专利名称：鸢尾提取物的用途和制备以及鸢尾黄素用作器官选择性药物来治疗尿-生殖道的与性激 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及根据权利要求1和3的鸢尾科的(Iridaceae)Belmcandachinensis的提取物，更涉及根据权利要求4和6的鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷和/或含有鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷的提取物的用途。
背景技术：
从WO99/47 149(＝EP1064009A1)本申请的申请人已知Belmcandachinensis的提取物和含有异黄酮鸢尾黄素(isoflavonoid tectorigenin)的提取物不在子宫而在下丘脑-垂体(hypothalamo-hypophysary)轴，心血管系统和骨骼中具有雌激素的效果。
在女性的卵巢中形成的17β-雌二醇(下文提到的任何雌二醇指生理学的17β-雌二醇)[下文也指E2]通常在器官中具有促增殖的效果。除了控制雌性周期，该物质在尿道、膀胱和阴道中也具有使内环境稳定的作用。对于男性，局部形成的雌二醇以及雄性激素睾酮(testosterone)在膀胱和前列腺中也具有促增殖的作用。
在绝经期间，由于卵巢功能的停止导致雌二醇水平的下降。这导致了在很多器官中的生殖过程的减弱，随后发生功能退化和降低。
由于缺乏雌激素，绝经后的妇女经常发生膀胱炎，这是因为尿道粘膜减少，因此导致细菌增多的结果。
尿失禁经常发生于绝经后同样被认为是由于缺乏雌激素。通过及时服用雌激素可以分别防止或减轻这些紊乱。
男性膀胱功能的性激素调节被认为与女性类似；无论如何到目前为止，已知在雄性大鼠和雌性大鼠的膀胱的调节方法是非常相似的。
服用具有非选择性繁殖作用的雌激素对子宫和乳房组织尤其具有副作用，这是由于促孕素反向调节的缺乏或不足而发生无法控制的增生。
直到现在，还没有从植物药物中获得的可用于器官选择性预防或治疗雌激素缺乏病症的药剂。
从现有技术出发，本发明的一个目的是提供具有性激素型作用的植物药物，同时该药物具有器官选择作用，却对子宫没有影响或影响很小。
该目的通过权利要求1，3，4和6的特征来实现。
发明内容
具体地，本发明涉及Belamcanda chinensis提取物的用途，该提取物用于制备雌激素型的器官选择性药物，这种药物没有亲子宫(uterotriophic)作用或作用可以忽略不计，其中该药物用于减轻尿-生殖道的与性激素相关的紊乱。
具体地，本发明涉及的用途包括绝经后的紊乱包括膀胱张力缺乏(尿失禁)、膀胱炎以及优选阴道干燥。
另外，本发明还涉及Belamcanda chinensis提取物用于制备雌激素型的器官选择性药物，这种药物没有亲子宫作用或作用可以忽略不计，其中，该药物用于减轻良性和恶性前列腺增生。
本发明也涉及鸢尾黄素和/或其糖苷和/或含有鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷的提取物的用途，该提取物用于生产雌激素型的器官选择性药物，这种药物没有亲子宫作用或作用可以忽略不计，其中该药物用于减轻尿-生殖道与性激素相关的紊乱。
特别优选的是鸢尾黄素及其衍生物，具体是其糖苷，以及含有鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷的提取物的用途，该用途是治疗或减轻绝经后发生的紊乱如膀胱张力缺乏(尿失禁)、膀胱炎和阴道干燥。
鸢尾黄素和/或其糖苷和/或含有鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷的提取物的用途，该提取物用于制备雌激素型的器官选择性药物，这种药物没有亲子宫作用或作用可以忽略不计，其中该药物用于减轻良性和恶性前列腺增生。
我们很惊奇地发现Belamcanda chinensis提取物具有与切除了卵巢(ovarectomized)的大鼠的膀胱和尿道中的雌二醇相似的作用。在切除了睾丸的大鼠的膀胱中，雌二醇和Belamcanda能类似地下调雌激素受体-α的基因表达。
膀胱肌肉痉挛多受位于膀胱壁的神经细胞和其他植物神经细胞的影响。“神经生长因子(NGF)”是神经细胞局部活动(local activity)的指示剂。该生长因子的基因表达被Belamcanda极大地激发，这是一种在即没有雌二醇也没有睾酮的情况下所观察到的效果。
可以确保提取物在膀胱的神经分布上所需要的效果，因而改进尿失禁。
男性的良性前列腺增生和前列腺癌可通过抑制局部雌激素的产生而受到有益的影响，也可以通过抑制男性荷尔蒙的合成受到有益的影响。
Belamcanda chinensis提取物的类似的活性机理在切除睾丸的雄性大鼠上得到了证明。雌二醇和Belamcanda提取物显著地抑制了前列腺中α-亚型雌激素受体的基因表达，而对雌激素受体-β的基因表达没有影响。
在全体模型的大鼠前列腺的体内实验和人类前列腺癌细胞中都惊奇地发现Belamcanda chinenesis提取物和含有鸢尾黄素的提取物以及纯物质本身都具有抗-雄性征产生的作用，该作用对前列腺癌产生有益的影响以及在体外实验中显著地抑制了癌细胞的生长。
在切除了睾丸的雄鼠的前列腺中，生殖-增强生长因子IGF1更多地通过睾酮上调，但由Belamcanda下调，这就是所希望的减少增生。在大鼠实验中，由切除睾丸引起的前列腺退化可能会受到睾酮的拮抗作用。与切除睾丸而没有用雄性激素治疗的大鼠实验所得到的发现相类似(见上)，由睾酮上调的IGF1表达可被Belamcanda提取物所下调(见上)。这些发现清楚地证明了睾酮引起的前列腺增生可受到Belamcanda chinensis提取物的抑制。
在人类前列腺癌曲线LNCAP的实验中，5α-二氢睾酮引起的增殖和其前列腺特异性抗原(PSA)可被Belamcanda chinensis提取物明显抑制。
由于IGF1不但经常参与良性肿瘤的增殖也经常参与恶性肿瘤的增殖，与该发现相结合的Belamcanda chinensis提取物对IGF1基因表达的抑制作用是对前列腺癌抑制作用的证据。
关于本发明的提取物的制备见WO99/47 149，全文引入作为参考，但这里将其基本特点总结如下体内和体外实验发现，通过有机溶剂或者是有机溶剂与水或超临界CO2的混合物制备的鸢尾(Iridaceae)特别是Belmcanda chinensis提取物对尿-生殖系统具有器官选择作用，而对子宫不产生作用。
因此本发明的提取物适用于制备常规制剂的药物，该药物用于选择性地治疗和/或预防尿-生殖道的与性激素相关的紊乱。
而且，本发明的提取物适用于制备常规制剂的药物，该药物用于选择性地治疗和/或预防绝经后的膀胱感染和尿失禁。
该提取物更适用于制备用于治疗良性和恶性前列腺增生的常规制剂的药物。
更发现基本上从Belamcanda chinensis分离出的鸢尾黄素成分与整体提取物具有相同的效果。
还发现从Belmcanda chinensis分离出来的该成分存在于其他鸢尾科(Iridaceae)植物，如Iris germanica，I.tectorum，I.illyrica，I.dichotoma.优选植物的根茎、茎、叶和/或花瓣用于制备该提取物。
权利要求
1.Belamcanda chinensis的提取物在制备雌激素型的器官选择性药物中的用途，这种药物没有亲子宫作用或作用可以忽略不计，其特征在于，该药物用于减轻尿-生殖道中与性激素相关的紊乱。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，绝经后发生的紊乱包括膀胱张力缺乏(尿失禁)，膀胱炎和阴道干燥。
3.Belamcanda chinensis的提取物在制备雌激素型的器官选择性药物中的用途，其特征在于，该药物用于减轻良性和恶性前列腺增生。
4.鸢尾黄素和/或其糖苷和/或含有鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷的提取物在制备雌激素型的器官选择型药物中的用途，其特征在于，该药物用于减轻尿-生殖道中与性激素相关的紊乱。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于，绝经后发生的紊乱包括膀胱张力缺乏(尿失禁)，膀胱炎和阴道干燥。
6.鸢尾黄素和/或其糖苷和/或含有鸢尾黄素和/或鸢尾黄素糖苷的提取物用于制备雌激素型的器官选择性药物，这种药物没有亲子宫作用或作用可以忽略不计，其特征在于，该药物用于减轻良性和恶性前列腺增生。
全文摘要
本发明涉及鸢尾科的植物Belmcanda chinensis的提取物，该提取物用于制备一种常规制剂的药物，该药物适用于选择性地治疗和/或预防尿－生殖道中与性激素相关的紊乱。本发明的提取物更适用于治疗和/或预防绝经后的膀胱感染和尿失禁。该提取物更进一步可用于治疗良性和恶性的前列腺增生。更发现从Belmcanda chinensis分离出的成分鸢尾黄素及其糖苷本质上与整个提取物具有相同的效果。
文档编号A61K31/704GK1509182SQ02809903
公开日2004年6月30日 申请日期2002年5月15日 优先权日2001年5月15日
发明者沃尔夫冈·武特克, 胡贝图斯·雅里, 米夏埃尔·A·波普, 福尔克尔·克里斯托弗尔, 芭芭拉·施彭格勒, 施彭格勒, 尔 A 波普, 尔 克里斯托弗尔, 斯 雅里, 沃尔夫冈 武特克 申请人:白奥诺里卡制药股份公司