利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物的制作方法

专利名称：：利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明针对局部皮质类固醇和/或激素类固醇与蛋白水解扩散酶联合使用的药物组合物(不论是否存在非激素类抗炎剂)，用于治疗包茎。本发明的范围包括制药工业、处方配药服务和医师。怀疑的包茎比实际发现的更多。最为常见的是包皮与阴茎头粘连，其会随时间彼此正常分离。出生时包皮一般不回缩，这种状况往往在最初4岁内消失。随着阴茎变大，在包皮下形成上皮碎屑，最后包皮与阴茎头分离。在并不常进行包皮环切术的国家，很少发现需要治疗。随着成熟自发好转。青少年中包茎的发生率从百分之八减少到百分之一(OsterJ，FurtherFateoftheForeskin，ArchDisChild，1968，43200-3)。病例数低到每年0.4/1000个男孩。近几年对常规的包皮环切术存在激烈争论。其虽然可能有效，但该方法可能引起出血、尿道口狭窄以及组织损伤，继而可能造成截掉阴茎头或永久性尿道瘘。1981年，美国包皮环切术的比例为80％。在过去的十年中，这个比例一直在减小。包茎是常用的模糊术语，一般是指阴茎皮肤不能回缩的一种状态。Rickwood描述了真正的包茎为存在发白硬化环，使包皮无法回缩。在英国进行的研究表明，医师没有受过训练将正常发育的包皮粘连与病态的包茎区分开来。这表明，误将正常发育分类为包茎。结果实施了大量不必要的包皮环切术。现有技术引述了DewanPA，TivHC，ChiengBS，JournalofPaediatrics&ChildHealth，卷32(4)1996年8月284-289页的文章PhimosisIsCircumcisionNecessary，其中评论了避免包皮环切手术的某些治疗的效果。GolubovicZ，MilanovicD等人在BritishJournalofUrology，卷78(5)，1996年11月，786-788页发表的文章TheConservativeTreatmentofPhimosisinBoys，引述了与仅仅局部利用中性乳膏(石油凝胶)治疗的患者相比，局部利用0.05％倍他米松(betamethasone)乳膏成功治疗一名3岁多男孩。PlessTK，SpjeldnessN，JorgensenTM，UgeskriftforLaeger(DK)，卷161(47)，6493-6495页，1999的文章ThetreatmentofChildhoodPhimosiswithTopicalSteroid，描述了同样类型的治疗，即局部施用0.05％倍他米松乳膏。另一篇文章也描述了利用局部施用0.05％倍他米松乳膏治疗婴儿OrsolaA，CaffarattiJ，GaratJM，Urology(Online)，56(2)307-10，2000年8月1日，ConservativeTreatmentofPhimosisinChildrenusingaTopicSteroid。还有一篇文章ChuCC，ChenKC，DiauGY，TheJournalofUrology，卷162(3-I)，1999年9月，861-863页，TopicalSteroidTreatmentofPhimosisinBoys，也评论了清洁之后利用0.06％倍他米松乳膏局部施用的结果。MonsourMA，RabinovitchHH，DeanGE，TheJournalofUrology，卷162(3-II)，1999年9月，1162-1164页的文章MedicalManagement0fPhimosisinChildrenOurExperiencewithTopicalSteroids，评论了利用0.05％倍他米松乳膏成功地局部治疗具有包茎症状的男孩。许多类型类固醇可用于局部包茎治疗，其形式为0.5％倍他米松乳膏、1％和2％氢化可的松，以及0.05％倍他米松、0.05％氯氟美松、类皮质激素连同HCG注射，0.05％倍他米松、0.1％strogen、1％氢化可的松等。Wright报告了利用倍他米松乳膏治疗111名患者，其中80％显著改善(WrightJE，ThetreatmentofChildhoodPhimosiswithTopicalSteroid.AustNewZealJSurg，1994，64327-330)。Lindhagen报告了利用强效皮质类固醇丙酸氯氟美松治疗成功70％，但在这些病例中应该小心使用(LindhagenT，TopicalClobetasolPropionateComparedwithPlacebointheTreatmentofUnrectractableForeskin，EurJSurg，1996，162969-972)。Kirikos等人(KirikosCS；BeasleySW和WoodAA，TheResponseofPhimosistoLocalSteroidApplication，PediatricSurgery，1993，8329-332)表明，利用2％氢化可的松大约改善80％。没有局部或全身性副作用的报告(类皮质激素吸收面积小，为躯体的0.1％)。这些研究包括平均年龄大约6岁的患者组(2-15岁)。保守疗法比手术的费用低。发现倍他米松乳膏治疗4周有效，成功率70-75％，费用低于包皮环切术(Van-HoweRS，CostEffectiveTreatmentofPhimosis.Pediatrics，1998，102(4)E43)。对照研究(AtillaKK，DndarozR；Odabas；OztrkH；AkinR和Gkcay，ANonsurgicalApproachtotheTreatmentofPhimosisLocalNonsteroidalAntiInflammatoryOintmentApplication，J.Urology，1997，158196-197)利用非类固醇抗炎剂代替类皮质激素，治疗皮质类固醇禁忌的病例。获得了大约75％完全或部分改善的结果。最近的研究描述了更为保守的方法，利用局部类固醇以及应用到纤维变性环上的非类固醇性抗炎剂治疗包茎。这些报告显示67-95％的满意结果，没有副作用(MarzaroM，CarmignolaG，ZoppellaroF，SchiavonG，FerroM，FusaroF，BastasinF，PerrinoG；Fimosiquandoandpatologiadiinteressechirurgico？MinervaPediatr，1997，49(6)245-248)。这些文章未对联用类固醇和扩散剂而使治疗更为有效作出评论。为了对抗包皮环切术引起的疾病，出血(4-6％)、溃疡以及尿道口狭窄(11％)、感染(4-6％)、尿道瘘、切除不适量皮肤造成新的包茎，本申请人利用局部皮质类固醇与扩散酶联用开发了新的治疗方法，证明是新的有效疗法。发现蛋白水解酶与皮质类固醇的特性在包茎治疗上具有协同作用，比利用不存在该酶的类固醇或皮质类固醇获得更为满意的结果，例如短时间内症状消失。本发明意在开发一种局部治疗包茎的新的组合物，通过影响包皮和阴茎头间结合组织的透明质酸解聚而使这两种结构分离，这样可以通过利用皮质类固醇与或不与激素类固醇、或非类固醇性抗炎剂和蛋白水解扩散酶联用，减少消退时间、副作用、效果以及全部治疗费用。本发明使90％1-30岁患者的包茎消退。因此，患者(大多数病例是儿童)未暴露于手术创伤/危险之中。包皮的皮肤保持完整，维持了感觉和心理功能。这种新的局部施用方法，通过利用局部施用皮质类固醇和/或激素类固醇与蛋白水解扩散酶联用的组合物(不论是否存在非激素性抗炎剂)治疗包茎，有助于通过影响包皮和阴茎头间结合组织的透明质酸解聚而使这两种结构分离，从而产生不同寻常的结果。本发明使90％1-30岁患者的包茎消退。因此，患者(多数是儿童)未暴露于手术创伤/危险之中。包皮的皮肤保持完整，维持了感觉和心理功能。本新发明目的在于利用局部施用皮质类固醇连同扩散酶，治疗儿童和成人的包茎，避免包皮环切术(手术疗法)，与局部使用类固醇性或非类固醇性抗炎剂相比，结果较好(90％)。与酶联用有助于通过影响包皮和阴茎头间结合组织的透明质酸解聚而使这两种结构分离，从而增强局部麻醉剂，使包皮和阴茎头之间的粘连分解，比当前包茎治疗获得的结果更好。总之，已经证明皮质类固醇与扩散酶联用比当前所有疗法更为有效，是适于成人及儿童患者的新疗法。申请人开发了利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，包括相对该混合组合物总重量大约0.025-5％重量比的一种或多种皮质类固醇和/或激素类固醇，无论是否与非激素类抗炎剂联用，以及处于适当介质中的大约25-4000UTR/g的一种或多种蛋白水解扩散酶，以不同的药物形式，连同技术人员已知的添加剂。可用的类皮质激素可能选自，例如倍他米松(Betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、醋酸或buteprate或丁酸或戊酸氢化可的松、氯氟美松(clobetasol)或丙酸氯氟美松、倍他米松的丙酸、或二丙酸、或戊酸、或磷酸、或醋酸及其它酯、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、去羟米松(deoxymetasone)、氯氟土龙特戊酸酯(clocortolonepivalate)、双醋二氟松(diflorasonediacetate)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、醋酸甲基泼尼松龙(metilprednisoloneacetate)、糠酸毛他松(mometazonefurate)、双醋二氟松、安西奈德(amcinonide)、氟轻松(fluocinonide)、丙酸氯氟倍他唑(halobetazolepropionate)、丙缩羟强龙(desonide)、氟氢强的松龙(triamcinoloneacetonide)及其混合物等。理想地，应该使用相对混合物总重量大约0.5-3％重量比的一种或多种皮质类固醇，例如倍他米松家族、或2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(2-benzisoselenasol-3(21)-one)及其副产物。倍他米松是合成的氟化皮质类固醇，为白色或近白色结晶粉末，水不溶性的，部分酒精水溶性。此类申请理想使用其酯的形式，例如戊酸、丙酸、二丙酸、磷酸或醋酸酯。激素类固醇可能与该组合物的成分联用，例如睾酮。图1显示倍他米松的特定使用形式戊酸倍他米松的结构式。图1另外，类固醇药物可能与一种或多种非激素性抗炎剂联用，例如选自双氯酚酸钠(Diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、托耳米丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、酮洛芬(ketoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、氟布洛芬(flurbiprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)等。理想使用双氯酚酸钠。与其联用一种或多种大约25-4000UTR/g的蛋白水解扩散酶，理想为大约75-2000UTR/g，例如透明质酸酶。商业上利用牛或羊的睾丸或者利用生物技术方法制备透明质酸酶，市售为灭菌或未灭菌yophil。透明质酸酶使组织间质物质(特别是皮肤和滑液)中存在的透明质酸解聚。透明质酸由通过稳定糖苷键(可由透明质酸酶断裂)聚合成的糖醛酸-N-乙酰氨基葡萄糖(glycuronic-N-acetylglycosamine)链构成。其粘性下降有助于物质通过组织扩散。可将透明质酸酶加入胃肠外的液体，例如唾液、葡萄糖、乳酸和血浆，以促进吸收、减少局部组织膨胀。通过渗入透明质酸酶并使用绞扼止血器，可促进创伤性水肿或手术后部位、或血肿的吸收。也可减少刺激性液体意外溢出引起的炎症。可利用凝胶、软膏、乳膏、气雾剂或任何其它的局部施用形式施用该组合物。以下为阐述本发明的几个实施例。实施例1对100名诊断为包茎的男性患者进行前瞻性研究。第1组39名患者为1-5岁(平均3.25岁)，第2组61名患者为6-30岁(平均12.49岁)。病例均无局部或手术治疗背景，亦无局部炎症过程。所有患者均使用0.2％倍他米松制成的局部复合物外加150UTR以软膏形式制备的透明质酸酶进行治疗。指导患者每天使用软膏一或两次，直至炎症过程消退，但不超过12周。由患者、婴儿则由其父母将该产吕加到纤维环上，然后略微收回包皮。小心操作，避免回缩引起患者疼痛或出血。上述阶段之后，发现包茎完全消退的病例认为治疗有效。询问患者在治疗期间是否存在局部刺激性症状、终端排尿困难或出血。比较两组的结果，分析患者年龄、治疗结果以及获得临床改善所需时间之间的可能关系。为此使用Student′sT-检验比较平均值，显著性水平为5％。结果90名(90％)具有临床治疗反应的患者的包茎消退，32％包皮显著回缩而无疼痛或出血，58％症状完全消退。发现5％患者具有局部刺激性症状，例如充血和局部灼热感，但治疗中止后完全复原。患者未施用软膏几天以后，开始再次使用，结果令人满意。5名(5％)患者需要重复治疗，结果满意。1-5岁组用药平均时间为38天，6-30岁组为42天。统计分析未显示两组间临床反应与复合物使用时间之间的任何差异，在评价的年龄范围之间得到统计上相似的结果(p＞0.05)。实施例2制备局部乳膏，包括倍他米松0.2％(相对总量重量比)透明质酸酶150UTR软膏1g与前述实施例类似，此处3名包茎症状患者的方法如下患者1诊断为包茎的18月龄患者，先前利用0.05％氢化可的松软膏治疗，没有结果。利用前述联合方法开始治疗，每天施用两次，进行4周，症状完全消退。患者2患者16岁，青春期，出现包茎。给予8周同样治疗，第6周适当消退。这证明可用于较高年龄范围。患者3患者7岁，按照儿科医生指示，利用按摩暴露阴茎头后，包茎复发。按复发包茎的指示开始治疗，可进行12周。使用软膏10周后治疗有效。这些不同情况的临床实例，使用所述软膏取得了良好的临床结果，避免了手术创伤以及额外费用。权利要求1.利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，包括相对该混合组合物总重量大约0.025-5％重量比的一种或多种皮质类固醇和/或激素类固醇，无论是否与非激素类抗炎剂联用，以及处于适当介质中的大约25-4000UTR/g的一种或多种蛋白水解扩散酶，以不同的药物形式，连同技术人员已知的添加剂。2.权利要求1所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，理想地利用相对该混合物总重量大约0.5-3％重量比的一种或多种皮质类固醇。3.权利要求1所述利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，皮质类固醇能够选自倍他米松、氢化可的松、可的松、醋酸或buteprate或丁酸或戊酸氢化可的松、氯氟美松或丙酸氯氟美松、倍他米松的丙酸或二丙酸或戊酸或磷酸或醋酸或其它酯、二丙酸阿氯米松、去羟米松、氯氟土龙特戊酸酯、双醋酸二氟松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、醋酸甲基泼尼松龙、糠酸毛他松、双醋二氟松、安西奈德、氟轻松、丙酸氯氟倍他唑、丙缩羟强龙、氟氢强的松龙及其混合物等。4.权利要求1所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，理想地利用大约75-2000UTR/g的一种或多种蛋白水解扩散酶。5.权利要求1和2所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，利用倍他米松家族的皮质类固醇及其副产品。6.权利要求4所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，利用2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮，理想以酯的形式，例如丙酸、二丙酸、戊酸、磷酸或醋酸倍他米松。7.权利要求1所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，能够包括抗炎剂，例如选自双氯酚酸钠、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、托耳米丁、舒林酸、甲氯芬那酸、酮洛芬、吡罗昔康、氟布洛芬、噁丙嗪等，理想选择双氯酚酸钠。8.权利要求1和7所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，理想地利用双氯酚酸钠作为抗炎剂。9.权利要求1所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，能够与皮质类固醇、激素类固醇例如睾酮联合使用。10.权利要求1所述的利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，理想利用透明质酸酶家族的蛋白水解酶。11.权利要求1所述利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，利用透明质酸酶。12.权利要求1所述利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，能够以凝胶、软膏、乳膏、气雾剂或任何局部施用形式存在。全文摘要本发明针对局部皮质类固醇与扩散酶联合使用的药物组合物，用于治疗包茎。利用局部皮质类固醇治疗包茎的药物组合物，其特征在于，包括相对该混合组合物总重量大约0.025－5％重量比的一种或多种皮质类固醇和/或激素类固醇，无论是否与非激素类抗炎剂联用，以及大约25－4000UTR/g的一种或多种蛋白水解扩散酶，以不同的药物形式处于适当介质中，连同技术人员已知的添加剂。联合使用局部皮质类固醇与扩散酶治疗包茎，其中90％的患者改善了临床症状，包皮容易回缩。文档编号A61P15/00GK1487833SQ0182229公开日2004年4月7日申请日期2001年12月13日优先权日2000年12月28日发明者P·C·罗德李古斯帕尔玛,PC罗德李古斯帕尔玛申请人:艾普森药物有限公司