专利名称：用于甲状旁腺激素给药的笔式装置的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种用于甲状旁腺激素(PTH)给药的装置和方法。PTH是哺乳动物的甲状旁腺分泌的、84氨基酸产物，该产物通过它在各种组织(包括骨骼)上的作用而控制血清钙的水平。牛和人类的PTH的N端余基34氨基酸(PTH(1-34))被认为是在生物学上相当于全程激素。已经表明，(例如包括1-31和1-38)的PTH或者PTHrP(与PTH相关的缩氨酸/蛋白质)或者容易其中的任一种或者两种的类似物的其它PTH的氨基端片段能够激活PTH/PTHrP受体，该氨基端片段对骨质量具有类似的生理作用，尽管这样的作用的程度是可变化的。
可利用常规的注射器和小瓶的系统通过皮下注射来进行PTH和PTH片段的给药，其中利用注射器使液体PTH溶液从小瓶人工地抽出。但是，通常难以利用常规注射器抽出准确的液体量。
由于大部分骨质疏松症的患者是老年人，因此需要简单的逐步给药程序。
发明概述人们需要为骨质疏松症患者提供方便且简单的PTH的给药装置，以便能够每日提供预定的固定的单剂量。本发明提供了一种笔状注射装置来满足这样的需要，该笔状注射装置被设计成这样的形式，即能够方便地仅设定预定的单剂量。另外，本发明包括包含PTH储液容器的笔状装置和基本上能够消除给药剂量过度或者给药剂量不足的顾虑的简单的逐步方法。利用本发明，PTH被方便地给药并且在骨质疏松症患者的潜在损伤的部位(诸如髋部或者脊骨)或者在骨质量异常低或者骨机能不良的其它部位处增大韧性或者刚度。
本发明提供一种笔状注射或者输送装置和一种包含甲状旁腺激素的溶液的预定单剂量的给药方法。本发明的装置基本上为笔状并且具有盛装PTH溶液的储液容器。细长的结构紧凑的笔状输送装置便于简单注射技术的使用并且使患者容易携带。该笔状注射装置被设计成这样的形式，即患者能够通过使用与该笔的近端相连的可转动的剂量调节旋钮方便地仅设定预定的单剂量。该剂量调节旋钮可在正反两个方向上转动，并且不会使剂量被输送。尽管剂量调节旋钮自由转动，但是能够方便地设定一个初注位置和剂量位置。由于仅具有一个剂量设定，因此大大地简化了PTH注射给药的程序。另外，仅具有一个剂量设定能够大大降低患者自己给药剂量过度或者给药剂量不足的可能性。
在本发明的一个实施例中，笔状装置是一次性的并且具有永久固定在注射器主体内的PTH储液容器。当PTH储液容器中的PTH用完，简单地将整个装置抛弃。该储液容器可包括永久地密封在注射器主体内的玻璃药筒。在另一个实施例中，该笔是可重复使用的并且储液容器包括可更换的药筒。在通过多次注射排出PTH储液容器中的PTH后，将空的药筒从笔上拆下并且将充满新鲜的PTH溶液的新药筒放置在注射器主体中。在所有情况下，该笔是这样设计的，即，使用者能够将笔针状物方便地拆下，有助于针的一次性使用。
附图的简要说明
图1是本发明所涉及的笔状输送装置的一个实施例的透视图；图2是图1装置的分解视图；图3是图1笔状装置一部分的放大透视图，具体地示出了剂量调节旋钮和外壳组件；图4是图1的药物分配装置的一部分的放大纵向截面图，具体地示出了位于剂量调节旋钮之内的按钮部件；图5是图1的药物分配装置的局部剖视的放大透视图，具体地示出了位于剂量调节旋钮之内的按钮部件；图6是图1的药物分配装置的放大横截面图，具体地示出了螺母上的不充分的残余剂量止挡靠近于导杆上的相应止挡；图7是图6的视图，只是螺母上的不充分的残余剂量止挡与导杆上的止挡相接合；图8是与剂量调节旋钮相接合的外壳部分的局部剖视的透视图，具体地示出了零位置中的整体棘爪指状物；图9是图8的视图，只是整体棘爪指状物位于剂量注射结束凸缘之后；图10是图8的视图，只是以给药期间刻度盘键的方式示出了整体棘爪指状物；
图11是图1的药物分配装置的一部分的放大截面图，具体地示出了当装置处于剂量位置的端部时按钮部件、剂量调节旋钮以及外壳之间的关系；图12是图1的药物分配装置的纵向截面图，具体地示出了已被旋转到零位置后的剂量调节旋钮；图13是图12的视图，只是剂量调节旋钮已经回缩以使得螺母的键接合于剂量调节旋钮的键；图14是图13的视图，只是已经拨出了期望的剂量；图15是与图11相似的视图，示出了旋转了180°的剂量调节旋钮，并进一步示出了在发生刻度移动之前初始受压的按钮；图16是图15的视图，示出了已经向前移动一小段距离的刻度；图17是图15的视图，示出了已经向前移动了半个螺距的宽度；以及图18是图14的视图，只是示出了笔状物位于其剂量注射结束位置。
优选实施例的详细描述图1中示出了本发明的笔式装置。笔式装置10采用标准书写笔的形状并且具有附属于笔帽16的夹片15，所述夹片15可使得所述笔状物牢牢地固定于衣袋或其它装载装置中。如图2中所示的，笔帽16保护笔状物针部23，并可通向储液容器或药筒22。为了实现本发明的单剂量特征，笔式装置的注射器主体设有硬止挡。虽然硬止挡在笔式装置中所处的位置并非关键性的，然而，必须以这样的方式设置所述硬止挡的位置，即，不能使剂量调节旋钮11被向外旋转到使所述笔状物输送多于预定的最大单剂量的剂量的位置。在指定用PTH治疗骨质疏松症的情况下，已确定单日剂量为80μL是有效的。最好，硬止挡位于注射器主体的外壳20或14中，更具体地说，硬止挡位于螺纹43中，所述螺纹43位于外壳20和14的内部上。将所述硬止挡布置于螺纹43中确保防止剂量调节旋钮11向外前进的距离多于输送预定单剂量所需的距离。如下面更详细地描述的，在将其向外拨到一个预设位置后，所述剂量调节旋钮被向内推动以使驱动杆21沿着远端方向前进，以使PTH的溶液通过笔状物针部被排出。
为了进一步确保只有精确的单剂量被输送给患者，为笔式装置的剂量调节旋钮标定刻度并以可见的方式标有一个初注(priming)位置标识和一个预定可注射剂量位置标识。剂量调节旋钮的这种标刻度和标记号明显不同于目前通常用于输送胰岛素和人生长激素的笔状物输送装置。目前那些装置的特征在于，它们可根据患者或卫生保健提供者转动剂量调节旋钮的位置而输送大量不同的剂量。而且，目前那些装置的剂量调节旋钮是以国际单位进行标记和校准的，通常具有高达80个不同的可行剂量设定。与之相反，PTH的给药通常只需要一种以每日为基础的、预定的、不改变的单剂量。因此，装置10不是以国际单位进行标记的，而是改用三个不连续的分阶标识。最好以“0”、“1”和“2”的方式将这些分阶标识印在剂量调节旋钮上。在图3中用数字40示出了这些分阶标识。分阶标识“1”和“2”分别对应于预定初注剂量和可注射剂量。
除了该笔式装置以外，本发明还涉及用于执行PTH注射的方法或程序。所述方法包括转动剂量调节旋钮11，直到患者可通过外壳14中的透镜12看到印在剂量调节旋钮11上的箭头(“→”)41或其它识别符号。一旦所述箭头位于适当的位置中，就可向外(朝向笔状物的近端)拉动剂量调节旋钮11，直到到达可通过透镜看到了由“0”表示的第一分阶或起始位置。所述“0”分阶标识指示使用者，已使得笔式装置的剂量调节旋钮11准确地位于继续输送预定的单剂量PTH程序的位置。将分阶标识“0”、“1”和“2”印在剂量调节旋钮11上并且患者通过透镜12可看见所述分阶标识“0”、“1”和“2”。在到达“0”起始位置之后，患者进一步转动剂量调节旋钮11，直到到达初注位置。印好的“1”出现在透镜12中标志着已到达第二位置。接着使用者推动分离装置17以使得剂量调节旋钮和驱动杆向内移动(朝向笔状物的远端)而从针部中排出少量PTH。通常将初注剂量预定为大约10-20μL。因为初注剂量让患者检查笔状物是在适当地工作以及笔状物针部被正确地定位并且没有堵塞或阻塞，因此在该方法中初注剂量是重要的步骤。
一旦完成了初注，该方法中的接下来的步骤包括重复这前两个步骤，即转动剂量调节旋钮11，直到在透镜12中可看到箭头(“→”)41；向外拉动调节旋钮直到可以看到“0”，然后将剂量调节旋钮转过“1”标识位置并且转到由数字“2”表示的第三和最后的位置。尽管最好是使用阿拉伯数字，但是表示这三个位置的任何逻辑序列的符号(诸如罗马数字或字母)都将为最终用户提供必要的视觉反馈。与初注位置一样，可注射位置被预定并且对应于这样一个剂量，即，所述剂量是使用PTH治疗具体病症的常例。在治疗骨质疏松症的情况下，通常规定80μL的每日剂量。如上所述，为了确保可注射剂量不超过PTH的预定量，笔式装置设有能够防止剂量调节旋钮11被向外拨过“2”位置的硬止挡。只要能够防止剂量调节旋钮转过预定的可注射剂量位置，硬止挡的精确位置或设计形式对于本发明来说不是关键性的。一种优选的硬止挡是如图2和图3中由数字44所表示的布置于外壳20或14的螺纹43中的一种硬止挡。可用能够经受得住与剂量调节旋钮11的指状物19的重复性接触的任何材料制成硬止挡。在笔式装置的操作中，当剂量调节旋钮11从“0”位置被转动时，指状物19与位于外壳14和20中的螺纹43相啮合，使得剂量调节旋钮11向内和向外移动。当向外转动剂量调节旋钮11时，指状物19最终将与硬止挡44相接触，因此防止了任何进一步的转动。最好，硬止挡44是由与用来构成外壳相同的塑料材料制成。这样选择硬止挡在螺纹中的精确定位，即，在使用剂量调节旋钮时，使得剂量调节旋钮不能够被向外转过可注射剂量位置“2”。
一旦到达位置“2”，患者就准备将笔状物针部23插入到注射部位中。装置10的笔状物针部可为本领域已知的任何类型的笔状物针部，所述笔状物针部通常包括固定于套50中的直径为27G或更小的双头针，所述套50可容易地旋拧到笔状物部件上或从其上旋拧下来。笔状物针部23的优选尺寸是29G到31G的范围之内。在插入了笔状物针部之后，患者按压分离装置17。当向内推动分离装置17时，剂量调节旋钮11和驱动杆21也沿直线方向朝向笔式装置的远端向内移动。当驱动杆21向内移动时，它推动容纳有PTH溶液的容器(如图2中以药筒22示出的)中的活塞210(见图12-14)。当活塞被驱动杆21推向远端时，所述活塞使得PTH溶液通过笔状物针部23排出。为了指示剂量注射结束，本发明提供了视觉和触觉两种标识。视觉标识是患者可通过透镜12看见的印在剂量调节旋钮上作为明显的剂量注射结束符号(诸如菱形(“◇”)42)。如果患者没有看到该符号，他知道继续推动分离装置17。触觉标识包括第二硬止挡，所述第二硬止挡是剂量调节旋钮11与外壳14和20上的隔板之间的接触点。剂量调节旋钮与外壳上的隔板之间的接触防止驱动杆进一步前进并向患者提供了表示已完成剂量注射的触觉。
本发明还包含一种在笔式装置的容器内的PTH溶液不足时将防止剂量调节旋钮被转动到可注射剂量位置“2”的机构。该特征是通过预定驱动杆输送容器中的内容物所必须行进的距离而实现的。在使用玻璃药筒作为储液容器的情况下，其容量一般为3mL。当然，该容量取决于药筒的尺寸公差，并因此可进行改变。驱动杆仅设有数量足以使剂量调节旋钮转动和输送谨慎剂量的螺纹。当向外转动剂量调节旋钮11以便于设定剂量时，由于剂量调节旋钮朝向驱动杆21上的螺纹的远端移动，并且利用防后退特征(如以下更全面描述的)在每次注射后防止驱动杆向后移动，随着每次注射，剂量调节旋钮离驱动杆螺纹的端部更近。当起动PTH溶液的量已排出时，驱动杆将处于其螺纹的端部。为了进一步示出该特征，假定这样的实例，即，在注射后储液容器内仅剩有40微升的PTH溶液，并且使用者试图进行另一次80微升的注射。根据给药程序，进行下列步骤。使用者能够通过初注位置“1”准确地执行步骤，但是他们不能将剂量调节旋钮转到第三位置“2”，这是因为储液容器中仅剩下20微升(40微升-20微升(初注剂量))。因为驱动杆上的螺纹对应于储液容器中剩余的PTH溶液的容量，因此包围驱动杆的螺纹的剂量调节旋钮不能进一步移动，因此剂量调节旋钮不能进一步转动。同样的，使用者不能将剂量调节旋钮转到能够看到“2”的位置，这样指示使用者，笔状装置不能为准确的预定剂量的给药被适当地设定。此时，如果笔状装置是一次性的，那么使用者丢弃该笔状装置，或者更换满的药筒。
图4至图18提供了笔状装置的更详细和更具体的机械构造，对于本申请，术语“近”指的是朝向输送机构的调节旋钮端的相对轴向位置，而术语“远”指的是朝向输送机构的输送针部端的相对轴向位置。药物处理装置10中除药筒22和针部23以外的所有部件可由适于再生的塑料制成。适合的塑料包括高流动性聚碳酸酯树脂，可利用常规的注射模制和挤压成型对其进行处理。在一个实施例中，壳体部分14、20和远端主体42由透明的聚碳酸酯材料制成，而其余的塑料部件由ABS树脂制成。这些塑料是可再生的，因此使该装置的丢弃符合环境要求。
参见图5，分离装置17包括具有近端的中空圆柱形部分48。圆柱形部分48包括采用环形珠形式的远端52并且还包括直径扩大的环54，直径扩大的环54包括直径扩大的平表面58。表面的内部形成直径扩大的肩部表面60。分离装置17的近端还包括具有凹入表面70的可与指状物接合的端部68。利用连接部分72(图4)使端部68与中空圆柱形部分48整体相连。近端51包括由长度较小部分76形成的表面74(图4)。
参见图4和图11，其中详细地示出了剂量调节旋钮11。剂量调节旋钮11的形状大致为圆柱形并且剂量调节旋钮11在其整个轴向长度上是中空的。剂量调节旋钮11的直径在其近端处达到最大并且在其远端处达到最小。参见图4，剂量调节旋钮11包括近端部分78、中间部分80和远端部分82。如图4中所示，近端部分78包括直径扩大部分84、锥形部分86和围绕近端部分78的周边延伸的剂量注射结束环91。环91包括底表面89(图14)，当底表面89与壳体后部接合时构成止挡表面。环91还包括扩大的“零剂量”突出部分88。挠性段92的近内表面包括适于与分离装置17的锥形表面56接合的锥形表面96以及相应的锥形表面98。表面96和98限定了指状物94的内表面。
剂量调节旋钮11的近端部分78还包括第一U形沟槽100(图4)和形成挠性支腿102、104的第二U形沟槽100(未示出)。参见图11，每一个支腿102、104包括向内延伸的指状物106、108和远离向内延伸的指状物的向外延伸的指状物110、112。向内延伸的指状物106包括近端锥形表面114、平表面116和远端锥形表面118。类似地，指状物108包括近端锥形表面120、平表面122和远端锥形表面124。向外延伸的指状物110包括近端锥形表面126、平表面128、肩部130、直径扩大表面132和远端锥形表面134。向外延伸的指状物112包括近端锥形表面136、肩部138、直径扩大表面140和远端锥形表面143。
参见图4，一系列轴向键142在近端部分78与中间部分80相交区域处周向地布置在剂量调节旋钮11的内表面周围。键143的周向排列被支腿102和104中断。在一个实施例中，在剂量调节旋钮11的内表面周围设有10个键143。参见图3和图11，其中示出了多个围绕剂量调节旋钮18的中间部分80的近端内表面周向延伸的键144。与键143不同，键144围绕中间部分80的内周边延伸360°。在一个实施例中，设置18个键144以使每一个键与相邻的键之间间隔20度的圆周角。
在图8至图10中清楚示出的，剂量调节旋钮11的远端部分82包括近端凸缘146、直径减小部分148和包括一系列围绕远端部分82的周边向外延伸的细长键150的远端。键150与键144对准。因此，在一个实施例中，具有18个键150，每一个对应于各个键144。如在图9和图10中所示，其中两个键150轴向地延伸到直径减小部分148中。这些延伸部分被表示为键152。
参见图11，壳体部分14和26形成具有锥形表面156的近端沟槽154。如图11中所示，壳体部分14和20还形成螺旋形沟槽158和锥形圆周表面160。壳体部分14还包括在其远端附近的半圆形隆脊164。壳体部分20包括形成在其中的沟槽以限定挠性支腿168，所述挠性支腿168在其端部处具有向内延伸的指状物170。指状物170包括近端锥形表面172，近端锥形表面172终止于平边缘174和垂直边缘176中。壳体部分14和20分别包括横向凸缘178、180以减小壳体的近端的直径。凸缘178和180分别包括挠性柄脚182、184。
在图12至图14和图18中清楚示出的，笔状装置10还包括螺母36和驱动杆21。螺母36的形状大致为圆柱形并且螺母36包括一对轴向延伸的沟槽186(图2)以形成弹性近端支腿188。每一个支腿188包括一个近端突出部分190和两个小轴向延伸键192(图12)。螺母36的远端包括扩大的齿轮形元件194，扩大的齿轮形元件194上具有多个齿196。螺母36的远端的内表面包括螺纹198。螺纹198围绕螺母36的内表面延伸大约350度。沟槽200形成在驱动杆21的远端处以形成支腿226、228(图2)。棘齿204位于驱动杆21的相对两侧上并且沿着驱动杆21的长度方向从沟槽200到构成柱塞接合部分206的远端轴向延伸。螺纹208沿着驱动杆21的轴向长度方向延伸到支腿226、228。驱动杆21安装在螺母36的圆柱形开口内。
如图12-15中所示，驱动杆21的柱塞接合部分206与药筒22的活塞210接合。药筒22被安装在药筒保持器42内，药筒保持器42永久地固定在壳体部分14和20上。药筒22是由玻璃制成的并且包括限定内腔212的管，内腔212在其远端处敞开地终止于颈部214中，颈部214具有帽216，帽216包括设置在其上的橡胶盘218。针组件23包括具有内螺纹的基底220和输送针222。具有内螺纹的基底220被拧在主体42的具有外螺纹的远端部分224上。针帽46安装在针222上以防止针222不小心插入到患者中。帽16搭扣在药筒主体42上以完成笔状机构。
如上所述，为了设置注射剂量，首先必需以人工的方式从先前注射所导致的刻度盘初始径向位置使刻度回零。图9中示出了在相对于壳体部分20的非零初始径向位置的剂量调节旋钮11的初始轴向位置。特别是，壳体部分20的指状物170处于剂量调节旋钮11的沟槽148中。通过使剂量调节旋钮11相对于壳体转动可使沟槽148转动。由于在剂量测量机构上的第一元件(即，剂量调节旋钮11的凸缘149)和壳体上的第二元件(即，壳体指状物170的垂直边缘176)之间的干涉而使剂量调节旋钮11不能轴向缩回。类似地，由于环91上的表面89分别和壳体部分14、20的端面33、35(图5)之间的干涉而使剂量调节旋钮11不能被轴向向前压迫。如果使用者错误地相信，必需压下分离装置17以拉出刻度盘，指状物94落入到沟槽154中(图11)，从而产生能够防止刻度盘被拉出的干涉。在剂量调节旋钮11相对于壳体20持续转动后，如图8中所示，键152移动并与指状物170接合。这是剂量调节旋钮11的零剂量径向位置。使用者以四种方式得知该零剂量径向位置。当键152接合指状物170时，使用者听到卡嗒声。在第一键152上的指状物170在键152之间的V形凹槽155中移动在装置10中产生使用者能够感觉到的振动。另外，在剂量调节旋钮11上的突出部分88与壳体部分14的突出部分153轴向对准，从而提供了一种可见显示，表示已经达到零剂量位置。这也可通过透镜12中出现箭头符号41来被告知。
一系列数字(“0”、“1”和“2”)被印在剂量调节旋钮11的中间部分80的表面上。如图3中所示，这些数字在部分80的周边周围被螺旋地间隔开。在壳体部分14中的透镜12对准这些数字以便在转动初注剂量或者单剂量后使适合的数字出现在透镜中。透镜12的突出矩形部分162(图11)处于透镜12的基底以加强这些数字，从而使它们更容易被读出。
当到达初始位置并且可以看到箭头41时，剂量调节旋钮11可被轴向回缩预定距离，例如3至5毫米，如图13中所示，以设定一定剂量。当剂量调节旋钮11回缩时，凸缘149移过壳体指状物170使壳体指状物170与键150接合。另外，如图13中所示，剂量调节旋钮11的键144移动并与螺母36的键192接合。当剂量调节旋钮11处于剂量设定位置时，包括键144和192的离合机构被接合并且剂量调节旋钮11的转动使螺母36进行相应的转动。利用防后退柄脚182和184和驱动杆21之间的钥匙-钥匙槽类型的接合来防止驱动杆21转动。如图7中所示，柄脚182和184形成钥匙，而驱动杆21形成能够与钥匙的侧面接触的钥匙槽。
在剂量调节旋钮11转动到正剂量径向位置后，指状物110、112在近端方向上在壳体沟槽158内移动以使剂量调节旋钮11回缩，从而增大环91的止挡表面89和壳体部分14、20的止挡表面33、35之间的轴向距离。剂量调节旋钮11的转动使螺母36转动以使螺母36的内螺旋突出沟槽198沿着驱动杆21的外螺纹208转动，从而使螺母36轴向回缩相应的轴向距离。如图10中所示，剂量调节旋钮11的转动使键150移过壳体指状物170。当每一个键150移过壳体指状物170时，它会发出卡嗒声，从而当达到初注设定或者剂量设定时提供在听觉方面的指示。
在已经设定初注设置后，去除帽16和针盖46以露出针222。针是朝上的，并且分离装置17的凹入表面70被推动以进行空气注射以初注该笔状物，凹入表面70的推动使该笔状物相对于剂量注射进行机械操作(下面将更充分地描述的)。特别是，在启动空气注射后，在剂量设置已经设定后，将该针插入到患者体内，并且推动分离装置17的凹入表面70。图15-17示出了注射过程的初始阶段。参见图15，当表面70被推动时，分离装置17相对于剂量调节旋钮11独立地向前移动直至按钮远端表面52下降到最低位置并抵靠内刻度盘肩部141。接着，分离装置17和剂量调节旋钮11一起移动。参见图16，当剂量调节旋钮11开始向前移动时，锥形指状物表面134、142被从它们相应的螺纹158中压出。这使指状物110、112径向向内弯曲。当进一步压迫分离装置17时，如图15中所示，指状物110、112移离相应的螺纹158。当继续压迫分离装置17时，指状物110、112以类似的方式移动到剩余的螺纹158中并且移离剩余的螺纹158直至刻度盘18到达如图11和图18中所示的其剂量位置的端部。刻度盘指状物94的边缘95(图4)移过壳体边缘157(图5)并且移动到沟槽154中(图11)，产生“卡嗒”声，从而提供一种表示已完成初注剂量或者可注射的剂量的在听觉方面的确认。指状物94靠近止挡表面89和33、35。这样，如上所述，这是剂量测量机构的非转动轴向前进，剂量测量机构驱动驱动杆，从而输送所选择的剂量。
当剂量调节旋钮11开始向前移动时，包括键144和192的离合机构脱开，键144移离螺母36的键192并且与之脱开以在螺母36进行任何轴向移动之前使剂量调节旋钮11与螺母36转动脱开。剂量调节旋钮11相对于螺母36轴向移动直至剂量调节旋钮11的远端193(图14)与螺母凸缘194接合并且向前移动螺母36和驱动杆21以输送设定剂量的流体。
参见图11和图18，利用环91的表面89分别与如图15中所示的壳体部分14、20的近端表面33、35接合来限制剂量调节旋钮11与螺母36向前移动。参见图15，分别在螺母齿轮或者凸缘194和壳体部分14、20的内凸缘178、180之间存在小间隙，例如0.4毫米。在另一个实施例中，剂量注射结束止挡可被设计成在螺母凸缘194和凸缘178、180之间出现的形式。
由于防后退柄脚182、184与棘齿204接合而防止驱动杆21在近端方向上移动。这确保驱动杆21的头部206一直保持与活塞210的恒定接触。
在完成一定剂量后，使用者的手指脱离凹入表面70。在对表面70不施压后，挠性指状物或者弹簧62、64从它们的受压状态回复到它们松脱状态，从而使分离装置17自动缩回到图12中所示的自动锁定位置以便当其再次移动到回缩位置时防止剂量调节旋钮11不经意地前进。
如上所述，本发明所涉及的笔式装置及其使用方法包括盛装PTH溶液的容器。作为活性成分，合成物或者溶液可包括全长度的甲状旁腺激素的84氨基酸形式，特别是人类形式，hPTH(1-84)，可通过缩氨酸合成或者从人类流体中提取的方式来获得。该合成物或者溶液也可含有活性成分片段或者人类PTH或者具有PTH活性的老鼠、猪或者牛的PTH的片段变体。
甲状旁腺激素片段最好包括至少第一28N端余基，诸如PTH(1-28)、PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)。PTH变体形式中的选择包括能够提高PTH稳定性和半寿期的从1到5的氨基酸代替物，诸如利用能够提高PTH的抗氧化稳定性的白氨酸或者其它憎水氨基酸代替在位置8和/或18处的蛋氨酸余基以及利用诸如组氨酸或者其它能够提高PTH抗蛋白酶的稳定性的对胰岛素不敏感的氨基酸代替在25-27区域中的氨基酸。其它适合的PTH形式包括PTHrP，PTHrP(1-34)、PTHrP(1-36)和激活PTH1受体的PTH或者PTHrP的类似物。这些PTH形式包含在这里所用的术语“甲状旁腺激素”中。可利用已知的重组或者合成方法获得这样的激素。
用于本发明中的一种优选激素是是人类PTH(1～34)，也被称为teriparatide。这种特定的PTH可以人类PTH(1-34)的稳定溶液的形式被使用。甲状旁腺激素的稳定溶液可包括稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。包含在溶液或者合成物中的稳定剂包括多元醇，多元醇包括糖类(最好单糖或者二糖，例如，葡萄糖、海藻糖、棉子糖或者蔗糖)；糖醇(诸如甘露醇、山梨糖醇或者肌醇)，以及诸如甘油或者丙二醇或者其混合物的多元醇。一种优选的多元醇是甘露醇或者丙二醇。多元醇的浓度在总溶液的1至20wt％的范围内，最好在3至10wt％的范围内。
本发明的溶液或者合成物中使用的缓冲剂可是任何可药用的并且能够使水溶液PH值保持在3至7，最好3-6的范围内的酸或者盐化合物。可用的缓冲系统例如为醋酸盐、酒石酸盐或者柠檬酸盐源。优选的缓冲系统是醋酸盐或者柠檬酸盐源，最好为醋酸盐源。缓冲剂的浓度可在2mM至500mM的范围内，最好在2mM至100mM的范围内。
本发明的稳定溶液或者合成物还可包括一种药用防腐剂。这样的防腐剂例如包括甲酚、苯甲醇、苯酚、氯下烷铵、氯化下乙氧铵、丙酮氯仿、苯乙醇、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、硫柳汞和硝酸苯汞和醋酸苯汞。优选防腐剂是m-甲酚或者苯甲醇；最好是m-甲酚。所使用的防腐剂的量在总溶液的0.1至2wt％的范围内，最好在0.3至1.0wt％的范围内。稳定的teriparatide溶液可包含甘露醇、醋酸盐和m-甲酚，并且在5℃下的预测的搁置寿命超过15个月。
配制甲状旁腺激素以提供有效剂量的能够地提高患者骨骼的韧性和/或刚度的药品。最好，有效剂量能够提高皮层骨的机能、质量和/或强度。hPTH(1-34)的有效剂量通常大于每天6微克，优选在每天15至65微克的范围内，最好在每天20至40微克的范围内。也可使用在标准生物测定中具有相同活性的其它PTH形式的剂量。患有甲状旁腺功能减退的患者可要求其它或者更高的甲状旁腺激素的剂量。在甲状旁腺功能减退中代替治疗所需的剂量在本领域是已知的。
可规则地(例如，每日或者每星期一次或者多次)、间歇地(例如，在一日或者一周内不规则地)或者周期性地(例如，在数日或者数周的时间内规则地用药，接着一段时间不用药)进行激素用药。最好，对于骨质疏松症的患者在从3个月到3年的时间内每日一次地对PTH用药。通常，在用药一段时间后甲状旁腺激素用药的好处是持续的。几个月的用药的好处能够在不附加用药的情况下可持续一年或者两年或者多年。
本领域普通技术人员应该理解的是，上面内容仅是说明性的，并不是限定性的，在不脱离本发明的精神和范围内可对所述实施例进行各种改进和变型。
权利要求
1.一种笔式输送装置包括笔状注射器主体，所述笔状注射器主体具有近端和远端以及在所述注射器主体内的储液容器；装在所述储液容器内的甲状旁腺激素；与注射器主体的近端相连的可转动的剂量调节旋钮；与所述注射器主体的远端以可拆卸的方式相连的笔针状物；以及其特征在于，所述注射器主体具有第一硬止挡以防止输送多于预设最大可注射的单剂量的剂量的甲状旁腺激素。
2.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述笔式输送装置是一次性的。
3.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述笔式输送装置是可重复使用的。
4.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述储液容器是玻璃药筒。
5.如权利要求4所述的笔式输送装置，其特征在于，所述药筒与所述注射器主体是可分离的。
6.如权利要求4所述的笔式输送装置，其特征在于，所述药筒永久地固定在所述注射器主体内。
7.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述剂量调节旋钮可在确定剂量之前在正反两个方向上可被转动。
8.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述剂量调节旋钮仅具有一个设定标记，以表示所述预设可注射的单剂量的甲状旁腺激素的输送。
9.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述笔式输送装置具有壳体，所述壳体具有与剂量调节旋钮相通的螺纹，所述第一硬止挡位于螺纹内以限制剂量调节旋钮的转动。
10.如权利要求9所述的笔式输送装置，其特征在于，所述剂量调节旋钮被标刻度和标有预定初注位置和预定可注射位置。
11.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述注射器主体具有第二硬止挡以表示完成注射。
12.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述剂量调节旋钮标有对应于预定初注剂量和可注射的剂量的分段标识。
13.如权利要求1所述的笔式输送装置，其特征在于，所述甲状旁腺激素是人类PTH(1-34)(甲状旁腺激素(1-34))。
14.一种使用单剂量笔式输送装置向患者进行甲状旁腺激素给药的方法，所述方法包括提供笔式输送装置，所述笔式输送装置装有甲状旁腺激素溶液和笔针状物；将剂量调节旋钮转动到位于剂量调节旋钮上的初注位置标识；推动剂量调节旋钮以使笔式输送装置初注；将剂量调节旋钮转动到与位于剂量调节旋钮上的可注射剂量标识相对应的硬止挡位置；将笔针状物插入到患者体中并且注射预定可注射剂量的甲状旁腺激素；以及在完成注射后将笔针状物与患者分离。
15.一种使用如权利要求1-13中任何一项所述的单剂量笔式输送装置向患者进行甲状旁腺激素给药的方法。
全文摘要
本发明提供了一种笔式输送装置和甲状旁腺激素给药的方法，以便能够进行预定单剂量的初注和注射。该方法是使用可见标识以设定初注剂量和可注射剂量输送的三个步骤的方法。该装置是由最少数量的部件制成的，其中包括壳体、剂量调节旋钮、位于剂量调节旋钮的近端内的大致为圆柱形的分离组件和具有外螺纹的驱动杆。该笔式输送装置还包括能够防止使用者转动旋钮，以使用大于留在药筒中的剂量的剂量的机构。
文档编号A61M5/31GK1468118SQ01817095
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月26日 优先权日2000年10月9日
发明者M·J·雷, M J 雷 申请人:伊莱利利公司