专利名称：用作NMDA拮抗剂的取代的5,6,6a,11b－四氢－7－氧杂－5－氮杂－苯并[c]芴－6－羧酸 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备用于特定适应症，特别是用于治疗疼痛的药物制剂中的应用。
背景技术：
在医疗中，慢性和非慢性疼痛的治疗非常重要。在全世界范围内需要有效治疗方法来提供有针对性且靶向的慢性和非慢性疼痛治疗，这是指从患者的立场来看有效且令人满意的疼痛治疗。从最近出版的涉及应用止痛剂或基础伤害感受研究的大量科学文章中可清楚地看到这一点。
常用的阿片样物质例如吗啡在严重到极度严重疼痛的治疗中高度有效。然而，已知的副作用限制了它们的应用，这些副作用有例如呼吸抑制、呕吐、镇静作用、便秘和耐药性发展。此外，对于神经病性疼痛或其中肿瘤患者会特别经受的偶发疼痛，它们的有效性较差。
阿片样物质是通过与属于G-蛋白偶联受体家族的膜受体结合来实现其止痛作用。通过确定这些受体亚型的生化和药理特征，人们期望亚型特异性阿片样物质可具有不同于例如吗啡的作用/副作用特性。现在，进一步的药理研究已暂时揭示了这些阿片样物质受体存在多个亚型(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)。有另外的受体和离子通道在控制疼痛发生和传递的系统中起实质作用。NMDA离子通道起特别重要的作用，因为有高比例的突触交流是经由该通道进行的。该通道控制在神经元细胞与其环境之间的钙离子交换。
膜片箝技术的发展使得能够阐明离子通道选择性物质的重要生理价值。因此，能够清楚地证实NMDA拮抗剂对细胞内钙离子的影响。还已经确立的是，这些物质自身具有其自己的抗伤害感受能力(例如氯胺酮)。一个重要的事实是，其作用方式与例如阿片样物质显著不同，因为NMDA拮抗剂是直接作用于细胞的钙平衡，而细胞的钙平衡对于疼痛传递具有决定性作用。因此，这是第一次能够成功地治疗神经病型疼痛。
文章J.Med.Chem.(1992)35，1954-1968，J.Med.Chem.(1992)35，1942-1953和Med.Chem.Res.(1991)1；64-73和专利申请EP386 839、WO 97/12879 A1、WO 98/07704 A1和WO 98/42673 A1中描述了是四氢喹啉衍生物的多种NMDA拮抗剂。在这些出版物，尤其是专利申请中提及了多种可能的适应症，特别包括疼痛治疗。然而，这些物质的效力和可用性至今仍不清楚，所以仍然需要另外的物质。
发明内容
本发明的一个目的是提供适于治疗疼痛，特别包括慢性和神经病性疼痛的止痛活性物质，尤其是NMDA拮抗剂。这些物质应当还表现出尽可能少的副作用，例如恶心、呕吐、依赖、呼吸抑制或便秘。因此，本发明提供了通式I所示的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物 所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式；其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被N、S或O替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；OR11、OC(O)R11、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NR11R11’、NR11R11’、S(O2)R11或SR11，其中R11和R11’彼此独立地选自H；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被N、S或O替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；R5选自H；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被N、S或O替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；R6选自R12或ZR12，其中Z＝C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的，其中R12选自H；C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或C2-C12-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；C(O)R13、C(O)OR13、C(S)R13、C(S)OR13或S(O2)R13，其中R13选自
H；C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的，特别是苯乙基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-萘基或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基；噻唑基；SR14，其中R14选自芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的，C(O)NR15R16、C(O)NR15NR16R17、C(NR15)NR16R17、C(S)NR15R16或C(S)NR15NR16R17，其中R15、R16和R17彼此独立地选自H；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR18、OC(O)R18、OC(S)R18、C(O)R18、C(O)OR18、C(S)R18、C(S)OR18、SR18、S(O)R18或S(O2)R18，其中R18选自H；C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；NR19R20、NR19C(O)R20、C(NR19)NR20R21、NR19C(S)R20、C(S)NR19R20或C(S)NR19NR20R21或S(O2)NR19R20，其中R19、R20和R21彼此独立地选自H、O；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；或者R19与R20或R20与R21一起形成C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；或者R7与R8、R8与R9或R9与R10一起形成＝CR22-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR22＝CH-CH＝，其中R22选自H、F、Cl、Br、I、OH或C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的。
本发明1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物表现出显著的止痛作用，并且还是选择性地攻击甘氨酸结合位点的NMDA拮抗剂。
对于本发明目的，烷基或环烷基残基是指饱和和不饱和(但不是芳族)的，支链、无支链和环状烃，其可以是未取代或单取代或多取代的。C1-2-烷基是指C1-或C2-烷基，C1-3-烷基是指C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基是指C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，并且C1-18-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。此外，C3-4-环烷基是指C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基是指C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基是指C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基是指C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基是指C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基是指C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基是指C5-或C6-环烷基，并且C5-7-环烷基是指C5-、C6-或C7-环烷基。就环烷基而言，该术语还包括其中1或2个碳原子被杂原子S、N或O替代的饱和环烷基。然而，术语环烷基还特别包括在环中没有杂原子的单不饱和或多不饱和，优选单不饱和环烷基，条件是环烷基不是芳族体系。烷基或环烷基优选为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，和金刚烷基、CHF2、CF3或CH2OH，以及吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]-二氧杂环己烷或二氧杂环戊烷。
应当理解，对于本发明目的，在描述烷基和环烷基时，除非另有说明，否则取代的是指氢残基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，其中“多取代的”残基应当是指在不同和相同原子上被相同或不同的取代基重复地进行取代，例如在相同C原子上被取代3次，其实例是CF3，或者在不同位置上被取代3次，其实例是-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。特别优选的取代基是F、Cl和OH。
应当理解，术语(CH2)3-6是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，而术语(CH2)1-4是指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，等等。
芳基残基是指包含至少一个芳环，但是在任一个环中都不具有杂原子的环系。实例有苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或茚满基，特别是9H-芴基或蒽基，所述基团可以是未取代或单取代或多取代的。
杂芳基残基是指包含至少一个不饱和环的杂环系，其中含有一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，并且可以是单取代或多取代的。可提及的杂芳基的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
在描述芳基和杂芳基时，取代的是指芳基或杂芳基被下列基团取代R23、OR23、卤素，优选F和/或Cl，CF3、CN、NO2、NR24R25、C1-6-烷基(饱和的)、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6-亚烷基。
在本文中，基团R23代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基或杂芳基，或经由C1-3-亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基自身可以不被芳基或杂芳基取代，基团R24和R25可相同或不同，并代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基，杂芳基，或经由C1-3-亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基自身可以不被芳基或杂芳基取代，或者基团R24和R25一起代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR26CH2CH2或(CH2)3-6，且基团R26代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基或杂芳基，或代表经由C1-3-亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基自身可以不被芳基或杂芳基取代。
应当理解，术语盐是指任何形式的本发明活性化合物，其中活性化合物呈离子形式，或者带电荷并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合，或者在溶液中。应当理解，这是指本发明活性化合物与其它分子和离子的配合物，特别是经由离子相互作用配合的配合物。
对于本发明目的，与阳离子或碱形成的生理可接受盐是指至少一种阴离子形式的本发明化合物—通常是(去质子化的)酸—与至少一种阳离子，优选无机阳离子所形成的盐，所述阳离子是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺乳动物中使用时是生理可接受的。碱金属和碱土金属的盐，以及具有NH4+的盐是特别优选的，(一)或(二)钠盐、(一)或(二)钾盐、镁盐或钙盐是最特别优选的。
对于本发明目的，与阴离子或酸形成的生理可接受盐是指至少一种阳离子形式的本发明化合物—通常是质子化的，例如在氮上质子化的—与至少一种阴离子所形成的盐，所述阴离子是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺乳动物中使用时是生理可接受的。特别是，对于本发明目的，生理可接受盐是指与生理可接受酸形成的盐，即特定的活性化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸或有机酸是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺乳动物中使用时是生理可接受的。一些酸的生理可接受盐的实例是下列酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢-1，6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、一甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、(α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐是特别优选的。
本申请优选提供了定义如下的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其中R6选自H；C1-C10-烷基，所述基团是未取代或单取代或多取代的；苯基，所述苯基是未取代或单取代或多取代的；优选H、CH3或C2H5，特别是H。
本申请还优选提供了定义如下的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其中R5选自H；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；苯基、苄基或苯乙基，所述基团是单取代或多取代或未取代的，优选H、CH3或C2H5，特别是H。
本申请还优选提供了定义如下的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR18、C(O)R18、C(O)OR18或SR18，其中R18选自H；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；芳基，所述基团是单取代或多取代或未取代的，优选地，R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR18或SR18，其中R18选自H，C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；苯基，所述苯基是单取代或多取代或未取代的，特别是，R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN；CH3、CF3、叔丁基、异丁基、OH、-OCH3、OCF3、-SCH3、-O-苯基。
在这点上特别优选的是R7、R8和R10是H，且R9是Cl，或者R7和R9是H，且R8和R10是Cl，优选地，R7和R9是H，且R8和R10是Cl。
本申请特别优选提供了定义如下的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其中R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝Cl，R9＝H，且R10＝Cl。
本申请还优选提供了定义如下的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其中R1、R2、R3或R4彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR11、OC(O)R11、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NR11R11’、NR11R11’、S(O2)R11或SR11，其中R11和R11’彼此独立地选自H；C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；优选H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NO2；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR11、PC(O)OR11或SR11，其中R11选自H；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；特别是H、F、Cl、Br、I、CN、NH2；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；SH；OR11或C(O)OR11，其中R11选自H；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；或特别优选H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CH3、C2H5、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、正丁基、叔丁基、CF3、CHF2、SH、OH、OCH3、OC2H5、C(O)OH、C(O)OCH3或C(O)OC2H5。
本发明特别提供了下列取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物或其盐-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-10-甲氧基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3，8-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-8-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-8-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，8-二甲酸，-1，3-二氯-10-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-10-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3，10-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-10-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-10-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，10-二甲酸或-1，3-二氯-10-氰基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，优选1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸。
特别优选的化合物是本发明式I取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的游离羧酸或盐，所述盐是其碱金属盐，优选钾盐或钠盐形式，或无机酸盐，优选盐酸盐的形式。
本发明还提供了制备本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物的盐的方法。
文献中描述了多种用于制备四氢喹啉类化合物—本发明化合物的母体物质的方法·固相法(WO98/34111)，·多步法(WO98/42673；Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters Vol.2，p.371，1992；Journal of Heterocyclic ChemistryVol.25，p.1831，1988；Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions I(1989)，p.2245)或·路易斯酸催化的“单容器”法(Journal of the ChemicalSociety，Chemical Communications，1999，p.651；Journal of theAmerican Chemical Society，Vol.118，p.8977，1996)。
然而，所有这些方法都明显表现出某些缺点。
与这些方法不同，本文描述的“基本方法”是三氟乙酸介导的、优选“单容器”法，其中是将一个芳香胺组分、一个醛组分和一个富含电子的烯烃组分一起反应。
本发明基本方法首先制备的是其中R6＝H，且其它基团具有一种上述含义的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物。在该方法中，将其中R7、R8、R9和R10分别彼此独立地具有一种式I中所述含义或者被提供以保护基的式II苯胺类化合物
与式III乙醛酸酯或乙醛酸和式IV苯并呋喃在三氟乙酸存在下于0℃-100℃进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5分别彼此独立地具有一种式I中所述含义或者被提供以保护基。对于该反应优选的是，反应期间为0.25-12小时，优选最多2小时，反应在20-40℃温度下，优选室温下进行，和/或反应是单容器反应。
本发明方法的决定性优点是，通过连锁(domino)反应(形成亚胺，然后进行氮杂第尔斯-阿尔德反应)，该方法以高选择性和良好产率生成所需体系。
由于无需进行例如在固相法中需要的键合或消除步骤，并且无需例如在所述溶液化学方法中需要的纯化中间体，本发明方法在其简单进行及其纯化方法方面都表现出了不同。通过用非极性溶剂例如正己烷反复洗涤，可以在极大程度上以高纯度获得产物。否则它们必须用柱色谱法纯化。特别是，通过用非极性溶剂例如正己烷洗涤过程或者通过结晶其盐，可以获得非对映体纯的式I化合物。
一般情况下，作为制备方法的有利形式，一旦式I化合物的形成完成，即用可以用已经含有所需阳离子或阴离子的碱或酸将式I化合物转化成其盐，然后纯化所获得的盐。
在本发明方法中使用的绝大部分试剂，特别是式II、III和IV化合物可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的简单合成步骤制得。在基本方法之后，可依据本领域技术人员已知的方法将根据基本方法获得的产物转化成其中R6的氢在最初就被取代的本发明式I的所需产物。
因此，如果所需产物是其中R6＝烷基甲酰基、酰基、亚磺酰基和磺酰基的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，就可以将反应产物与合适的氯甲酸酯或氟甲酸酯、酰氯、亚磺酰氯和磺酰氯在碱，优选三乙胺、吡啶或NaOH存在下，在水、二氧杂环己烷/水或THF/水混合物中于0-20℃温度下反应(J.Org.Chem.1989，54，5574-5580)。类似地，如果所需产物是其中R6＝C(S)NR15R16的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，就可以将反应产物与硫化试剂，优选Lawesson’s试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂磷杂环丁烷(dithiaphosphetane))在有机溶剂，优选THF或甲苯中于30-50℃温度下反应。
或者，如果所需产物是其中R6＝C(O)NR15R16或C(S)NR15R16的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，就可以将反应产物与氰酸钾或异硫氰酸钾在水中于最高达100℃的温度下反应，或者与有机异氰酸酯或异硫氰酸酯在醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇中于最高达沸点温度下反应。此外，如果所需产物是其中R6＝C(NR15)NR16R17的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，就可以将反应产物与O-甲基异脲类或S-甲基异硫脲类在碱性条件下，优选在NaOH或KOH的乙醇或甲醇溶液中于20-50℃温度下反应。
另外，如果所需产物是其中R6＝C(O)NR15R16的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，还可以将反应产物与2-丙酮缩氨脲在水/冰醋酸中于30-60℃温度下反应。
类似地，如果所需产物是其中R6＝C(S)NR15R16的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，就可以将反应产物与CS2和肼类在水/NaOH中于30-60℃温度下反应。
作为在这方面可提及的最后的可能性，如果所需产物是其中R6＝烷基、苄基或苯乙基的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，则一旦基本反应已经进行完，就可以将反应产物与合适的烷基卤、苄基卤或苯乙基卤和适当的碱，优选氢化钠或叔丁醇钾在溶剂例如乙醇中于0-100℃温度下反应(J.Org.Chem.1947，12，760；Zh.Obshch.Khim.1942，12，418)。
在很多上述反应条件下，OH、SH和NH2基团有可能发生不需要的副反应。因此，优选给所述基团提供保护基，或者，对于NH2，将其用NO2代替，并且在纯化终产物之前，除去保护基或者将NO2基团还原。所以，本申请还提供了上述方法的变型，其中在原料化合物中，至少有一个OH基团已被OSi(Ph)2叔丁基代替，至少有一个SH已经被S-对甲氧基苄基代替，和/或至少一个NH2已经被NO2代替，并且在纯化终产物之前，在四氢呋喃中用氟化四丁基铵将至少一个，优选所有OSi(Ph)2叔丁基除去，和/或用金属氨基化物，优选氨基钠将至少一个，优选所有对甲氧基苄基除去，和/或将至少一个，优选所有NO2还原成NH2。
此外，在一些情况下，羧酸或硫代羧酸基团在反应条件下不稳定，这样优选在反应中使用其甲酯，然后在甲醇中用KOH溶液或NaOH溶液于40℃-60℃温度下将方法的产物皂化。因此，本发明还提供了上述方法的变型，其中在纯化终产物之前，在甲醇或乙醇中用KOH溶液或NaOH溶液于0℃-100℃，优选40℃-60℃温度下将具有至少一个C(O)OCH3、OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基团的方法的产物皂化。
因此，对于本发明基本方法，当制备其中R5＝H的式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物时，使用其中R5≠H，并且R5优选为烷基，特别是CH3和C2H5的式III原料化合物是有利的。依据基本方法以及随后可能的反应，用合适的碱，优选NaOH或KOH在乙醇或甲醇中于0-100℃，优选40℃-60℃温度下将反应产物皂化(Organikum，1990，p.418)。
为了制备与阳离子或碱形成的盐，特别是生理可接受盐，使用下述方法将1当量式I化合物，优选亚氨基酸或羧酸，特别是其中R3＝H的式I化合物悬浮在少量水中，加入1当量1N碱水溶液，例如NaOH或KOH。如果溶解性不佳，滴加甲醇直至达到完全溶解。在室温搅拌后，将该混合物在旋转蒸发仪中蒸发，将剩余溶液在异丙醇/干冰混合物中于低温下冷冻，并冻干。获得了是大抵无色固体的盐，特别是亚氨基酸或羧酸的盐，优选钠盐或钾盐。或者，也可以用三甲基硅烷醇钾或三甲基硅烷醇钠制备钾盐或钠盐(E.D.Laganis，B.L.Chenard；Tetrahedron Letter s25，5831-5834(1984))。在这种情况下，在氮气氛下，将三甲基硅烷醇钾或三甲基硅烷醇钠溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、THF)中，一次性加入酯或酸。将该反应混合物在室温搅拌2小时或更长时间，过滤。将大抵无色的固体洗涤，并真空干燥。获得了作为固体的钾盐或钠盐。
本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在毒理学上是安全的，这样它们适于用作药物制剂中的药物活性组分。
本发明还提供了药物制剂，其中含有作为活性组分的至少一种本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式；所述药物制剂任选含有合适的添加剂和/或辅助剂和/或任选另外的活性组分。
本发明药物制剂可以以注射溶液、滴剂或汁液剂的形式给药，作为粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、敷剂或气雾剂形式的半固体剂型给药，并且除了至少一种本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物以外，根据药物剂型，任选还包含赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。辅助剂的选择及其用量取决于药物制剂是口服给药、经口给药、非胃肠道给药、静脉内给药、腹膜内给药、皮内给药、肌内给药、鼻内给药、颊给药、直肠给药还是局部给药，例如对皮肤、粘膜或眼睛的感染部位局部给药。片剂、包衣片剂、胶囊、粒剂、滴剂、汁液剂和糖浆剂形式的制剂适于口服给药，而溶液、悬浮液、易于重新配制的干燥制剂和喷雾剂适于非胃肠道给药、局部给药和吸入给药。以溶解形式在贮库中或者在敷剂中的本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物(任选加入皮肤渗透促进剂)是合适的经皮给药制剂的实例。可口服或经皮给药的制剂可以以延迟的方式释放本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物。活性组分对患者的给药量根据患者的体重、给药方式、适应症以及病症的严重程度而变。通常施用2-500mg/kg至少一种本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物。
本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物可优选用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛和神经病性疼痛，以及偏头痛，因此，本发明还提供了至少一种本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛，和/或用于治疗偏头痛的药物制剂中的应用，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
其它应用是基于对NMDA受体的亲和力，因为已知NMDA拮抗剂特别具有神经保护作用，并因此非常适用于治疗伴随神经变性和神经损伤例如帕金森病和亨廷顿舞蹈病等的临床症状。本发明NMDA拮抗剂的其它适应症是癫痫、青光眼、骨质疏松、耳中毒、伴随酒精和/或药物滥用的戒断症状、中风以及与中风有关的脑缺血、脑梗塞、脑水肿、低氧、缺氧症以及用于抗焦虑和麻醉。因此，本发明还提供了至少一种本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗/预防下述疾病的药物制剂中的应用癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、青光眼、耳中毒、伴随酒精和/或药物滥用的戒断症状、中风、脑缺血、脑梗塞、脑水肿、低氧、缺氧症和/或用于抗焦虑和/或麻醉，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
已惊奇地发现，本发明取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物还非常适于另外的适应症，特别是适于治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻。因此，本申请还提供了至少一种本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的药物制剂中的应用，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
然而，本发明化合物还能有效地用于其它适应症。因此，本申请还提供了至少一种本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗/预防下列病症的药物制剂中的应用精神分裂症、阿尔茨海默氏病、由于氨基酸水平增高而引起的精神病(psychoses)、AIDS痴呆、脑脊髓炎、Tourette’s综合征、产期窒息、炎性和变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、糖尿病、心血管病、呼吸疾病、咳嗽和/或精神病，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
本发明还提供了治疗需要治疗医疗相关症状的非人哺乳动物或人的方法，包括施用治疗有效剂量的本发明式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物或本发明药物制剂，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。本发明还特别涉及目的如下的相应方法治疗疼痛，特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛和/或治疗偏头痛，治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻，治疗/预防癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、青光眼、骨质疏松、耳中毒、伴随酒精和/或药物滥用的戒断症状、中风、脑缺血、脑梗塞、脑水肿、低氧、缺氧症和/或用于抗焦虑和/或麻醉，或治疗/预防精神分裂症、阿尔茨海默氏病、由于氨基酸水平增高而引起的精神病、AIDS痴呆、脑脊髓炎、Tourette’s综合征、产期窒息、炎性和变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、糖尿病、心血管病、呼吸疾病、咳嗽和/或精神病。下列实施例举例说明本发明，而不是限制本发明。
具体实施例方式
实施例下列实施例举例说明本发明化合物及其制备以及用所述化合物进行的效力测试。
使用下列一般注解所用的化学试剂和溶剂购自传统供应商(Acros，Avocado，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI等)，或者是通过本领域技术人员已知的常规制备方法合成的。特别是，某些苯并呋喃化合物以及使用的某些其它化合物是在下述基本合成之前用已知合成方法作为合成构建结构合成的。薄层色谱是用购自E.Merck，Darmstadt的预铺的硅胶60 F 254 HPTLC板进行的。所制备的化合物的产率没有优化。
分析是通过ESI质谱进行的。
给化合物编号，括号内的值原则上与给定化合物的编号相对应。
实施例0基本方法a)在室温于搅拌下，将1当量每种苯胺衍生物和三氟乙酸溶解在6ml/mmol乙腈中，然后加入1.1当量乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液)或1.1当量乙醛酸一水合物。10分钟后，加入3当量苯并呋喃成分，通过薄层色谱监测反应进程(流动相溶剂系统为乙醚/己烷，1∶1)。该反应在2小时后完成(TLC监测)。将该反应混合物与过量饱和碳酸氢钠水溶液合并，用乙醚将有机相萃取3次。用水将有机相洗涤至中性，用硫酸镁干燥，过滤，用乙醚洗涤，蒸发后，通过重结晶或硅胶色谱分离。通过ESI质谱确定5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸酯的特征。
b)任选随后制备游离的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸类将上述5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸酯(1当量)溶解在4ml/mmol乙醇中，并在室温于搅拌下与1.2当量6N氢氧化钠水溶液合并。通过薄层色谱监测酯皂化进程(流动相溶剂系统为乙醚/己烷，1∶1)。该反应在30分钟后完成(TLC监测)。将该反应混合物在旋转蒸发仪中蒸发，再溶解在约10ml水中，用32％HCl调节至pH1。用乙醚将该水溶液萃取5次，用硫酸镁干燥，然后蒸发。
自动方法将搅拌器置于具有螺纹的圆底玻璃管(直径16mm，长度125mm)中，使用具有隔片的螺旋盖将该玻璃管密封。将该玻璃管置于已调节至20℃的搅拌装置内。然后用吸移管依次加入下列试剂1ml三氟乙酸溶液，0.1M，和0.1M苯胺成分在乙腈中的溶液；1ml 0.11M醛在乙腈中的溶液；1ml 0.3M苯并呋喃在乙腈中的溶液。
对于该方法，醛应当是指乙醛酸和乙醛酸酯，优选烷基酯，特别是乙酯或甲酯。将该反应混合物在一个搅拌装置内于20℃搅拌10小时。然后将该反应溶液过滤。用每次为1.5ml的7.5％碳酸氢钠溶液将该玻璃管洗涤2次。
将该反应混合物与2ml乙酸乙酯在涡旋器上合并，并摇动。将该混合物在离心管中简单地离心以形成相边界。通过光学手段探测相边界，用吸移管取出有机相。在接着的步骤中，将水相再次与2ml乙酸乙酯合并，摇动，离心，用移液管取出有机相。将有机相合并，用2.4g MgSO4(丸)干燥。在真空离心机中除去溶剂。
通过ESI质谱确定游离5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸或酯的特征。
原则上，对于R3≠H的化合物，在自动和标准基本方法之后，可依据本领域技术人员已知的方法进行皂化，例如用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇或乙醇中于0℃-100℃，优选40℃-60℃进行皂化。
实施例1 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(1)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和未取代的苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物1。
实施例2 1，3-二氯-10-甲氧基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(2)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-甲氧基苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物2。
实施例3
1，3-二氯-8-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(3)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-甲基苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物3。
实施例4 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(4)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-乙基苯并呋喃进行反应，然后将所得醚皂化，获得了化合物4。
实施例5 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(5)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-甲氧基苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物5。
实施例6 1，3-二氯-8-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(6)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-氟苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物6。
实施例7 1，3，8-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(7)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-氯苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物7。
实施例8
8-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(8)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-溴苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物8。
实施例9 8-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(9)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和7-碘苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物9。
实施例10 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，8-二甲酸(10)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和苯并呋喃-7-甲酸进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物10。
实施例11 1，3-二氯-10-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(11)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-甲基苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物11。
实施例12 1，3-二氯-10-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(12)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-氟苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物12。
实施例13 1，3，10-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(13)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-氯苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物13。
实施例14 10-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(14)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-溴苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物14。
实施例15 10-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(15)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-碘苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物15。
实施例16 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，10-二甲酸(16)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和苯并呋喃-5-甲酸进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物16。
实施例17 1，3-二氯-10-氰基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸(17)依据实施例0的基本方法，用3，5-二氯苯胺、乙醛酸乙酯和5-氰基苯并呋喃进行反应，然后将所得酯皂化，获得了化合物17。
实施例18用实施例1-17的化合物作为实例，制备与阳离子形成的盐的一般方法将1当量实施例1-17之一的化合物，优选亚氨基酸悬浮在少量水中，加入1当量1N碱水溶液，优选NaOH或KOH。如果溶解性不佳，滴加甲醇直至达到完全溶解。在室温搅拌30分钟后，将该混合物在旋转蒸发仪中蒸发，将剩余溶液在异丙醇/干冰混合物中于-60℃冷冻，并冻干。获得了是大抵无色固体的盐，特别是亚氨基酸的盐，优选钠盐或钾盐。
或者，也可以用三甲基硅烷醇钾或三甲基硅烷醇钠制备钾盐或钠盐(E.D.Laganis，B.L.Chenard；Tetrahedron Letters 25，5831-5834(1984))。在氮气氛下，将三甲基硅烷醇钾或三甲基硅烷醇钠溶解在有机溶剂(二氯甲烷、甲苯、THF)中，一次性加入酯或酸。将该反应混合物在室温搅拌4小时，过滤。用乙醚将大抵无色的固体洗涤，并真空干燥。获得了作为固体的钾盐或钠盐。
实施例19-35的化合物是依据这些示例方法制得的化合物1-17的钠盐，而实施例36-52的化合物是相应地制得的钾盐。
实施例19 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(19)化合物19是通过实施例18的方法由化合物1制得的。
实施例20 1，3-二氯-10-甲氧基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(20)化合物20是通过实施例18的方法由化合物2制得的。
实施例21
1，3-二氯-8-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(21)化合物21是通过实施例18的方法由化合物3制得的。
实施例22 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(22)化合物22是通过实施例18的方法由化合物4制得的。
实施例23 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(23)化合物23是通过实施例18的方法由化合物5制得的。
实施例24 1，3-二氯-8-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(24)化合物24是通过实施例18的方法由化合物6制得的。
实施例25 1，3，8-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(25)化合物25是通过实施例18的方法由化合物7制得的。
实施例26
8-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(26)化合物26是通过实施例18的方法由化合物8制得的。
实施例27 8-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(27)化合物27是通过实施例18的方法由化合物9制得的。
实施例28 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，8-二甲酸盐；二钠盐(28)化合物28是通过实施例18的方法由化合物10制得的。
实施例29 1，3-二氯-10-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(29)化合物29是通过实施例18的方法由化合物11制得的。
实施例30 1，3-二氯-10-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(30)化合物30是通过实施例18的方法由化合物12制得的。
实施例31
1，3，10-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(31)化合物31是通过实施例18的方法由化合物13制得的。
实施例32 10-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(32)化合物32是通过实施例18的方法由化合物14制得的。
实施例33 10-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(33)化合物33是通过实施例18的方法由化合物15制得的。
实施例34 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，10-二甲酸盐；二钠盐(34)化合物34是通过实施例18的方法由化合物16制得的。
实施例35 1，3-二氯-10-氰基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钠盐(35)化合物35是通过实施例18的方法由化合物17制得的。
实施例36 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(36)化合物36是通过实施例18的方法由化合物1制得的。
实施例37 1，3-二氯-10-甲氧基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(37)化合物37是通过实施例18的方法由化合物2制得的。
实施例38
1，3-二氯-8-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(38)化合物38是通过实施例18的方法由化合物3制得的。
实施例39 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(39)化合物39是通过实施例18的方法由化合物4制得的。
实施例40 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(40)化合物40是通过实施例18的方法由化合物5制得的。
实施例41 1，3-二氯-8-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(41)化合物41是通过实施例18的方法由化合物6制得的。
实施例42 1，3，8-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(42)化合物42是通过实施例18的方法由化合物7制得的。
实施例43
8-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(43)化合物43是通过实施例18的方法由化合物8制得的。
实施例44 8-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(44)化合物44是通过实施例18的方法由化合物9制得的。
实施例45 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，8-二甲酸盐；二钾盐(45)化合物45是通过实施例18的方法由化合物10制得的。
实施例46 1，3-二氯-10-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(46)化合物46是通过实施例18的方法由化合物11制得的。
实施例47 1，3-二氯-10-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(47)化合物47是通过实施例18的方法由化合物12制得的。
实施例48
1，3，10-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(48)化合物31是通过实施例18的方法由化合物13制得的。
实施例49 10-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(49)化合物49是通过实施例18的方法由化合物14制得的。
实施例50 10-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(50)化合物50是通过实施例18的方法由化合物15制得的。
实施例51 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，10-二甲酸盐；二钾盐(51)化合物51是通过实施例18的方法由化合物16制得的。
实施例52 1，3-二氯-10-氰基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸盐；钾盐(52)化合物52是通过实施例18的方法由化合物17制得的。
实施例53用实施例1-17的化合物的盐酸盐作为实例，制备与阴离子形成的盐的一般方法将1当量实施例1-17之一的化合物以每克物质约10ml溶剂的比例溶解在2-丁酮中。然后加入一半摩尔当量的水，之后加入1.1摩尔当量的氯三甲基甲硅烷。将该混合物搅拌过夜。如果在冷却至约4℃时没有形成任何盐酸盐，将沉淀混合物重悬在两倍体积的水中，用少量乙醚洗涤3次，水相用少量约30％的氢氧化钠溶液碱化，用乙醚萃取3次(“酸碱萃取”)。将这些最终的萃取液合并，进行另一次盐酸盐沉淀。
实施例54-70的化合物是依据这些示例方法制得的化合物1-17的盐酸盐。
实施例54 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(54)化合物54是通过实施例53的方法由化合物1制得的。
实施例55 1，3-二氯-10-甲氧基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(55)化合物55是通过实施例53的方法由化合物2制得的。
实施例56 1，3-二氯-8-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(56)化合物56是通过实施例53的方法由化合物3制得的。
实施例57 1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(57)化合物57是通过实施例53的方法由化合物4制得的。
实施例58
1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(58)化合物58是通过实施例53的方法由化合物5制得的。
实施例59 1，3-二氯-8-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(59)化合物59是通过实施例53的方法由化合物6制得的。
实施例60 1，3，8-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(60)化合物60是通过实施例53的方法由化合物7制得的。
实施例61 8-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(61)化合物61是通过实施例53的方法由化合物8制得的。
实施例62 8-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(62)化合物62是通过实施例53的方法由化合物9制得的。
实施例63
1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，8-二甲酸；盐酸盐(63)化合物63是通过实施例53的方法由化合物10制得的。
实施例64 1，3-二氯-10-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(64)化合物64是通过实施例53的方法由化合物11制得的。
实施例65 1，3-二氯-10-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(65)化合物65是通过实施例53的方法由化合物12制得的。
实施例66 1，3，10-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(66)化合物66是通过实施例53的方法由化合物13制得的。
实施例67 10-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(67)化合物67是通过实施例53的方法由化合物14制得的。
实施例68
10-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(68)化合物68是通过实施例53的方法由化合物15制得的。
实施例69 1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，10-二甲酸；盐酸盐(69)化合物69是通过实施例53的方法由化合物16制得的。
实施例70 1，3-二氯-10-氰基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸；盐酸盐(70)化合物70是通过实施例53的方法由化合物17制得的。
实施例71受体结合(NMDA受体通道的甘氨酸结合位点)用脑膜匀浆(得自雄性Wistar大鼠脑的皮层和海马区域的匀浆)进行用于测定本发明式I化合物对NMDA受体通道的甘氨酸结合位点的亲和力的试验[B.M.Baron，B.W.Siegel，B.L.Harrison，R.S.Gross，C.Hawes和P.Towers，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，Vol.279，p.62，1996]。
对于此，将皮层和海马从新割下来的大鼠脑中切下来，于冰冷却下在5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液，0.32mol/l蔗糖pH7.4中(10ml/g新鲜重量)用Potter匀化器(Braun/Melsungen，以500rpm 10活塞冲程)匀化，然后在4℃以1,000g离心10分钟。收集第一份上清液，在冰冷却下用5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液，0.32mol/1蔗糖pH7.4(5ml/g初始新鲜重量)通过Potter匀化器(以500rpm 10活塞冲程)将沉淀再次匀化，在4℃以1,000g离心10分钟。将所得上清液与得自第一次离心的上清液合并，在4℃以17,000g离心20分钟。弃去该次离心所获得的上清液，用5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液pH8.0将膜沉淀重悬(20ml/g初始新鲜重量)，用10活塞冲程以500rpm匀化。然后将膜匀化物在4℃培养1小时，在4℃以50,000g离心30分钟。弃去上清液，用石蜡膜将含有膜沉淀物的离心管密封，在-20℃冷冻24小时。在接下来的一天，将膜沉淀物融化，用5mmol/lTRIS-乙酸盐缓冲液，0.1％皂苷(w/v)pH7.0重悬(10ml/g初始新鲜重量)，用10活塞冲程以500rpm匀化，然后在4℃以50,000g离心20分钟。弃去所得上清液，将小体积的沉淀物用5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液pH7.0重悬(约2ml/g初始新鲜重量)，再次用10活塞冲程以500rpm匀化。测定蛋白含量之后，用5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液pH7.0将膜匀化物调节至蛋白浓度为10mg蛋白/ml，以等份试样冷冻直至开始测试。为了进行受体结合试验，将等份试样融化，用5mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液pH7.0进行1∶10稀释，在冰冷却下通过Potter匀化器(以500rpm 10活塞冲程)用10活塞冲程以500rpm匀化，在4℃以55,000g离心60分钟。弃去上清液，用冰冷的50mmol/lTRIS-乙酸盐缓冲液pH7.0将膜沉淀物调节至蛋白浓度为1mg/ml，再次用10活塞冲程以500rpm匀化，在冰浴中以悬浮液状态保持，同时在磁搅拌器上搅拌。该膜匀化物以100μl/1ml试验混合物(在最终的混合物中0.1mg蛋白/ml)的量在受体结合试验中使用。在结合试验中，使用50mmol/l TRIS-乙酸盐缓冲液pH7.0作为缓冲液，使用1nmol/l(3H)-MDL105.519(B.M.Baron等人，1996)作为放射性配体。在1mmol/l甘氨酸存在下测定非特异性结合的水平。
在另外几批试验混合物中，加入系列浓度的本发明化合物，确定在NMDA受体通道的甘氨酸结合位点上特异性结合的放射性配体的被置换量。将一式三份的每份试验混合物在4℃培养120分钟，然后通过经由玻璃纤维滤器垫(GF/B)过滤来收获，以测定与膜匀化物结合的放射性。加入闪烁剂后，在β-计数器中测定保留在玻璃纤维滤器上的放射性。
依据质量作用定律，通过非线性回归计算以IC50值(当50％的放射性配体被从其特异性结合位点上置换下来时的浓度)表示的本发明化合物对NMDA受体通道的甘氨酸结合位点的亲和力，转化(使用Cheng-Prussoff公式)后，以Ki值(3个独立试验的平均值)示于表1中，或者作为在10μmol/l的本发明测试化合物浓度下被从其特异性结合位点上置换下来的以前结合的放射性配体(见上文)的百分比表示，并示于表1中。
表1
实施例72甲醛试验，大鼠测定本发明式I化合物的抗伤害感受作用的试验是用雄性大鼠(Sprague-Dawley，150-170g)进行的甲醛试验。在甲醛试验中，在第一个时期(早期)(注射甲醛后0-15分钟)与第二个时期(后期)(注射甲醛15-60分钟后)之间有显著不同(D.Dubuisson，S.G.Dennis，Pain 4，161-174(1977))。作为对甲醛注射的直接反应的早期视为急性疼痛模型，而后期视为持续(慢性)疼痛模型(T.J.Coderre，J.Katz，A.L.Vaccarino，R.Melzack，Pain，Vol.52，p.259，1993)。在甲醛试验的第二个时期中测定本发明化合物，以获得关于化合物在慢性/炎性疼痛中的作用的信息。
在可自由获得的试验动物中，通过将甲醛(50μl，5％)单次皮下注射到后爪的背侧内来诱导伤害感受反应，根据其中一个下列行为参数来将该反应分类抬起和举起被注射的爪子(1分)，摇动和抽搐(2分)，舔和咬(3分)。通过在甲醛试验的后期观察动物来记录甲醛注射所引起的不同行为，并赋予在评价中加权的变量。其中动物在全部4个爪子上放置相等负载的正常行为记为0分。选择在注射甲醛之前的给药时间作为本发明化合物给药方式的函数(腹膜内注射15分钟；静脉内注射5分钟)。注射了在甲醛试验中具有抗伤害感受活性的化合物之后，动物的所述行为(1-3分)减轻或者甚至消失了。与在注射甲醛之前接受了载体(溶剂)的对照动物进行比较。伤害感受行为计算为“疼痛比率”(PR)。将各个行为参数进行不同加权(因数0、1、2、3)。依据下述公式以3分钟的子间隔进行计算PR＝[(T0×0)+(T1×1)+(T2×2)+(T3×3)]/180，其中T0、T1、T2和T3分别相当于动物表现出行为0、1、2或3的持续时间(秒)。化合物和载体组都包括n＝10只动物。根据所计算的PR值，确定化合物的作用，以相对于对照的改变百分比表示。通过回归分析计算ED50。对于甲醛诱导的伤害感受，所有本发明化合物都表现出中等到强的抑制作用。
下表总结了在大鼠甲醛试验中所选测试的结果。
表2
实施例73非胃肠道给药用剂型在室温将38.5g化合物1溶解在1升注射用水中，然后通过加入注射用无水葡萄糖来调节至等渗条件。
权利要求
1.通式I取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物 所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐形式，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式；其中R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被N、S或O替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；OR11、OC(O)R11、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NR11R11’、NR11R11’、S(O2)R11或SR11，其中R11和R11’彼此独立地选自H；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被N、S或O替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；R5选自H；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被N、S或O替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；R6选自R12或ZR12，其中Z＝C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的，其中R12选自H；C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或C2-C12-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；C(O)R13、C(O)OR13、C(S)R13、C(S)OR13或S(O2)R13，其中R13选自H；C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的，特别是苯乙基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-萘基或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基；噻唑基；SR14，其中R14选自芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的，C(O)NR15R16、C(O)NR15NR16R17、C(NR15)NR16R17、C(S)NR15R16或C(S)NR15NR16R17，其中R15、R16和R17彼此独立地选自H；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR18、OC(O)R18、OC(S)R18、C(O)R18、C(O)OR18、C(S)R18、C(S)OR18、SR18、S(O)R18或S(O2)R18，其中R18选自H；C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；NR19R20、NR19C(O)R20、C(NR19)NR20R21、NR19C(S)R20、C(S)NR19R20或C(S)NR19NR20R21或S(O2)NR19R20，其中R19、R20和R21彼此独立地选自H、O；C1-C18-烷基、C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；烷基芳基或烷基杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；或者R19与R20或R20与R21一起形成C3-C8-环烷基，所述基团是饱和或不饱和的，单取代或多取代或未取代的，或其中至少一个环碳原子被S、O或N替代的相应杂环；或者R7与R8、R8与R9或R9与R10一起形成＝CR22-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR22＝CH-CH＝，其中R22选自H、F、Cl、Br、I、OH或C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的。
2.权利要求1的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，R6选自H；C1-C10-烷基，所述基团未取代或单取代或多取代；苯基，所述苯基未取代或单取代或多取代；优选H、CH3或C2H5，特别是H。
3.权利要求1或2之一的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，R5选自H；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；苯基、苄基或苯乙基，所述基团是单取代或多取代或未取代的，优选H、CH3或C2H5，特别是H。
4.权利要求1-3任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR18、C(O)R18、C(O)OR18或SR18，其中R18选自H；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；芳基，所述基团是单取代或多取代或未取代的，优选地，R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR18或SR18，其中R18选自H，C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；苯基，所述苯基是单取代或多取代或未取代的，特别是，R7、R8、R9和R10彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN；CF3、CF3、叔丁基、异丁基、OH、-OCH3、-OCF3、-SCH3、-O-苯基。
5.权利要求1-4任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，R7、R8和R10是H，且R9是Cl，或者R7和R9是H，且R8和R10是Cl，优选地，R7和R9是H，且R8和R10是Cl。
6.权利要求1-5任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝Cl，R9＝H，且R10＝Cl。
7.权利要求1-6任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，R1、R2、R3或R4彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2；C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR11、OC(O)R11、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NR11R11’、NR11R11’、S(O2)R11或SR11，其中R11和R11’彼此独立地选自H；C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；优选H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NO2；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；OR11、C(O)OR11或SR11，其中R11选自H；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基或C2-C4-炔基，所述基团分别是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；特别是H、F、Cl、Br、I、CN、NH2；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；SH；OR11或C(O)OR11，其中R11选自H；C1-C4-烷基，所述基团是支链或无支链的，单取代或多取代或未取代的；或特别优选H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CH3、C2H5、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、正丁基、叔丁基、CF3、CHF2、SH、OH、OCH3、OC2H5、C(O)OH、C(O)OCH3或C(O)OC2H5。
8.权利要求1-7任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，所述化合物包括下列化合物或其盐-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-10-甲氧基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-乙基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-8-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3，8-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-8-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-8-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，8-二甲酸，-1，3-二氯-10-甲基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-10-氟-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3，10-三氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-10-溴-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-10-碘-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，-1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6，10-二甲酸或-1，3-二氯-10-氰基-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸，优选1，3-二氯-5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-甲酸。
9.权利要求1-8任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，其特征在于，所述化合物呈其碱金属盐，优选钾盐或钠盐的形式，或者呈其无机酸盐，优选盐酸盐的形式。
10.制备其中R6＝H的权利要求1的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物的方法，其特征在于，将其中R7、R8、R9和R10分别彼此独立地具有一种权利要求1中所述含义或者被提供以保护基的式II苯胺类化合物 与式III乙醛酸酯或乙醛酸和式IV苯并呋喃在三氟乙酸存在下于0℃-100℃进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5分别彼此独立地具有一种权利要求1中所述含义或者被提供以保护基。
11.权利要求10的方法，其特征在于，反应期间为0.25-12小时，优选最多2小时，反应优选在20-40℃温度下，优选室温下进行，和/或反应是单容器反应。
12.制备其中R6≠H的权利要求1的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物的方法，其特征在于，一旦进行完依据权利要求10的反应，即通过其中使R6的氢被权利要求1中R6的其它含义所示基团取代的方式以已知方法将其中R6＝H的反应产物在随后的反应中进行反应。
13.权利要求10-12任一项的方法，其特征在于，在该方法所用的原料化合物中，给残基R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9或R10当中的至少一个基团提供保护基，优选至少有一个OH基团已被OSi(Ph)2叔丁基代替，至少有一个SH基团已经被S-对甲氧基苄基代替，和/或至少一个NH2基团已经被NO2基团代替，并且在纯化终产物之前，在四氢呋喃中用氟化四丁基铵将至少一个，优选所有OSi(Ph)2叔丁基除去，和/或用金属氨基化物，优选氨基钠将至少一个，优选所有对甲氧基苄基除去，和/或将至少一个，优选所有NO2基团还原成NH2。
14.权利要求10-13任一项的方法，其特征在于，在纯化终产物之前，在甲醇或乙醇中用KOH溶液或NaOH溶液于0℃-100℃，优选40℃-60℃温度下将具有至少一个C(O)OCH3和/或C(S)OCH3基团的方法的产物或者其中R5＝C1-4烷基的方法的产物，特别是其中R5＝CH3或C2H5的方法的产物皂化。
15.药物制剂，其中含有作为活性组分的至少一种权利要求1-9任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物，所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式；并且所述药物制剂任选含有合适的添加剂和/或辅助剂和/或任选另外的活性组分。
16.至少一种权利要求1-9任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛，和/或用于治疗偏头痛的药物制剂中的应用，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
17.至少一种权利要求1-9任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻的药物制剂中的应用，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
18.至少一种权利要求1-9任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗/预防下述疾病的药物制剂中的应用癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、青光眼、骨质疏松症、耳中毒、伴随酒精和/或药物滥用的戒断症状、中风、脑缺血、脑梗塞、脑水肿、低氧、缺氧症和/或用于抗焦虑和/或麻醉，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
19.至少一种权利要求1-9任一项的取代的5，6，6a，11b-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸衍生物在制备用于治疗/预防下列病症的药物制剂中的应用精神分裂症、阿尔茨海默氏病、由于氨基酸水平增高而引起的精神病、AIDS痴呆、脑脊髓炎、Tourette’s综合征、产期窒息、炎性和变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、糖尿病、心血管病、呼吸疾病、咳嗽和/或精神病，其中所述化合物呈其制备的形式，或其酸或碱的形式，或其盐，特别是生理可接受盐的形式，或其溶剂化物，特别是水合物的形式；特别是与阳离子或碱或者与阴离子或酸形成的其生理可接受盐的形式；可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对映体以任何所需混和比例的混合物形式。
全文摘要
本发明涉及取代的5，6，6a，11b－四氢－7－氧杂－5－氮杂－苯并[c]芴－6－羧酸衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物，以及这些化合物在制备用于一些适应症，特别是用于治疗疼痛的药物中的应用。
文档编号A61P25/22GK1697836SQ02819512
公开日2005年11月16日 申请日期2002年8月5日 优先权日2001年8月3日
发明者M·格拉奇, M·普泽沃斯伊, W·G·恩格伯格, E·雷斯米勒, P·布洛姆斯-芬克, C·莫尔, U·-P·贾古斯奇 申请人:格吕伦塔尔有限公司