专利名称：一种适用于难溶性药物的三维有序大孔二氧化硅给药体系的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种适用于难溶性药物的三维有序大孔 (3-Dimensionally Ordered macroporous, 3D0M) 二氧化硅给药体系，以及其在解决难溶性 药物水溶性差、口服生物利用度低的问题中的应用。
背景技术：
口服给药由于顺应性强，且经济安全，是目前大多数药物的首选给药途径。然而， 大约40%以上的新活性物质由于水溶性差，胃肠道溶出困难，口服胃肠道吸收存在问题。因 此要使难溶性药物最大限度地发挥药效，如何采用新技术或者新载体来提高其溶解度和生 物利用度，是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题(纳米技术改善难溶 性药物功效的应用基础研究，国家重点基础研究发展计划，2009CB930300)。与传统的药物载体，如脂质体，聚合物纳米粒等相比，无机载体材料在粒子大小、 形态控制、稳定性及表面功能化方面具有相当的优势，而且其本身具有的独特的光学、磁 学、电学及物理学性能显示出其巨大的潜在应用价值。其中，无机多孔材料由于较高的孔 隙率，较大的比表面积及较好的稳定性，作为难溶性药物载体的研究早已受到关注，如商品 化的二氧化硅气凝胶，微粉硅胶，多孔羟基磷灰石等，难溶性药物以微晶、无定形或者分子 状态吸附、分散在无机多孔载体中，药物的溶出速率加快，生物利用度得以提高(Rotello V. Μ. , Inorganic Nanoparticles in Drug Delivery. Adv. Drug Deliv. Rev.,60,2008, 1225)。根据孔洞的大小，无机多孔材料可分为三类孔径小于2nm的称为微孔 (micropore)，孔径介于2nm_50nm的称为介孔(mesopore)，孑L径大于50nm的统称为大孔 (macropore)。自从2001年Vallet-Regi等首次尝试将介孔二氧化硅MCM-41用于非甾体抗 炎药物布洛芬的载体以来，越来越多的研究者开始关注介孔二氧化硅这类无机多孔材料在 药物传递系统中的应用。介孔材料所具有的较大的比表面积、规整的孔道结构、均一的孔径 以及易于表面功能化等优点，作为难溶性药物的载体，可以实现对药物的高效吸附以及可 控白勺体夕卜释放(Wang. S. , Ordered mesoporous materials for drug delivery. Micropor. Mesopor. Mater. 117,2009,1)。然而，受介孔材料孔道结构及孔径尺寸的限制(如合成工艺最成熟的、最经典的 两种介孔二氧化硅MCM-41及SBA-15均为二维六方结构，孔径最大也只有lOnm)，药物分子 较难进入其内部孔道，药物的吸附包载需要较长时间才能完成，对分子尺寸较大的药物分 子，包埋量较低；另外，已包载药物在孔道内部的扩散与释放比较缓慢，一般都需要几个小 时甚至几天的时间。为此，研究者通过调节孔道的三维结构或者加入扩孔剂增大介孔材料 的孔径，减小药物在孔道内部的扩散阻力，提高药物的溶出速率及口服生物利用度，取得了 一定成效(HeikkilaT, Salonen J, Tuura J， et al. ，Mesoporous silica material TUD-I as a drugdelivery system. Int. J. Pharm，. 331，2007，133)。然而，总体来讲，由于介孑L 材料所用模板种类及大小的限制，扩孔剂到目前为止介孔材料所能够得到的最大孔径只有30nm，而且对其孔道结构的调节有限，这在某种程度上限制了其作为口服给药载体的进一 步应用。
发明内容
基于此，本发明选择牛物相容性及物理稳定性好的二氧化硅为载体材料，构建难溶性药物的3D0M 二氧化硅给药体系，它由难溶性药物和3D0M 二氧化硅两种组分构成，通过 优选的载药方式，将难溶性药物包埋、吸附于3D0M 二氧化硅内部，其中，药物组分在体系中 的比例在1 9-9 1，其能够提高难溶性药物的溶解度，并提高其口服生物利用度。本发明中的难溶性药物，是指具有较低水溶性的生物活性物质，属生物药剂学分 类系统(biopharmaceutics classification system, BCS) II 类药物，其水溶性差，口服生 物利用度低。本发明中的3D0M 二氧化硅，采用胶晶模板-溶胶凝胶法制备。本发明中的3D0M 二氧化硅，其孔径范围在30nm-10000nm，整体孔道呈现三维周期 性排列，孔大小均一，孔与孔之间相互连通。其独特的结构优势，有利于药物顺利的从各个 方向进入孔内，同时降低药物在孔道内部的扩散阻力，即，宽敞的内部孔道有利于药物分子 的吸附、包埋及释放。本发明中的3D0M 二氧化硅，作为难溶性药物的载体①其纳米尺寸的孔径能够控 制药物粒子在纳米尺寸，提高药物的比表面积及分散性，有利于提高药物的溶出速率；②其 空间网络结构的孔道结构能够维持药物粒子的分散状态，阻止药物粒子的再聚积与结块， 物理稳定性好；③其纳米尺寸的孔径能够抑制药物的结晶过程，降低药物的结晶度，使药物 以无定形或者亚稳定型的状态存在，有望提高药物溶解度；④相互连通、开放的三维孔道大 大降低了物质的扩散阻力，提高药物的包埋速度及体外的溶出速度；⑤其表面的硅醇基的 存在，便于对其进行表面基团修饰，便于产生药物与载体之间的新的相互作用，提高药物的 包埋量，并调控药物的体外释放行为。本发明中的3D0M 二氧化硅，可以参考如下文献制备获得Synthesis of Highly Ordered, Three-Dimensional, Macroporous Structures of Amorphous or Crystalline InorganicOxides, Phosphates, and Hybrid Composites ；Brian T. Holland, Christopher F. Blanford, Thang Do, and Andreas Stein ；Chem. Mater. ,1999,11(3), pp 795-805。本发明中的3D0M 二氧化硅，包括不同孔径及不同功能化修饰的3D0M 二氧化硅。不同孔径的3D0M 二氧化硅，孔径大小在30nm-10000nm之间可调，优选 50nm-5000nm，最优选 50_1000nm。3D0M 二氧化硅的功能化修饰，包括表面的基团修饰以及骨架介孔结构的引入。其 特征为，其一，表面修饰通过引入具有活性的有机化学基团构建新型载体，能够与药物分子 之间产生新的相互作用，或者对外界环境产生PH或者温度响应介孔骨架结构的引入，结 合了介孔结构吸附能力强的优势，能增强其对药物的吸附、包载能力。即通过3D0M 二氧化 硅功能化修饰，可以实现对药物的增强性吸附，及对药物体外释放行为的调控。表面活性基团，包括表面胺基、羧基、巯基、长链烷基、温度敏感基团异丙基丙烯酰 胺及PH敏感基团丙烯酸等；介孔结构，可以通过在制备过程中加入表面活性剂或者嵌段共 聚物等结构导向剂的方法得到。
3D0M 二氧化硅的存在形式为固态粉末或者颗粒，直径在500μπι以下，优选 5-150 μ m0本发明采用溶剂法，熔融法，超临界C02，共研磨，喷雾干燥或冷冻干燥法进行药物的包埋、吸附，目的是实现药物在载体内部的均勻分散，实施方案如下将药物溶解于一种 挥发性溶剂中形成药物溶液，将二氧化硅载体加入形成混悬液，除去挥发性溶剂或将药物 溶解于一种超临界流体，首选为二氧化碳，在一定压力与温度下与二氧化硅载体平衡一段 时间，除去超临界流体；或将药物与二氧化硅载体均勻的混合，物理研磨；对熔点较低的难 溶性药物，可以采用加热熔融法载药，即将药物加热至熔点以上，待其融化后加入二氧化硅 载体，冷却。本发明所构建的药物传递系统，药物与二氧化硅载体的比例为1 9-9 1，最后 存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒。本发明所构建的药物传递系统，具有快速释放的特征，在体外进行溶出试验时， 30min或者更短时间内，溶出不低于原料药本身的50 %。在用于口服给药时，所得固体粉末或者颗粒可以直接使用，或者填充入胶囊、压成 片，或者包衣，应当在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充、压片或者包 衣。如果需要在肠释放，可以考虑进行肠溶包衣。有益效果本发明为一种通用性较强的难溶性药物给药体系，解决难溶性药物水 溶性差、口服生物利用度低的问题，为加速难溶性药物市场化，拓展新型无机材料在药剂学 领域的应用，解决难溶性药物口服生物利用度低的难题提供了一个全新的思路。
图1是不同孔径大小(200nm，600nm)、不同粒径大小(直径5 μ m，120 μ m)的3D0M 二氧化硅的扫描电子显微镜照片，其中A孔径为200nm，B孔径为600nm，C为直径5 μ m，D直 径为120μπι。可见，通过控制工艺条件可以制备得到不同孔径大小及粒径大小的3D0M 二氧
化硅颗粒。图2是包埋前药物(吲哚美辛)与包埋后制剂组的扫描电子显微镜照片，其中A 为包埋前药物，B为包埋后制剂组。可见原料药吲哚美辛粒径大而且外形不规则，包埋后药 物粒径控制在纳米级别，均勻分散在二氧化硅中。图3是吲哚美辛与二氧化硅(不同重量比)物理混合物与载药制剂的X射线衍射 图谱。观察到，与原料药相比，包埋后载药体系中药物的结晶度明显降低，而且体系中载体 的量越多，结晶度降低越明显。图4是吲哚美辛与3D0M 二氧化硅制剂组(不同药物二氧化硅重量比)在ρΗ6. 8 缓冲液中的体外溶出曲线。观察到，与原料药相比，包埋进入3D0M 二氧化硅后药物释放速 率明显加快，而且药物释放速率随二氧化硅载体的量增加而加快。图5是SD大鼠口服吲哚美辛原料药与3D0M 二氧化硅制剂组(不同药物二氧化硅 重量比)的血药浓度-时间曲线图(给药剂量12mg/kg)，制剂组的达峰时间明显提前(由 2h提前至1. Oh)，而且生物利用度明显提高，随着二氧化硅载体量的增加生物利用度提高 越明显。
具体实施例方式实施例1制备得到孔径为200nm的3D0M 二氧化硅，过80目筛。精密称取约0. 25g模型药 物(吲哚美辛)，溶解于5ml丙酮中，得到药物的丙酮溶液。称取0. Ig 3D0M 二氧化硅粉末， 加入Iml药物丙酮溶液，搅拌混合，平衡12h，减压挥发有机溶剂，真空干燥，得到载药3D0M
二氧化硅体系。
照2000年版二部附录第二法进行体外溶出试验pH6. 8缓冲盐900ml为溶出介 质，温度37. 5士0. 5°C，搅拌桨转速为lOOrpm，在波长320nm处测定吸光度值，计算吲哚美辛 药物的体外释放量，与原料药相比，包埋进入3D0M 二氧化硅后药物的释放速率明显加快。实施例2制备得到孔径为200nm的3D0M 二氧化硅，过80目筛。精确称取吲哚美辛约25mg 于165°C加热5min至药物完全融化，加50mg 二氧化硅粉末，充分混勻，冷却，过筛，得到载药 3D0M 二氧化硅体系。照2000年版二部附录第二法进行体外溶出试验pH6. 8缓冲盐900ml为溶出介 质，温度37. 5士0. 5°C，搅拌桨转速为lOOrpm，在波长320nm处测定吸光度值，计算吲哚美辛 药物的体外释放量，与原料药相比，包埋进入3D0M 二氧化硅后药物的释放速率明显加快。实施例3将实施例1、2所得3D0M 二氧化硅载药粉末，填充入硬质胶囊中，每个胶囊填充 IOOmg吲哚美辛/ 二氧化硅粉末。实施例4SD大鼠12只，随机分为2组，分别灌胃给予吲哚美辛原料药、3D0M 二氧化硅载药 制剂。规定时间点0. 2，0. 5，1. 0，1. 5，2. 0，2. 5，5. 0，8. 0，24h大鼠眼眶取血0. 5mL,置肝素化 离心管中，4000rpm离心lOmin，分离得到血浆，计算各时间点血药浓度，绘制浓度-时间曲 线图，用DAS 2. 1计算药动学参数。
权利要求
一种适用于难溶性药物的三维有序大孔二氧化硅给药体系，它由难溶性药物和三维有序大孔二氧化硅两种组分构成，其特征在于，药物与二氧化硅载体比例在1∶9-9∶1，通过不同的载药方法，将难溶性药物包埋、吸附于三维有序大孔二氧化硅孔道内部。
2.如权利要求1所述的给药体系，其特征在于，所述的三维有序大孔二氧化硅的孔径 大小在30nm-10000nm范围，孔道结构三维有序，孔道周期性排列，孔大小均一，孔与孔之间 相互连通。
3.如权利要求1所述的给药体系，其特征在于，所述的二氧化硅，包括30nm-10000nm范 围孔径大小以及表面基团修饰或骨架结构修饰的二氧化硅。
4.如权利要求3所述的给药体系，其特征在于，所述的孔径大小，优选50nm-1000nm。
5.如权利要求3所述的给药体系，其特征在于，所述表面基团，包括胺基，羧基，巯基， 长链烷基、温度敏感基团异丙基丙烯酰胺、PH敏感基团丙烯酸。
6.如权利要求3所述的给药体系，其特征在于，所述的骨架的结构修饰，是指在大孔二 氧化硅骨架中掺入介孔结构，得到的复合多级孔道结构，即介孔_大孔复合二氧化硅。
7.如权利要求6所述的给药体系，其特征在于，大孔二氧化硅骨架中介孔结构的掺入 是通过加入表面活性剂或者嵌段共聚物等结构导向剂。
8.如权利要求1所述的给药体系，其特征在于，所述的三维有序大孔二氧化硅，其存在 形式为流动性好的固态粉末或颗粒，直径控制在500 ym以下。
9.如权利要求1所述的给药体系，其特征在于，其载药方法包括溶剂法、熔融法、共研 磨法、超临界C02法及喷雾干燥法，以使药物均勻分散于二氧化硅载体中。
10.如权利要求1所述的给药体系，其特征在于，体外进行溶出试验时，30min或者更短 时间内，溶出不低于原料药本身的50 %。
11.如权利要求1所述的给药体系，其特征在于，所述的给药体系可以直接或与药学上 可接受的辅料结合制成片剂、胶囊或颗粒。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种适用于难溶性药物的三维有序大孔(3-Dimensionally Ordered Macroporous，3DOM)二氧化硅给药体系，它由难溶性药物和3DOM二氧化硅两种组分构成，二氧化硅孔径大小为30nm-10000nm，通过不同的载药方法，将难溶性药物包埋、吸附于3DOM二氧化硅孔道内部，其中，药物组分在体系中的比例在1∶9-9∶1，本发明采用溶剂法，熔融法，超临界CO2，共研磨，喷雾干燥或冷冻干燥法进行药物的包埋、吸附，目的是实现药物在载体内部的均匀分散，从而提高难溶性药物的溶解度，及其口服用药的生物利用度。
文档编号A61K47/48GK101829331SQ20101018515
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者姜同英, 王思玲, 胡延臣 申请人:沈阳药科大学