经计量的电化剂量的制作方法

专利名称：经计量的电化剂量的制作方法
技术领域：
本发明涉及静电配药的制定(electrostatic dosing)，更具体点说，涉及使用电化药粉(electro-powder)以及工艺过程和方法来制备被计量的电化剂量(electro-dose)以便用吸入器来吸入到深层肺或上部肺内。
背景技术：
今日的医疗服务已有多种不同的方法可用来规定用药的剂量。目前越来越引人关注的是有可能将药物制成粉末，规定其剂量，用吸入器使药粉直接进入到病人的气管和肺内，以得到这种药物的有效、快速、且对病人顺利的投药。
干粉吸入器(DPI)是一种器械设计用来通过口吸将药粉吸入到深层肺或上部肺的气管内。深层肺应被理解为周边的肺和肺泡，在那里活性物质能够直接输送到血液内。为了达到深层肺内，微粒的大小应在0.5-3μm的范围内，而为了局部从肺输出，应在3-5μm的范围内。较大的微粒将会容易粘结在口和喉内，而较小的微粒会随着排出的空气逸出。
为了用吸入法将药粉系统地发送到深层肺，有一些准则是必须遵守的。最重要的是药粉要有一个程度非常高的不相凝聚，但准确的剂量也很重要。采用目前的干粉吸入器如果没有特殊的设备例如所谓分隔器，这是不可能做到的。
采用分隔器，微粒就可均匀地分布在容器内而被吸取。当从分隔器吸取时，自由飘浮在空气内的细粉可有效地到达肺泡。这个方法在原理上有两个缺点，首先是难以控制发放给肺的药粉数量，因为有数量不好控制的药粉粘附在分隔器壁上，其次是难以操纵需要较大空间的设备。
吸入器用药粉有容易凝聚的倾向，换句话说容易结块即形成小的或较大的块，必须松解凝聚。松解凝聚被定义为引用电能、机械能、或空气动力能来使凝聚的药粉粉碎。通常松解凝聚是在制定剂量时作为阶段一和在病人通过DPI呼吸时作为最终阶段二而被完成的。
吸入器通常利用病人多少为正常的呼吸时所施加的力来松解投放药物的凝聚，其时力图使尽可能多的活性物质吸入到肺内，这样往往导致吸入器的设计采用高压力降，这对病人的肺功率将是一个考验。
采用上述某些技术的一个主要问题是在采用这种技术的各使用剂量之间还要得到一个低的相对标准偏差，这是由于在生产时缺乏在线控制的可能性所致，使它难以符合规定的要求。
如同上面所述，为了使最佳数量的活性物质到达肺泡，投放的药物剂量最好应具有一个在0.5和3μm之间的微粒大小。此外，呼吸必须以平静的方式进行以降低空气的速率，从而减少在上呼吸道内的沉积。
现下松解凝聚的工艺包括先进的机械的和空气动力的系统及电力的和机械的填充系统的组合，例如可见美国专利5,826,633号。另外，所公开的一些系统可用来使气雾状药物剂量弥散，例如美国专利5,775,320、5,785,049和5,740,794号。再者，在我们的国际专利WO00/06236和WO00/06235中曾公开松解凝聚的原理和分级。
术语电化药粉指微粒化的药粉，具有受控的静电性能，适宜在吸入器内作静电投放之用。这种电化药粉使人们有可能用静电操作设备较好地制定使用剂量，如同在我们的美国专利6,089,227以及我们的瑞典专利9802648-7和9802649-5号中所公开的那样，显示有良好的制定吸入剂量的效能。
现有技术还公开制定剂量时沉积药粉的多种方案。美国专利6,063,194号曾公开一种药粉沉积设备可用来将微粒沉积到使用静电夹具而具有一个或多个收集区的衬底上，并使用光学检测来对所沉积的微粒定量。美国专利5,714,007和6,007,630号曾公开一种将药粉静电沉积在衬底预定区域上的设备，这些衬底被用来制造栓剂、吸入剂、片剂、胶囊等。在美国专利5,699,649和5,960,609号中给出药物的计量和包装用的方法和装置，其中所述方法是用静电光学工艺将细粉的微克量分别包装成胶囊或片型。
通常，现有技术的工艺器械对松解凝聚不能达到足够高的程度以致不能很好地达到一个准确的剂量，当要讲究药物用量的一致和肺沉积的效率时留下许多遗憾有待改进。因此，仍然需要将预制的、高度准确的、预先计量过的剂量装载到吸入器内，这样才可确保得出可重复的准确剂量。所以活性的干粉必须具有细粒部分以保证它投放到病人肺内的位置上，在那里发挥其预期的作用。
发明概要本文公开电化剂量以及获得该剂量的方法和工艺过程。电化剂量构成打算用于干粉吸入器的、预先计量的药粉，并且是由构成活性粉末物质或干粉药剂配方而带有或不带一种或多种赋形剂的电化药粉制成。电化剂量被装载在形成剂量载体的器件上。由电化药粉制备出来的电化剂量呈现一个细粒部(FPF)，占有电化药粉含量的约50％或更多，其微粒大小在0.5和5μm之间。这种预先计量的电化剂量的电化药粉在经过约0.1到25μc/g的充电后还能提供有关单位质量绝对比电荷的静电性能并呈现一个大于0.1秒的电荷衰减率常数Q50，及一个小于0.8g/ml的堆积密度和一个小于0.5的水的活性aw。
在电化剂量的组成操作中，电化剂量的孔隙率可用剂量接纳器件的机械振动及/或电振动来调节，以得到75到99.9％的最佳孔隙率值，该孔隙率是按100-100×[密度电化剂量/密度电化药粉]计算的。在加工时为了得到所需的可用于干粉吸入器的电化剂量，有几个参数必须严格控制。
按照本发明的电化剂量在独立权利要求1和从属权利要求2到6中列出。另外获得电化剂量的方法在独立权利要求7中列出，方法的另外一些实施例在从属权利要求8到23中列出。电化剂量的制造过程在独立权利要求24和从属权利要求25到33中列出。
附图的简要说明参阅下面结合附图所作的说明可对本发明及其另外一些目的和优点最好地了解。在附图中

图1为从电化药粉造成电化剂量的简化的流程图；图2为一流程图示出制备电化剂量时的药粉剂量分析；图3为一概括的流程图示出电化剂量的制备；图4示出在用电场技术法制备电化剂量时设有导电或耗能片的剂量载体的横截面；图5示出在用电场技术法制备电化剂量时由导电或耗能材料制成的剂量载体的横截面；图6示出在用电场技术法制备电化剂量时含有埋入在绝缘材料内的导电材料片的剂量载体的横截面；图7示出在用电场技术法制备电化剂量时含有数个分开埋入的导电材料片的剂量载体的横截面；图8示出使用电场技术将电化药粉转移到载体上；图9示出使用电场和聚焦方法将电化药粉转移到载体上；图10示出在按照图9转移电化药粉时使用的控制线路；图11示出在将电化药粉微粒转移到载体上时施加的交变电场为时间的函数；图12示出载体表面的位移(以微米计)为时间的函数；图13示出在载体表面上的松解凝聚的微粒初始定位时的“树状”结构的放大图；图14示出定位在载体表面上的微粒在压实操作后的“海绵状”结构的放大图；图15示出在载体表面上的微粒的“丝绒状”结构的放大图；图16为一曲线图示出剂量的孔隙率与大小为3和5微米的微粒的松解凝聚的关系；图17为一曲线图示出从初始电化药粉来的、大小可达3微米的微粒的松解凝聚的计算；图18为一曲线图示出从初始电化药粉来的、大小可达5微米的微粒的松解凝聚的计算；及图19示出用来测量大小分布和质量以便进一步计算松解凝聚和流量的测量装置。
优选实施例说明在图1的开始步骤100中，用静电制定剂量的电化药粉被移往药粉剂量分析步骤110。然后在步骤120中确定制定剂量的参数，以便最后在步骤160中造成电化剂量。电化药粉在这里被定义为制备的活性物质，具有或不具有一种或多种符合一套电规格的赋形剂以得到最佳的用静电制定剂量的性能。在本文中充电后的比电荷用每单位质量的库伦数表示为μc/g。这种电化药粉在用感应、电晕、或摩擦充电后应造成一个绝缘比电荷，其值约为0.1到25μc/g(0.1×10-6-25×10-6库伦的负或正的电荷/克)，和一个放电率常数Q50＞0.1秒。Q50被定义为静电电荷被释放达50％所用时间(例如在用电晕充电后在DEKATI公司的型号3935的低压电冲击器(ELPI)内放电)。另外电化药粉应构成一种药粉，其中具有大于50％的细小微粒部分，微粒大小小于5μm，并且水含量小于4％，水的活性aw＜0.5，最好在0.2和0.3之间，堆积密度小于0.8g/ml。
水含量被定义为弱结合水的数量。它是从例如用Karl-Fischer滴定法确定的总水含量和例如作为物质特性的结晶水的强结合水的数量两者之差计算而得。水的活性aw为一无量纲的量，它可以例如用型号系列3TE的Aqualab仪来测量。堆积密度例如可用Quantachrome公司的DualAutotap按照英国药典的视容积法来测量。水的活性和堆积密度都是化学分析领域内行家们熟知的量。
所有测量都在室温下完成，所谓室温被定义为18-25℃的范围内，在空气或氮气中，相对温度小于5％。绝对比电荷是在静电充电完成后，随后按μc/g单位用静电计测量时电化药粉呈现的电荷，所用静电计例如Keithley静电计6512型或DEKATI公司的低压电冲击器3935型。
电化剂量于是可被定义为具有下列规格的用静电制定剂量的电化药粉被定义为DP电化剂量＝100-100[密度电化剂量/密度电化药粉]的孔隙率＞75％；可用松解凝聚＞25％，较好为＞50％，最好为＞75％；使用剂量的均匀性符合USP24-NF19附录601气雾剂/物理试验2674-2688页的要求，该要求今后将被称为USP；松解凝聚差率，即按照USP测出的松解凝聚与通过吸入器、压力减少到1kPa、在这个压力降造成的气流下的松解凝聚相比的差率，即[1-松解凝聚(Q1kPa)/松解凝聚(Q)]×100＜25％，较好为小于10％，最好为小于5％。
打算用于深层肺的微粒，其大小应在0.5-3μm的范围内，这里所说深层肺被定义为周边的肺和肺泡，在那里活性物质能直接输送到血液内。对于定义为肺的上部的局部肺的治疗，在那里治疗常被进行例如气喘的治疗，这时微粒的大小应在3-5μm的范围内。所有微粒大小均被定义为用激光衍射仪测得的微粒的大小，例如用Malvern的Mastersizer进行实际尺寸的分级或者用Andersen的冲击器进行空气动力大小的分级，并且如不另外说明，总是指空气动力的微粒大小。
活性物质为在药理上活性的化学物质或生物物质，带有或不带有一种或多种赋形剂，打算用口从干粉吸入器(DPI)吸入而将药投放到深层肺或上部肺的气管内，其时被吸入的大分子可以来自下列各治疗学区域快速、中速和慢速作用的胰岛素和糖尿病肽，干扰素，白细胞介素和拮抗剂，抗体，免疫抑制肽，神经生长因子，疫苗，基因疗法，遗传变异的病毒体及/或细菌，甲状旁腺激素，骨质疏松症肽，治肥胖症肽，释放黄体化激素的激素(LHRH)和LHRH的类似物，生长激素释放抑制因子类似物，人类降钙素，菌落刺激因子，红细胞生成素，生长激素，勃起性能不良，抗孕激素。
活性物质也可从在药理上活性的化学物质或生物物质中选取加压素，加压素类似物，去氨加压素，高血糖素，促肾上腺皮质激素，促性腺激素，降钙素，胰岛素的C肽，甲状旁腺激素，人类生长激素，生长激素，释放生长激素的激素，后叶催产素，释放促肾上腺皮质激素的激素，生长激素释放抑制因子类似物，促性腺激素兴奋剂类似物，前房尿钠排泄肽，释放甲状腺素的激素，淋巴小结刺激激素，催乳素，白细胞介素，生长因子，多肽疫苗，酶，内啡肽，糖蛋白，脂蛋白激酶，细胞内受体，转录因子，基因转录激活剂/抑制剂，神经递质(天然的或合成的)，蛋白聚糖，包括在血液凝结链内能系统地起到药理作用的多肽，或任何其他分子量(道尔顿)达到50kDa的多肽；或者可从由下列各项构成的组群中选取蛋白质，多糖，脂类，核酸及其化合物；或者可从由leuprolide和舒喘灵(albuterol)构成的组群中选取；或者可在下列各项中选取鸦片制剂或尼古丁的衍生物，或东茛菪碱，吗啡，阿朴吗啡等的类似物或等同的活性物质，或在药理上对气喘治疗为活性的化学品，如布地缩松，沙丁胺醇，硫酸特布他林，沙美特罗，氟地松，福莫特罗或其盐类。
药粉剂量分析的第一步骤110包括图2示出的步骤210中要被分析的一系列至少五个药粉剂量。然后使用输入参数的标准设定，在步骤序列220到270中在流量分别为按照GSP的Q和Q1kPa的情况下确定有关高度、面积、质量、孔隙率和松解凝聚这五个最重要的规格。其中确定孔隙率至关紧要，如果需要应在将电化药粉制备成电化剂量时主动使用机械及/或电工方法，将电化剂量的孔隙率调节到最佳值，这样便可得到与松解凝聚有关的最佳吸入效率。其时电化剂量的孔隙率被定义为DP＝100-100×[密度电化剂量/密度电化药粉]，以％计。
步骤210的药粉剂量然后在步骤220内测量剂量的高度，例如使用Keyence公司LK-031型的激光位移传感器连同电子仪器LK-2001型和电缆LK-C2型便可得出药粉床的以μm计的高度。
电化药粉剂量然后被移到步骤230中以便考查剂量面积，其中药粉剂量在器械零件上的突起的大小被测量，例如可使用Olympus公司的分辨率为100μm的立体显微镜，测量结果以毫米计被记下。
有一机械程序用来控制图8中输送装置45内的操作次序，使该装置可有控制地将带静电的电化药粉输送到电场内，从而可使选定的具有正确微粒大小的电化药粉微粒被运送到器件上，并可有一组参数添加到程序上借以控制药粉剂量的灵活设定。这个静电的制定剂量的装置还可对绝对比电荷和所有其他主要参数例如由机械程序规定的松解凝聚的电化药粉的输送率进行校核，剂量的松解凝聚步骤240被定义为用引入电能、机械能、或空气动力能的方法粉碎凝聚的电化药粉。通常松解凝聚是在制定电化药粉的剂量时作为阶段一并在病人通过DPI呼吸电化剂量时作为最终阶段二来完成的。松解凝聚的测量，例如可用Malvern公司的Mastersizer作为激光衍射仪的一例来测量在气雾剂内及在液体内微粒大小的分布以便进行实际尺寸的分级，或者用Andersen公司的冲击器以便进行空气动力大小的分级如同在USP中说明的那样。
表1

电化药粉的松解凝聚是在静电输送装置45内完成的，在那里完成电化药粉的松解凝聚和分级，结果可以得到大部分药粉微粒都在正确的大小范围即0.5-5μm之内，作为被制定在器件上的剂量。这个松解凝聚的操作被称为松解凝聚#1或电化药粉的松解凝聚。
电化剂量的松解凝聚或松解凝聚#2发生在从器件吸去其上的电化剂量时，这时伴随有在口承内的剂量的松解凝聚。
松解凝聚#2按两个不同的空气流量值被测量，其中第一空气流量Q按照USP的规定，而第二空气流量Q1kPa是在越过1kPa吸入器的压力降下实现的。这两个不同的空气流量值用来确定增加吸入能量对松解凝聚是否有大影响。重要的是应尽可能缩小吸入能量的影响，为此可调节松解凝聚#2和制定剂量的性能和松解凝聚1来符合电化剂量的规格。
电化剂量的松解凝聚是在程序中使用口承和喷管来测量的，这个口承和喷管在构造和设定上与在DPI内所使用的完全相同，并且也用DPI所使用的器件。口承朝向器件的端部必须按照空气动力学正确地构造以便减少停滞。
然后可使用电化药粉微粒大小的规格作为输入材料而将在标准的从器件上吸取剂量的程序之后进行的高效液相色谱法(HPLC)对微粒大小分布的分析作为输出的结果。于是就可分别计算出在3μm、DD3μm、和5μm、DD5μm时松解凝聚的电化剂量所占的％，可以拿来与原始的电化药粉中小于3μm和5μm的药粉量比较。松解凝聚必须大于25％才能达到电化剂量的要求。图17和18分别示出在3μm和5μm时松解凝聚的计算，以图解形式分别标出初始分布和造成分布在微粒大小分布曲线下面的面积。用小圆点画出的曲线代表初始的电化药粉的大小分布而用小方块画出的曲线代表造成的电化剂量的大小分布。
在步骤250中，剂量质量可用两种不同的方法测量。第一选项为使用Malvern公司的Mastersizer，其时药粉通过仪器分析后被收集到一个过滤器上以便进一步分析，这时可以使用天平，如MettlerToledo公司型号UMT5的超微天平，或者使用化学分析，如带有UV6000检测器或其他合适检测器的HPLC色谱系统。第二选项也是最好选项是使用Andersen公司的冲击器确定药粉的质量并分析空气动力的微粒大小分布，而总质量可按照USP例如使用带有UV6000检测器的HPLC的色谱系统来确定。
为了达到电化剂量的要求，质量必须符合在USP中规定的剂量的均匀性，最好做到95％＜标签声称＜105％，这是可能做到的，只要用机械程序对电化药粉和静电制定剂量装置一起适当地控制即可。
从上面这些步骤得到的结果剂量高度在步骤220，剂量面积在步骤230，剂量的松解凝聚在步骤240，及剂量质量在步骤250，都被记录下来以便计算。
剂量密度是将从步骤250得到的以微克计的剂量质量除以步骤220的以毫米计的剂量高度，再除以步骤230的以mm2计的剂量面积计算而得，在步骤260中记录为以μg/mm3计的剂量密度。步骤265的剂量孔隙率在这里被定义为DP＝100-100×[密度电化剂量/密度电化药粉]以％计，在本例中电化药粉的密度为1.4kg/dm3。每单位剂量面积的剂量质量是在步骤270中将以μg计的步骤250的剂量质量除以步骤230的剂量面积计算出来的，以μg/mm2计。这些结果是与表I中列出的设定结合后得出的，并在下面的表II中列出。
这样所有的分析结果连同输入数据都在步骤280中被记录下来，该报告在图1中确定制定剂量的步骤120中形成一份决定性材料。这个计算例的结果示出，相对于步骤240中的松解凝聚，为了得到高质量的剂量，在步骤265中得到的剂量孔隙性应大致等于98％。
表II

然后使用在确定制定剂量参数的步骤120中的决定，在步骤130中制出数个药粉用量以便试验并证实所选设定是否正确并能在药粉剂量分析的一个重复步骤中得到证实。如果这个药粉剂量分析的结果证明是按照一个电化剂量的设定规格，那么这个设定就被记下以便继续进行制造过程。
在另一方面，如果按照步骤130的制定药粉剂量的结果并不在电化剂量的设定规格内，那么步骤145内的结果应返回到确定制定剂量参数的步骤120内进行新的优化的参数设定。然后在图3的确定要制备电化剂量的步骤310中将步骤300的电化药粉规格和步骤320中的制定剂量参数考虑进去以便为制备电化剂量进行一组新的试验。优化电化剂量的一个十分有用的工具是对试验采用统计计划法，这样可减少所需试验的总量并可为所需的电化剂量很快找到优化的制备方案。
图4示出一个器件的横截面，该器件具有一个耗能的或导电的载体区14作为电化剂量的接纳件，和一个表面电阻大于1011Ω的绝缘材料10如塑料。
图5示出用另一种材料作为壁时的横截面，其时耗能的或导电的材料11的电位通过施加电压12形成，导电材料的表面电阻＜106欧姆，耗能材料的表面电阻在导电材料和绝缘材料之间，即106＜耗能材料＜1011欧姆。
图6示出一个器件的横截面，其耗能的或导电的材料区位在一薄层约为10-3000μm的绝缘材料10之下或之后，并且耗能的或导电的材料通过施加的电压具有一个设定的电位。
图7示出一个器件的横截面，该器件具有两个分开的耗能或导电的材料22，24和一个绝缘材料10，其时耗能或导电材料24形成电化剂量的接纳件，通过施加电压12吸引被静电充电的电化药粉，而导电或耗能材料22用来施加第二电场，以便通过第二施加电压18将药粉导引到正确位置上。
在另一个与图5相似的实施例中，器件上形成剂量载体的材料可选用绝缘的塑料，该材料在制定剂量前先用电离空气处理以去除其表面上的静电电荷。也可在制定剂量前将该器件引入到潮湿空气内以资去除其表面上的静电电荷。还可将电离空气和潮湿空气两者结合起来处理该器件。
在还有另一个实施例中，在器件的表面上敷设一层薄的溶剂如水、二氧化碳、或其他无毒的和FDA(美国粮食和药物管理局)批准的溶剂使器件暂时具有一个耗能的表面，然后使用温差室或高湿度室使该溶剂层具有合适的电性能，而在制定剂量后从该器件上除去溶剂。
图8示出制定剂量和计量组合的一例，其时静电充电的电化药粉用的输送装置45受到电场48的作用，该电场由一个分开施加的、其量为V/mm的电位46建立，目的是要可控制地运送静电充电的药粉供制定剂量、计量或测量之用。有一总电场通过两个不同调节的电位12和46在器件电化药粉输送器45之间起作用，在输送器45和器件46之间还设有一个过滤器44，它能屏蔽部分器件使它不参与制定剂量一直要到该器件被放在正确位置上为止，此后静电充电的电化药粉微粒49便可被计量地运送到器件的载体部上。
图9示出制定剂量和计量组合的另一例。在该例中有一由耗能材料制成的器件11，在其上药粉被施加在静电充电电化药粉输送器45和器件之间的电场制成剂量，并利用施加有附加电位的电过滤器52将药粉导引到器件载体部的正确位置上。过滤器电位还可机动地以简单方式控制沉积，只要使施加在过滤器上的电压在正常电位和在本例中的一个比施加在器件上的电位低得多的电位之间转换即可。这样静电充电电化药粉微粒49的导引就成为施加在静电充电电化药粉输送器45上的电压和施加在器件12上的电压和过滤器52的电位的函数。过滤器52被绝缘的过滤器夹持材料44支承着。
图10示出制定剂量和计量组合的另一例。该例与图9的例子相同有一耗能材料的器件11，在其上药粉被施加在输送器45和器件之间的电场制成剂量，并利用施加在补充电位59的电过滤器52将药粉导引到器件11载体部的正确位置上。过滤器电位可简单地改变从而可机动地控制沉积。这样静电充电电化药粉49的导引就成为输送器45的施加电压、器件11的施加电压、和过滤器52的电位的函数。过滤器52被支承在绝缘材料44上。在制定剂量和计量的操作中，使用静电计66并在高压发电机67前切换电压65便能测量剂量。利用机械振动64或开关箱65的电频率还能控制电化剂量的密度，最后并能控制电场和机械运动，参见图11和12。
图11示出一个例子，有两个交替的电场E1和E2按预先选定的频率施加，使电化药粉能在器件11上“跳舞”，从而得到如图16的最佳松解凝聚所需的最佳孔隙率。图11示出当电场处在最大值E1和最小值E2时，总的制定剂量的时段T是如何分别被划分为小时段t1和t2的，其时t1和t2分别处在10-6＜t1和t2＜2秒的范围内。
图12示出一个设有机械振动的例子，总的制定剂量的时段为T，在时段t1内的最大位移为D1而在时段t2内没有位移，这样来使制成剂量的电化药粉在器件11上“跳舞”，从而通过对施加电场的控制，可有控制地将孔隙率调节到如图16最佳松解凝聚所需的最佳状态，其时时段t1和t2分别在10-6＜t1和t2＞2秒的范围内。
图13示出在器件11上的电化剂量微粒的“树状”结构，显示没有受到剂量孔隙性调节的电化剂量微粒72会按次序排列从器件上升起成为“树状”而具有极高的孔隙率。其时电化剂量的孔隙率可这样计算使用“树状”结构的宽度和高度连同长度，计算出体积，然后将电化剂量的质量除以体积，得到密度，便可计算出孔隙率DP。DP＝100-100×[密度电化剂量/密度电化药粉]，以％计，其时在本例中，电化药粉的密度为1.4kg/dm3。
应该注意到在较优的过程中，载体的接受表面当检取充电微粒72、82和92时被转动到面向下，如图13到15所示。但该过程也可如图6到10所示那样来完成。
图14示出在器件11上的电化剂量的“海绵状”结构，这是一个中间结构，它的形成是由于在制定剂量和计量操作中用电频率或机械振动调节密度时，某些“树状”结构82崩塌，并且顶对顶地连结形成一个矩阵所致，其孔隙率比图13所示的“树状”结构低。
图15示出在器件11上的电化剂量在用适当的电频率或机械振动调节孔隙率后所得到的外观如一光滑丝绒布的“丝绒状”结构，其孔隙率比“海绵状”结构低得多。
图16示出剂量孔隙率调节的效果，其中电化剂量的松解凝聚是在各个不同的孔隙率测量的，显示对于小于5μm的微粒和小于3μm的微粒，在松解凝聚为最佳时，孔隙率都在标号为A的范围内，图上还指出，当孔隙率在范围A内时电化剂量与空气流量无关。
在标号B的范围内为一过渡区域，显示对空气流量有中等的依赖和一个较低级的松解凝聚。在范围C内，孔隙率较低，药粉很难松解凝聚，松解凝聚强烈依靠空气流量即松解凝聚#2的能量水平，这种药粉不适宜作为吸入的剂量，必须优化。DD5μm为按照USP在不同的压力下在5μm时的剂量的松解凝聚，DD1kPa也按照USP但在一个越过1kPa的吸入器的压力降下。
松解凝聚的测量可按照图19的设置来完成，使用Anderson的冲击器连同口承和器件，其配置与吸入电化剂量所要使用的DPI完全相同，或者不用Anderson的冲击器而使用Malvern的Master Sizer S来测量实际的微粒大小。当微粒的分布测出后，在已知电化药粉微粒大小分布的情况下就能计算出松解凝聚的程度。
松解凝聚可在两种不同的流量下测量，一种是按照USP的流量Q，另一种是按照USP在越过吸入器的压力降落到1kPa时的流量。在两种不同的流量下测量可以知道在所要使用的DPI内，电化剂量是否与空气流量有关，这对病人来说可能是一个重要情况。如果按照100-100×[松解凝聚(Q1kPa)/松解凝聚(Q)]计算出来的松解凝聚的差别小于25％，那么这个电化剂量就符合要求，否则应退回到步骤310进一步使电化剂量优化。
图17说明在3μm时的松解凝聚是如何计算的。使用初始输入的在3μm以下的电化药粉作为基础，在图中以画有阴影线的区域(第一面积)表示。而经过松解凝聚后造成的药粉(剂量)可用一条曲线下涂有黑色的区域(第二面积)，那么将第二面积除以第一面积就可求得微粒大小在3μm以下的松解凝聚量所占比率。
图18与图17相仿，说明5μm的松解凝聚是如何计算的。图中画有阴影线的区域(第一面积)代表初始输入的、大小在5μm以下的电化药粉，而涂有黑色的区域(第二面积)代表电化剂量中松解凝聚的电化药粉的数量，将第二面积除以第一面积就可求得微粒大小在5μm以下的松解凝聚量所占比率。
图19示出测量松解凝聚和质量的一例，采用与吸入器相同的配置71，通过口承78从器件73上吸起预先计量好的电化剂量，使用Andersen的冲击器74确定微粒大小的分布。越过松解凝聚配置的总压力降用压力计75量出，空气的流量用流量计76量出，以公升/分计。抽吸可用泵压装置77完成。
微粒大小分布的所有测量都在越过吸入器的两个不同的压力降下进行。首先所有测量都按照USP完成，然后只是改变压力一项再测，其时测量是在点79在越过吸入器71的较低压力1kPa的压力降下进行。
在1kPa越过松解凝聚#2装置71的压力降的条件下还测出一个补充的微粒大小分布。这个压力降作为对大气的差额压力由压力计79指出，然后将得到的流量记下，取名为Q1kPa，于是可将在流量为Q1kpa时得到的微粒大小分布与流量为Q时得到的微粒大小分布比较，比较时使用USP的所有其他设定，在越过吸入器的两个不同的压力下进行松解凝聚#2的试验结果按图16进行比较以便确定该结果是否满足电化剂量的要求，并且确定对3和5μm、DD3μm，1kPa和DD5μm，1kPa的松解凝聚是否在药物规格要求的范围内。
这样按照本文公开的方法和工艺过程可造成一个限定得很好、适宜用于干粉吸入器的电化剂量，在重复投药时，该剂量只有一个小的标准偏差。
本行业的行家将会知道，本发明能够作出各种修改和变化，而不离开由所附权利要求书限定的本发明范围。
权利要求
1.一种构成用于干粉吸入器的药粉的电化剂量，其特征为，电化剂量由构成活性粉末物质或干粉药剂配方而带有或不带一种或多种赋形剂的电化药粉制成，电化剂量被计量而装载在形成剂量载体的器件上，电化剂量具有微粒大小在0.5和μm之间的细粒部(FPF)，占电化药粉含量的约50％或更多，电化剂量还具有75到99.9％的优化的孔隙率。
2.权利要求1的电化剂量，其特征为，被计量的电化剂量构成的电化药粉在经过约0.1到25μc/g的充电后能提供每单位质量的绝对比电荷的静电性能，并产生大于0.1秒的电荷衰减率常数Q50，及小于0.8g/ml的堆积密度和小于0.5的水的活性aw。
3.权利要求1的电化剂量，其特征为，被计量的电化剂量在用激光三角法分析而计算其总体积并用HPLC或称量操作确定其质量后，其孔隙率以％按100-100×[密度电化剂量/密度电化药粉]计算可得出一个在75和99.9％之间的值。
4.权利要求1的电化剂量，其特征为，利用器件的机械振动可将被计量的电化剂量的孔隙率调节到一个处在75和99.9％之间的值。
5.权利要求1的电化剂量，其特征为，利用电场的频率振荡可将被计量的电化剂量的孔隙率调节到一个处在75和99.9％之间的值。
6.权利要求1的电化剂量，其特征为，在形成剂量载体的器件的表面区域上的被计量电化剂量在电化药粉沉积的器件表面区域上有一个低于800μm的垂直高度。
7.一种制备电化药粉的被计量电化剂量的方法，以便利用干粉吸入器用口吸将药粉投放到深层肺或上部肺的气管内，该方法包括下列步骤用电晕、感应或摩擦效应使药粉带电，该药粉为化学的或生物的物质制剂，带有或不带一种或多种赋形剂，形成电化药粉；利用电场技术将带电微粒运送到构成剂量载体的器件上；利用电场技术将带电微粒沉积在剂量载体上；利用电场技术在剂量载体上形成被计量的电化剂量床。
8.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是将电场技术与机械振动及/或施加的电频率结合起来以便调节该剂量的孔隙率。
9.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是至少按照下列参数中的一项或多项分析被计量的电化剂量床剂量高度、剂量面积、剂量的松解凝聚、剂量质量、剂量密度、剂量孔隙率。
10.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是将分析结果与预先设定的制备剂量的参数比较，以便决定在剂量载体上的被计量的电化剂量是否符合被吸入器投放的基本要求。
11.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是校核被计量的电化剂量是否具有75-99.9％的最佳孔隙率。
12.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是在制定剂量的作业中，利用剂量接纳器件的机械振动来将被计量的电化剂量药粉的孔隙率调节到75-99.9％之间的最佳值。
13.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是用激光三角法和HPLC或称量作业分析被计量的电化剂量，以便计算出总体积来确定电化剂量的质量，从而按DP＝100-100×[密度电化剂量/密度电化药粉]以％计计算出电化剂量药粉的孔隙率以得到一个在75和99.9％之间的最佳值。
14.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是在器件的表面区域上制备该被计量的电化剂量，以得到一个小于800μm的高度的电化剂量。
15.权利要求14的方法，其特征为，另一步骤是用三角激光测量仪器校核该被计量的电化剂量的高度。
16.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是利用振荡电场另外制备该预先计量的电化剂量，以便将电化剂量的孔隙率调节到75至99.9％的最佳值。
17.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是通过下述方法制备电化剂量使用至少一个活性的电过滤器，在计量过程中使其控制电位在V低电场≤V过滤器≤V器件的电压范围内被接通和断开，并且该活性的电过滤器的每次受控开启的开启面积，处在0.02≤过滤器开启≤75mm2范围内。
18.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是通过将静电电荷漏入确定比电荷μc/g电化药粉的静电计内来测量被计量的电化剂量质量。
19.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是利用对比分析法测量被计量的电化剂量的高度，并校核该高度使它小于800μm。
20.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是利用激光三角法测量被计量的电化剂量的高度，并校核该高度使它小于800μm。
21.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是利用图像分析法测量被计量的电化剂量的高度，并校核该高度使它小于800μm。
22.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是利用图像分析法、激光三角法、对比法等来测量被计量的电化剂量高度，以确保该电化剂量的高度小于800μm。
23.权利要求7的方法，其特征为，另一步骤是利用确定空气动力微粒大小分布的Andersen冲击器或Malvern Mastersizer S测量被计量的电化剂量的化解凝聚，以确定实际的微粒大小分布，计算电化剂量的松解凝聚，并用改变孔隙率的方法使松解凝聚优化。
24.一种要用于由粉吸入器吸入的药粉剂量的制备工艺方法，其特征包括如下步骤将一种具有或不具有一种或多种赋形剂、形成电化药粉的化学及/或生物物质制剂的药粉，置于构成剂量载体的器件上被计量，从而形成被计量的电化剂量；利用电场技术在剂量载体材料上形成被计量的电化剂量床；至少就下列参数中的一项或多项分析所得到的被计量的电化剂量床剂量高度、剂量面积、剂量的松解凝聚、剂量质量、剂量密度、剂量孔隙率；将分析的结果与预先规定的制备剂量的参数比较，以确定在剂量载体上制备的被计量的电化药粉剂量是否符合由吸入器吸入的基本要求。
25.权利要求24的工艺方法，其特征为，电场技术与机械振动和/或施加电频率相结合。
26.权利要求24的工艺方法，其特征为，该器件材料为绝缘的塑料，该材料在制备剂量和计量之前经电离空气处理，以从其表面上去除静电电荷。
27.权利要求24的工艺方法，其特征为，该器件材料为绝缘的塑料，该材料在制备剂量和计量之前先经工艺处理，其步骤为将该器件引入到潮湿空气内以除去其表面上的静电电荷。
28.权利要求24的工艺方法，其特征为，该器件材料为绝缘的塑料，该材料在制备剂量和计量之前经电离空气和潮湿空气综合工艺处理，以从其表面上去除静电电荷。
29.权利要求24的工艺方法，其特征为，将导电材料混合到构成该器件的塑料内。
30.权利要求24的工艺方法，其特征为，将导电材料涂到构成该器件的塑料上。
31.权利要求29或30的工艺方法，其特征为，该器件的导电材料和塑料的组合的规格是表面电阻为103-1012Ω，容积电阻为103-1012Ω·m。
32.权利要求24的工艺方法，其特征为，用作该器件的导电材料从诸如下列材料中的任一材料获得银粉、铂粉、金粉、不锈钢粉、搀有锑的锡氧化物、搀有锑的硅氧化物、或搀有X的硅，其中X为金刚石半导体，如Ge、ZnO、GaSb或八面体半导体，如SnSe、AgSbSe2、InSb或碳或任何其他经FDA批准并能掺入到塑料内的导电材料。
33.权利要求24的工艺方法，其特征为，该器件被临时赋予一个耗能表面，其步骤为利用温差室或高湿度室将一层薄的溶剂如水、二氧化碳或其他无毒性的经FDA批准而具有适当电性能的溶剂涂敷在该表面上，而在制备剂量和计量后，将溶剂从该器件上除去。
全文摘要
本文公开电化剂量以及获得该剂量的方法和工艺过程。电化剂量构成计量的药粉，并且是由构成活性粉末物质或干粉药剂配方的电化药粉制成，而被转移到形成剂量载体的器件上。由电化药粉制备的电化剂量呈现一个细粒部(FPF)，占有电化药粉含量的50％或更多，其微粒大小在0.5和5μm之间。这种计量的电化剂量的电化药粉在经过约0.1到25μc/g的充电后还能提供有关单位质量绝对比电荷的静电性能并呈现一个大于0.1秒的电荷衰减率常数Q
文档编号A61M15/02GK1468121SQ0181709
公开日2004年1月14日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年8月31日
发明者T·尼尔松, L·-G·尼尔松, T 尼尔松, つ岫 申请人:麦克罗德格公司