专利名称：能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及制备工艺，具体地说，是一种能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂及其制备工艺。
背景技术：
糖尿病是仅次于心血管疾病地第二号疾病，WHO调查结果显示，目前全世界有数亿糖尿病患者，其中90％以上是II型糖尿病患者。我国流行病学调查结果显示，一般人群中，II型糖尿病患者所占比例为1～2％，50岁以上人群中所占比例高达10％，经确诊为II型糖尿病的患者在我国超过3000万人。随着人们生活水平的提高，糖尿病患病率近年来呈快速增长势头，尤其是肥胖型II型糖尿病患者明显增多，该类患者对胰岛素敏感性差，一直成为临床实践中的难题。
糖尿病除本身疾病外，更为严重危害还在于它的各种并发症，较为严重的是心血管、肾脏、神经系统、眼部并发症，每一种并发症均严重损害患者的生活质量。
II型糖尿病目前的治疗分为饮食与运动治疗、口服降糖药治疗及胰岛素治疗。饮食与运动治疗是各种治疗的基础，适用于所有II型糖尿病患者，但绝大数患者仅靠饮食和运动治疗难以达到预期的效果。胰岛素治疗一般不主张用于II型糖尿病的一线治疗，而主要是用于其它药物难以控制的高血糖或严重感染或酮症酸中毒急性期的治疗。目前已上市的临床使用较多的口服降糖药物为磺脲类、双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂特殊的作用机制以及昂贵的价格，因此一般不单独作为糖尿病的一线治疗药物，临床使用最多的仍然是磺脲类和双胍类药物。
第一代磺脲类口服降糖药物于20世纪50年代开始应用于临床，如甲磺丁脲和氯磺丙脲，但是由于它们的副作用较大和质量不稳定，目前临床已极少使用。第二代磺脲类口服降糖药物品种较多，且近年来也不断有新品种上市。
格列齐特是第二代磺酰脲类降血糖药，作用较强，其作用机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。动物实验和临床使用还证明格列齐特能降低血小板的聚集和粘附力，防止纤维蛋白沉积在微血管壁上，对糖尿病微血管病变有防治作用。动物实验结果表明，长期使用格列齐特能明显降低胆固醇，降低甘油三酯和脂肪酸。组织学检查表明，它可抑制由高胆固醇食物引起的动脉、尤其是冠状动脉损伤，对减少心血管并发症和改善视网膜病变有利。
药代动力学研究结果表明，格列齐特口服给药，在胃肠道迅速吸收，3-4小时可达血浆峰值，血浆蛋白结合率为92％，半衰期为10-12小时，口服后主要在肝脏代谢，经尿排泄。
格列齐特适用于II型糖尿病，特别适用于肥胖型糖尿病、老年性糖尿病及伴有心血管并发症的糖尿病的血糖控制。也可以试用于胰岛素依赖性糖尿病，与胰岛素联合治疗。
然而，格列齐特具有水溶性差、溶出速率和生物利用度低等缺点。
发明内容
本发明的目的就是通过改善此类药物的水溶性，使制剂迅速崩解和均匀分散，从而提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效地发挥治疗作用，同时也使老年患者、吞咽困难患者及在缺水情况下的服药变得更为方便。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案以格列齐特作为原料药，以微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、吐温—80、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等作为辅料。在每1重量份格列齐特中，配入0.625～0.75重量份助崩剂、0.75～1.125重量份崩解剂、0.125～0.25重量份表面活性剂和2～2.375重量份粘合剂。
上述助崩剂为微粉硅胶，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠，表面活性剂为吐温—80和/或泊洛沙姆，粘合剂为微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羟丙基纤维素。
所述的能快速崩解、分散和溶出的格列齐特口服片剂的制备工艺为将格列齐特与填充剂(乳糖或甘露醇)充分混合均匀后进行微粉处理(研磨成200目—500目的细粉)后，将2/3量的崩解剂及助崩剂、粘合剂配入所述的经微粉化处理的细粉中(内加崩解剂)混匀，将表面活性剂溶于湿润剂中，搅拌均匀，用于制软材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解剂及润滑剂混匀后整粒(外加崩解剂)。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法
1.崩解时限取样品6片，照中国药典2000年版二部附录XA崩解时限检查法检测。
2.分散均匀性取样品2片，置100ml水中(20±1℃)振摇，照中国药典2000年版二部附录IA分散均匀性检查法检测。
3.溶出速率照中国药典2000年版二部附录XC第二法溶出度测定法检测。
以磷酸盐缓冲液(pH7.4)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。于5、10、20、30、45分钟时取溶液适量滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀；另精密称取格列齐特对照品适量，用磷酸盐缓冲液(pH7.4)制成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)于226nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。二、格列齐特片(市售普通片剂)相关指标检测结果
1.崩解时间26分钟
2.分散均匀性在100ml 20±1℃水中振摇后不能均匀分散，不能全部通过2号筛。
3.溶出速率见表1。
表1.市售格列齐特普通片溶出速率检测结果三、实例1样品检测结果
①崩解时间12秒钟
②分散均匀性在100ml20±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表2。
表2.实例1样品溶出速率检测结果四、实例2样品检测结果
①崩解时间68秒钟
②分散均匀性在100ml20±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表3。
表3.实例2样品溶出速率检测结果五、实例3样品检测结果
①崩解时间72秒钟
②分散均匀性在100ml20±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表4。
表4.实例3样品溶出速率检测结果六、实例4样品检测结果 ①崩解时间46秒钟 ②分散均匀性在100ml20±1水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表5。
表5.实例4样品溶出速率检测结果七、实例5样品检测结果
①崩解时间50秒钟
②分散均匀性在100ml20±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表6。
表6.实例5样品溶出速率检测结果
以上检测对照说明，本发明与市售普通格列齐特片剂比较，本品具有快速崩解、溶出、分散均匀，提高药物的溶出度和生物利用度的优点。
具体实施例方式
(一)实例1
格列齐特 40g
乳糖 80g
甘露醇 30g
微粉硅胶 30g
微晶纤维素 80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
羧甲基淀粉钠 10g
吐温-80 5g
泊洛沙姆 5g
硬脂酸镁 1g
900％乙醇2000ml
制成 1000片(二)实例2
格列齐特 40g
乳糖 100g
低取代羟丙基纤维素 40g
微粉硅胶 25g
微晶纤维素 55g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
交联羧甲基纤维素钠 15g
吐温-80 5g
泊洛沙姆 5g
硬脂酸镁 1.5g
9n％乙醇 200ml
制成 1000片(三)实例3
格列齐特 40g
乳糖 80g
微粉硅胶 30g
微晶纤维素95g
交联聚乙烯吡咯烷酮20g
交联羧甲基纤维素钠25g
吐温-80 4g
泊洛沙姆 5g
聚乙烯吡咯烷酮K30 1g
50％乙醇 210ml
硬脂酸镁 2g
制成 1000片(四)实例4
格列齐特 40g
乳糖 80g
微粉硅胶 30g
微晶纤维素95g
交联聚乙烯吡咯烷酮20g
交联羧甲基纤维素钠25g
吐温-80 4g
泊洛沙姆 5g
30％乙醇 200ml
硬脂酸镁 2g
制成 1000片(五)实例5
格列齐特 40g
乳糖 80g
微粉硅胶 30g
微晶纤维素95g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
交联羧甲基纤维素钠 25g
泊洛沙姆5g
30％乙醇270ml
硬脂酸镁1g
制成1000片上述实例中制剂制备工艺
1.将主药(原料)与填充剂充分混合均匀后置高速磨粉机中研磨，进行微粉化处理，得极细粉(200目—500目)。
2.将以上极细粉与助崩剂、粘合剂及2/3量崩解剂充分混合均匀。
3.将表面活性剂溶于湿润剂中，搅拌均匀，用于②的混合粉制软材，18目筛制粒。
4.制成的颗粒于80℃以下干燥4小时后加入另1/3量的崩解剂、润滑剂，16目筛整粒，混合均匀。
5.压片，压力为3～4kg/cm2。
其中1.填充剂乳糖和/或甘露醇。
2.助崩剂微粉硅胶。
3.粘合剂微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羟丙基纤维素。
4.崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠等。
5.表面活性剂吐温—80和/或泊洛沙姆。
6.湿润剂乙醇、水。
7.润滑剂硬脂酸镁。
权利要求
1.一种能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂，其特征在于以格列齐特作为原料药，在每1重量份格列齐特中，配入0.625～0.75重量份助崩剂、0.75～1.125重量份崩解剂、0.125～0.25重量份表面活性剂和2～2.375重量份粘合剂。
2.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂，其特征在于助崩剂为微粉硅胶。
3.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂，其特征在于崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
4.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂，其特征在于表面活性剂为吐温—80和/或泊洛沙姆。
5.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂，其特征在于粘合剂为微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羟丙基纤维素。
6.一种权利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂的制备工艺，其特征在于将格列齐特与填充剂充分混合均匀后进行微粉处理，研磨成200目—500目的细粉，将2/3量的崩解剂及助崩剂、粘合剂配入所述的经微粉化处理的细粉中混匀、制软材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解剂及润滑剂混匀后整粒、压片。
7.根据权利要求6所述的能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂的制备工艺，其特征在于上述填充剂为乳糖和/或甘露醇，助崩剂为微粉硅胶，粘合剂为微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羟丙基纤维素，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠，表面活性剂为吐温—80和/或泊洛沙姆，湿润剂为乙醇、水，润滑剂为硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及一种能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂及其制备工艺，该制剂是以1重量份格列齐特作为原料药，以0.625～0.75重量份助崩剂、0.75～1.125重量份崩解剂、0.125～0.25重量份表面活性剂和2～2.375重量份粘合剂作为辅料制备而成。该制剂在水中可以迅速膨胀分散并使格列齐特迅速溶出，从而极大地提高药物的溶出度和生物利用度，更有效地发挥治疗糖尿病的作用，更有利于老年患者及吞咽困难患者服用，也可在缺水条件下将该制剂在口腔中分散或咀嚼后服用。
文档编号A61K9/20GK1404832SQ02114329
公开日2003年3月26日 申请日期2002年8月5日 优先权日2002年8月5日
发明者刘智, 钱进, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益医药研究所