱液正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷36∶15∶15∶15∶5)；熔点180-181℃。C23H23Cl2FNO2×Br(515.25)；已经发现通式1化合物在治疗方面具有多种用途的特征。特别值得一提的，根据本发明的式1化合物基于其药物的有效性优选用作抗胆碱能制剂。这些用途包括例如治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。通式1化合物也可用于治疗迷走神经诱发的窦性心搏徐缓以及治疗心律障碍。通常本发明化合物也可用于治疗痉挛例如胃肠道痉挛而具有疗效。也可用于治疗尿路痉挛及月经不适。上述列举的适应症范围内以使用本发明式1化合物治疗气喘及COPD特别重要。
通式1化合物可单独使用或组合其它本发明式1有效物质使用。
通式1化合物也可视需要组合其它药理活性物质。特别包括β-模拟剂、抗过敏剂、PAF-拮抗剂、白三烯拮抗剂以及皮质甾醇及这些活性物质的组合。
可与本发明式1化合物组合使用的β模拟剂包括选自下列列出的化合物间羟舒喘灵酯(bambuterol)，双甲苯喘定(bitolterol)，脲喘定(carbuterol)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，息喘酚(hexoprenaline)，三丁喘宁(ibuterol)，吡布特罗(pirbuterol)，普洛美喘清(procaterol)，利浦特罗(reproterol)，沙美特罗(salmeterol)沙芬特罗(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，丁氯喘(tulobuterol)，4-羟-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2-(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇以及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，视需要可呈其外消旋混合物、其对映异构体、非对映异构体及视需要地其药物可接受的酸加成盐及水合物形式。特佳的是作为β-模拟剂与本发明式1化合物组合使用的是选自下列活性物质丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗，沙美特罗，1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，视需要地可呈其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及视需要其药物上可接受的酸加成盐及水合物形式。上述β模拟剂中，以化合物福莫特罗及沙美特罗视需要地其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及视需要的其药物上可接受的酸加成盐及水合物形式特别重要。
本发明优选的β-模拟剂的酸加成盐优选的是选自氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐及辛那芬盐(xinafoate)。特别优选的，以沙美特罗为例，是选自氢氯酸盐、硫酸盐及辛那芬盐的盐，尤其是硫酸盐及辛那芬盐。本发明特别重要的盐类为沙美特罗×1/2硫酸盐及沙美特罗辛那芬盐。以福莫特罗为例，以选自氢氯酸盐、硫酸盐及富马酸盐的盐为特佳，尤其是氢氯酸盐及富马酸盐。根据本发明特别重要的为福莫特罗富马酸盐。
于本发明范围内，可视需要与式1化合物组合使用的皮质甾醇表示选自下列化合物9-去氟肤轻松(flunisolide)，氯地米松(beclonethasone)，氟羟脱氢皮质醇(triamcinolone)，布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，糠酸毛他松(mometasone)，夕可萘德(ciclesonide)，罗福萘德(rofleponide)，GW215864，KSR 592，ST-126及地塞米松(dexamethasone)。在本发明范围的优选皮质甾醇是选自9-去氟肤轻松、氯地米松、氟羟脱氢皮质醇、布地缩松、氟地松、糠酸毛他松、夕可萘德和地塞米松，其中，布地缩松、氟地松、糠酸毛他松和夕可萘德，特别是布地缩松和氟地松特别重要。有时本发明范围可仅使用类固醇替代皮质甾醇。于本发明范围述及的类固醇也包括述及由有关类固醇形成的盐类或衍生物。可作为盐类或衍生物的实例包括钠盐、磺基苯甲酸酯，磷酸盐，异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐，棕榈酸盐，新戊酸盐或糠酸盐。皮质甾醇视需要也可以其水合物形式存在。
于本发明范围内，可视需要与式1化合物组合使用的多巴胺激动剂是选自溴麦亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢麦角环肽(alpha-dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、硫丙麦角林(pergolide)、布来米帕索(pramipexol)、洛辛朵(roxindol)、洛平尼罗(ropinirol)、他里培克索(talipexol)、特麦角脲(tergurid)及皮渥札(viozan)的化合物。于本发明范围内作为式1化合物的组合配物以选自布来米帕索、麦角乙脲及皮渥札的多巴胺激动剂为佳，以布来米帕索为特别重要。于本发明范围内，涉及上述多巴胺激动剂也包括可能存在的药物上可接受的酸加成盐及其水合物。由上述多巴胺激动剂形成的生理上可接受的酸加成盐例如是选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸甲烷磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的盐类的药物上可接受性盐。
根据本发明可与式1化合物组合使用的抗过敏剂例如包括依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，费索芬那定(fexofenadin)，左卡巴司汀(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，米卓拉丝汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，伊美达丝汀(emedastin)，迪美汀登(dimetinden)，氯马斯丁(clemastine)，巴米平(bamipin)，西克罗芬拉明(cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，氯苯氧胺(chlorophenoxamine)，萘苯拉明(dimenhydrinate)，苯海拉明(diphenhydramine)，异丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，迪罗拉堤定(desloratidine)氯苯甲嗪(meclizine)。在本发明范围和本发明式1化合物组合使用的抗过敏剂优选选自依匹那丁、西替立嗪、氮斯丁、费索芬那定、左卡巴司汀、氯雷他定、艾巴停、迪罗拉堤定及米卓拉丝汀，其中，以依匹那丁及迪罗拉堤定为特佳。在本发明范围内涉及的上述抗过敏剂，也包括有关其存在的药理上可接受的酸加成盐。
以下为与本发明式1化合物组合使用的PAF拮抗剂实例4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂，6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊基并-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
若式1化合物和其它活性物质组合使用，则优选在于前述各类化合物中以与类固醇类或β-模拟剂类组合使用。以和β-模拟剂，特别是具有长效作用的β-模拟剂组合特别重要。本发明式1化合物和沙美特罗或福莫特罗相组合的为特佳，而与福莫特罗组合最佳。
使用式1化合物的适当制剂包括片剂、囊剂、栓剂、液剂等。
根据本发明特别重要的(特别用于治疗气喘或COPD时)是通过吸入方式给药本发明化合物。药物有效化合物的比例为总组合物的0.05至90％重量，优选0.1至50％重量。适当片剂例如通过混合活性物质与已知赋形剂而获得，已知赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂例如羧甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可由多层组成。
类似的，包衣片可通过使用通常用于片剂包衣的物质例如可力丁(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖，对类似片剂的方式制造的片芯进行包衣而制备。为了达到延迟释放或防止不相容，片芯也可由多层组成。同样，片剂包衣也可由多层组成以达到延迟释放，其中，可使用上文对片剂所述及的赋形剂即可。
含本发明的活性物质或其组合物的糖浆剂或酏剂可另外含有甜味剂如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖以及口味促进剂如芳香物质如香草素或橙萃取物。此外，也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，湿润剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或保藏剂如对羟苯甲酸酯。
液剂是以通常方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂如对羟苯甲酸酯类，或稳定剂如亚乙基二胺四乙酸的碱金属盐类，视需要可使用乳化剂及/或分散剂，其中，如使用水作为稀释剂，或视需要以有机溶剂也可作为溶剂或助溶剂；以及将溶液移至注射小瓶或安瓿或输注瓶内。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊剂例如也可通过混合活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇并充填入明胶胶囊内而制备。
适当栓剂例如可通过与用于此项目的载体例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制备。
作为赋形剂包括例如水，药物上可接受的有机溶剂例如链烷烃类(如石油馏分)，植物源油类(例如花生油或芝麻油)，一-或多官能醇类(如乙醇-或甘油)，载体如天然矿石粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)，合成矿石粉(例如高度分散的硅酸及硅酸盐类)，糖类(如蔗糖，乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例如硬胶酸镁、滑石、硬胶酸及月桂基硫酸钠)。
制剂给药可通过通常方法进行，用于治疗气喘或COPD时优选通过吸入给药。
经口投药时，片剂当然除了上述载剂外还可含有添加剂如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙以及多种添加剂如淀粉优选为马铃薯淀粉、明胶等一起。此外，润滑剂如硬胶酸镁、月桂基硫酸钠及滑石可同时用于制片。以水性悬浮液剂为例，活性物质除了上述赋形剂外可与多种口味促进剂或色素组合。
根据本发明化合物的剂量当然大大依据投药途径及要治疗的疾病决定。当以吸入投药时，式1化合物因具有效果高的特征，即使于微克范围的剂量也有效。式1化合物也可有效用于高于微克范围，例如剂量是以克的范围。特别是当通过吸入以外的方法投药时，本发明化合物可以较高剂量投药(例如1至1000毫克的范围，但并不限于该范围)。
下列配方实例说明本发明而非限制其范围药物制剂实例A)片剂每片活性物质 100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克硬胶酸镁5毫克500毫克经过精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合。混合物经过筛，然后以聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液湿润、混练、湿造粒及干燥。颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合。混合物经压制而造成具有适当形状及大小的片剂。B)片剂每片活性物质80毫克乳糖55毫克玉米淀粉190毫克微晶纤维素 35毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克羧甲基淀粉钠23毫克硬胶酸镁2毫克400毫克经过精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合，混合物经过筛，且使用剩余玉米淀粉及水加工成颗粒，颗粒经干燥及过筛。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并混合，混合物经压制形成适当大小的片剂。C)安瓿溶液剂活性物质50毫克氯化钠 50毫克注射用水5毫升活性物质溶解于水本身的pH或视需要地溶解于pH5.5至6.5的水并添加氯化钠作为等渗剂。所得溶液以无热源过滤，滤液于无菌条件下移入安瓿内然后灭菌及熔封。安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。D)定量气雾剂活性物质 0.005脱水山梨醇三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2∶3 加至100悬浮液移至附有定量阀的通常气雾剂容器内。优选每次喷出50微升悬浮液。若有所需，活性物质可以更高剂量定量(例如0.02％重量比)。E)液剂(以毫克/100毫升表示)活性物质 333.3毫克福莫特罗富马酸盐 333.3毫克氯苄烷铵 10.0毫克EDTA 50.0毫克盐酸(1N) 添加至pH3.4这种液剂可以通常方式制备。F)吸入用粉剂活性物质 6微克福莫特罗富马酸盐 6微克乳糖一水合物 加至25毫克吸入用粉末是由个别成分混合而以通常方式制造。G)吸入用粉剂活性物质 10微克乳糖一水合物 加至5毫克吸入用粉末是通过个别成分混合而以通常方式制造。
权利要求
1.一种通式1的化合物 其中A 表示双键基，它选自 和 X-表示具有单一负电荷的阴离子，R1及R2表示C1-C4-烷基，其可视需要被羟基或卤原子取代；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，CF3，CN，NO2或卤原子；R7表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH，CF3，-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-卤原子，-O-COCF3或卤原子，视需要可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合物形式存在，其中，若A表示 时，R1及R2表示甲基以及R3，R4，R5及R6表示氢，R7不可同时为氢。
2.如权利要求1的通式1化合物，其中A表示双键基，它选自 和 X-表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯阴离子、溴阴离子、甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根；R1及R2可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及异丙基的基团，其可视需要被羟基或氟取代；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2；R7表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴，视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合物形式存在。
3.如权利要求1或2中任一项的通式1化合物，其中A表示双键基，选自 和 X-表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯阴离子、溴阴离子及甲烷磺酸根；R1及R2可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其可视需要被羟基或氟取代；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氟，氯或溴；R7表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟，视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合物形式存在。
4.如权利要求1，2或3中任一项的通式1化合物，其中A表示双键基，它选自 和 X-表示溴阴离子；R1及R2可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，氯或氟；R7表示氢，甲基或氟，视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合物形式存在。
5.如权利要求1至4中任一项的通式1化合物，其中A表示双键基，它选自 和 X-表示溴阴离子；R1及R2可相同或相异，分别表示甲基或乙基；R3，R4，R5及R6可相同或相异，分别表示氢或氟；R7表示氢，甲基或氟，视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合物形式存在。
6.一种如权利要求1至5中任一项的通式1化合物的用途，它用作药物。
7.一种如权利要求1至5中任一项的通式1化合物的用途，它用于制备用于治疗疾病的药物，其中，对抗胆碱有治疗效果。
8.一种如权利要求1至5中任一项的通式1化合物的用途，其用于制备治疗气喘、COPD(慢性阻塞性肺疾)、迷走神经诱发的窦性心博徐缓、心律障碍、胃肠道痉挛、泌尿道痉挛及月经不适的治疗用药。
9.一种药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种权利要求1至5中任一项的通式1化合物或其生理上可接受的盐，视需要可与熟知赋形剂及/或载剂组合。
10.如权利要求9的药物制剂，其特征在于，除了一种或多种式1化合物外，还含有至少另一种选自β-模拟剂、抗过敏剂、PAF拮抗剂、白三烯拮抗剂及类固醇的活性物质。
11.一种制备通式1化合物的方法， 其中A，X-及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有权利要求1至5的定义，其特征在于，在第一步骤，通式3化合物 与式2化合物反应 式3中R3，R4，R5，R6及R7基定义如权利要求1至5中所述并且R表示氯或C1-C4-烷氧基，式2中A及R1定义如权利要求1至5中所述，而获得式4化合物 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基定义如权利要求1至5中所述，然后这种化合物通过与式R2-X化合物(其中R2及X定义如权利要求1至5中所述)反应而获得式1化合物。
12.一种通式4的中间产物， 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基定义如权利要求1至5中所述，但若A表示 则R1表示甲基及R3，R4，R5及R6表示氢，则R7不可为正丙基。
全文摘要
本发明是有关通式1的新颖抗胆碱能制剂，其中A，X
文档编号A61K31/46GK1468236SQ01817144
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年10月14日
发明者赫尔穆特·迈斯纳, 格尔德·莫什豪泽, 迈克尔·P·皮珀, 杰拉尔德·波尔, 理查德·赖克尔, 乔格·斯佩克, 罗尔夫·班霍尔泽, P 皮珀, 班霍尔泽, 莫什豪泽, 赖克尔, 德 波尔, 斯佩克, 赫尔穆特 迈斯纳 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司