专利名称：一种通过复合作用机理预防/治疗血管内再狭窄的支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防/治疗血管内再狭窄支架，具体涉及一种具有药物涂层的支架。
背景技术：
动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞是造成缺血性心脏病(冠心病)的主要原因，每年导致500,000-600,000人死亡。经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)采用球囊充盈将闭塞或狭窄的血管扩开，使供血恢复正常，目前已被广泛地接受并应用于治疗冠心病。虽然PTCA治疗冠心病临床效果令人满意，但其急性血管闭塞及术后血管再狭窄却在一定程度上限制了PTCA的发展。据报道10％病人在PTCA时，可发生急性或亚急性冠状动脉阻塞；而PTCA后被扩张的冠状动脉发生再狭窄的几率则高达30～50％(参见Popma，J.J.et al.，Circulation，84，1426-1436(1991)；andGruentzig，A.R.et al.，N Engl J Med，316，1127-1132(1987))。急性或亚急性冠状动脉阻塞主要是由于血管的弹性回缩和/或血小板在病变处沉积进而形成血栓导致的。PTCA后再狭窄是由多种因素造成的，包括血管的弹性回缩，血小板沉积和动脉血栓形成，内膜过度增生等。血管内支架能有效地控制PTCA弹性回缩所导致的再狭窄，可显著降低介入治疗时急性或亚急性缺血并发症，但是支架的置入并不能改善由于PTCA和释放支架过程给局部血管内膜造成的损伤，从而刺激血管内膜组织增生而导致的再狭窄。另外，支架置入后跟血液直接长期接触能够导致血栓形成(几率为20-25％)，并刺激平滑肌细胞的增生，引起血管再次狭窄。如何解决支架内再狭窄成为冠心病介入治疗的热点和难题，长期困扰着病人和医生。
如前所述，血栓形成和新生内膜组织的过度增生是引起支架内再狭窄的主要原因，因此，抑制血栓的形成和/或组织增生就可以更加有效地防治血管再狭窄。鉴于此，曾用抗凝剂、血小板抑制剂、前列腺素拮抗剂、血脂调节剂、糖皮质激素、血管紧张素转换酶抑制剂和生长抑素类似物等药物预防再狭窄，但均末得到满意的结果。考虑到全身给药，药物在血管损伤局部达不到有效浓度，血管腔内局部给药预防支架内再狭窄的方法受到关注，动物模型己证实对预防再狭窄有效，但临床效果并不令人满意。最近，药物涂层支架备受广泛关注，并可能从根本上改变冠心病的治疗。药物涂层支架是用支架负载药物在病变部位缓慢释放来预防及降低再狭窄。目前药物涂层支架主要有两类抗凝药物及抑制细胞生长或杀细胞生长药物。抗凝药物涂层支架以肝素涂层为代表，一些研究表明，其主要作用在于降低血栓的发生，单独使用不能有效地预防再狭窄。抑制细胞生长或杀细胞生长药物涂层支架，如Rapamycin、Taxol等，预防和降低再狭窄的机理是抑制内膜增生，但临床结果表明只有少量的药物较有希望，还需要进一步的证实。
支架内再狭窄是一个相当复杂的过程，涉及到许多相互作用的机理，这意味着，仅仅通过控制其中的一个作用机理并不能达到有效地防止再狭窄的目的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种通过复合作用机理预防/治疗血管内再狭窄的支架，以克服现有技术仅通过控制其中的一个作用机理预防/治疗血管内再狭窄的支架所存在的缺陷，满足医疗领域的需要。
本发明的技术构思是这样的通过控制两种或两种以上的作用机理应该能够更加有效地防止/治疗再狭窄。因此，本发明采用两种或一种(具有多种作用机理)药物，局部释放于血管病变部位，分别作用于引起再狭窄过程的不同阶段，来更加有效地防止/治疗再狭窄。
本发明的技术方案本发明的支架包括支架和涂覆在支架表面的以聚合物为载体的用于预防/治疗支架内再狭窄的具有不同作用机理的治疗有效量的单一药物或组合药物。
载体中药物优选的含量为100-300μg/cm2。
所说的聚合物为医药学上可接受的具有优良血液相容性和组织相容性的聚合物；优选的聚合物包括乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氨酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚乳酸、聚己内酯中的一种或一种以上。
所说的支架为生物相容性良好的不锈钢支架，如可采用中国专利申请01246774.X中公开的冠脉支架，另外还包括颅内支架或颈动脉支架等。
所说的组合药物包括抑制组织增生类药物(如Rapamycin、Taxol等)与抗血小板类药物(如Cilostazol等)；或为抗炎症反应药物(如Triptolide)与抗血小板类药物(如Cilostazol等)；所说的单一药物包括Cilostazol或Triptolide等。Cilostazol可以选择性阻断环腺苷酸(PDE)家族中的35环核苷酸磷酸二酯酶(PDE-III)，使得cAMP浓度上升，从而具有以下作用1)抑制血小板聚集，对聚集了的血小板有解离作用，因此具有很强的抗血栓形成作用；2)能够使血管扩张，并增加末梢动脉的血流量；3)阻滞VSMC增殖进而有效地抑制内皮增生和新生。参与了多种抑制再狭窄作用机制。Triptolide是一种抗炎症反应药物，还具有强的抗排异反应作用，能够抑制平滑肌细胞、淋巴细胞的增殖。
因此，置入载有上述具有多种抗再狭窄作用机理药物的支架具有以下的优点1)抑制平滑肌细胞的增生；2)防止血小板聚集，抑制血栓的形成，减少了对平滑肌细胞的刺激，进一步防止了支架后再狭窄；3)减少组织排异反应，抑制了炎症反应；4)可以显著降低手术并发症。
本发明的药物涂层支架的制备方法包括如下步骤将支架用溶剂清洗，晾干，然后将包覆有上述药物的聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有涂层的支架放于真空干燥箱中，在20-50℃干燥0.5-72小时固化；支架可多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。
包覆有上述药物的聚合物分散液的制备为一种常规技术，可参考中国专利申请0013720.6公开的技术。
所说的溶剂包括异丙醇、四氢呋喃、丙酮等常规的有机溶剂。
本发明的具有多种作用机制的药物涂层支架，可以有效地防止/治疗术后再狭窄，解决长期困扰病人和医师的一大难题，提高病人的生活质量；从经济角度考虑，由于再狭窄发生率的显著下降，大大减少了病人再狭窄的治疗费用。因此，本发明的成功实施具有显著的社会意义和经济效益。
图1为本发明所用支架的结构图。
图2为置入组合药物支架30天后猪冠脉内腔的图像。
图3为置入裸支架30天后猪冠脉内腔的图像。
图4为本发明的药物涂层支架的体内释放情况。
具体实施例方式
实施例1将0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml四氢呋喃中，混合分散均匀，再加入0.10g雷帕霉素(Rapamycin)，室温条件下分散均匀，然后喷涂于如图1所示的支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到要求(约150-200μg/cm2)。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例20.15g聚乳酸和0.15g聚己内酯加入到10ml三氯乙烯中，混合分散均匀，再加入0.075g Cilostazol，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到要求(约150-200μg/cm2)。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例30.10g聚甲基丙烯酸丁酯和0.10g 烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml四氢呋喃中，混合分散均匀，再加入0.05g Triptolide，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到要求(约150-200μg/cm2)。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例4在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约20g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约150μg/cm2。
乙烯-醋酸乙烯共聚物15mg/ml聚甲基丙烯酸丁酯 15mg/mlCilostazol 7.5mg/mlRapamycin 7.5mg/ml
THF 10ml再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例5在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约50g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100μg/cm2。
聚乳酸(PLA) 15mg/ml聚己内酯(PCL)15mg/mlCilostazol 7.5mg/mlTriptolide 7.5mg/ml三氯乙烷 10ml。
再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例6在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约80g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100μg/cm2。
聚乳酸(PLA) 15mg/ml聚氧乙烯20mg/mlCilostazol 10mg/mlRapamyein 10mg/ml丙酮10ml。
再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例7在不锈钢支架上喷涂一层例3所示的分散液，药物含量约50g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100g/cm2。
乙烯-醋酸乙烯共聚物 10mg/ml聚甲基丙烯酸丁酯 10mg/ml
Cilostazol5mg/mlTriptolide5mg/mlN，N-二甲基乙酰胺 10ml。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时，即获得本发明的支架。
实施例8本实例提供了药物支架有效性研究方法。
本发明具有多种抗再狭窄机理的药物支架的有效性研究是在猪的过度拉伤冠状动脉模型上进行的。研究的主要终点是由组织形态测得新内膜面积控制的改变。
在猪冠状动脉模型中，与无药物涂层的支架相比，含组合药物(Cilostazol/Rapamycin)涂层支架在支架置入后30天新内膜面积明显减少。可见，在猪模型中带有复合药物涂层的支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄。其结果如图2和图3所示。
实施例9本发明药物支架体外释放测定将6枚实施例1～6的支架分别置于体外循环装置中，加入220ml的4％小牛血清白蛋白磷酸盐缓冲液(0.1mol/l PH＝7.4)，保持温度为37±0.5℃。每周更换一次释放介质。
分别在6h、1天、2天、7天、28天、30天取出药物支架，分析药物在涂层支架中的残余量。
将取出的药物支架，用丙酮洗脱，甲醇沉淀聚合物，取上清液，用HPLC测定药物含量，计算释放出的药物占原始载药量的百分率。其结果如图4所示。
实施例l0本实例提供了测定药物含量的方法
采用高效液相色谱(HPLC)，色谱柱C-18，检测器SPD-10A。
流动相为甲醇/乙腈/水＝60∶16∶24(体积比)，流速1.0ml/min，检测波长277nm，柱温40℃。
检测结果见图4。
权利要求
1.一种通过复合作用机理预防/治疗血管内再狭窄的支架，其特征在于包括支架和涂覆在支架表面的以聚合物为载体的用于预防/治疗支架内再狭窄的具有不同作用机理的治疗有效量的单一药物或组合药物。
2.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，载体中药物的含量为100-300μg/cm2。
3.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所说的聚合物为医药学上可接受的具有优良血液相容性和组织相容性的聚合物。
4.根据权利要求3所述的支架，其特征在于，聚合物包括乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸丁酯、聚乳酸、聚己内酯中的一种或一种以上。
5.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所说的支架为生物相容性良好的不锈钢支架，包括冠脉支架、颅内支架或颈动脉支架。
6.根据权利要求1～5任一项所述的支架，其特征在于，所说的组合药物包括抑制组织增生类药物与抗血小板类药物或抗炎症反应药物与抗血小板类药物。
7.根据权利要求6所述的支架，其特征在于，抑制组织增生类药物包括Rapamycin或Taxol，抗血小板类药物包括Cilostazol，抗炎症反应药物包括Triptolide。
8.根据权利要求1～5任一项所述的支架，其特征在于，所说的单一药物为所说的单一药物包括Cilostazol或Triptolide。
9.根据权利要求1～8任一项所述的支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将支架用溶剂清洗，晾干，然后将包覆有上述药物的聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有涂层的支架干燥箱固化。
10.根据权利要求1～8任一项所述的支架的制备方法，其特征在于，所说的溶剂包括乙醇、异丙醇或丙酮。
全文摘要
本发明公开了一种通过复合作用机理预防/治疗血管内再狭窄的支架及其制备方法。本发明通过控制两种或两种以上的作用机理应该能够更加有效地防止/治疗再狭窄。组合药物包括抑制组织增生类药物与抗血小板类药物；或为抗炎症反应药物与抗血小板类药物，单一药物包括Cilostazol或Triptolide等。本发明的具有多种作用机制的药物涂层支架，可以有效地防止/治疗术后再狭窄，解决长期困扰病人和医师的一大难题，提高病人的生活质量；从经济角度考虑，由于再狭窄发生率的显著下降，大大减少了病人再狭窄的治疗费用。因此，本发明的成功实施具有显著的社会意义和经济效益。
文档编号A61M31/00GK1507928SQ02155138
公开日2004年6月30日 申请日期2002年12月17日 优先权日2002年12月17日
发明者张一 , 唐智荣, 李俊菲, 何水英, 张鹰, 张 一 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司