专利名称：口腔内快速崩解片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口腔内快速崩解片剂。
背景技术：
关于口服药物的制剂，举例来说主要有固体制剂如颗粒、粉末、细粒子、片剂或胶囊，或者液体制剂如糖浆。上述制剂中，颗粒、粉末或细粒子常使服用它们的人感觉不舒服，因为它们给舌头很涩的感觉或粘附在牙齿之间。与颗粒、粉末或细粒子相比，包括片剂和胶囊的固体制剂更容易被接受者操作，并已作为口服药物广泛使用。但对于吞咽力弱的老年人或儿童，因为通过咽喉吞服困难，所以难以服用这些固体制剂。这些固体制剂的目的是使它们所含的药物成分在消化道中崩解、溶解和吸收，因此在口腔中通常不表现出快速崩解性或溶解性。虽然甚至对老年人或儿童而言糖浆也是易于服用的制剂，但它的问题是不便于测量准确的剂量。
由于上述药物制剂的现状，鉴于高龄化社会和人们生活环境的改变，希望开发一种口腔内崩解的固体制剂，该制剂不仅保持了片剂的特点即方便操作，而且即便是吞咽力弱的老年人或儿童病人也易于服用，并进而可以在任何时间任何地点服用而无需用水。如果片剂可以在口腔内快速崩解，那么即使吞咽力弱的人也可以容易服用，并且与液体制剂如糖浆等不同，它可以以准确的剂量服用。此外，考虑到除了所述患者外的一般患者也可以在不方便用水的户外无需用水服用片剂，口腔内崩解的固体制剂是一种可以提高所有患者服药顺应性的制剂。
具有快速崩解性的片剂仅通过低压压缩模制指定的药物成分就可以容易的获得。但该种片剂的硬度低，很可能难以保持形状，易于在包装或销售或当服用者将片剂挤出包装服用时被挤碎。因此，口腔内快速崩解片剂应该不仅具有良好的口腔内崩解性，还应该有足够的硬度以便在操作时不出现问题。但通常片剂的溶解性与片剂的硬度是相矛盾的。即提高片剂的溶解性以加快溶解速度会导致其硬度退化。然而如上文所述，在包装或销售或当服用者将片剂挤出包装服用过程中，片剂的硬度是首要因素。如果没有足够的硬度，片剂不能保持它的形状，还可能在上述过程中被粉碎。
关于制备在口腔内快速崩解和溶解的片剂的技术，已提出一种方法，其中将常规使用的药物成分溶于或悬浮于水性介质中，填充入事先模制的铝塑包装的凹泡中，溶液经冷冻干燥或真空干燥去除水分。这些固体制剂具有快速溶解性，但它们的问题是不能获得足够的机械强度或由于它们的高度吸湿性难以用通常方式操作。此外，由于这些固体制剂是通过将不同种类成分加热溶解、填充模制、冷却固化的方法来制备；或通过将湿润状态的不同种类成分填充或加压模制并干燥的方法来制备，这样就出现了需要耗费大量的时间等问题。
同时，关于通过湿法模制制备口腔内崩解制剂(该方法最常用来生产片剂)的研究已经开展。日本未审查专利公开48726/1997号公开了一种口腔内快速崩解的制剂，该制剂含药物及用以保持制剂形状的物质，该制剂通过将湿润成分在润湿条件下模制随后干燥来制备。例如糖、糖醇和可溶于水的高分子化合物可以作为保持制剂形状的物质。日本未审查专利公开271054/1993号公开了将药物、糖和水的混合物压片获得具有湿润表面的糖粒子，随后将其干燥的工艺过程。日本未审查专利公开291051/1996号公开了一种工艺过程，其中药物、水溶性粘合剂和水溶性赋形剂的混合物在低压下进行压片，随后将其湿润，最后干燥。
然而，在这些制备方法中，需要对湿润的混合物进行压片，常规的压片机难以使用。此外，在这些方法中，压片后片剂需要被湿润并干燥，导致制备过程中的许多步骤。而且，这些方法引起了一个严重的问题即不能用于制备在水中不稳定的药物。
日本专利公开502194/1994号(美国专利5464632号)公开了一种快速崩解多粒子片剂，其含有包衣微晶或未包衣的微颗粒形式的有效物质以及赋形剂的混合物，它能在口腔内不到60秒的短时间内崩解。所述专利提到了含有崩解剂，但其中未对崩解剂进行具体的说明。而且，所述专利根本没有公开使用D-甘露醇作为赋形剂。
此外，日本未审查专利公开35450/1999号公开了一种改进的多粒子片剂，在口腔中不到40秒内崩解，其含有包被微晶形式的有效物质和赋形剂。该片剂含至少一种崩解剂例如交聚维酮和多元醇例如甘露醇作为赋形剂，其形式是平均粒子直径为100到500μm的可直接压缩产品或为平均粒子直径小于100μm的粒子。但只字未提甘露醇的比表面积。
另一方面，D-甘露醇具有极好的稳定性和与生理有效物质的混合性，不显示吸湿性、不保持水分，因此是含对水非常敏感的生理有效物质的片剂和胶囊的颇有价值的赋形剂。但D-甘露醇在压缩模制中的粘合性弱，进而引起与金属壁表面的强烈摩擦。因此当甘露醇作为赋形剂时，会引起压缩模制过程中的冲模摩擦或脱盖现象(capping)，所以不能给予片剂足够的硬度。甘露醇还引起冲模壁表面和冲模侧面的摩擦，有时在压片机操作时造成麻烦。因此，在实践中D-甘露醇作为赋形剂使用只限于特别有限的制剂例如咀嚼片剂。
同时，D-甘露醇是结晶性粉末，根据X射线衍射图分为α、β和δ型[Walter-Levy，L.，Acad.Sci.Parist.276 Series C.1779，(1968)]。关于结晶性粉末的模压加工性的改善，通常已知的是通过将晶体细细的压碎增加粘合位点的数量从而改善模压加工性(压缩模制过程中的粘合性)。但是，将D-甘露醇细细压碎不仅会增加压缩模制过程中与金属壁表面的摩擦，而且就操作而言还会引起流动性的问题和可操作性变差。因此，甘露醇很少作为赋形剂单独用于压缩模制产品。在使用时，甘露醇更适于与其它具有良好模压加工性的赋型剂例如糖类混合，也和其它添加剂例如粘合剂、填充剂等混合使用。
关于改善D-甘露醇的模压加工性的方法，日本未审查专利公开85330/1986号公开了一种生产用于直接压片法的赋型剂的方法，其特点是将甘露醇喷雾干燥。日本未审查专利公布36291/1998号公开了一种含比表面积至少为约1m2/g的D-甘露醇作为赋型剂的固体组合物，具有极好的模压加工性。但生产所述发明中使用的甘露醇的工艺复杂而且昂贵。而且，在片剂的生产过程中，没有充分发挥粒子的流动性，与有效成分的可混合性也不足。因此，不言而喻，该片剂重量和含量的均匀性变差。
WO97/47287公开了一种含包括D-甘露醇在内的糖醇的片剂，其中糖醇的平均粒子直径小于30μm。但还留有进一步改善的余地，以便服用水溶性药物时缩短其在口腔内的崩解时间。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种口腔内快速崩解片剂，其可以在口腔内不用水而快速崩解，具有实用的硬度，不会在生产和销售以及医院或患者操作过程中引起诸如变形的问题。
为了达到上述目的，本发明的发明人通过反复试验首先对口腔内快速崩解片剂的赋型剂进行了研究，该片剂含水溶性药理有效成分作为主药，其水中溶解度优选为大于或等于0.5mg/ml，更优选为至少1mg/ml。结果，他们意外的发现，通过含有初级粒子平均直径大于等于约30μm、比表面积小于等于约0.4m2/g的结晶型或细粒子型的D-甘露醇，获得了一种具有极好的崩解性和实用硬度的口腔内快速崩解片剂。本发明的发明人还通过反复试验对崩解剂进行了研究，发现使用交聚维酮比较有利，使用交聚维酮以外的崩解剂时口腔内的崩解时间延长。
本发明的发明人试图提供一种生产口腔内快速崩解片剂的新方法，发现将水介质加入含药理有效成分、结晶或细粒子型D-甘露醇、交聚维酮的粉状粒子中，将混合物捏合、造粒，干燥得到颗粒，向颗粒中任选地加入其它添加剂制备用于压缩模制的材料，然后将其压缩模制，通过该方法可以容易地获得硬度在实际应用中没有问题即大于或等于约20N、在口腔中约30秒内快速崩解的口腔内快速崩解片剂。特别是本发明的发明人还发现了一个惊人的事实，根据下述方法崩解时间可以被进一步缩短(在20秒之内)，其中用以压缩模制的材料中不合滑润剂，先将滑润剂施于冲头表面和冲模壁表面，再用压缩模制机模制(外部润滑压片法)。
这样，本发明的发明人进行了进一步的研究并完成了本发明。
因此，本发明涉及以下内容(1)一种口腔内快速崩解片剂，其含有水中溶解度至少为0.5mg/ml的药理有效成分、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇、和交聚维酮。
(2)一种口腔内快速崩解片剂，其含有米多君或其可药用盐、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇、和交聚维酮。
(3)根据上述(1)或(2)的片剂，其进一步含有滑润剂。
(4)根据上述(3)的片剂，其中所述滑润剂只含于片剂表面。
(5)根据上述(3)或(4)的片剂，其中所述滑润剂是选自下列中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
(6)根据上述(1)到(5)中任一项片剂，其进一步含有下列中的至少一种矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、流态化剂和助溶剂。
(7)根据上述(1)到(6)中任一项片剂，其中所述药理有效成分的量相对于整个片剂是从0.01到50％(重量)的范围。
(8)根据上述(1)到(7)中任一项片剂，其中所述D-甘露醇的量相对于整个片剂是从20到99％(重量)的范围。
(9)根据上述(1)到(8)中任一项片剂，其中所述交聚维酮的量相对于整个片剂是从0.5到30％(重量)的范围。
(10)根据上述(1)到(9)中任一项片剂，其中所述片剂的硬度至少为20N。
(11)根据上述(1)到(10)中任一项片剂，其在口腔中小于或等于30秒内崩解。
(12)根据上述(1)到(11)中任一项片剂，其中所述药理有效成分是盐酸米多君。
(13)一种制备口腔内快速崩解片剂的方法，其特征在于将水介质加入含水中溶解度至少为0.5mg/ml的药理有效成分、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型的D-甘露醇和交聚维酮的粉末粒子中；将混合物捏合、造粒；干燥得到的颗粒；向该颗粒中任选加入其它添加剂，制备用于压缩模制的材料；将该材料压缩模制。
(14)一种制备口腔内快速崩解片剂的方法，其特征在于将水介质加入含米多君或其可药用盐、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型的D-甘露醇和交聚维酮的粉末粒子中；将混合物捏合、造粒；干燥得到的颗粒；向该颗粒中任选加入其它添加剂，制备用于压缩模制的材料；将该材料压缩模制。
(15)根据上述(13)或(14)的片剂制备方法，其中所述其它添加剂是选自下列中的至少一种矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、流态化剂和助溶剂。
(16)根据上述(13)到(15)任一项的片剂制备方法，其中所述的粉末粒子进一步包含滑润剂。
(17)根据上述(13)到(16)任一项的片剂制备方法，其中所述材料是通过事先在冲头表面和冲模壁表面施加了润滑剂的压缩模制机进行模制。
(18)根据上述(16)或(17)的片剂制备方法，其中所述滑润剂是选自下列中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
(19)根据上述(13)到(18)任一项的片剂制备方法，其中所述药理有效成分的量相对于整个片剂是从0.01到50％(重量)的范围。
(20)根据上述(13)到(19)的片剂制备方法，其中所述D-甘露醇的量相对于整个片剂是从20到99％(重量)的范围。
(21)根据上述(13)到(20)任一项的片剂制备方法，其中所述交聚维酮的量相对于整个片剂是从0.5到30％(重量)的范围。
(22)根据上述(13)到(21)任一项的片剂制备方法，其中所述所得片剂的硬度至少为20N。
(23)根据上述(13)到(22)的片剂制备方法，其中所述所得片剂在口腔内的崩解时间小于或等于30秒。
(24)根据上述(13)到(23)任一项的片剂制备方法，其中所述水介质是纯化水。
(25)根据上述(13)到(24)任一项的片剂制备方法，其中所述药理有效成分是盐酸米多君。
(26)一种口腔内快速崩解片剂，其含有水中溶解度至少为1mg/ml的药理有效成分、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮。
这里，上述(1)和(13)中的药理有效成分优选为水中溶解度至少为1mg/ml的药理有效成分。
本发明的最佳实施方式对本发明片剂中的药理有效成分没有特别的限制，只要它具有生理活性例如药理活性并设计为口服给药。但是，水中溶解度至少为约0.5mg/ml、优选的至少为约1mg/ml的药理有效成分是特别优选的。药理有效成分的水中溶解度可以通过日本药典一般规则13第23段描述的方法进行测定，更具体讲，通过在20±5℃每5分钟剧烈搅拌30秒的条件下测量30分钟内溶于水中的粉末的量，测定水中溶解度。
具体的药理有效成分包括，例如，选自下述的一种或多种成分解热镇痛药、消炎药、治疗精神病的药物、抗焦虑药、抗抑郁药、中枢神经系统作用药、消化剂、抗溃疡药物、抗酸剂、安眠镇静剂、促大脑新陈代谢药物、镇咳祛痰药、抗过敏药、支气管扩张药、强心剂、抗心律失常药物、抗组胺剂、利尿剂、抗高血压药、血管收缩剂、利胆剂、降血脂药物、冠状血管扩张药、外周血管扩张剂、抗生素、治疗阿尔采默氏病的药物和痛风治疗药物。
“水中溶解度至少为约0.5mg/ml的药理有效成分”包括，例如，解热镇痛消炎剂如对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠(dichlorofenacsodium)，安眠镇静剂如盐酸氟西泮，抗癫病药物如fenitoin钠，治疗帕金森氏病的药物如盐酸amadazine，治疗精神病的药物如盐酸imipran和盐酸氯卡帕明，强心剂如氨基比林和盐酸ethylefrin，抗心律失常药物如盐酸氧烯洛尔和盐酸美西律，抗高血压药如卡托普利和盐酸肼屈嗪，血管收缩剂如盐酸米多君和甲硫阿美铵，血管扩张药物如盐酸地拉和盐酸地尔硫，镇咳药如柠檬酸喷托维林，祛痰药如盐酸氨溴索和盐酸甲基L-半胱氨酸，支气管扩张药如克仑特罗和盐酸丙卡特罗，抗溃疡药如盐酸西曲酸酯、盐酸哌仑西平和法莫替丁。盐酸米多君、卡托普利、盐酸氨溴索、盐酸洛哌丁胺和法莫替丁的水中溶解度例如分别是约100mg/ml、约60mg/ml、约20mg/ml、约1mg/m和约0.7mg/ml。
本发明口腔内快速崩解片剂的药理有效成分可以是具有生理活性的化合物的可药用盐等。可药用盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)、有机酸(例如碳酸、碳酸氢盐、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、无机碱(例如，碱金属如钠或钾，碱土金属如钙或镁等)或有机碱化合物(例如三乙胺等有机胺，精氨酸等碱性氨基酸等)的盐。
因此，当本发明口腔内快速崩解片剂的药理有效成分是米多君时，可以包括米多君的可药用盐，具体如盐酸米多君。
本发明口腔内快速崩解片剂的D-甘露醇初级粒子的特点是其为平均直径至少为约30μm而且比表面积小于或等于约0.4m2/g的结晶或细粒子形式。这里，初级粒子不是指由粒子粘着形成的颗粒团，而是指组成颗粒团的单个粒子。
适宜的结晶或细粒子的理想实施方案是初级粒子的平均直径为约30到1000μm，优选约35到300μm，更优选约40到100μm，比表面积为约0.4到4×10-20m2/g，优选约0.3到2×10-6m2/g，更优选约0.3到0.02m2/g的结晶或细粒子。
平均粒子直径指50％粒子直径，即在累积百分率曲线50％处显示的粒子直径。粒子直径的测定可以通过例如激光衍射方法来分析粒子大小分布，更特别的通过激光散射粒子大小分布分析仪LA-910(HORIBA Ltd.生产)来测量颗粒大小分布。比表面积可以通过BET(Brunauer-Emmert和Teller’s)法测定，具体例如通过Horiba Ltd.生产的测量仪器SA-9603测定。
本发明所用的D-甘露醇可以是α型、β型和δ型中的任意结晶型。α型、β型和δ型的D-甘露醇结晶是根据Walter-Levy，L.等(Acad.Sci.Parist.276 Series C，1779，(1968))报告的X线衍射图分类的D-甘露醇多型晶体来定义的。D-甘露醇还可以通过本身已知的方法例如从海草中液体萃取，葡萄糖溶液氨电解还原，蔗糖溶液接触还原等获得。
只要本发明口腔内快速崩解片剂中的D-甘露醇结晶或细粒子具有上述特点，对其制备方法没有限制。例如，一种方法通过已知的研磨机例如气流粉碎机、锤式粉碎机、球磨机、振动球磨机或销钉粉碎机将D-甘露醇粒子碾压成需要的大小。另外，适宜的D-甘露醇结晶或细粒子还可以通过将D-甘露醇溶于水性溶剂或有利的是溶于水中(可以加热至约60到80℃)获得优选约10到40％(重量)的溶液，用公知的喷雾干燥机将该溶液喷雾干燥而获得。对喷雾干燥的条件没有特殊的限制，但排热温度优选介于约120到140℃。
作为制备本发明晶体或细粒子型D-甘露醇的适宜实施方案，可以以一种获得比表面积小于或等于约0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇的方法为例，其中包括例如喷雾干燥等处理D-甘露醇而不增加其比表面积。此外，如果所得结晶或细粒子的初级粒子平均直径大于30μm，可以任选的用研磨机例如锤式粉碎机或气流粉碎机将它们粉碎。即如果初级粒子的平均直径大于30μm，在使用锤式粉碎机时通过调整筛网的直径、或者在使用气流粉碎机时通过控制气体体积和粒子供应速度来获得具有希望的粒子直径的结晶或细粒子。
作为本发明口腔内快速崩解片剂中所含的交聚维酮，任何1-乙烯基-2吡咯烷酮的交联聚合产物都可以使用，通常使用分子量大于1,000,000的交聚维酮。作为众所周知的崩解剂，交聚维酮可以通过本身已知的方法生产。另外，市场上可买到的产品包括Collidone CL(日本BASF生产)、Polyplasdone XL(日本ISP生产)。
对于本发明口腔内快速崩解片剂，对药理有效成分的比例(药理有效成分的重量相对于片剂总重量的配比)没有特别的限制，但优选的是约从0.01到50％(重量)，更优选约0.01到30％(重量)。
对于本发明口腔内快速崩解片剂，D-甘露醇的比例(D-甘露醇的重量相对于片剂总重量的配比)优选为约20到99％(重量)对于本发明口腔内快速崩解片剂，交聚维酮的比例(交聚维酮的重量相对于片剂总重量的配比)没有特别的限制，但优选为约0.5到30％(重量)，更优选约0.5到20％(重量)，最优选约1到10％(重量)。
对于本发明口腔内快速崩解片剂，药理有效成分、结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮的比例(配比)可以根据药理有效成分的物理特性例如溶解度、粒子大小和可润湿性进行适当的确定。
本发明口腔内快速崩解片剂可以包含滑润剂。对滑润剂没有特别的限制，优选使用的是例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富马酸钠、滑石和脂肪酸蔗糖酯。
滑润剂的重量相对于本发明口腔内快速崩解片剂的配比优选为约0.001到2％(重量)，更优选约0.01到1％(重量)，最优选约0.05到0.5％(重量)。
虽然滑润剂可以包含在本发明口腔内快速崩解片剂内部，但通过下述外部滑润压片法只在片剂表面含有滑润剂则更适宜。
本发明口腔内快速崩解片剂可以包含一种或多种选自下组中的添加组分香料、着色剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、抗氧剂、流态化剂和助溶剂。添加剂的重量相对于片剂总重量的配比优选小于约5％(重量)，更优选小于约1％(重量)，最优选小于约0.5％(重量)。
香料的实例包括L-薄荷醇、柠檬、桔子、草莓和薄荷。
着色剂的实例包括三氧化二铁黄、三氧化二铁红、食用色素例如5号黄和2号蓝，以及食用色淀染料。
矫味剂和甜味剂的实例包括阿司帕坦、蔗糖钠、甜叶菊、甘草酸二钾。
流态化剂的实例包括轻硅酸酐、硅酸钙和合成硅酸铝。
稳定剂的实例包括苯甲酸、苯甲酸钠和柠檬酸。
抗氧剂的实例包括维生素C和维生素E。
助溶剂的实例主要包括表面活性剂，更具体的例如聚山梨醇80、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇400。
对加入本发明口腔内快速崩解片剂的添加剂没有特殊限制。优选地，本发明片剂不包含除D-甘露醇外与水接触时表现高度粘性的糖类和粘合剂。因此，可以通过不含下述其它糖类和粘合剂来增强口腔内快速崩解片剂的崩解性。
除D-甘露醇外的糖类，包括，例如糖类如白糖、葡萄糖、半乳糖和果糖；糖醇如山梨糖醇和麦芽糖醇。除D-甘露醇外的粘合剂包括，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基丙基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、pluran、聚乙烯醇(PVA)和明胶。
本发明口腔内快速崩解片剂含有(a)水中溶解度至少为约0.5mg/ml、优选至少约1mg/ml的药理有效成分作为主要组分、(b)初级粒子平均直径至少约30μm而比表面积小于或等于约0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇、(c)交聚维酮和(d)任选的滑润剂或其它添加剂，其具有可以实际应用的硬度，并且不用水能在口腔内快速崩解。
“片剂可以实际应用的硬度”依片剂的组分和形状而变化，但适宜的硬度优选为大于或等于约20N，更优选大于或等于约30N。片剂的硬度可以通过常规的硬度计例如硬度计TH-303(Toyama ChemicalCo.，Ltd.生产)来测定。
“快速崩解性”指的是在口腔中没有水、在唾液作用下在适宜的时间内崩解，而不引起应用问题。虽然“不引起应用问题的崩解时间”随个体而变化，优选不超过约30秒。崩解时间可以通过测量口腔内崩解片剂在健康成年男性和女性口腔内唾液的作用下完全崩解的时间来测定。
本发明口腔内快速崩解片剂不限于那些不用水吞服的片剂，即使唾液很少的患者也可以用水容易的吞服该片剂。因此，可以说与常规片剂相比吞服本发明的片剂要容易的多。本发明口腔内快速崩解片剂可以通过例如(a)含片剂于口中不吞咽，当其被少量水或没有水而被口腔中的少量唾液崩解或溶解时再吞服，(b)与水一起吞咽片剂，(c)片剂在水中溶解或崩解后再服用。
如上所述，本发明口腔内快速崩解片剂可以不用水而被口服，因此该片剂特别适用于下述情况(a)通常不用水服用片剂，(b)患者吞咽片剂有困难，或(c)患者是老年或婴幼儿，容易将常规片剂卡在喉咙。在(a)情况下优选的药物实例包括如退热药、止痛药、消炎药、抗焦虑药、镇咳祛痰药、抗眩晕药和运动病的预防性药物。在(b)情况下优选的药物实例包括高血压、高脂血症、糖尿病、支气管哮喘和脑血管意外的预防和治疗药物。
本发明口腔内快速崩解片剂可以通过制药领域应用的常规方法生产，即直接或间接压片法。
例如，一种方法是将药理有效成分、D-甘露醇、交聚维酮与滑润剂和任意的其它添加剂混合，将混合物压缩模制。
混合是通过设备例如垂直造粒机VG10(POWREX Corporation制造)、通用搅拌机、流化床造粒机、V型混合机和旋转混合机进行的。压缩模制是通过常规压片机如单冲压片机或旋转型压片机进行。
作为本发明口腔内快速崩解片剂的生产方法的一个优选实施方案，该方法是将水介质加入含药理有效成分、结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮的粉末状粒子中，将混合物捏合、造粒；干燥获得的颗粒；向颗粒中任选加入其它添加剂，制备用来压缩模制的材料；将该材料压缩模制。
在上述方法中，水介质的实例包括纯化水、甲醇、乙醇、丙酮，以及它们的混合物，适当确定混合的比例。其中，优选使用纯化水。
加入粉末状粒子中的水介质的量优选为约5到30％(重量)。
对含药理有效成分、D-甘露醇和交聚维酮的粉末状粒子的造粒方法没有特别的限制，可以使用干法造粒，但优选的方法是所有或部分组分通过湿法造粒如流化床造粒、转动流化床混合造粒、混合造粒(宜使用高速混合造粒机，OKADA SEIKO公司生产的NSK-250型或POWREX Corporation生产的高速混合造粒机VG-25)和挤出造粒(宜于使用日本FUJI PAUDAL生产的DGL-1造粒机)制备。只要混合物的流动性在造粒过程中不引起任何问题，粉末状粒子的粒子大小和比表面积可以选择。
在本发明口腔内快速崩解片剂中含有滑润剂的情况下，可以将滑润剂加入上述含药理有效成分、D-甘露醇和交聚维酮的粉末状粒子中混合。除滑润剂以外的其它添加剂例如香料、稳定剂等也可以加入粉末状粒子中混合。但如下所述，将添加剂与通过上述方法获得的造粒后的材料混合更适宜。
随后造粒后的材料被干燥形成颗粒。对干燥方法没有明确限制，优选使用常规干燥机进行干燥，例如，通风箱式干燥机(优选日本TE-98型干燥机)在约40到80℃干燥约30到90分钟，或是流化床干燥机(优选FREUND Industrial Co.，Ltd.制造的FLO-5型干燥机)在约70到90℃干燥约5到30分钟。
另外，造粒和干燥可以通过流化床造粒干燥机(优选FREUNDIndustrial Co.，Ltd.制造的FLO-2型干燥机)同时进行。
向所得的颗粒中加入上述除滑润剂外的添加剂，例如香料和稳定剂，制备用来压缩模制的材料。随后将所述材料进行压缩模制得到本发明口腔内快速崩解片剂。压缩模制可以通过常规压片机进行，优选使用具有良好产率的压片机，例如具有良好产率的单冲压片机、旋转型压片机或液力压缩机。压缩模制的压力约为3到30kN，优选约为5到20kN。
作为本发明口腔内快速崩解片剂生产方法的其它优选实施方案，所述方法中将药理有效成分、D-甘露醇、交聚维酮、任选的滑润剂和上述添加剂用常规混合机例如V型混合机或转动型混合机混合，随后将得到的混合物直接压片。
在生产本发明口腔内快速崩解片剂的方法中，如上所述滑润剂可以与其它组分一起包含于片剂中。但优选将滑润剂事先施于压缩模制机冲头表面和冲模壁表面，而不与其它组分相混，然后将用来压缩模制的材料进行压缩模制(外部润滑压片法)。以这种方法生产的片剂具有优点，因为它的硬度更高并能在短时间内崩解。对滑润剂施于冲头表面或冲模壁表面的方法没有特别的限制。
本发明口腔内快速崩解片剂的重量和形状没有具体的限制。例如，圆形或多种具有规则圆形表面、糖包衣的圆形表面、直角平面、圆角平面或双层圆形表面的形状可以作为该片剂制剂的形状。该制剂还可以作为有劈开线的可分割的片剂使用，此外可以是有两层或多层的复层片剂。
首先，优选的本发明口腔内快速崩解片剂是小片剂。片剂的硬度和口腔内崩解时间还可以通过其重量和/或形状加以控制。作为本发明的片剂，例如重量约80到250mg、片剂直径约6到9mm的片剂是优选的。
本发明口腔内快速崩解片剂可以被人类和除人类外的其它哺乳动物例如大鼠、小鼠、兔、猫、狗、牛、马或猴等安全口服。本发明口腔内快速崩解片剂的剂量随药物、服用的主体以及疾病类型而变化，可以根据药物组分有效量的剂量范围来合适地确定。本发明口腔内快速崩解片剂可以一次性或分次服用，优选一天两次或四次。
实施例本发明将通过下面的实施例和比较实施例进行进一步的阐明，但这些实施例不限制本发明的范围。
药理有效成分的水中溶解度是通过日本药典一般规则13第23段中所述方法测定的。D-甘露醇初级粒子的平均直径(此后简称为“平均粒子直径”)指用激光散射粒子大小分布分析仪LA-910(HORIBALtd.制造)测定时50％处的粒子直径。D-甘露醇的比表面积用仪器SA-9603(HORIBA Ltd.制造)根据BET(Brunauer-Emmert和Teller’s)法测定。
实施例1将20g盐酸米多君(水中溶解度约100mg/ml)、1120g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直径60μm，比表面积0.1m2/g)和60g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g纯化水后将混合物捏合5分钟。用装有0.8mmφ筛网的挤压造粒机(DGL-1型，FUJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)将经捏合的混合物造粒。用通风箱式干燥机(日本干燥机TE-98)在60℃将颗粒干燥60分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg厚度为2.6mm的片剂。压片的压力约为7.5kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例2将20g盐酸米多君(水中溶解度约100mg/ml)、1156g实施例1中所用的D-甘露醇和24g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g纯化水后将混合物捏合5分钟。用装有0.8mmφ筛网的挤压造粒机(DGL-1型，FUJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)将经捏合的混合物造粒。用通风箱式干燥机(日本TE-98型干燥机)在60℃将颗粒干燥60分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg、厚度为2.6mm的片剂。压片的压力约为7.5kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例3将20g盐酸米多君(水中溶解度约100mg/ml)、1120g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直径35μm，比表面积0.3m2/g)和60g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g纯化水后将混合物捏合5分钟。用装有0.8mmφ筛网的挤压造粒机(DGL-1型，FUJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)将经捏合的混合物造粒，并用通风箱式干燥机(日本TE-98型干燥机)在60℃将颗粒干燥60分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg、厚度为2.6mm的片剂。压片的压力约为7.5kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例4将20g盐酸米多君(水中溶解度约100mg/ml)、1060g实施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g纯化水后将混合物捏合5分钟。用装有0.8mmφ筛网的挤压造粒机(DGL-1型，FUJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)将经捏合的混合物造粒。用通风箱式干燥机(日本TE-98型干燥机)在60℃将颗粒干燥60分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg、厚度为2.6mm的片剂。压片的压力约为7.5kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例1将200g多潘立酮(水中溶解度约2μg/ml)、2080g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；比表面积0.1m2/g，平均粒子直径60μm)和120g交聚维酮引入流化床造粒干燥机(FLO-2型，FREUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)。通过喷雾50ml纯化水将混合物造粒。将1190g颗粒和10g硬脂酸镁混合制备用以压片的混合物。随后用装备7.0mmφ平面冲头的旋转型压片机将混合物压缩模制，生产重量为120mg的片剂。片剂的厚度分别为2.55、2.60和2.65mm。压片的压力分别为约10、约7.5和约6kN。如此所得的片剂含0.8％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)。
比较实施例2将2260g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./NikkenChemical and Synthetic Industry Co.，Ltd.制造；比表面积0.1m2/g，平均粒子直径60μm)和120g交聚维酮引入流化床造粒干燥机(FLO-2型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通过喷雾50ml纯化水将该混合物造粒。将1190g颗粒和10g硬脂酸镁混合制备用以压片的混合物。随后用装备7.0mmφ平面冲头的旋转型压片机将混合物压缩模制，生产重量为120mg的片剂。片剂的厚度分别为2.55、2.60和2.65mm。压片的压力分别为约10kN、约7.5kN和约6kN。如此所得的片剂含约1.0％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)。
实施例5将300g盐酸氨溴索(水中溶解度约20mg/ml)、1980g实施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。通过加入400g纯化水将混合物造粒。用流化床干燥机(FLO-5型，FREUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)在80℃将颗粒干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。随后，用装备有7.0mmφ平面冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg的片剂。片剂的厚度分别为2.55、2.60和2.65mm。压片的压力分别为约10、约7.5和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例6将300g盐酸氨溴索(水中溶解度约20mg/ml)、1980g实施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。通过加入400g纯化水将混合物造粒。用流化床干燥机(FLO-5型，FREUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)在80℃将颗粒干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。将990g颗粒与10g硬脂酸镁混合制备用来压片的混合物。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg的片剂。片剂的厚度分别为2.55、2.60和2.65mm。压片的压力分别为约10、约7.5和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例7将300g盐酸氨溴索(水中溶解度约20mg/ml)、1980g实施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。通过加入400g纯化水将混合物造粒。用流化床干燥机(FLO-5型，FREUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)在80℃将颗粒干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀颗粒。将990g颗粒与9g硬脂酸镁混合制备用来压片的混合物。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将混合物压缩模制生产重量为120mg的片剂。片剂的厚度分别为2.55、2.60和2.65mm。压片的压力分别为约10、约7.5和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。此外，约0.9％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)含于片剂内。
实施例8将15g盐酸洛哌丁胺(水中溶解度约1mg/ml)、1410g实施例1中所用的D-甘露醇和75g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入流化床造粒干燥机(FLO-2型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通过喷雾50ml纯化水将混合物造粒，并将颗粒干燥。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀颗粒。随后，用装备有6.5mmφ平面的冲头、在颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为100mg、厚度为2.3mm的片剂。压片的压力约为6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例3将15g盐酸洛哌丁胺(水中溶解度约1mg/ml)、1410g山梨醇(日本TOWA chemical synthetic company生产)和75g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入流化床造粒干燥机(FLO-2型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通过加入50ml纯化水将混合物造粒。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀颗粒。随后，用装备有6.5mmφ平面的冲头、在颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为100mg、厚度为2.3mm的片剂。压片的压力约为6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例4
将15g盐酸洛哌丁胺(水中溶解度约1mg/ml)、1410g白糖(日本NITSHIN sugar manufacturing company生产)和75g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入流化床造粒干燥机(FLO-2型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通过加入800g纯化水将混合物造粒，并将颗粒干燥。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀颗粒。随后，用装备有6.5mmφ平面的冲头、在颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸钙施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为100mg、厚度为2.3mm的片剂。压片的压力约为6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸钙(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例9将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g实施例1中所用的D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./NikkenChemical and Synthetic Industry Co.，Ltd.制造，比表面积0.1m2/g)和90g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约为11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例5将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g山梨醇(TOWA KASEI Co.)和90g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水后将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例6将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g白糖(日本NITSHIN sugar manufacturing company生产)和90g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
实施例10将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g实施例1中所用的D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./NikkenChemical and Synthetic Industry Co.，Ltd.制造；平均粒子直径30μm，比表面积0.4m2/g)和90g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例7将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g实施例1中所用的D-甘露醇和90g交联羧甲纤维素钠(日本ASAHI chemicalsynthetic company生产，「Ac-Di-Sol」)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例8将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g实施例1中所用的D-甘露醇和90g低取代的羟丙基纤维素(“L-HPC-LH31”，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
比较实施例9
将250g卡托普利(水中溶解度约60mg/ml)、1460g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直径7μm，比表面积1.1m2/g)和90g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(VG-25型，POWREX制造)。加入350g纯化水将混合物造粒。将所得颗粒用流化床干燥机(FLO-5型，FREUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到均匀的颗粒。随后，用装备有8.0mmφ平面的冲头、在将颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面和冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制，生产重量为180mg的片剂。片剂的厚度分别为2.95、3.00和3.05mm。压片的压力分别为约11、约8和约6kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
片剂的组分见表1。
表1
表中，“EX”表示通过使用将滑润剂事先施于冲头表面和冲模壁表面的压片机进行压片，使滑润剂只包含在片剂的表面。表中，“％”表示重量％。
表2
表中，“有效成分”指药理有效成分，具体是盐酸氨溴索。“EX”表示通过使用将滑润剂事先施于冲头表面和冲模壁表面的压片机进行压片，使滑润剂只包含在片剂的表面。表中，“％”表示重量％。
表3
表中，“有效成分”指药理有效成分，具体是盐酸洛哌丁胺。“EX”表示通过使用将滑润剂事先施于冲头表面和冲模壁表面的压片机进行压片，使滑润剂只包含在片剂的表面。
表4
表中，“有效成分”指药理有效成分，具体是卡托普利。“EX”表示通过使用将滑润剂事先施于冲头表面和冲模壁表面的压片机进行压片，使滑润剂只包含在片剂的表面。
试验实施例测定实施例1到10和比较实施例1到7中片剂在口腔内崩解时间和硬度。崩解时间的测定如下。五个健康成年人，每人口服一个片剂，测量仅用唾液所需的崩解时间，在此基础上计算崩解时间的平均值。所得平均值定义为崩解时间。片剂的硬度测定如下。取五个片剂样品，用片剂硬度测试器(Toyama Chemical Co.，Ltd.制造；TH-303型)测量五个片剂的硬度，在此基础上计算片剂硬度的平均值。所得平均值被确定为片剂的硬度。
结果见下表。
同时，在比较实施例1和2中，即使压片压力超过10kN，所得片剂的硬度也不超过约15kN。此外，观察到发生叠层(lamination)现象。
表5
表6
表7
表8
实施例11将100g法莫替丁(水中溶解度约0.7mg/ml)、1040g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直径60μm，比表面积0.1m2/g)和60g交聚维酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒机(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd制造)。加入200g纯化水后将混合物捏合5分钟。用装有0.8mmφ筛网的挤压造粒机(DGL-1型，FUJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)将混合物造粒，用通风箱式干燥机(日本TE-98型干燥机)在60℃干燥60分钟。干燥的颗粒通过20目金属丝网得到用来压片的均匀颗粒。随后，用装备有7.0mmφ平面的冲头、在颗粒填充入压片机冲模之前将硬脂酸镁施于冲头表面或冲模壁表面的装置的旋转型压片机将颗粒压缩模制生产重量为120mg、厚度为2.6mm的片剂。压片的压力约为8kN。约0.1％(重量)的硬脂酸镁(滑润剂)粘附于所得片剂的表面。
所得片剂的硬度为43N，口腔内崩解时间为约16妙。
工业实用性本发明提供了一种口腔内快速崩解片剂，其在口腔中不用水而可以快速崩解，并具有可实际应用的硬度不会引起诸如在生产和销售过程以及在医院或患者操作过程中变形的问题。
即使是吞咽能力弱的老年或婴幼儿患者，该口腔内快速崩解片剂也可以以准确的剂量被容易的服用。此外，该片剂可以在不易获得水的户外不用水而容易的服用。因此由于患者可以按处方量服用药物，该片剂对所有患者都有益。
权利要求
1.一种口腔内快速崩解片剂，其含有水中溶解度至少为0.5mg/ml的药理有效成分、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮。
2.一种口腔内快速崩解片剂，其含有米多君或其可药用盐、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮。
3.根据权利要求2的片剂，其中所述米多君或其可药用盐是盐酸米多君。
4.根据权利要求1到3任一项的片剂，其进一步含有滑润剂。
5.根据权利要求4的片剂，其中所述滑润剂只含于片剂表面。
6.根据权利要求4或5的片剂，其中所述滑润剂选自下列中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
7.根据权利要求1到6任一项的片剂，其进一步含有下列中的至少一种矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、抗氧化剂、流态化剂和助溶剂。
8.根据权利要求1到7任一项的片剂，其中所述药理有效成分的量相对于总片剂为从0.01到50％(重量)。
9.根据权利要求1到8任一项的片剂，其中所述D-甘露醇的量相对于总片剂为从20到99％(重量)。
10.根据权利要求1到9任一项的片剂，其中所述交聚维酮的量相对于总片剂为从0.5到30％(重量)。
11.根据权利要求1到10任一项的片剂，其中所述片剂的硬度至少为20N。
12.根据权利要求1到11任一项的片剂，其在口腔中小于或等于30秒内崩解。
13.根据权利要求1、4到12任一项的片剂，其中所述药理有效成分是盐酸米多君。
14.一种制备口腔内快速崩解片剂的方法，其特征在于将水介质加入含水中溶解度至少为0.5mg/ml的药理有效成分、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮的粉末粒子中；将混合物捏合、造粒；干燥得到的颗粒；向颗粒中任选加入其它添加剂，制备用于压缩模制的材料；将该材料压缩模制。
15.一种制备口腔内快速崩解片剂的方法，其特征在于将水介质加入含米多君或其可药用盐、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇和交聚维酮的粉末粒子中；将混合物捏合、造粒；干燥得到的颗粒；向颗粒中任选加入其它添加剂，制备用于压缩模制的材料；将该材料压缩模制。
16.根据权利要求15的片剂制备方法，其中所述米多君或其可药用盐是盐酸米多君。
17.根据权利要求14到16任一项的片剂制备方法，其中所述其它添加剂含选自下列中的至少一种矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、流态化剂、抗氧化剂、稳定剂和助溶剂。
18.根据权利要求14到17任一项的片剂制备方法，其中所述粉末状粒子进一步包含滑润剂。
19.根据权利要求14到18任一项的片剂制备方法，其中所述压缩模制是通过使用事先将滑润剂施于冲头表面和冲模壁的压缩模制机进行。
20.根据权利要求18或19的片剂制备方法，其中所述滑润剂是选自下列中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
21.根据权利要求14到20任一项的片剂制备方法，其中所述药理有效成分的量相对于整个片剂为从0.01到50％(重量)。
22.根据权利要求14到21的片剂制备方法，其中所述D-甘露醇的量相对于整个片剂为从20到99％(重量)。
23.根据权利要求14到22任一项的片剂制备方法，其中所述交聚维酮的量相对于整个片剂为从0.5到30％(重量)。
24.根据权利要求14到23任一项的片剂制备方法，其中所得片剂的硬度至少为20N。
25.根据权利要求14到24任一项的片剂制备方法，其中所述片剂在口腔中小于或等于30秒内崩解。
26.根据权利要求14到25任一项的片剂制备方法，其中所述水介质是纯化水。
27.根据权利要求14、17到26任一项的片剂制备方法，其中所述药理有效成分是盐酸米多君。
28.一种口腔内快速崩解片剂，其含有水中溶解度至少为1mg/ml的药理有效成分、初级粒子平均直径至少为30μm而比表面积小于或等于0.4m2/g的结晶或细粒子型D-甘露醇、和交聚维酮。
全文摘要
本发明提供了一种口腔内快速崩解片剂，其可以在口腔中没有水而快速崩解，并具有可实际应用的硬度。该片剂含有(a)水中溶解度至少为1mg/ml的药理有效成分，(b)初级粒子平均直径至少为30μm、比表面积小于或等于0.4m
文档编号A61K47/26GK1494418SQ0280602
公开日2004年5月5日 申请日期2002年3月5日 优先权日2001年3月6日
发明者太田元洋, 久保山统子, 统子, 一, 吉本博一, 渡边靖, 森本清, 小杉诚 申请人:协和发酵工业株式会社, 大正制药株式会社