Mcp-1功能的拮抗物及其使用方法

专利名称：Mcp-1功能的拮抗物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及一些化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物和组合物的应用、采用所述化合物和组合物的治疗方法、以及制备所述化合物的工艺方法。本发明尤其涉及一些新型化合物，这些新型化合物是MCP-1功能的拮抗物，在预防或治疗慢性或急性炎症或自体免疫疾病，尤其是与畸变淋巴细胞或单核细胞积累有关的疾病，如关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病(型)肾病、肠炎、节段性回肠炎，多重硬化、肾炎、胰腺、肺纤维化、牛皮癣、(心瓣手术后再狭窄)以及移植排异等疾病方面有一定的作用。尤其是，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防和治疗上述疾病中的应用。
背景技术：
趋化因子结构和功能在对免疫系统某种刺激或损坏做出正常炎症响应的初期，白细胞从血管至疾病组织的迁移是一个重要的过程。然而，该过程也涉及到威胁生命的炎症和自体免疫疾病的发作和发展；因此在这些疾病状态下，阻止白细胞复原成为一种有效的治疗策略。
白细胞离开血流并在炎症区积累的机理涉及三个明显的步骤(1)滚动(2)滞留和紧密粘连和(3)跨内皮迁移[Springer，Nature346425-433(1990)；Lawrence and Springer，Cell 65859-873(1991)；Butcher，Cell 671033-1036(1991)]。第二步是通过白细胞表面的化学吸引剂受体在分子水平的介导来实现的，白细胞表面的化学吸引剂受体与损伤区或感染区的促炎细胞所分泌的化学吸引剂细胞因子(cytokines)相结合。受体的结合激活白细胞，提高它们对内皮的粘合力，并且促进它们迁移至受影响的组织，在此它们可以分泌炎症和化学吸引剂的细胞因子和降解蛋白酶，该蛋白酶作用在内皮下基质上，从而促进更多的白细胞迁移至受伤部位。
化学吸引剂细胞因子，统称为“趋化因子(Chemokines)，是一个低分子量(8-10kD)的蛋白质大家族，这些蛋白质都具有刺激定向细胞迁移的能力(“趋化性”)[Schall，Cytokine 3165-183(1991)；Murphy，Rev Immum 12593-663(1994)]。
趋化因子的特征是存在4个保留的半胱氨酸残基，并根据2个末端氨基半胱氨酸是否被一个氨基酸(CXC亚族，也称为α-趋化因子)分离或相互间紧邻(CC亚族，也称为β-趋化因子)而分成2个主要的亚族。[Baggiolini et al.，Adv Immunol 5597-179(1994)；Baggiolini et al.，Annu Rev Immunol 15675-705(1997)；Deng et al.，Nature 381661-666(1996)；Luster，New Engl J Med 338436445(1998)；Saunders and Tarby，Drug Discovery Today 480-92(1999)]。
由IL-8表示的CXC亚族趋化因子可以由许多细胞产生，并且作为急性炎症的介质主要作用于中性白细胞。包括MCP-1，RANTES，MIP-1α和MIP-1β在内的CC趋化因子也是可以由各种各样的细胞所产生，但是这些分子主要作用于急性炎症的单核细胞和淋巴细胞。
像许多细胞因子和成长因子一样，趋化因子利用高、低亲和作用引发出全部的生化活性。采用带有标记的配位体进行研究，已经在中性白细胞、单核细胞、T细胞和500pM至10nM范围有亲和力的嗜曙红细胞表面识别出趋化因子的结合位点(“受体”)[Kelvinet al.，J Leukoc Biol 54604-612(1993)；Murphy，Annu Rev Immunol12593-633(1994)；Raport et al.，J Leukoc Bio l5918-23(1996)；Premack and Schall，Nature Med 21174-1178(1996)]。这些受体的克隆揭示出细胞表面高亲合力的趋化因子受体属于7个横跨膜(“蛇根碱”)G-蛋白质-耦合受体(GPCR)总族(superfamily)。
趋化因子受体在不同的细胞类型上表示，包括非白细胞。一些受体受某些细胞的限制(例如，CXCR1受体主要受中性白细胞的限制)，其它受体也被更广泛的细胞所表达(例如，CCR2受体用单核白细胞，T细胞，自然杀伤细胞，树状细胞和嗜碱细胞表达)。
至今所报道的趋化因子受体至少是趋化因子的2倍，且配体高度冗余，大多数趋化因子受体对于它们的结合者而言相当混杂，这并不奇怪。例如，MIP-1α和RANTES二者都可以与CCR1和CCR4受体相结合，而MCP-1与CCR2和CCR4受体相结合。尽管大多数趋化因子受体与不止一个趋化因子结合，但是CC受体只与CC趋化因子结合，CXC受体只与CXC趋化因子结合。这种配体-受体的限制可能与CC和CXC趋化因子的结构不同有关，它们有相似的第一级、第二级和第三级结构，但第四级结构不同[Lodi et al.，Science 2631762-1767(1994)]。
趋化因子与它们的蛇跟碱受体的结合被转换成各种生化和生理变化，包括cAMP合成的抑制，细胞溶质钙流入的刺激，粘合蛋白质的正调节和激活，受体的脱敏作用和内在化，以及由细胞骨架重排所导致的趋化性[Vaddi et al.，J Immunol 1534721-4732(1994)；Szabo et al.，Eur J Immunol 271061-1068(1997)；Campbell et al.，Science 279381-384(1998)；Aragay et al.，Proc Natl Acad Sci USA 952985-2990(1998)；Franci et al.，J Immunol 1575606-5612(1996)；Aramori et al.，EMBO J 164606-4616(1997)；Haribabu et al.，J BiolChem 27228726-28731(1997)；Newto et al.，Methods Enzymol 287174-186(1997)]。对于巨噬细胞和中性白细胞，趋化因子的结合也激发细胞活化，导致溶菌酶的释放，以及呼吸突发中有毒产物的生成[Newton et al.，Methods Enzymol 287174-186(1997)；Zachariae et al.，J Exp Med 1712177-2182(1990)；Vaddi et al.，J Leukocyte Biol55756-762(1994)]。关于负责诱发信号传导和与上述生理变化关联的特定路径等内容的趋化因子-受体之间相互作用的分子细节仍然在被阐明。尽管这些事件具有复杂性，但是已经有证据显示，对于MCP-1/CCR2的相互作用，MCP-1的特殊分子结构可以诱发不同的CCR2构象，该CCR2与(MCP-1)连接以分离后受体路径[Jarnaginet al.，Biochemistry 3816167-16177(1999)]。这样就有可能识别出抑制趋化性的配体而不影响其他信号传递事件。
除了高亲和力的7个横跨膜GPCRs外，2个亚族的趋化因子与不同的细胞外基质蛋白质，诸如葡糖胺聚糖(GAGs)肝素、硫酸软骨素、硫酸肝素和硫酸皮肤素，以中等毫微克分子至毫克分子之间的亲和力相结合。这些低亲和性趋化因子-GAG的相互作用被人们认为是很关键的，这不仅是因为配体的构象活化作用以及它们高亲和力蛇根碱受体的体现，而且由于可诱发稳定的趋化因子梯度，该梯度可以起到刺激趋触性的作用(是指与配体梯度响应的特定细胞亚型的迁移，(该迁移作用)附着在内皮细胞的表面上或嵌入外细胞基质中)[Witt and Lander，Curr Biol 4394-400(1994)；Rot，Eur JImmunol 23303-306(1993)；Webb et al.，Proc Natl Acad Sci USA 907158-7162(1993)；Tanaka et al.，Nature 36179-82(1993)；Gilat et al.，J Immunol 1534899-4906(1994)]。已经对有关各种细胞因子和成长因子，包括FGF族的不同成员，肝细胞生长因子，IL-3和IL-7，GM-CSF和VEGF等的相似的配体-GAG之间的相互作用的描述。[Roberts et al.，Nature 332376-378(1988)；Gilat et al.，ImmunolToday 1716-20(1996)；Clarke et al.，Cytokine 7325-330(1995)；Miao et al.，J Biol Chem 2714879-4886(1996)；Vlodavsky et al.，Cancer Metastasis Rev 15177-186(1996)]。
MCP-1和疾病趋化因子对于过敏反应性疾病、炎性疾病和自体免疫紊乱，诸如哮喘、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、胰腺炎、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肺纤维化和移植排异等疾病中作为重要介导者发挥着作用。相应的，已经假定趋化因子功能的拮抗物的使用有助于逆转或阻止这些紊乱和疾病的发展。
尤其是，已经在许多慢性炎性疾病[Proost et al.，Int J Clin LabRes 26211-223(1996)；Taub，D.D.Cytokine Growth Factor Rev 7355-376(1996)]中观察到MCP-1的高级表达，这些疾病包括类风湿性关节炎[Robinson et al.，Clin Exp Immunol 101398-407(1995)；Hosaka et al.，ibid.97451-457(1994)；Koch et al.，J Clin Invest 90772-779(1992)；Villiger et al.，J Immunol 149722-727(1992)]，哮喘[Hsieh et al.，J Allergy Clin Immunol 98580-587(1996)；Alam et al.，Am J Respir Crit Care Med 1531398-1404(1996)；Kurashima et al.，JLeukocyte Boil 59313-316(1996)；Sugiyama et al.，Eur Respir J 81084-1090(1995)]和动脉粥样硬化[Yla-Herttuala et al.，Proc NatlAcad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J Clin Invest 881121-1127(1991)]。
MCP-1在过敏反应的早期扮演着重要角色，因为它具有能够诱导肥大细胞活化和LCT4释放至呼吸通道，即直接诱导AHR(呼吸通道高反应性)的能力[Campbell et al.，J Immunol 1632160-2167(1999)]。
已经发现在患有自发性肺纤维化患者的肺中存在MCP-1，并认为它对于单核吞噬细胞的流入以及生长因子的生成负有责任。该细胞因子可以刺激间质细胞及随后的纤维化。[Antoniades et al.，ProcNatl Acad Sci USA 895371-5375(1992)]。此外，MCP-1也涉及到胸膜渗出的单核细胞的积累，这与分枝菌结核病感染和恶性肿瘤都有关[Strieter et al.，J Lab Clin Med 123183-197(1994)]。
同时也表明MCP-1可由类风湿性关节炎患者的滑液成纤维细胞从构成上来表达，与正常关节或其它关节炎疾病的关节相比，其在类风湿性关节炎关节中的含量更高[Koch et al.，J Clin Invest90772-779(1992)]。这些较高含量的MCP-1可能与单核细胞浸润滑膜组织有关。在类风湿性关节炎患者的体内也检测出含量增加的滑膜MIP-1α和RANTES[Kundel et al.，J Leukocyte Biol 596-12(1996)]。
MCP-1也在动脉粥样硬化病灶的引发和发展阶段起着关键作用。正如富巨噬细胞动脉壁的免疫组织化学[Yla-Herttuala et al.，Proc Natl Acad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J ClinInvest 881121-1127(1991)]和抗-MCP-1抗体检测[Takeya et al.，Human Pathol 24534-539(1993)]所表明的，MCP-1负责将单核细胞补充至动脉粥样硬化区。与野生系MCP-1品系相比，LDL-受体/MCP-1-缺乏和脱B-转基因/MCP-1-缺乏的小鼠其主动脉中脂类沉积和巨噬细胞积累明显较少[Alcami et al.，J Immunol 160624-633(1998)；Gosling et al.，J Clin Invest 103773-778(1999)；Gu etal.，Mol. Cell. 2275-281(1998)；Boring et al.，Nature 394894-897(1998)。
具有以MCP-1在特定区升高为标志的其它炎性疾病包括多重硬化(MS)、肾小球肾炎和中风。
这些发现表明，阻止MCP-1活性的化合物的发现将有助于治疗炎症性疾病。
趋化因子功能的拮抗物至今所报道的大多数趋化因子拮抗物或者是特定趋化因子的中和抗体，或者是受体-配体对抗物，就是说，与特定趋化因子相竞争以便粘合到它们的同质蛇根碱受体上的物质，不像趋化因子本身，它们并不刺激这些受体朝着引发功能反应的方向发展。[Howardet al.，Trend Biotechnol 1446-51(1996)]。
已经表明在许多动物模型上使用特定的抗-趋化因子抗体可以削减炎症(例如，抗-MIP-1α在博莱霉素诱发肺纤维化中的使用[Smith et al.，Leukocyte Biol 57782-787(1994)]；再灌注损伤中使用的抗-IL-8[Sekido et al.，Nature 365654-657(1995)]和肾小球肾炎大鼠模型中使用的的抗-MCP-1[Wada et al.，FASEB J 101418-1425(1996)])。在MRL-lpr小鼠关节炎模型中，使用MCP-1拮抗物明显降低了疾病初期后整个组织病理学的痕迹[Gong et al.，J Exp Med186131-137(1997)]。
使用抗体以对抗趋化因子功能的主要问题在于，将其用于人类慢性疾病前先需进行人体试验。此外，多重趋化因子结合和激活单个受体的的能力推动了多重抗体策略或应用交叉反应抗体的发展从而彻底的阻断或阻止病理条件的产生。
在科技和专利文献中已经报道了趋化因子受体功能的数个小分子拮抗物[White，J. Biol Chem 27310095-10098(1998)；Hesselgesser，J. Biol Chem 27315687-15692(1998)；Bright et al.，Bioorg Med Chem Lett 8771-774(1998)；Lapierre，26th Natl MedChem Symposium，June 14-18，Richmond(VA)，USA(1998)；Forbes etal.，Bioorg Med Chem Lett 101803-18064(2000)；Kato et al.，WOpatent 97/24325；Shiota et al.，WO patent 97/44329；Naya et al.，WOpatent 98/04554；Takeda Industries，JP Patent 0955572(1998)；Schwender et al.，WO Patent 98/02151；Hagmann et al.，WO patent98/27815；Connor et al.，WO patent 98/06703；Wellington et al.，USpatent 6，288，103 B1(2001)]。
然而趋化因子受体拮抗物的特性表明，对于具有多重或冗余趋化因子表达式分布特征的炎症失调而言，用这些物质治疗相对来说更加困难控制。
把趋化因子功能作为目标的不同方法将涉及到破坏趋化因子-GAG相互作用的化合物的使用。具有潜在治疗作用的一类物质由许多小有机分子组成，这些分子结合到趋化因子低亲和性GAG-结合域上。
这类化合物可能不会阻止趋化因子结合到高亲和性受体本身，但会在外细胞基质范围内干扰趋化因子的定位，并有效的阻断组织内定向白细胞的排列。该策略的一个好处在于大部分CC和CXC趋化因子拥有可以确定GAG-结合位点的和相似C-端基的蛋白质折叠域，因此，这类化合物在治疗由多重、功能性冗余趋化因子诱发的炎症失调时更为有用[McFadden and Kelvin，Biochem Pharmacol541271-1280(1997)]。
已经有关于在依赖FGF的血管发生作用时，利用小分子药物与细胞因子配体结合并干扰细胞外GAGs的相互作用的报道。[Folkman and Shing，Adv Exp Med Biol 313355-364(1992)]。例如，类肝素苏拉明和戊聚糖多硫化物都能阻止肝素无效或刺激条件下的血管形成[Wellstein and Czubayko，Breast Cancer Res Treat 38109-119(1996)]。对于苏拉明，这种药物针对抗VEGF的抗血管形成的能力已经表现出来了[Waltenberger et al.，J Mol Cell Cardiol 281523-1529(1996)]，像FGF一样，它拥有与趋化因子相似的肝素结合域。同时肝素或肝素硫化物也表现出了对GAG的相互作用的直接竞争，这对于体外由MIP-1β介导的T-细胞结合来说很关键[Tanaka et al.，Nature 36179-82(1993)]。

发明内容
本发明涉及在体内和体外抑制人类单核细胞的由MCP-1-诱发的趋化现象(chemotaxis)的化合物。这些新的MCP-1拮抗物对于治疗炎症性疾病，尤其是与淋巴细胞和/或单核细胞积累有关的疾病，诸如动脉粥样硬化、糖尿病肾病、肠炎、节段性回肠炎、多重硬化、肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎以及其它慢性或急性自体免疫紊乱等疾病方面起着作用。此外，这些化合物可用于治疗以嗜碱细胞激活和嗜曙红细胞补充为特征的变态过敏性失调疾病，诸如哮喘和过敏性鼻炎。
本发明的第一个实施例给出了化学式(I)或化学式(II)的化合物 其中Y为O，S或N-R7，Z为N或C-R8，R1，R2，R3和R8独立地是，氢，或可选择性取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选择性取代的杂环烷基，可选择性取代的芳基，可选择性取代的杂芳基，可选择性取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR9，-SR9，-NR9R10，-NR9(羧基(低级烷基))，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R9，-SO2R9，-OSO2R9，-SO2NR9R10，-NR9SO2R10或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是，氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基(低级烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该连结可以被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选的间断。
R7是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2R9，或-SO2NR9R10，其中，R9和R10是独立的，氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基(低级烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该连结可以被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选的间断。
R4和R5独立地是，氢，低级烷基，可选取代的低级烷基，可选取代的芳基，或可选取代的芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)2-4-结构，R6是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-SO2R11，或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是，氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起形成-(CH2)4-6-结构，或者是该化合物的药学上可接受的盐，可选择地是，以单个立体异构体或其立体异构体的混合物的形式存在。
本发明的化合物可能拥有一个或多个手性中心，因此根据起始原料是采用独立的立体异构体还是立体异构体的混合物，这些化合物可以以独立的立体异构体或立体异构体混合物的形式形成。此外，本发明的一些化合物能够进一步形成药学上可接受的盐和酯。本发明的化合物可以进一步以互变异构的形式形成，因此可以以独立的互变异构形式或互变异构混合物的形式形成。除非另有说明，对于一个化合物或化合物基团的叙述及名称来说，一般包括独立的异构体或者立体异构体及其互变异构形式的混合物(外消旋或其它)。确定立体化学和立体异构体分离的方法是本领域内人们所熟知的常规技术[参见the discussion in Chapter 4 of March J.Advanced Organic Chemistry，4thed.John Wiley and Sons，New York，NY，1992]。所有这些立体异构体及其药物形式一般都包括在本发明的范围内。
本发明的第二个实施例给出了化学式(Ia)或化学式(IIa)的化合物
其中Y为O，S或N-R7，Z为N或C-R8，R1，R2，R3，R4，R5，R7和R8的定义见第一实施例，R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16是独立的，氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成被可一个O，S，NH或N-(C1-2烷基)基团选择性中断的-(CH2)4-6-结构，每个R14是从以下基团独立选出的，即可选取代的低级烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，羟基，卤素，-CF3，-OR17，-NR17R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)OR18，-C(＝O)NR17R18，其中，R17和R18是独立的，氢，低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，可选取代的杂环烷基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成可被一个O，S，NH或N-(C1-2烷基)基团选择性间断的-(CH2)4-6-结构，并且n是0至4的整数，
或者以单个立体异构体或立体异构体的混合物形式的该化合物药学上可接受的盐。
本发明的第三个实施例提供了一些药物组合物，它是由药物上可接受的赋形剂和有效治疗量的本发明中的至少一种化合物组成的。
本发明的第四个实施例提供了治疗慢性或急性炎症性疾病或自体免疫性疾病的方法，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、血管球性肾炎、肠炎、节段性回肠炎、多重硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎或所需实施的哺乳动物的移植排异，这种治疗方法包括以有效治疗量将本发明中至少一种化合物或一种药学上可接受的盐或一种由同样组成构成的药物组合物向哺乳动物给药。
本发明的第五个实施例提供了本发明的化合物在制备用于治疗慢性或急性炎症性疾病或自体免疫性疾病，诸如气喘、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、血管球性肾炎、肠炎、节段性回肠炎、多重硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎或移植排异的药物上的应用。
本发明的第六个实施例提供了一种用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐的工艺方法。
具体实施例方式
定义及一般参数以下定义适用于对本发明化合物的说明
“烷基”是指有1至20个碳原子的直链或支链饱和的烃类自由基。例如，烷基自由基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、十二烷基等。
“低级烷基”，例如在“低级烷基”、“低级烷氧基”、“环烷基(低级烷基)”、“芳基(低级烷基)”或“杂芳基(低级烷基)”中，是指C1-10烷基。优选的低级烷基自由基具有1至6个碳原子。
“(链)烯基”是指有2至20个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃类自由基，例如，链烯基自由基有乙烯基，1-丙烯基，异丁烯基等。
炔基是指有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃类自由基，例如，炔基自由基有炔丙基、1-丁炔基等。
“环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃自由基，例如，环烷基自由基有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“取代环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃自由基，它被一个、二个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基，取代芳基，杂芳基，卤素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR’，-C(＝O)R，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’，-NRC(＝O)R’，或-PO3HR，其中，R和R’是独立的，氢，低级烷基，环烷基，芳基，取代芳基，芳基(低级烷基)，取代芳基(低级烷基)，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个碳环原子，其中1至5个是从以下杂原子中独立选出的，即N，O或S，并且包括单环，缩合杂环，缩合碳环和杂环(例如，氮杂环己基，4-吗啡酚基，4-哌嗪，吡咯烷基，全氢化吡咯烷基，1，4-二氮全氢化桥亚胺基(epinyl)等。
“环烷基(低级烷基)”是指由前定义的环烷基取代的低级烷基自由基。例如，环烷基(低级烷基)自由基有环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“杂环烷基”是指有3至12个碳环原子的单价环烃自由基，其中1至5个原子是独立选自N，O或S的杂原子，并且包括单环，缩合杂环，缩合碳环和杂环(例如，氮杂环己基，4-吗啡酚基，4-哌嗪，吡咯烷基，全氢化吡咯烷基，1，4-二氮全氢化桥亚胺基(epinyl)等。
“取代杂环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃自由基，它被1个、2个或3个取代基取代，每个取代基从以下基团独立的选出芳基，取代芳基，杂芳基，卤素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR’，-C(＝O)R，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’，-NRC(＝O)R’，或-PO3HR，其中，R和R’是独立的，氢，低级烷基，环烷基，芳基，取代芳基，芳基(低级烷基)，取代芳基(低级烷基)，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个碳环原子，其中1至5个是从以下杂原子中独立选出的，即N，O或S，并且包括单环，缩合杂环，缩合碳环和杂环(例如，氮杂环己基，4-吗啡酚基，4-哌嗪，吡咯烷基，全氢化吡咯烷基，1，4-二氮全氢化桥亚胺基(epinyl)等。
“取代杂环烷基(低级烷基)”是指被具有3至12个碳原子的单价环烃自由基取代的低级烷基自由基，它被1个、2个或3个取代基取代，每个取代基从以下基团独立的选出，即芳基，取代芳基，杂芳基，卤素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR，-C(＝O)R，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’，-NRC(＝O)R’，或-PO3HR，其中，R和R’是独立的，氢，低级烷基，环烷基，芳基，取代芳基，芳基(低级烷基)，取代芳基(低级烷基)，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个碳环原子，其中1至5个是从以下杂原子中独立选出的，即N，O或S，并且包括单环，缩合杂环，缩合碳环和杂环(例如，氮杂环己基，4-吗啡酚基，4-哌嗪，吡咯烷基，全氢化吡咯烷基，1，4-二氮全氢化桥亚胺基(epinyl)等。
“取代烷基”或“取代低级烷基”分别是指被1个、2个或3个取代基取代的烷基或低级烷基自由基，每个取代基独立的选自芳基，取代芳基、杂芳基，卤素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR’，-C(＝O)R，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’，-NRC(＝O)R’，或-PO3HR，其中，R和R’独立的是氢，低级烷基，环烷基，芳基，取代芳基，芳基(低级烷基)，取代芳基(低级烷基)，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)。
“卤化(低级烷基)”是指从含有至少一个卤素取代基的低级烷基衍生的自由基。卤化(低级烷基)自由基的非限定性例子有-CF3，C2F5等。
“芳基”，例如在“芳基”，“芳氧基”和“芳基(低级烷基)”中，是指含有至少6至16个碳环原子的芳烃自由基，具有1个单环(例如，酚基)，或者2个或多个稠环，优选的是2至3个稠环(例如，萘基)，或者2个或多个芳环，优选的是2至3个芳环，由单键连接(例如联苯)。优选的芳基自由基含有6至14个碳原子。
“取代芳基”是指由1个、2个或3个取代基取代的芳基自由基，每个取代基独立的选自芳基，取代芳基、卤化(低级烷基)，卤素，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR，-C(＝O)R，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-PO3H2，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’或-NRC(＝O)R’，其中，R和R’独立的是氢，低级烷基，取代低级烷基、环烷基，芳基，取代芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，杂芳基或杂芳基(低级烷基)。优选的取代芳基自由基是由1个，2个或3个取代基取代的芳基自由基，每个取代基从以下基团独立的选出低级烷基，卤素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-NRR’，-C(＝O)NRR’，-SO2OR，-SO2NRR’，-PO3H2，-NRSO2R’或-NRC(＝O)R’。
“取代芳氧基”是指-OR自由基，其中R为衍生自含有6至16个碳环原子的芳烃的自由基，具有1个单环(例如，酚基)，或者2个或多个稠环，优选的是2至3个稠环(例如，萘基)，或者2个或多个芳环，优选的是2至3个芳环，由单键连接(例如联苯)，由1个，2个或3个取代基取代，每个取代基从以下独立的选出，即芳基，取代芳基，杂芳基，卤素，-CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR’，-C(＝O)R，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’，-NRC(＝O)R’或-PO3HR，其中，R和R’是独立的，氢，低级烷基，环烷基，芳基，取代芳基，芳基(低级烷基)，取代芳基(低级烷基)，杂芳基或杂芳基(低级烷基)。优选的芳基自由基含有6至14个碳原子。
“杂芳基”，例如在“杂芳基”和“杂芳基(低级烷基)”中，是指衍生自含有至少5至14个环原子的芳烃自由基，其中1至5个原子是独立地选自N，O或S的杂原子，并且包括单环，缩合杂环，缩合碳环和杂环芳环(例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，嘧啶基，异噁唑基，噁唑基，吲哚基，异苯丙呋喃基，嘌呤基，异喹啉基，蝶啶基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，吡嗪基，喹啉基等)。
“取代杂芳基”是指由1个、2个或3个取代基取代的杂芳基，每个取代基独立的选自烷基，取代烷基，卤素，CF3，硝基，-CN，-OR，-SR，-NRR’，-C(＝O)R，OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-SO2OR，-OSO2R，-SO2NRR’，-NRSO2R’，-C(＝O)NRR’或-NRC(＝O)R，其中，R和R’独立的是氢，低级烷基，取代低级烷基、环烷基，芳基，取代芳基，芳基(低级烷基)，取代芳基(低级烷基)，杂芳基或杂芳基(低级烷基)。在取代杂芳基部分特别优选的取代基包括低级烷基，取代低级烷基，卤化低级烷基，卤素，硝基，-CN，-OR，-SR和-NRR’。
“芳基(低级烷基)”是指一个由一个芳基取代的低级烷基自由基，如前定义。
“取代芳基(低级烷基)”是指一个在芳基部分或自由基的烷基部分，或二者兼有，具有1至3个取代基的芳基(低级烷基)自由基。
“杂芳基(低级烷基)”是指一个由一个杂芳基取代的低级烷基自由基，如前定义。
“取代杂芳基(低级烷基)”是指一个在杂芳基部分或自由基的烷基部分，或二者兼有，具有1至3个取代基的杂芳基(低级烷基)自由基。
“低级烷氧基”是指一个-OR自由基，其中R为低级烷基或环烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“立体异构体”是指共价键排序相同而原子在空间的相对位置不同的化合物。
“内盐”或“两性离子”是通过将羧基的质子转移给氨基氮原子上的孤电子对而形成的。
“互变(异构)体”是指σ键和π键互换位置不同的异构体化合物。化合物间相互平衡。它们也会因所附氢原子位置的不同而不同。
“药学上可接受的赋形剂”是指对于制备药物组合物有用的赋形剂，通常它是安全、无毒和合乎需要的，包括可用于兽医学使用和人类药物学使用的赋形剂。该等赋形剂可以是固体、液体、半固体或气体，如在气溶胶组成的情况下是气体。
“药学上可接受的盐和酯”是指药学上可接受的任何盐和酯，并且具有理想的药理学特性。该等盐包括来自无机酸或有机酸的盐，或无机碱或有机碱的盐，包括无毒或在任一方面不符合需要的氨基酸。适合的无机盐包括以碱金属形成的盐，例如，钠和钾，镁，钙和铝。适合的有机盐包括诸如以氨基碱等有机碱形成的盐，例如，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，特甲醇(tromethamine胺)，氮-甲基葡糖胺等等。该类盐也包括由无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸和烷基酸，以及芳烃磺酸，如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。药学上可接受药学上可接受的酯包括由化合物上羧基、磺酰氧基和膦酰氧基等基团形成的酯，例如，C1-6烷基酯。当存在2个酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可以是单-酸-单-盐或酯或二-盐(di-salt)或酯；同样，如果有2个以上酸性基团存在，则该类基团的部分或全部都可以成盐化或成酯化。
“治疗有效量”是指给哺乳动物治疗疾病所服用的量，该量足以对该疾病的治疗产生效果。
对哺乳动物疾病的“医治”或“治疗”包括(1)防止哺乳动物患病，有患病的可能，但还没有发生或显示疾病的症状；
(2)抑制疾病，例如抑制它的发展，或(3)缓解疾病症状，例如引起疾病的退化。
“疾病”包括动物不健康的状况(包括人类和非人类哺乳动物)，包括不同形式的炎(症)性疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、血管球性肾炎、肠炎、节段性回肠炎、多重硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎，免疫紊乱和移植排异等。
化合物和药学上可接受的盐本发明的第一个实施例提供了化学式(I)或化学式(II)的化合物 其中Y，Z和R1至R12的定义如上。
R9和R10在一起为-(CH2)4-6-，可选择地被下列基团间断一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团，例如包括哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-吗啡酚基和六氢化嘧啶基。
优选的是，Y是O或N-R7。
优选的是，R1是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，或杂环芳基(低级烷基)。
更优选的是，R1是可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，或杂环芳基(低级烷基)。
优选的是，R2是氢，可选取代的低级烷基，环烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9(羧基(低级烷基))，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以可选择地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
更优选的是，R2是可选取代的低级烷基，环烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9(羧基(低级烷基))，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以可选择地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
优选的是，R3是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以可选择地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
更优选的是，R3是可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成的-(CH2)4-6-结构，该结构可以可选择地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
优选的是，R7是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2R9，或-SO2NR9R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)。
优选的是，R8是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R9，-SO2R9，-SO2NR9R10，-NR9SO2R10，或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以可选择地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
优选的是，R4和R5独立的是氢或低级烷基，或在一起为-(CH2)2-4-。更优选的是，R4和R5是独立的，氢或低级烷基。
优选的是，R6是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-SO2R11，或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立地是氢，可选取代的低级烷基，环烷基，环烷基(低级烷基)，芳基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-。
一个特别优选的“取代芳基”是由R13取代和可选择地由最多4个R14s取代的苯基基团，其中R13和R14的定义见化学式Ia和化学式IIa所述。
以上列出的优选范围同样适用于下述化学式Ia和化学式IIa的化合物。
本发明第一个实施例中更为优选的方案是，Y是N-R7并且Z是N，R1是低级烷基，R4和R5是氢，并且R6是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-SO2R11，或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立的是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起为-(CH2)4-6-。
或者是该化合物药学上可接受的盐，可选的是，以单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
更优选的是，R2是-NR9R10，其中R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，苯基，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以可选择地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
本发明第一实施例中另一个更为优选的方案是，Y是N-R7并且Z是N，R1和R8是低级烷基，R2是-NR9R10，R4和R5是氢，并且R6是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-SO2R11，或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立的是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-。
或者是该化合物的药学上可接受的盐，可选的是，以单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
本发明的第二个实施例给出了化学式(Ia)或化学式(IIa)的化合物
其中Y是O，S或N-R7，Z是N或C-R8，R1，R2，R3，R4，R5，R7和R8的定义见第一个实施例，R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16，或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立的是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团可选择的间断。
每个R14独立地选自可选取代的低级烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，羟基，卤素，-CF3，-OR17，-NR17R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)OR18，-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立的是氢，低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，可选取代的杂环烷基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团可选择的间断。
其中n是0至4的整数，或者是该化合物药学上可接受的盐，以单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
其中R13是-OR15，R15是可选取代的低级烷基，比如它可以被-C(＝O)OR19选择性取代，其中R19是氢或低级烷基。
其中R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以选择性地被以下基团间断O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团，这些基团的例子包括哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啡酚基(morpholyl)，和六氢化嘧啶基。
n是立体相容的0至4的整数。术语“立体相容”是指根据取代基的空间要求及其它，限定可行的价键所允许的取代基数目。
优选的是，R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16是独立的，氢，可选取代的低级烷基，链烯基，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团可选择的间断。
更优选的是，R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16是独立的，氢，可选取代的低级烷基，链烯基，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可以被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团可选择的间断。
优选的是，R14是独立地选自可选取代的低级烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，羟基，卤素，-CF3，-OR17，-NR17R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)OR18，-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立的是氢，低级烷基，链烯基，或可选取代的芳基。
优选的是，其中R13不是氢，n是1至2的整数。更优选的是，R13不是氢，n是1。
本发明第二个实施例的另一个更为优选的方案是，Y是N-R7并且Z是N，R1是低级烷基，R2是-NR9R10，其中，R9和R10独立的是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代环烷基，环烷基(低级烷基)，苯基，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团，诸如，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-吗啡酚基和六氢化嘧啶基有选择的间断。
R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，杂环烷基，可选取代的芳基，芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立的是氢，低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或R15和R16在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团可选择的间断。
更优选的是，R4和R5是氢。
最优选的，分别是，1.Y是O，并且R1是低级烷基。
2.Y是N-R7，R7是氢或低级烷基，并且R1是低级烷基。
3.Y是N-R7，并且R7是甲基。
4.Z是N。
5.Z是C-R8，并且R8是氢。
6.R2和R3独立地选自氢，低级烷基，卤素，OR9，-NR9R10，其中R9和R10独立的是低级烷基，取代低级烷基，或取代芳基，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-COOH，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选择的间断。
7.R13是独立地选自卤素，可选取代的芳基，-CF3，-CH3，-CN，-OR15，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，或-CO2H。
8.R14独立地选自卤素，可选取代的低级烷基，-CF3，-OR17，芳基，杂芳基，-NR17R18，-C(＝O)R17，-C(＝O)OR17，-C(＝O)NR17R18，或-CO2H，其中R17和R18独立的是低级烷基，取代低级烷基，或取代芳基，或在一起形成-(CH2)4-6-结构，该结构可被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团有选择的间断。
9.Z是N，R2是4-甲基哌嗪基，R13是3-CF3，并且R14是4-F。
本发明的优选化合物在后面的表1-4中列出。
本发明的化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以以独立的立体异构体或立体异构体的混合物形式存在。在这种情况下，所有的立体异构体也都属于本发明的范围内。本发明化合物也可能以各种互变异构体的形式存在，在这种情况下，所有的互变异构体也都属于本发明的范围内。本发明化合物包括各自孤立的立体异构体和互变异构体，以及这些立体异构体和互变异构体的混合物。
化学式(I)和化学式(II)中的一些化合物能够进一步形成药学上可接受的盐和酯。所有这些形式都被包括本发明的范围内。
化学式(I)和化学式(II)中药学上可接受的碱加成盐包括当母体化合物中存在的酸质子能够与无机碱或有机碱反应时所形成的盐。通常，母体化合物用过量的碱性试剂处理，诸如，氢氧化物，碳酸盐或醇盐，其中含有合适的阳离子。例如Na+，K+，Ca2+和NH4等阳离子，它们存在于药学上可接受的盐中。Na+盐特别有用。因此，药学上可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。也可以用有机碱制备盐，例如，胆碱，二环己基胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，二乙醇胺，葡鲁卡因，N-甲基葡糖胺等等[对于非专有的清单，参见，Berge et al.，“PharmaceuticalSalts”，J Pharma.Sci.661(1997)]。游离酸形式(的化合物)的再生可以通过碱加成盐与酸的接触，并采用常规方法分离而实现。游离酸形式与它们各自盐的形式在某些物性上有所区别，诸如，在极性溶剂中的溶解度。
化学式(I)和化学式(II)中药学上可接受的化合物的酸加成盐包括当那些母体化合物中含有一个碱性基团时可能形成的盐。化合物的酸加成盐在适当的溶剂中配制，通过母体化合物和过量的无毒性无机酸形成，例如无机酸可以是盐酸，氢溴酸，硫酸(生成硫酸盐和硫酸氢盐)，硝酸，磷酸等等，或者无毒有机酸，例如，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，羟基丁二酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，水杨酸，对-甲苯磺酸，己酸，庚酸，环戊烷丙酸，乳酸，邻-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对-氯苯磺酸，萘磺酸、樟脑磺酸，4-甲基-双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，葡糖酸，4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔-丁基乙酸，月桂磺酸，葡糖醛酸，谷氨酸，3-羟基-2-萘甲酸，硬脂酸，己二烯二酸及其它。游离碱形式可以通过酸加成盐与碱的接触来再生，并采用常规方法分离。游离碱形式与它们各自盐的形式在某些物性上有所区别，诸如，在极性溶剂中的溶解度。
同时本发明实施例中也包括氨基酸盐，精氨酸盐或酯(arginate)和类似物，葡糖酸盐(或酯)，半乳糖醛酸盐或酯[参见Berge，supra(1997)]。
本发明的一些化合物可以形成内盐或两性离子。
本发明的某些化合物也可以以不溶的形式或溶解的形式存在，包括水合形式，均属本发明的范畴。
本发明的某些化合物也可以以一种或多种固体或晶相或多晶型物的形式存在，该类多晶型物的生化活性或该类多晶型物的混合物也属于本发明的范畴。
药物组合物本发明的第三个实施例提供了药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的赋形剂和有效治疗剂量的本发明中的至少一种化合物。
本发明化合物的药物组合物或其衍生物，可以以溶液的形式或用于肠胃外给药的冻干粉末的形式进行配制。使用前可向粉末中加入合适的稀释剂或其它药学上可接受的载体。液体配方通常是缓冲、等渗(压)的、水性溶液。合适的稀释剂有常规的等渗盐溶液、水中含5％的右旋糖或缓冲醋酸钠或醋酸胺溶液。该配方尤其适合肠胃外给药，但也可口服。适宜的添加赋形剂包括聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、氧化纤维素、金合欢、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。
可选择的是，这些化合物可以是胶囊包被的、片剂的、或在乳化液中配制的、或为口服糖浆的形式。为了加强或稳定化合物或有利于化合物的制备，可以加入药学上可接受的固态或液态的载体。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐、醇、或水。固态载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、石膏粉、硬酯酸镁或硬酯酸、滑石、果胶、金合欢、琼脂、或凝胶。载体也包括持续释放物质(缓释剂)诸如丙三基一硬酯酸或丙三基二硬酯酸等物质本身或它们与蜡的混合物。固体载体的量各不相同，但是，优选的是每一剂量单位在约20mg至1g之间。
药物配制遵循传统的药物制备方法，制备片剂时涉及研磨、混合、成粒和成型；或制备硬凝胶胶囊时涉及研磨，混合和填充工序。当使用液态载体时，药物制剂为糖浆、甘香酒剂、乳液、或水合或非水合悬浮形式。对于这种液体配方，可直接服用P.O.或装填入软凝胶胶囊后服用。
合适的药物组合物的一些实例的说明见示例27-29。
一般，本发明的药物组合物以带有标签的容器包装，标签上标明该药物组合物在治疗诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肠炎、节段性回肠炎、多重硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎和移植排异，或一种慢性或急性免疫失调症，或这些疾病的综合症时的使用方法。
使用方法本发明的第四个实施例给出了一个治疗慢性或急性炎性疾病诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肠炎、节段性回肠炎、多重硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎，或慢性或急性免疫失调，或所需实施的哺乳动物移植排异等疾病方面的治疗方法，包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的、化学式(I)和化学式(II)中的至少一种化合物或药学上可接受的盐或酯。
本发明的化合物会抑制体外人体MCP-1诱发的人体单核细胞系(THP-1细胞)的趋化性(chemotaxis)。该抑制效果也能在体内观察到。事实上，小鼠的巯基乙酸-诱发炎性模型显示，该化物可降低单核细胞的渗入。
通过几种动物的炎症性模型，已经发现本发明的化合物可以阻止疾病的突发或缓解症状。例如，在肾炎的反-胸腺嘧啶-1抗体-诱发模型中，化合物抑制了单核细胞补充进肾小球；在大鼠的辅助关节炎模型中，化合物减轻了爪的肿胀；在猫的心瓣手术后再狭窄模型中，化合物抑制了气囊(ballon)损伤后新内膜增生；在脱辅基E缺乏的小鼠动脉粥样硬化模型中，化合物降低了主动脉瘘的病灶量。
在特定例子中所证实的本发明化合物可以阻断单核细胞迁移并且阻止或改善炎症的能力表明，它们在治疗和管理与畸变白细胞复原有关的疾病状态时，是有用的。
通过结合疗法，使用本发明化合物治疗炎症性和自体免疫性疾病，也包括结合普通的消炎药物、细胞因子(cytokines)、或免疫调解剂来给哺乳动物服用本发明化合物。
因此本发明的化合物被用来抑制需要治疗的患者体内白细胞的迁移。治疗方法包括口服或肠胃外给药有效剂量的本发明选定化合物，优选的是，该化合物分散在药物载体中。活性成分的计量单位通常选定在0.01至1000mg/kg的范围内，优选的是在0.01至100mg/kg的范围内，更优选的是在0.1至50mg/kg的范围内，但是也可以由本领域内的技术人员根据患者的服用方式、年龄和身体状况来确定该范围。对于急性或慢性疾病而言，每日服用的剂量单位可以相差1至10倍。按照本发明使用本发明化合物，未见不可接受的毒性效果。
本发明化合物可以按任何适合于治疗对象和其状态特征的方式来给药。给药方式包括但不限于注射给药，包括静脉内、腹膜内、肌肉和皮下注射，通过局部应用鼻腔喷雾、栓剂等进行跨粘膜或跨表皮传送，或者口服。可选配方可以是脂质体配方、乳液配方、为通过粘膜给药而设计的配方、或跨表皮配方。这些服用方法的每一种合适配方都可在文献中查到，例如，“RemingtonThe science andPractice of Pharmacy”，A.Gennaro，ed.，20thedition，Lippincott，Wilkins，Philadelphia，PA。
实施例以下实施例说明了本发明化合物的制备、性能和治疗应用。这些实施例不是为了限制本发明的范围，但足以表明如何制备和使用本发明化合物。
本发明化合物的制备一般方法本发明化合物的制备可以采用以下一般方法。
制备这些化合物所使用的起始原料和试剂可以从商业供货商诸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，Sigma(St.Louis，MO)获得，或者遵照文献所述方法，以本领域技术人员熟知的方法来制备，例如参见文献Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，vols.1-17，John Wiley andSons，New York，NY，1991；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，vols.1-5 and supps.，Elsevier Science Publishers，1989；OrganicReactions，vols.1-40，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March J.Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley and Sons，New York，NY；and LarockComprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989。
某些情况下，可以引入保护基团，并且在最后除去。例如，在Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Second Edition，John Wiley and Sons，New York，New York，1991中描述了氨基、羟基和羧基等适合的保护基团。通过使用LarockComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，1989中所述的许多不同的试剂可以达到羧酸活化的目的。
应用沉淀、过滤、蒸馏、结晶和色谱等常规方法分离和提纯本发明中的起始原料、中间体和化合物。这些化合物的特征可以通过包括利用物理常数和分光镜等传统方法在内的手段来描述。
通常，化学式I或化学式II的化合物的制备方法如下 其中Y，Z和R1-R6的定义见第一实施例。
所述方法包括(a)化学式Ib或IIb的化合物 与化学式为R6-N＝C＝O的化合物在足以生成化学式I或化学式II化合物的条件下接触，其中R4和R5均为氢；或
(b)化学式Ic或IIc的化合物 其中X为卤素、硝基、-CN，或-OR9，与化学式为R2-H的化合物在足以生成化学式I或化学式II化合物的条件下接触；或(c)化学式Ib或IIb的化合物 与卤仿试剂和化学式为 的化合物在足以生成化学式I或化学式II化合物的条件下接触，其中R4为氢；或(d)以本领域技术人员熟知的方式制备化学式I或化学式II化合物的取代基(化合物)；或
(e)化学式I或化学式II化合物的游离碱与酸反应生成药学上可接受的加成盐；或(f)化学式I或化学式II化合物的酸加成盐与碱反应生成相应的游离碱；或(g)化学式I或化学式II化合物的盐转化成化学式I或II化合物的另一种药学上可接受的盐；或(h)以任意比例溶解化学式I或化学式II化合物的外消旋混合物以生成它的立体异构体。
上述步骤(a)，可以在一个温度提高的有机溶剂或溶剂混合物的存在下进行。所述的有机溶剂可以是甲苯，并且反应可以在回流条件下完成。
上述步骤(b)，可以使用在无机溶剂中化学式为R2-H的化合物的盐进行。所述的盐可以是锂、钠或钾盐。
上述步骤(c)，可以在温度提高的有机溶剂或溶剂混合物的存在下进行。卤仿试剂可以是化学式为A-(CO)-B的化合物，其中，A和B独立地是合适的离去基团，例如卤素、-COCl，-COBr和类似物。步骤(c)中采用的卤仿试剂和有机溶剂分别是草酰氯和THF，反应可以在50℃以上的加热条件下进行。
可以按如下实施例进一步合成本发明的化合物。这些实施例仅仅阐述了合成本发明化合物的一些方法，参照这里披露的内容，本领域技术人员可以对这些实施例进行各种改进并提出建议。
方法A 本发明酰基脲化合物的制备可以从芳基羧基酰胺和异氢酸盐的反应开始。芳基羧基酰胺和异氢酸盐起始原料可以通过各种不同的商业化采购获得，例如从Aldrich Chemical公司，supra，或者按照以上引用文献中所述的步骤，通过文献中已知的标准步骤制备。异氢酸盐的制备也可按照以下实施例所述的步骤进行制备。通常，在有机溶剂或合适的有机溶剂混合物中用芳基异氢酸盐对芳基羧基酰胺进行处理。优选的是，有机溶剂为甲苯。根据所选溶剂中化合物的溶解度不同，羧基酰胺和异氢酸盐可以形成溶液或悬浮液。羧基酰胺和异氢酸盐可以以一定的化学计量比(1∶1)加入，或者异氢酸盐稍微过量，例如过量1.01倍至2倍，但通常过量1.01倍至1.2倍左右。一般，异氢酸盐加入到羧基酰胺的甲苯悬浮液中，加热生成混合物直至确定反应完成。在约10℃至约150℃下加热反应混合物，优选的是，在惰性气体如氮气下，在约40℃至约120℃下加热，或者反应混合物在混合物回流温度下维持。允许反应在大约10分钟至24小时之内充分进行。优选的是，加热反应直至有回流，直到反应完成为止，大约需要6至24小时。
降低反应混合物温度，用传统的技术生成沉淀的酰基脲。一般采用过滤的方法对产品过滤。沉淀的固体可以用一种溶剂或一系列溶剂过滤、洗涤和分离，无需进一步提纯。优选的是，沉淀的酰基脲可以采用甲苯和甲醇的混合物，然后采用酯进行洗涤，产品在真空下干燥。如果需要，可以采用传统的技术对酰基脲进一步提纯，例如采用本领域中已为人们所知的传统方法结晶。可选的是，按照本步骤制备的酰基脲在离析和/或提纯前，或结晶后可以转化为相应的盐。
方法B 也可以通过芳基羧基酰胺与胺的缩合反应制备酰基脲。可通过相应的羧酸制备羧基酰胺或者通过商业采购获得。取决于希望的胺的取代，可选的是，被取代的一个取代基是胺保护基团，如果需要，可以在随后的步骤中脱除保护基团。过程的第一步，用卤仿试剂处理在合适的质子惰性(无质子)溶剂中的羧基酰胺化合物，从而形成相应的碳酰氯羧基酰胺衍生物。通常，质子惰性溶剂为二氯甲烷，甲苯，2-甲基四氢呋喃或THF，卤仿试剂为草酰氯。优选的是，质子惰性溶剂为THF。草酰氯最好过量，例如在1.1至3.0当量之间，通常是约大于1.5当量的羧基酰胺。一般，反应在惰性气体下完成，在50℃至175℃下加热混合物15分钟至24小时直到反应完成为止。通常，在氮气下加热反应直至有回流2至16小时，然后冷却到室温。通过旋转蒸发或蒸馏在真空下脱除溶剂，然后将生成的碳酰氯羧基酰胺与伯胺或仲胺缩合。与胺的缩合可通过在惰性气体下，在0℃至20℃下，优选的是在0℃至5℃下，向质子惰性溶剂如THF中加入胺溶液来完成。如果卤仿反应和随后的缩合反应是在同样的溶剂下进行的，则溶剂脱除步骤可以取消。优选的是，反应在0℃至5℃下进行1至24小时，直至反应完成为止。在减压下经浓缩脱除溶剂，用传统的方法如过滤、用溶剂洗涤粗产品，然后在真空下干燥进行酰基脲的分离。
方法C 酰基脲的制备也可以先从胺或苯胺衍生物与一个光气当量进行的缩合反应开始，然后与羧基酰胺进行的缩合反应来完成。通常，一种苯胺或苯胺衍生物溶液和在四氯乙烷或其它合适的有机溶剂中的三光气反应，在惰性气体下于25℃至80℃搅拌2至12小时直至反应完成为止。在减压下除去溶剂，残余物溶解在质子惰性溶剂中，如甲苯，生成的混合物用羧基酰胺处理。混合物被加热到大约50℃至150℃，优选的是大约75℃至115℃。加热反应混合物直至有回流2至24小时，直到反应完成，并允许降温到室温。沉淀的固体通过诸如过滤的传统方法被离析。然后用适当的溶剂或溶剂混合物洗涤过滤的固体。通常，用甲苯，甲醇，然后用酯洗涤固体，洗涤过的产品在真空下干燥从而得到相应的酰基脲。
方法D 本发明中胺取代芳基酰基脲的制备可先从芳基卤与胺反应生成相应的芳基卤酰基脲开始。优选的是，芳基卤为芳基氯，它可以通过以上所述的一个或多个方法制备，或者通过文献中用于制备这些化合物所已知的标准方法进行制备。一般，酰基脲溶解在有机溶剂或合适的有机溶剂混合物中。优选的是，有机溶剂为四氢呋喃。根据所选溶剂或溶剂混合物中化合物的溶解度不同，芳基酰胺和胺可以以溶液或悬浮的形式化合。芳基酰胺和胺可以以一定的化学计量比(1∶1)加入，或者胺稍微过量，例如过量1.01倍至20倍，但通常过量约1.01倍至10倍左右。一般，胺加入到四氢呋喃的酰基脲中，生成的混合物在约0℃至溶剂的回流温度下进行搅拌，优选的是，在约10℃至约50℃下，最优选的是，在惰性气体如氮气下，于大约室温下进行。反应混合物温度维持在反应温度下直到反应完成为止。允许反应在大约10分钟至48小时之内充分进行。优选的是，反应在室温下搅拌约5小时。当反应结束时，用传统的方法离析生成的产物。通常，在减压下经蒸发脱除溶剂和过量的胺，残余物悬浮在溶剂中。优选的是，溶剂为水。用水或合适的溶剂过滤和洗涤悬浮物和固体，然后用传统的方法离析和干燥。
方法E 本发明中环状酰基脲按照文献中已知的方法制备。一种方法包括酰基脲氮与烷基化剂的烷基化反应，烷基化剂通常用以上X-(CH2)2-4-Y表示，其中X和Y是离去基团，可以相同或不同。文献中已知的离去基团包括卤化物，甲基磺酸盐，三氟甲基磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，对-溴甲苯磺酸盐，对-硝基甲苯磺酸盐等等。具有代表性的烷基化试剂包括1，2-二溴乙烷，1，3-二溴乙烷，1，3-二溴丙烷以及相应的磺酸盐和混合卤化磺酸盐。通常，用碱(Base)处理有机溶剂或溶剂混合物中的酰基脲。优选的是，碱为无机碱如氢化钠，或有机碱如二甲基亚砜和氢化钠。优选的是，溶剂为极性、质子惰性溶剂如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甘醇或该等溶剂的混合物。通常，在大约0℃至大约25℃下，酰基脲的溶液或悬浮液被慢慢加入到有机溶剂的碱中，生成的混合物搅拌大约10分钟至5小时，优选的是约30分钟。加入烷基化试剂，搅拌混合物直至认为反应结束。两种脲氮的烷基化可以单独一步完成，或通过部分烷基化产品与相同或不同的碱曝露分两步顺序完成。然后用溶剂，优选的是水进行急冷反应，混合物用有机溶剂多次萃取。优选的萃取溶剂为二氯甲烷。化合的有机萃取物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到产品，应用文献中已知的标准条件对产品提纯。通过硅胶色谱在有机溶剂混合物如醋酸乙酯和石油醚中进行提纯。
实施例1N-(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(4-氯苯)氨基]羧基}羧基酰胺(39)的合成。
草酰氯(4.5ml 2M的二氯甲烷溶液)被逐滴加到搅拌的无水氯甲烷(14ml)中的4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸(0.98g)悬浮液中，接着滴加4滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。释放出气体后，再滴加4滴DMF，重复该过程3次以上。混合物在室温下搅拌45分钟，过滤除去微量的不溶物，减压下蒸发溶剂。在高真空度下干燥残余物1小时，在冰浴中冷却，用氢氧化胺处理(水中28％NH3，20ml)(注意！放热反应)。混合物在0℃下搅拌30分钟，室温下再搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤，真空下干燥得到白色粉末状羧基酰胺。
草酰氯(1.4ml 2M的二氯甲烷溶液)被逐滴加到无水氯甲烷(5ml)的4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸(0.41g)悬浮液中。在回流下加热混合物15小时，然后冷却至室温。减压下蒸发溶剂，残余物溶解在无水THF(6ml)中。该溶液等分部分(1.5ml)逐滴加到无水THF(2ml)的冰冷4-氯苯胺(57mg)溶液中。撤去冰浴，混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤收集沉淀固体，用二氯甲烷和甲醇洗涤，真空下干燥得到白色粉末状N-(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(4-氯苯)氨基]羧基}羧基酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，4.02(s，3H)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，2H，J＝8.7Hz)，8.69(s，1H)，10.47(s，1H)，11.37(s，1H)。MS(API-CI)m/z 340，342，344。
实施例2N-{[(3，4-二氯苯)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(2)的制备。
4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸(2.00g)的悬浮液与锌粉(1.74g)在醋酸(40ml)中于80℃加热1.5小时。混合物冷却至室温，慢慢地倾倒至5N的氢氧化钠冰冷的溶液中(160ml)，并过滤。滤液在冰浴中冷却，并用浓盐酸酸化至PH4。沉淀物经过滤、水洗，以及在高度真空条件下干燥。固体再次悬浮在无水二氯甲烷(20ml)中，并用在二氯甲烷(3.6ml)中的2M草酰氯溶液处理，接着用无水DMF(0.1ml)处理。混合物在室温下搅拌1小时，过滤，减压下浓缩滤液。残余物在冰浴中冷却并且用28％的氢氧化胺溶液缓慢处理。悬浮液从冰浴中除去，室温下搅拌1小时，并过滤。固体用水洗涤并在真空下干燥生成灰白色1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。该羧基酰胺(0.13g)在无水二氯甲烷(5ml)中的悬浮液也是用在二氯甲烷(0.5ml)中的2M草酰氯溶液处理，混合物在和缓回流下加热15小时。减压下除去溶剂，残余物溶解在无水THF(1.2ml)中。加入该溶液等分部分(0.4ml)至无水THF(0.7ml)的3，4-二氯苯胺(36mg)冰冷溶液中。撤走冰浴，混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀固体，用二氯甲烷和MeOH洗涤，真空下干燥，得到标题所述的白色固体状化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，4.02(s，3H)，7.56-7.63(m，2H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，10.92(s，1H)，11.28(s，1H)。MS(ESI)m/z 376，378，380。
实施例3乙酸2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酯(34)。
1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺(0.35g)悬浮在无水二氯甲烷(10ml)中，并用在二氯甲烷(1.8ml)中的2M草酰氯溶液处理。悬浮液在和缓回流下加热15小时，冷却至室温，减压下除去溶剂。残余物溶解在无水THF(7ml)中。加入该溶液等分部分(2ml)至THF(0.5ml)的4-氨基-2-(三氟甲基)苯酚(93mg)冰冷溶液中。撤走冰浴，反应混合物在25℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀固体，用二氯甲烷洗涤，高真空度下干燥。固体再次悬浮在丙酮-DMF(8ml∶0.8ml)中，用碳酸钾(0.18g)和溴乙酸乙酯(0.15ml)处理。悬浮液回流加热2小时，冷却至室温，减压下浓缩。残余物用水处理(3ml)，过滤生成的固体，用水和丙酮洗涤，高真空度下干燥得到题目所述的白色固体状化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.99(s，3H)，4.14-4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.03(d，J＝9.7Hz，1H)，7.52-7.60(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，9.22(d，J＝1.6Hz，1H)，12.12(s，1H)。MS(ESI)m/z 480。
实施例4乙酸2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基]钠(35) 在DMF(3ml)中的乙酸2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酯(0.11g)溶液用5N氢氧化钠溶液(1.6ml)处理。混合物在室温下搅拌1.25小时，然后在减压下浓缩。用水(4ml)处理残余物，过滤，滤液在冰浴中冷却，并用浓盐酸酸化至pH4。过滤收集沉淀固体，用水洗涤，高真空度下干燥。这部分物质在水(5ml)中悬浮，并用5N氢氧化钠溶液(27μL)处理。混合物被超声处理(sonicated)，过滤，冷冻干燥滤液，生成标题所述化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H)，3.99(s，3H)，4.17(s，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.47(brd，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.79(d，J＝1.6Hz，1H)，9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，11.50(brs，1H)。MS(ESI)m/z 450。
实施例5N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(4-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(43)。
在THF(5ml)中的(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(0.050g)悬浮液溶解在N，N二异丙基乙基胺(DIPEA)和水(4ml)的1∶3混合物中。溶液在室温下搅拌24小时，浓缩，在3∶1 EtOAc-MeOH的硅胶洗脱下，用柱色谱提纯残余物得到白色粉末状标题所述化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，3.75(s，3H)，7.45(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.81(m，1H)，8.11(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，11.51(br s，1H)。MS(ESI)m/z 410。
实施例6(1，3-二甲基-4-吗啉-4-吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(65)。
在DMF(15ml)中的4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸(450mg)和吗啉(870mg)的溶液在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩。用水(10ml)处理残余物，过滤产生的固体，用水洗涤，高真空度下干燥。固体悬浮在无水二氯甲烷(20ml)中，并用草酰氯(1.0ml)和无水DMF(0.1ml)处理。混合物在室温下搅拌1小时，滤液在减压下浓缩。残余物在冰浴中冷却，慢慢用THF(20ml)的饱和氨溶液处理。悬浮液从冰浴撤去，在室温下搅拌1小时并过滤。用水洗涤固体，并在高真空度下干燥，得到白色粉末状1，3-二甲基-4-吗啉-4-吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸酰胺。这部分物质(0.33g)溶解在热甲烷(30ml)中并共沸1小时。溶液冷却至室温，用4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.27g)处理。混合物回流16小时，然后冷却至室温。过滤沉淀的固体，用甲苯洗涤，在高真空度下干燥，得到题目所述的白色粉末状化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.27(m，4H)，3.80(m，4H)，3.93(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.13(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，10.72(s，1H)，11.34(s，1H)。MS(ESI)m/z 479。
实施例7(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(45)。
4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺(0.10g)在热甲苯(30ml)中溶解，并共沸1小时。溶液冷却至室温并与4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.10g)反应。混合物回流16小时，然后冷却至室温。过滤沉淀的固体，用甲醇洗涤，在高真空度下干燥，得到白色粉末状(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺。这部分物质(0.050g)溶解在THF(10ml)中，并与(2-氨乙基)二甲基胺(0.10g)反应。混合物在室温下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。用水(10ml)处理残余物，过滤产生的固体，用水洗涤，高真空度下干燥。这部分物质在水(5ml)中悬浮，并用1N的盐酸溶液(100μL)处理。混合物被超声波处理(sonicated)，过滤，冷冻干燥滤液得到白色粉末状(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺盐酸。1HNMR(DMSO-d6)δ2.22(s，6H)，2.53(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(s，3H)，3.62(t，J＝5.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，7.50(dd，J＝10.3，9.5Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.86(m，1H)，8.09(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，10.74(s，1H)，10.97(br s，1H).MS(ESI)m/z 480。
通过前述方法制备以下其它化合物[4-(二甲基氨基)-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(44)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.04(s，6H)，3.90(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.11(dd，J＝3.6，2.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，10.79(s，1H)，11.18(s，1H)。MS(ESI)m/z 437。
盐酸化(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(46)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.69(s，3H)，2.79(d，J＝4.4Hz，6H)，3.40(m，2H)，3.83(m，2H)，3.89(s，3H)，7.52(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.65(br s，1H)，7.88(m，1H)，8.08(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，10.67(br s，1H)，10.73(s，1H)，11.13(s，1H)。
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(47)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，6H)，2.53(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59(s，3H)，3.04(s，3H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.14(dd，J＝3.6，2.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，10.99(s，1H)，11.99(s，1H)。MS(ESI)m/z 494。
(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(49)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.77(m，2H)，2.14(s，6H)，2.36(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(s，3H)，3.45(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.08(m，1H)，8.41(s，1H)，10.78(br s，1H)。MS(ESI)m/z 494。
{4-[双(2-羟乙基)氨基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(51)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.52(m，4H)，3.62(m，4H)，3.92(s，3H)，5.12(br s，2H)，7.53(dd，J＝9.9，8.9Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.20(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，10.86(s，1H)，11.31(br s，1H)。MS(ESI)m/z 497。
{1，3-二甲基-4-[甲基(1-甲基吡啶-3-基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(53)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.97(m，2H)，2.22(s，3H)，2.28(m，1H)，2.54(m，1H)，2.58(s，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.24(m，1H)，7.50(dd，J＝10.3，9.5Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.12(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，10.7(br s，1H)，11.4(br s，1H)。MS(ESI)m/z 506。
{4-[(4-氨基环己基)氨基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(55)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.83(m，8H)，2.63(s，3H)，3.18(m，1H)，3.88(s，3H)，4.08(m，1H)，7.52(m，1H)，7.88(m，1H)，8.10(m，1H)，8.57(s，1H)，10.6(br s，1H)，10.9(br s，1H)。MS(ESI)m/z 506。
{1，3-二甲基-4-[(全氢化吡咯-7a-基甲基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(57)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.81(m，8H)，2.59(s，3H)，2.85-3.03(m，2H)，2.93(d，J＝6.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，7.48(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.82(m，1H)，8.10(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.9(br s，1H)。MS(ESI)m/z 532。
{1，3-二甲基-4-[(2-全氢化吡咯-7a-基乙基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(59)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.78(m，10H)，2.57(m，2H)，2.60(s，3H)，2.90(m，2H)，3.33(t，J＝6.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.12(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，10.82(br s，1H)，11.52(s，1H)。MS(ESI)m/z 546。
盐酸化{1，3-二甲基-4-[(2-全氢化吡咯-7a-基乙基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(60)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.18(m，10H)，2.65(s，3H)，3.08(m，2H)，3.59(m，2H)，3.90(s，3H)，7.51(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.01(br s，1H)，8.07(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.58(br s，1H)，11.71(s，1H)，11.11(s，1H)。
(1，3-二甲基-4-哌啶基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(64)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，2H)，1.71(m，4H)，2.62(s，3H)，3.24(m，4H)，3.92(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.12(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.71(s，1H)，11.31(s，1H)。MS(ESI)m/z 477。
(1，3-二甲基-4-哌嗪基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(66)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，2.93(m，4H)，3.23(m，4H)，3.92(s，3H)，7.51(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.12(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，10.7(br s，1H)，11.3(br s，1H)。MS(ESI)m/z 478。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(84)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，2.55(m，4H)，2.62(s，3H)，3.29(m，4H)，3.93(s，3H)，7.51(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.12(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，10.71(s，1H)，11.32(s，1H)。MS(ESI)m/z 492。
盐酸化[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(85)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H)，2.86(d，J＝4.4Hz，3H)，3.31(m，2H)，3.51(m，6H)，3.95(s，3H)，7.52(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.11(m，1H)，8.44(s，1H)，10.48(br s，1H)，10.74(s，1H)，11.38(s，1H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(99)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(t，J＝6.9Hz，3H)，2.41(q，J＝6.9Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.62(s，3H)，3.31(m，4H)，3.93(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.13(dd，J＝6.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.72(s，1H)，11.31(s，1H)。MS(ESI)m/z 506。
盐酸化[4-(4-乙基哌嗪基)-1，3-二甲基-吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(100)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝7.3Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.17-3.35(m，4H)，3.45-3.61(m，6H)，3.95(s，3H)，7.52(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.11(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，10.29(br s，1H)，10.74(s，1H)，11.39(s，1H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基){4-[4-(2-羟乙基)哌嗪基]-1，3-二甲基-吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}羧基酰胺(101)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(t，J＝5.9Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.63(m，4H)，3.28(m，4H)，3.53(m，2H)，3.92(s，3H)，4.38(br s，1H)，7.51(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.13(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.7(br s，1H)，11.3(br s，1H)。MS(ESI)m/z 522。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(103)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，3.36(m，4H)，3.43(m，4H)，3.94(s，3H)，6.81(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，7.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.12(dd，J＝6.3，2.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，10.72(s，1H)，11.38(br s，1H)。MS(ESI)m/z554。
{1，3-二甲基-4-[4-苯基哌嗪基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(104)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.59(m，3H)，2.61(s，4H)，3.29(m，4H)，3.55(s，2H)，3.92(s，3H)，7.24-7.33(m，5H)，7.50(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.13(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.69(s，1H)，11.29(s，1H)。MS(ESI)m/z 568。
4-氨基-1-{5-[N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]-1，3-二甲基-吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}氯化吡啶嗡(106)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，4.10(s，3H)，7.04(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.01(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.36(d，J＝7.3Hz，2H)，8.80(br s，2H)，9.06(s，1H)，10.4(br s，1H)，11.4(br s，1H)。MS(ESI)m/z 486。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(107)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63(s，3H)，2.70(m，4H)，3.54(m，4H)，3.91(s，3H)，7.50(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.12(m，1H)，8.36(s，1H)，10.75(s，1H)，11.22(s，1H)。MS(ESI)m/z 506。
盐酸化[1，3-二甲基-4-(4-甲基(1，4-重氮全氢化epinyl))吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(108)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.32(m，2H)，2.65(s，3H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.52-3.69(m，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.94(s，3H)，7.52(dd，J＝9.9，9.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.13(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.74(br s，1H)，10.76(s，1H)，11.30(s，1H)。
实施例8盐酸化(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(116)。
5-氨基-1，3-二甲基吡唑-4-甲醛(carbaldehyde)(6.15g)的氰基乙酸乙酯(10ml)溶液在185℃搅拌3小时。反应混合物降至室温。过滤沉淀固体，用醋酸乙酯洗涤，在高真空度下干燥得到白色粉末状6-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-腈。
该物质(2.18g)溶解在二氯苯基膦酸(10ml)中，在150℃搅拌17小时。溶液降至室温，并倾倒至水中，用醋酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥。减压下蒸发溶剂得到白色固体。该物质(2.16g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，室温下加入二甲基氨乙基甲基氨(10.6ml)，混合物加热回流20小时。反应混合物降至室温，用醋酸乙酯萃取。萃取液用Na2SO4干燥，减压下蒸发得到棕色油状的6-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-腈。该物质(2.96g)在浓H2SO4(10ml)中溶解。混合物在60℃搅拌15小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，用二氯甲烷萃取。萃取液用NaCL溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发。通过重结晶从醋酸乙酯和己烷的混合物中提纯残余物，得到白色固体状的6-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。该物质(0.150g)溶解在热甲苯(20ml)中，共沸2小时。溶液冷却至室温，与4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.180g)反应。混合物回流2天，然后冷却至室温。减压下蒸发溶剂。残余物用柱色谱(醋酸乙酯)提纯，得到白色固体酰基脲。该部分物质(52mg)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中并用1N盐酸溶液(1.0ml)处理。冷冻干燥混合物得到白色固体的盐酸化(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，2.41(s，3H)，2.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，7.49(m，1H)，7.87(m，1H)，8.10(m，1H)，8.26(s，1H)，10.82(br s，1H)。
实施例9盐酸化{6-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(120)。
6-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-腈(0.911g)在浓H2SO4(3.0ml)中溶解，在40℃搅拌24小时。溶液倾倒至冰水中，过滤沉淀固体，用水洗涤，在高真空度下干燥得到白色固体6-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。该部分物质(0.122g)溶解在DMF(2.0ml)中。溶液中加入盐酸化2-氯三乙基氨(0.192g)和碳酸钾(0.304g)。反应混合物在60℃搅拌18小时。反应混合物倾倒至水中，用醋酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤萃取液，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发萃取液得到白色固体6-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。该部分物质(0.059g)溶解在热甲苯(10ml)中，共沸2小时。溶液冷却至室温。溶液中加入4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.098g)。混合物回流加热23小时，然后冷却至室温。减压下蒸发溶剂，残余物用柱色谱(醋酸乙酯)提纯。该部分物质(20mg)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中并用1N盐酸溶液(1.0ml)处理。冷冻干燥混合物得到白色固体盐酸化{6-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(m，8H)，2.49(s，3H)，3.61(m，2H)，3.93(s，3H)，4.85(m，2H)，7.51(m，1H)，7.86(m，1H)，8.08(m，1H)，8.52(s，1H)，10.24(br s，1H)，10.80(d，J＝4.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z 511(M+H)，509(M-H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(6-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(109)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，3.69(s，3H)，7.69(t，J＝10.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，8.10(m，1H)，8.50(s，1H)，11.27(s，1H)，14.60(br s，1H)。MS(ESI)m/z 412(M+H)，410(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(110)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(d，J＝6.0Hz，6H)，2.48(s，3H)，3.90(s，3H)，5.53(m，1H)，7.50(t，J＝9.6Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.11(m，1H)，8.62(s，1H)，10.48(br s，1H)，10.75(br s，1H)。MS(ESI)m/z 454(M+H)，452(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(111)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，3.93(s，3H)，5.60(s，2H)，7.31-7.41(m，3H)，7.49(t，J＝9.6Hz，1H)，7.58(d，J＝6.8Hz，2H)，7.85(m，1H)，8.07(m，1H)，8.58(s，1H)，10.63(br s，1H)，10.71(br s，1H)。MS(ESI)m/z 502(M+H)，500(M-H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(6-甲氧基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(112)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，3.91(s，3H)，4.10(s，3H)，7.50(t，J＝9.6Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.09(m，1H)，8.55(s，1H)，10.62(br s，1H)，10.75(br s，1H)。MS(ESI)m/z 426(M+H)，424(M-H)。
(1，3-二甲基-6-吗啉-4-基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(113)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，3.34(m，4H)，3.75(m，4H)，3.87(s，3H)，7.50(t，J＝9.6Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.10(m，1H)，8.39(s，1H)，10.69(br s，1H)，11.14(br s，1H)。MS(ESI)m/z 481(M+H)，479(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(114)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，3.03(s，6H)，3.82(m，4H)，2.98(s，3H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，7.49(t，J＝9.6Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.10(m，1H)，8.22(s，1H)，10.76(br s，1H)，11.05(br s，1H)。MS(ESI)m/z 439(M+H)，437(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(115)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，2.80(m，3H)，3.12(m，2H)，3.48(t，J＝11.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，7.51(t，J＝9.6Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.09(m，1H)，8.41(s，1H)，10.74(br s，1H)，11.00(br s，1H)。
盐酸化{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(117)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(s，3H)，2.88(s，6H)，3.60(m，2H)，3.93(s，3H)，4.86(m，2H)，7.51(t，J＝9.6Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.10(m，1H)，8.55(s，1H)，10.42(br s，1H)，10.70(br s，1H)，10.78(br s，1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)，481(M-H)。
盐酸化{6-[2-(二甲基氨基)异丙基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(118)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，2.49(s，3H)，2.90(s，6H)，3.48-3.59(m，2H)，3.93(s，3H)，5.84(m，2H)，7.51(t，J＝9.6Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.10(m，1H)，8.55(s，1H)，10.02(br s，1H)，10.65(s，1H)，10.73(s，1H)。MS(ESI)m/z 497(M+H)，495(M-H)。
盐酸化{6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(119)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(m，2H)，2.49(s，3H)，2.73(s，1H)，2.78(s，5H)，3.48-3.59(m，2H)，3.92(s，3H)，4.58(t，J＝5.0Hz，2H)，7.51(t，J＝9.6Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.10(m，1H)，8.55(s，1H)，10.11(br s，1H)，10.62(s，1H)，10.79(s，1H)。MS(ESI)m/z 497(M+H)，495(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(121)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.05(m，2H)，2.49(s，3H)，3.12-3.18(m，2H)，3.68(m，2H)，3.93(s，3H)，4.85(t，J＝4.8Hz，2H)，7.51(t，J＝9.6Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.09(m，1H)，8.53(s，1H)，10.63(br s，1H)，10.62(d，J＝3.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 509(M+H)，507(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(122)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(br s，1H)，1.67-1.78(m，5H)，2.49(s，3H)，3.04(br s，2H)，3.57(br s，4H)，3.93(s，3H)，4.87((br s，2H)，7.53(t，J＝9.6Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.09(m，1H)，8.54(s，1H)，10.17(br s，1H)，10.78(s，1H)，10.82(s，1H)。MS(ESI)m/z 523(M+H)，521(M-H)。
实施例10N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(123)。
1-甲基-3-苯基吡唑-5-氨基(3.46g)与二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙烷-1，3-dioate(4.33g)的混合物在120℃下搅拌加热3小时，然后在减压下蒸发反应生成的乙醇。残余物用己烷(50ml)处理，过滤沉淀固体，己烷洗涤，高真空度下干燥。固体溶解在氯氧化磷(20ml)中，加热回流14小时，减压下浓缩反应混合物。残余物用水(50ml)处理，过滤生成的固体，用水洗涤，在高真空度下干燥得到1-甲基-3-苯基-4-氯-吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
固体溶解在醋酸(20ml)中，与锌(2.00g)在80℃下反应60分钟。过滤除去锌，减压下浓缩滤液。残余物溶解在乙醇(30ml)中，用5N氢氧化钠溶液(30ml)处理。混合物加热回流6小时，减压下蒸发溶剂。残余物倾倒至水(40ml)中，过滤，滤液在冰浴中冷却，用浓盐酸酸化至PH4。过滤收集沉淀固体，水洗，高真空度下干燥得到白色粉末状1-甲基-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸。在氩气存在下，酸悬浮在无水二氯甲烷(50ml)中，加入草酰氯(5.0ml)，接着加入无水DMF(0.5ml)。混合物在室温下搅拌6小时，然后在减压下浓缩。残余物冷却至冰浴温度，慢慢向残余物中加入四氢呋喃的饱和氨溶液(50ml)。撤走冰浴，反应混合物在室温下搅拌6小时，过滤沉淀固体。水洗固体，在高真空度下干燥得到白色粉末状1-甲基-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。
该物质(50mg)溶解在热甲苯(5.0ml)中，共沸6小时。溶液冷却至室温，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(45mg)，回流16小时。反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀固体，甲醇洗涤，在高真空度下干燥得到白色粉末状N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(45mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.17(s，3H)，7.49-7.62(m，4H)，7.93(m，1H)，8.12-8.15(m，3H)，9.15(d，J＝2.2Hz，1H)，9.27(d，J＝2.2Hz，1H)，10.98(s，1H)，11.49(s，1H)。MS(ESI)m/z 456(M-H)，458(M+H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(124)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.11(s，3H)，7.51(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.12(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，9.12(d，J＝2.2Hz，1H)，10.90(s，1H)，11.30(s，1H)。MS(ESI)m/z380(M-H)，382(M+H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(3-甲基-1-苯基-吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(125)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，7.37(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.92(m，1H)，8.13(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，1.1Hz，2H)，9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，9.19(d，J＝2.2Hz，1H)，10.91(s，1H)，11.32(s，1H)。MS(ESI)m/z 456(M-H)，458(M+H)。
实施例11N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[4-(4-甲基哌嗪基)-1，3-二苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(126)。
4-氯-1，3-二苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(900mg)与甲基哌嗪(4.50g)溶解在四氢呋喃(90ml)中，室温下搅拌6小时。减压下脱除试剂，残余物溶解在乙醇(27ml)和5N氢氧化钠溶液(27ml)的混合物中，加热回流6小时。减压下蒸发溶剂，残余物溶解在水(36ml)中，过滤除去不溶固体。滤液在冰浴中冷却，用浓盐酸酸化至PH4。过滤收集沉淀固体。水洗，在高真空度下干燥。
在氩气存在下，固体悬浮在无水二氯甲烷(50ml)中。向悬浮液中加入草酰氯(5.0ml)和无水DMF(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌6小时。减压下蒸发草酰氯，残余物在冰浴中冷却，慢慢加入四氢呋喃的饱和氨溶液(50ml)。撤走冰浴，悬浮液在室温下搅拌6小时，过滤收集沉淀固体，水洗，在高真空度下干燥得到白色粉末状1，3-二苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。
该物质(82mg)溶解在热甲苯(8.0ml)中，共沸6小时。溶液冷却至室温，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(49mg)，回流加热16小时。反应混合物冷却至室温，过滤沉淀固体，甲醇洗涤，在高真空度下干燥得到白色粉末状N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[4-(4-甲基哌嗪基)-1，3-二苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，4H)，2.01(s，3H)，3.10(m，4H)，7.37(m，1H)，7.48-7.60(m，6H)，7.68(m，2H)，7.91(m，1H)，8.12(m，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.1Hz，2H)，8.50(s，1H)，10.65(s，1H)，11.38(s，1H)。MS(ESI)m/z 616(M-H)，618(M+H)。
盐酸化N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[4-(4-甲基哌嗪基)-1，3-二苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(127)。
MS(ESI)m/z 616(M-H)，618(M+H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[1-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(128)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，4H)，2.00(s，3H)，3.06(m，4H)，4.06(s，3H)，7.48-7.59(m，6H)，7.91(m，1H)，8.12(m，1H)，8.41(s，1H)，10.67(s，1H)，11.31(s，1H)。MS(ESI)m/z 554(M-H)，556(M+H)。
盐酸化N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[1-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(129)。
MS(ESI)m/z 554(M-H)，556(M+H)。
实施例12N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1，3，6-三甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(130)。

5-氨基-1，3-二甲基吡唑-4-甲醛(carbaldehyde)(400mg)和3-oxobutanote(600mg)在吡啶(5ml)的溶液中回流3小时，减压下蒸发试剂，残余物用酯(5.0ml)洗涤得到白色粉末状1，3，6-三甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基羧酸乙酯。
固体溶解在乙醇(5.0ml)和5N氢氧化钠溶液(5.0ml)中，溶液加热回流6小时，然后在减压下浓缩。残余物倾倒至水(4ml)中，过滤除去不溶固体。滤液在冰浴中冷却，用浓盐酸酸化至PH4。过滤收集沉淀固体，水洗，在高真空度下干燥。
在氩气存在下，固体悬浮在无水二氯甲烷(5ml)中。向悬浮液中加入草酰氯(0.5ml)和无水DMF(0.05ml)，混合物在室温下搅拌6小时。减压下浓缩反应混合物，残余物在冰浴中冷却，慢慢向残余物中加入四氢呋喃的饱和氨溶液(5ml)。撤走冰浴，悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤沉淀固体，水洗，在高真空度下干燥得到白色粉末状1，3，6-三甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。一部分该物质(50mg)溶解在热甲苯(5.0ml)中，共沸6小时。溶液冷却至室温，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(55mg)，回流16小时。反应混合物冷却至室温，过滤沉淀固体，甲醇洗涤，在高真空度下干燥得到白色粉末状N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1，3，6-三甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧化酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，2.73(s，3H)，3.97(s，3H)，7.51(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.12(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，10.75(s，1H)，11.16(s，1H)。MS(ESI)m/z 408(M-H)，410(M+H)。
实施例131-{1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}吡啶-4-羧酸乙酯(131)。
(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-(1-甲氧基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(40mg)溶解在四氢呋喃(5.0ml)中，加入哌啶-4-羧酸乙酯(160mg)，混合物在室温下搅拌5小时。减压下蒸发溶剂，残余物悬浮在水(10ml)中，过滤生成的固体，水洗，在高真空度下干燥得到白色粉末状1-{1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}吡啶-4-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝5.9Hz，6H)，1.79(m，2H)，1.98(m，2H)，2.57(m，1H)，2.61(s，3H)，3.14(m，2H)，3.41(m，2H)，3.92(s，3H)，4.09(q，J＝7.3Hz，2H)，4.59(m，1H)，6.67(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，7.25(m，2H)，8.36(s，1H)，10.54(s，1H)，11.18(s，1H)。MS(ESI)m/z 521(M-H)，523(M+H)。
醋酸叔丁基2-({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}氨基)羧基酰胺(132)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.63(s，3H)，3.87(s，3H)，4.21(d，J＝5.9Hz，2H)，4.59(m，1H)，6.67(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.7，2.6Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.99(br，1H)，8.44(s，1H)，10.57(s，1H)，10.91(s，1H)。MS(ESI)m/z 495(M-H)，497(M+H)。
醋酸叔丁基2-({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}甲基氨基)酯(133)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝5.9Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.64(s，3H)，3.06(s，3H)，3.88(s，2H)，3.93(s，3H)，4.60(m，1H)，6.67(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.25(m，2H)，8.41(s，1H)，10.57(s，1H)，11.02(s，1H)。MS(ESI)m/z 509(M-H)，511(M+H。
实施例143-甲基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。
5-氨基-3-甲基异噁唑(5.26g)与二乙基乙氧基亚甲基丙二酸(10.9ml)的混合物在120℃加热3小时。混合物冷却至室温。收集沉淀固体，正己烷洗涤，高真空度下干燥。该固体(11.37g)溶解在磷酰氯(55ml)中，加热回流11小时，然后冷却至室温。减压下浓缩混合物，用柱色谱(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶9)提纯得到白色固体3-甲基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。加入锌粉(2.75g)至该固体(2.43g)的醋酸溶液(24ml)中，混合物在80℃搅拌1.5小时，然后过滤。滤液在减压下蒸发。残余物溶解在5N的NaOH(10ml)和乙醇(10ml)的混合物中，溶液回流1.5小时，冷却至室温，用浓盐酸酸化。过滤收集沉淀固体，水洗，在高真空度下干燥。
固体悬浮在亚硫酰氯(50ml)中，50℃加热5小时。减压下蒸发亚硫酰氯，残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，室温下与氨气反应1天。减压下浓缩反应混合物，残余物用水处理。过滤沉淀固体，水洗，在高真空度下干燥得到3-甲基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-羧基酰胺。分别按照前述步骤A或B使该羧基酰胺与异氰酸酯或氨反应，则生成本发明中酰基脲化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，7.72(br.s，1H)，8.27(br.s，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z 176(M-H)。
示例15N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(134)。
在四氢呋喃(10ml)中的4-氯-3-甲基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.02g)与1-甲基哌嗪(1.12ml)溶液室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。残余物用水处理，过滤沉淀固体，水洗，在高真空度下干燥。该固体悬浮在乙醇(11ml)中，加入5N的NaOH(11ml)，混合物在60℃搅拌1小时。用5N的HCl处理反应混合物，用ODS柱(VARIAN MEGABOND ELUT C18)提纯得到无定形固体3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-羧酸。该无定形固体(417mg)溶解在亚硫酰氯(40ml)中，50℃加热3.5小时。减压下浓缩混合物，残余物溶解在THF(20ml)中，室温下与氨气反应3小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物用水处理，过滤生成的固体，水洗，在高真空度下干燥得到3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-羧酸酰胺。
一部分该物质(50mg)溶解在甲苯(5ml)中，共沸3小时。溶液冷却至室温，然后与4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.031ml)反应。混合物回流3小时，然后冷却至室温。反应混合物在减压下浓缩，残余物用p-TLC(甲醇)提纯得到N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(134)。
1H NMR(DMSO-d6)delta ppm2.23(s，3H)，2.64(s，3H)，3.16-3.51(m，8H)，7.45(t，J＝9.7Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.13(m，1H)，8.39(s，1H)。MS(ESI)m/z 481(M+H)，479(M-H)。
盐酸化N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺(135)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(m，3H)，2.69(s，3H)，3.25-3.42(m，8H)，7.53(t，J＝9.8Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.11(m，1H)，8.56(br.s，1H)，10.61(br.s，1H)，11.48(br.s，1H)。MS(ESI)m/z 481(M+H)，479(M-H)。
吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(136)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H)，3.10(s，6H)，7.53(t，J＝9.9Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.11(m，1H)，8.36(s，1H)，10.68(br.s，1H)，11.32(br.s，1H)。MS(ESI)m/z 426(M+H)，424(M-H)。
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-3-甲基异噁恶唑基[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(137)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H)，2.65(s，3H)，3.08(s，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，2H)，7.52(t，J＝9.7Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.14(m，1H)，8.46(s，1H)，10.80(br.s，1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)，481(M-H)。
盐酸化(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-3-甲基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺(138)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.69(s，3H)，2.75(br.d，J＝4Hz，6H)，3.17(br.s，3H)，3.37(m，2H)，3.76(m，2H)，7.53(t，J＝9.5Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.10(m，1H)，8.52(s，1H)，10.44(br.s，1H)，10.67(br.s，1H)，11.39(br.s，1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)，481(M-H)。
N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(3-甲基-4-吗啉-4-基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺(139)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，3.79(m，4H)，7.52(t，J＝9.7Hz，1H)，7.91(1Hrs)，8.12(m，1H)，8.50(s，1H)，10.63(br.s，1H)，11.48(br.s，1H)。MS(ESI)m/z 468(M+H)，466(M-H)。
化学式III至VI的化合物表1至表4中的化合物可以通过上述方法制备，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行改动来加以制备。

表1




表2







表3



表4



表1至表4中化合物名称在表5至表6中给出。这些名称由ChemInnovation Software，Inc.(San Deigo.CA)的Chemistry 4-DDrawTM软件生成。
表5



表6







实施例16MCP-1-诱发的趋化性的抑制测试中使用一个96-孔微量趋化仓室，该室具有5μm孔径和PVP-涂覆的聚碳过滤(器)膜(Neuro Probe Inc.，Cabin John，MD)。按10mM的DMSO储液配制化合物。THP-1细胞(2×106细胞/ml)用含有0.1％F127(分子探头，Eugene，OR)的5μm的钙黄绿素(Calcein)AM作标记，在37℃下持续30分钟；然后在室温下再用化合物预处理30分钟。底部仓室填装含有12.5nM hMCP-1的介质。过滤膜放置在底部仓室上方，接着放硅垫片和上部仓室。经预处理的THP-1细胞(4×105细胞/50μL的RPMI 1640介质/孔)被加到上部仓室，并在37℃下用5％CO2培养2小时。用荧光板读数器(LJLBioSystems，Sunnyvale，CA)测定迁移细胞。表7表明本发明几种化合物的IC50(相对于对照组50％的细胞迁移受到抑制的化合物浓度)。
表7选定化合物在MCP-1诱发趋化性上的效果

实施例17硫代甘醇酸酯-诱发的炎症性模型给ICR雄性小鼠的腹膜腔内注射3％的Brewer’s硫代甘醇酸酯液体培养基(Difco，Detroit，MI)，接着将所试验的化合物对小鼠皮下给药。液体培养基注射后立即再次对小鼠注射同样剂量的试验化合物，3小时后重复。72小时后，使用EPICS XL Beckman Coulter分析腹膜腔内全部诱导细胞和MOMA2-阳性细胞的数目。结果见表8。
表8a化合物11用于硫代甘醇酸酯-诱导的炎症性模型上的效果


a抗-MCP-1 Ab为腹膜内注射。与对照组明显不同*P＜0.05，**P＜0.01(ANOVA)。
实施例18硫代甘醇酸酯-诱导的炎症性模型给ICR雄性小鼠的腹膜腔内注射3％的Brewer’s硫代甘醇酸酯液体培养基(Difco，Detroit，MI)，接着将试验化合物对小鼠进行皮下给药。液体培养基注射后立即再次注射同样剂量的试验化合物，3小时后重复。72小时后，使用EPICS XL Beckman Coulter分析腹膜腔内全部诱出细胞和MOMA2-阳性细胞的数目。结果见表9。
表9.a化合物对于硫代甘醇酸酯-诱发的炎症性模型的影响

a与对照组明显不同*P＜0.05，**P＜0.01(最不明显差异法)。
实施例19抗-Thy-1抗体-诱发的肾炎模型在动物肾炎模型中也对本发明化合物的功效进行了评估。该模型非常接近的模拟了所发现的在人体中肾小球膜增殖的血管球性肾炎的状况。
通过给雄性Wistar大鼠静脉注射抗-Thy-1-抗体诱发抗-Thy-1肾炎。分别在实施抗-Thy-1抗体治疗2小时前，紧接着治疗后，治疗5小时后皮下注射试验化合物，然后在接下来2天，每天注射2次。腹膜内注射抗-MCP-1-抗体三天，一天一次。抗-Thy-1抗体治疗7天后，杀死大鼠。肾脏用10％PBS甲醛灌注，手术切除，并浸没在10％的甲醛中。在用30％蔗糖浸没过夜后，为研究肾小球组织病理学将肾脏包埋在石蜡中，或液氮下的OCT化合物(Miles Inc.，Elkhart，IN)中。给抗-大鼠ED-1单克隆抗体的小鼠进行免疫组织化学法着色试验。简而言之，准备5μm肾切片并用0.3％过氧化氢阻断内源过氧化物酶。然后用Protein Block(DAKO，日本)阻断切片蛋白质，并用抗-ED-1抗体着色45分钟。通过有过氧化物酶标记的抗-小鼠1gG和二氨联苯胺可以显现ED-1抗原。用DC蛋白质试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CA)测定尿蛋白含量。表10表明一个具有代表性的试验化合物对尿蛋白排泄水平和ED-1阳性细胞渗入血管小球的影响。
表10a化合物11对抗-Thy-1抗体诱发肾炎的影响

a与对照组明显不同**P＜0.01(AONVA)。
实施例20脱辅基脂蛋白缺乏的小鼠模型脱辅基脂蛋白E(apoE)含多种原生质脂蛋白成分，包括乳糜微粒、VLDL和HDL。这些脂蛋白颗粒的介导受体的分解代谢作用是通过apoE与LDL受体(LDLR)或与LDLR-相关蛋白质(LRP)间的相互作用进行传递。ApoE缺乏的小鼠显示出高胆甾醇血症状并发展为在人体上所发现相类似的复杂的动脉粥样硬化。
给4周大apoE-缺乏的雄性小鼠喂养高脂肪饮食(15％脂肪，1.25％胆固醇)。试验化合物作为食品掺和剂服用8周。在小鼠12周大时禁食4小时，然后在醚麻醉下将小鼠杀死。在肝素存在下收集血液，用PBS(pH7.4)对心脏进行原位灌注，接着用4％多聚甲醛灌注5分钟。
为了确定病灶截面积，将心脏浸没在OCT化合物中，使用恒冷切片机在10μm处切片。切片用油红O(oil red O)着色。通过直接来自于与光学显微镜相连的RGB相机成像，对大血管瓣的每一切片进行油红O着色评估；用IPAP-WIN软件(Sumika Tekuno，日本)进行成像分析。对每个动物的5个切片进行检验，计算病灶区域总和，并用总截面的壁面积百分数表示。用Determiner试剂盒(Kyowa modex，日本)测定胆固醇总量。
表11表明一个具有代表性的试验化合物在动脉粥样硬化的动物模型上的效果。
表11a化合物11对动脉粥样硬化ApoE-缺乏老鼠模型的影响

a与对照组明显不同*P＜0.05(t-试验)。
化合物11减少了动脉粥样硬化病灶所占的百分数，该减少量从统计学上讲是明显的。从原生质胆固醇总量和体重方面比较，对照组与试验化合物治疗组没有明显的差异(数据未显示)。
实施例21MCP-1-诱发趋化性的抑制测试中使用一个48-孔微量趋化性仓室，该室具有5μm孔径和PVP-涂覆的聚碳过滤器膜(Neuro Probe Inc.，Cabin John，MD)。按10mM的DMSO储液配制化合物。THP-1细胞用0.5％BSA和25mM HEPES(pH4)补充的RPMI 1640介质洗涤，并在密度为4×106细胞/mL的同样介质中悬浮。该150μL等分试样的悬浮液用等量的试验化合物溶液处理，混合物在37℃下培养15分钟。底部仓室填装26μL、2.5nM hMCP-1(PeproTech)的介质溶液。过滤器膜放置在底部仓室上方，接着放硅胶垫片和上部仓室。含有试验化合物50μL等分试样的THP-1细胞悬浮液被加到上部仓室，并在37℃下用5％CO2集中培养2小时。然后拆卸仓室，用橡胶刮器刮去残留在过滤器上表面的细胞。过滤器用甲醇固定，用Diff-Quik溶液着色，并安装在滑动玻璃上。通过显微观察，对经由过滤器迁移至下表面的细胞计数。
表12表明本发明几种化合物的IC50(相对于对照组抑制50％细胞迁移的化合物浓度)。
表12选定化合物对MCP-1诱发的趋化性的影响


实施例22大鼠的辅药关节炎模型(Adjuvant Arthritis Model)对雄性Lewis大鼠进行如下辅药关节炎的诱发。全部Freunt‘s辅药(CFA)与PBS混合，将生成的0.1ml乳液皮下注射进老鼠的右后爪脚垫(天数＝0)。在第0天注射p.o.试验化合物，然后1天一次，共注射26天。通过脚垫厚度的增加量测量爪的肿胀程度。
表13表明脚垫水肿的变化情况，用相对于第0天脚垫厚度表示肿胀百分数。
表13化合物85对辅药关节炎模型的影响

实施例23胶原蛋白-诱发的大鼠关节炎模型对雌性Lewis大鼠进行如下胶原蛋白-诱发的关节炎诱发。用牛的胶原蛋白II型乳液对大鼠进行皮下注射(第0天3.3mg/kg，第7天1.67mg/kg)，并在第0天对尾的基底注射完整的Freund’s辅药(CFA)，并在第7天进行额外免疫。在第0天注射i.p.试验化合物，然后每天一次共18天，或在第0天注射p.o.(氨甲蝶呤)，然后每周3次，直到第18天为止。使用器官充满度测量器，根据腿容量的增加量来测量爪的肿胀程度。表14表明肿胀变化情况，用相对于第0天腿的容量表示肿胀百分数。
表14化合物对胶原-诱发关节炎模型的影响

a与对照组明显不同*P＜0.05，*P＜0.01(最不明显差异法)。
实施例24胶原蛋白-诱发的大鼠关节炎模型对雌性Lewis大鼠进行如下胶原蛋白-诱发的关节炎诱发。用牛的胶原蛋白II型乳液对大鼠进行皮下注射(第0天3.3mg/kg，第7天1.67mg/kg)，并在第0天对尾的基底注射完整的Freund’s辅药(CFA)，并在第7天进行额外免疫。在第0天注射p.o.试验化合物，然后每天2次共21天，或者一周3次，直到第21天为止，其中第13天至第21天对另一组注射p.o.。使用器官充满度测量器，根据腿容量的增加量来测量爪的肿胀程度。表14表明肿胀变化情况，用相对于第0天腿的容量表示肿胀百分数。
表15化合物对胶原-诱发关节炎模型的影响


a与对照组明显不同*P＜0.05，*P＜0.01(最不明显差异法)。
氨甲蝶呤用于正向控制。
实施例25大鼠的心瓣手术后再狭窄模型大鼠颈动脉的MCP-1拮抗物对气囊(ballon)导管损伤的影响。
用二乙基丙二酰脲钠(50mg/kg，i.p.)对8周大的雄性Sprague-Dawley大鼠进行麻醉。通过3通道膨胀2F Fogaty栓子切除术导管使左部总颈动脉的内皮裸露。在气囊损伤前7天，试验化合物作为食品掺和剂服用，并在受伤后连续服用14天。受伤后2周，大鼠在醚麻醉下死亡。摘除颈动脉，用10％中性缓冲福尔马林液固定24小时。为了确定病灶截面积，颈动脉浸没在石蜡中，切片至4-6μm。每一颈动脉的4个截面用弹性van Gieson着色。通过计算机成像分析系统(IPAP-WIN，Sumica techos)测量内膜和中央面积。使用大鼠MCP-1 ELISA试剂盒(Cosmo bio)测量血清MCP-1体积。
表16气囊损伤14后老鼠颈动脉内膜(Intimal and Medial)和中间面积

数据以平均±SE表示。*，***与对照组分别在p＜0.05和p＜0.001明显不同。
实施例26抗-Thy-1抗体诱发的肾炎模型通过给雄性Wistar大鼠静脉内注射抗-Thy-1抗体诱发抗-Thy-1肾炎。分别在实施抗-Thy-1抗体治疗2小时前，紧接着治疗后，治疗5小时后给老鼠口服试验化合物，然后在接下来2天，每天服用2次。抗-Thy-1抗体治疗7天后，杀死大鼠。用DC蛋白质试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CA)测定尿蛋白含量。表17表明一个具有代表性的试验化合物对尿蛋白排泄水平的影响。
表17.a化合物对抗-Thy-1抗体诱发的肾炎的影响

实施例27口服药物组合物-固体剂量配方按以下配方配制口服药物组合物％w/w本发明化合物 10.0硬脂酸镁 0.5淀粉 2.0HPM纤维素 1.0微晶纤维素86.5该混合物可以压成片剂，或填充进硬明胶胶囊中。通过使用成膜悬浮液(例如HPM纤维素)、颜料(例如二氧化钛)和增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯)以及溶剂蒸发使膜干燥来对片剂包衣(包覆)。膜包衣层可以为片剂重量的2.0％至6.0％，优选的是约3.0％。
实施例28口服药物组合物的制备-胶囊适合于口服的本发明化合物药物组合物也可以按照以下配方制备％w/w本发明化合物20聚乙二醇400 80药学化合物分散或溶解在液体载体中，如果需要可加入增稠剂。然后采用适当的技术将该配方封入软明胶胶囊中。
实施例29肠胃外给药的药物组合物肠胃外给药的药物组合物也可以按照以下配方制备优选含量(％)本发明化合物1.0盐水99.0溶液灭菌，并密封在无菌容器中。
以上引用的全部文献整体合并于此作为参考。对于本领域的技术人员来说，在不偏离本发明范围和宗旨的情况下，本发明可以有各种更改和变化。尽管本发明已经参照优选实施例进行了说明，应当理解的是，本发明并不限于这些实施例。对于本领域的技术人员来说，为实施本发明而进行的各种显而易见的修改都在本发明所要求的保护范围内。
权利要求
1.一种具有化学式I或II的化合物 其中Y为O，S或N-R7，Z为N或C-R8，R1，R2，R3，和R8独立地是氢，或可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR9，-SR9，-NR9R10，-NR9(羧基(低级烷基))，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R9，-SO2R9，-OSO2R9，-NR9SO2R10或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基(低级烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，该结构可选地被以下基团间断O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团，R7是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2R9，或-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基(低级烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，该结构可选地被以下基团间断O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团，R4和R5独立地是氢，低级烷基，可选取代的低级烷基，选取代的芳基，或可选取代的芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)2-4-，R6是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-SO2R11，或-SO2NR11R11，其中，R11和R12独立地是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R11和R12一起为-(CH2)4-6-，或者所述化合物的药学上可接受的盐，可选的为单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，可选的为单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式II的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，可选的为单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为O或N-R7。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，或可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10，或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10，或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，芳基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢，可选取代的低级烷基，环烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9(羧基(低级烷基))，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10，或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是可选取代的低级烷基，环烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9(羧基(低级烷基))，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2NR9R10，或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，所述结可选地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，或-C(＝O)NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)OR9，或-C(＝O)NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N-R7，R7是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，-C(＝O)R9-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-SO2R9，或-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，或杂芳基(低级烷基)。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是C-R8，R8是氢，可选取代的低级烷基，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，-OR9，-NR9R10，-C(＝O)R9，-C(＝O)OR9，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R9，-SO2R9，-SO2NR9R10，-NR9SO2R10，或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N(C1-2烷基)2，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选地被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团间断。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5独立地是氢或低级烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-SO2R11，或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是氢，可选取代的低级烷基，环烷基，环烷基(低级烷基)，芳基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R11和R12一起为-(CH2)4-6-。
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为化学式Ia或IIa的一种化合物 其中Y为O，S或N-R7，Z为N或C-R8，R1，R2，R3，R4，R5，R7和R8按照权利要求1中的定义，R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16独立地是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选择地被一个O，S，NH或N-(C1-2烷基)基团间断，每个R14独立地选自可选取代的低级烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，羟基，卤素，-CF3，-OR17，-NR17R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)OR18，-C(＝O)NR17R18，其中，R17和R18独立地是氢，低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，可选取代的杂环烷基，环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的芳氧基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选地被一个O，S，NH或N-(C1-2烷基)基团间断，并且其中n是0至4的整数，或所述化合物的药学上可接受的盐，可选地为单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，可选地为单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是化学式IIa的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，可选地为单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R13是-OR15，R15是氢，被-C(＝O)OR19选择性取代的低级烷基，其中R19是氢或低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，或可选取代的杂芳基(低级烷基)。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2R15R16，或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可选地被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团间断。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R13是可选取代的低级烷基，链烯基，杂环烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)4-6-结构，所述结构可以被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团选择性间断。
21.根据权利要求15所述的化合物，其中R14独立地选自可选取代的低级烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，羟基，卤素，-CF3,-OR17，-NR17R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)OR18，-C(＝O)NR17R18，其中，R17和R18独立地是氢，低级烷基，链烯基，或可选取代的芳基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中n是1至2的整数。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求15所述的化合物，其中Y为O，R1是低级烷基。
25.根据权利要求15所述的化合物，其中Y为N-R7，R7是氢或低级烷基，R1是低级烷基。
26.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是甲基，Y为N-R7，R7是甲基。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中Z为N。
28.根据权利要求15所述的化合物，其中Z为C-R8，R8是氢。
29.根据权利要求15所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢，低级烷基，卤素，-OR9，-NR9R10，其中，R9和R10独立地是低级烷基，取代的低级烷基，或取代的芳基，或R9和R10一起是可以被一个O，S，NH或N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团选择性间断的-(CH2)4-6-结构。
30.根据权利要求20所述的化合物，其中R13独立地选自卤素，选取代的芳基，-CF3，-CH3，-CN，-OR15，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(＝O)NR15R16，或-CO2H。
31.根据权利要求1 5所述的化合物，其中R4独立地选自卤素，可选取代的低级烷基，-CF3，-OR17，芳基，杂芳基，-NR17R18，-C(＝O)R17，-C(＝O)OR17，-C(＝O)NR17R18，或-CO2H，其中，R17和R18独立地是低级烷基，取代低级烷基，或取代的芳基，或一起是可以被一个O，S，NH或N-(C1-2烷基)基团选择性间断的-(CH2)4-6-结构。
32.根据权利要求15所述的化合物，其中Z为N，R2是4-甲基哌嗪基，R13是3-CF3，R14是4-F。
33.根据权利要求14所述的化合物，其中Y为N-R7，Z为N，R1是低级烷基，R4和R5是氢。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R2是-NR9R10。
35.根据权利要求15所述的化合物，其中
Y为N-R7，Z为N，
R1是低级烷基，R2是-NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢，可选取代的低级烷基，低级烷基-N-(C1-2烷基)2，低级烷基(可选取代的杂环烷基)，链烯基，炔基，可选取代的环烷基，环烷基(低级烷基)，苄基，可选取代的芳基，杂芳基，杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起是可以被一个O，S，NH，N-(芳基)，N-(芳基(低级烷基))，N-(羧基(低级烷基))或N-(可选取代的C1-2烷基)基团选择性间断的-(CH2)4-6-结构，并且R13是氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基(低级烷基)，杂环烷基，可选取代的芳基，芳基(低级烷基)，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，卤化(低级烷基)，-CF3，卤素，硝基，-CN，-OR15，-SR15，NR15R16，-C(＝O)R15，-C(＝O)OR15，-C(=O)NR15R16，-OC(＝O)R15，-SO2R15，-SO2NR15R16，-NR15SO2R16或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16是独立的，氢，可选取代的低级烷基，链烯基，炔基，-CF3，环烷基，可选取代的杂环烷基，环烷基(低级烷基)，可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起是可以被一个O，S，NH，或N-(C1-2烷基)基团选择性间断的-(CH2)4-6-结构。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R4和R5是氢。
37.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是 或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是 或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；N-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(4-碘苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-氯-4-羟苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-{[(2，3-二氯苯基)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-{[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-{[(2，5-二氯苯基)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[2，5-双(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3，4-双(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-氯苯氧基]醋酸；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[5-羟基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；3-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基)羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-(1-甲基乙氧基)苯甲酸；2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基]醋酸乙酯；2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基]醋酸；(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(4-氯-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)-2-氯苯氧基]醋酸；4-({[(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羰基氨基]羰基}氨基)苯甲酸；(1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(4-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；[4-(二甲基氨基)-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{4-[双(2-羟乙基)氨基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{1，3-二甲基-4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{1，3-二甲基-4-[甲基(1-甲基吡咯烷基-3-基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{4-[(4-氨基环己基)氨基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{1，3-二甲基-4-[(全氢化吡咯烷基-7a-基甲基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{1，3-二甲基-4-[(2-全氢化吡咯烷基-7a-基乙基)氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{1，3-二甲基-4-[苄基氨基]吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基-4-哌啶吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基-4-吗啉-4-基哌唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(1，3-二甲基-4-哌嗪吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-(甲乙基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；4-[({[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羰基氨基}羰基)氨基]-2-(1-甲基乙氧基)苯甲酸；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-({[(3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-{[(3-(1，3-噻唑-2基)苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；5-[{([1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]羰基氨基}羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲基乙酯；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-(苯基羰基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-氯-4-(吗啉基-4-基羰基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氯-3-(吗啉基-4-基羰基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-[({4-氯-3-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}氨基)羰基]羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-[({3-氯-4-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}氨基)羰基]羧基酰胺；[4-(4-甲基哌嗪基)-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[4-(4，4-二甲基哌嗪基)-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[4-(4-乙基哌嗪基)-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基){4-[4-(2-羟乙基)哌嗪基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-4-(4-苄基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；4-氨基-1-{5-[N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}吡啶；[1，3-二甲基-4-(4-甲基(1，4-二氮全氢化epinyl)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(6-羟基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}羧基酰胺；[1，3-二甲基-6-(1-甲基乙氧基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-6-(苯基甲氧基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(6-甲氧基-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；(1，3-二甲基-6-吗啉基-4基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[6-(二甲基氨基)-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-6-(4-甲基哌嗪基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{6-[2-(二甲基氨基)-异丙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；{6-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-6-(2-吡咯烷基乙氧基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；[1，3-二甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(1-甲基-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(1-甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(3-甲基-1-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-[4-(4-甲基哌嗪基)-1，3-二苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-[1-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-3-苯基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(1，3，6-三甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；1-{1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酰基]-吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯；2-({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)-氨基甲酰基]-吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}氨基)乙酸叔丁基酯羧基酰胺；2-({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)-氨基甲酰基]-吡唑[5，4-b]吡啶-4-基}氨基)甲基氨基)乙酸叔丁基酯；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基]羧基酰胺；[4-(二甲基氨基)-3-甲基噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-3-甲基噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-(3-甲基-4-吗啉-4-基异噁唑基[5，4-b]吡啶-5-基)羧基酰胺；(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-(1-甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-氯-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}羰基)羧基酰胺；和1，3-二甲基吡唑[5，4-b]吡啶-5-基]-N-[({3-氯-4-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}氨基)羰基]羧基酰胺；或所述化合物的药学上可接受的盐，可选的是，以单一立体异构体或立体异构体的混合物形式存在。
40.一种药物组合物，包括(a)有效治疗量的权利要求1至39中任一项所述的化合物；和(b)药物上可接受的赋形剂。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，还包括抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂。
42.权利要求40所述的药物组合物，所述组合物用于治疗过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病。
43.根据权利要求40或42所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病选自由下述疾病构成的组哮喘、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、胰腺炎、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肺纤维化、肠炎、节段性回肠炎以及移植排斥。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为哮喘病。
45.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为动脉粥样硬化。
46.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为肾小球性肾炎。
47.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为胰腺炎。
48.根据权利要求43所述的药物的组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为心瓣手术后再狭窄。
49.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为类风湿性关节炎。
50.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为糖尿病肾病。
51.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为肺纤维化。
52.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为肠炎。
53.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为节段性回肠炎。
54.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病为移植排斥。
55.一种治疗过敏性、炎症性、或自体免疫性紊乱或疾病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效治疗剂量的至少一种权利要求1至39中任一项所述的化合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中化合物可以与抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂结合给药。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述过敏性，炎症性，或自体免疫性紊乱或疾病选自下列疾病构成的组哮喘、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、胰腺炎、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肺纤维化、肠炎、节段性回肠炎以及移植排斥。
58.根据权利要求55所述的方法，其中过敏性，炎症性，或自体免疫性紊乱或疾病与淋巴细胞和/或单核细胞积累有关。
59.一种抑制白细胞迁移的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效治疗剂量的至少一种权利要求1至39中任一项所述的化合物。
60.权利要求1至39中任一项所述的化合物在制备用于治疗过敏性，炎症性，或自体免疫性紊乱或疾病的药物中的应用。
61.根据权利要求60所述的应用，其中所述过敏性，炎症性，或自体免疫性紊乱或疾病选自由下述疾病构成的组哮喘、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、胰腺炎、心瓣手术后再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肺纤维化、肠炎、节段性回肠炎以及移植排异。
62.根据权利要求60所述的应用，其中所述过敏性，炎症性，或自体免疫性紊乱或疾病与淋巴细胞和/或单核细胞积累有关。
63.一种用于制备化学式I或化学式II的化合物的方法 其中Y，Z和R1-R6的定义按照权利要求1所述，所述方法包括(a)化学式Ib或IIb的化合物 与化学式为R6-N＝C＝O的化合物在足以生成化学式I或化学式II的化合物的条件下接触，其中R4和R5均为氢；或(b)化学式Ic或IIc的化合物 其中X为卤素、硝基、-CN，或-OR9，与化学式为R2-H的化合物在足以生成化学式I或化学式II的化合物的条件下接触；或(c)化学式Ib或IIb的化合物 与卤仿试剂和化学式为 的化合物在足以生成化学式I或化学式II化合物的条件下接触，其中R4为氢；或(d)以本领域技术人员熟知的方式制备化学式I或化学式II的取代基化合物；或(e)化学式I或化学式II化合物的游离碱与酸反应生成药学上可接受的加成盐；或(f)化学式I或化学式II化合物的酸加成盐与碱反应生成相应的游离碱；或(g)化学式I或化学式II化合物的盐转化成化学式I或II化合物的另一种药学上可接受的的盐；或(h)溶解化学式I或化学式II化合物的任何比例的外消旋混合物以生成所述化合物的立体异构体。
64.根据权利要求63(a)所述的方法，其中步骤(a)在温度提高的有机溶剂或溶剂混合物的存在下进行。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯，并且反应在回流条件下进行。
66.根据权利要求63(b)所述的方法，其中步骤(b)使用在有机溶剂中化学式为R2-H的化合物的盐进行。
67.根据权利要求63(b)所述的方法，其中化学式为R2-H的化合物的盐是锂、钠或钾盐。
68.根据权利要求63(c)所述的方法，其中步骤(c)在温度提高的有机溶剂或溶剂混合物的存在下进行。
69.根据权利要求63(c)所述的方法，其中所述卤仿试剂是草酰氯，有机溶剂是THF，反应被加热到50℃以上。
全文摘要
本发明涉及化学式(I)或(II)的化合物(其中Y、Z和R
文档编号A61P29/00GK1527831SQ02804254
公开日2004年9月8日 申请日期2002年1月30日 优先权日2001年1月31日
发明者埃德加·拉博德, 路易丝·鲁滨逊, 孟繁英, 布赖恩·T·彼得森, 雨果·O·维勒, 史蒂文·E·阿努斯盖外克兹, 石渡义郎, 横地祥司, 松本幸治, 垣上卓司, 稻垣英晃, 城森孝仁, 松岛纲治, E 阿努斯盖外克兹, T 彼得森, 鲁滨逊, O 维勒, 仁, 司, 埃德加 拉博德, 晃, 治, 郎 申请人:泰立克公司, 株式会社三和化学研究所