化合物在睡眠障碍等的治疗、在醒时使精力恢复方面的用途以及治疗与之相伴的头晕眼...的制作方法

专利名称：：化合物在睡眠障碍等的治疗、在醒时使精力恢复方面的用途以及治疗与之相伴的头晕眼...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种已知化合物的新用途，特别是涉及这种化合物治疗由各种原因导致的人睡眠障碍的用途。本发明还涉及一种治疗或预防睡醒时头晕眼花、倦睡或无力气的方法，涉及曲普利啶作为醒时精力恢复助剂(aidtowakingrefreshed)的用途，涉及曲普利啶既作为睡眠助剂又在其后作为一种使其恢复精力的手段的用途。虽然人们已知大量的各种安眠药剂作为睡眠助剂的用途，但是很少有文献报道睡眠助剂能使人们醒时恢复精神而不用经历一定程度的后续作用如头晕眼花、倦睡、无力气等。许多人偶尔或长期难以获得满意的睡眠量。这个问题可能归因于外部因素如引起紧张或焦虑的因素，归因于过量使用或误用兴奋剂(如咖啡因)或抑制药(如酒精)，或归因于个人生活方式的暂时紊乱如由换班工作或通过不同时区的长途旅行而引起。睡眠困难也可能由于慢性疼痛引起，如由坐骨神经痛等引起。无论何种原因，这种症状都通常被认为是睡眠障碍并通常称为“失眠症”。这可能表现为在需要睡眠的时段难以入睡和/或失眠，导致睡眠时间的缩短和/或正常睡眠模式的崩溃。这些问题的结果将通常是失眠期的疲劳，这本身可导致紧张并使问题加剧。可使用各种产品来帮助使用者克服上述类型的问题。但是这种通常称为“安眠药丸”的产品具有不良副作用。例如，虽然所述产品可有效使人入睡，但是其作用可能是短期的，导致过早苏醒。在其它情况下，使用者可能获得所需的睡眠长度，但是可能在醒过来后有头晕眼花的感觉(一种“后续”影响)。这种产品也可能使人上瘾。对药物的耐受量也可能不断增加而导致效力下降。在其它情况下，人们也可能并没患有睡眠障碍，而只是希望获得特别良好的夜间睡眠。换句话说，这种产品的使用可能是随意的，而非受临床需要所迫而必须使用。除了这种确证的问题外，许多人还经受醒时的困难如头晕眼花、无力气或倦睡；经受变得完全警醒的困难和缺乏清醒感的困难。这些现象并不一定与睡眠的小时数相连或总在睡前摄入药物如酒精、药物等后遇到。此外，在醒时数小时感到疲劳的人们和其它具有失眠症的人们在试图增加或改善睡眠时间休息方面求助于睡眠助剂。但是，醒时头晕眼花感加重也可以是睡眠助剂的不良副作用这一点也已得到确证。曲普利啶即(E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶是第一代抗组胺药，已经单独以及与伪麻黄碱(一种减充血药)组合推向市场用于治疗过敏性鼻炎。已知曲普利啶具有镇静作用并且已显示对使用者的认知功能有负面影响。这些对于抗组胺来说是不合需要的副作用，并且可能导致对曲普利啶临床使用范围的限制。更近开发的第二代抗组胺药较少这种副作用，并且对曲普利啶的最新研究使用曲普利啶作为阳性对照，将更新的抗组胺化合物与之进行比较。这种研究通常采用健康的志愿者进行，在日间给药，而没有采用有任何形式的睡眠障碍的患者进行，并且关注的是药物对日间行为的影响。已知一项研究探讨了曲普利啶对睡眠的直接影响(连同其它抗组胺药一道)(Nicolson等人，Neuropharmacology(1985)24，3，245-250)。在该研究中，将单剂量的曲普利啶(10mg或20mg缓释)在就寝时间给予志愿者。发现曲普利啶与安慰剂相比并不显著改变“睡眠开始潜伏期”(即入睡所需的时间)。还发现与安慰剂相比，曲普利啶对睡眠期间的失眠或总睡眠时间并没有影响。与根据先前研究所预期的情况相反，现已发现曲普利啶可用于诱发、延长或改善睡眠，并且与已知用于此目的的其它化合物相比，其使用伴随着许多未曾预知的益处。也已经发现，如果睡眠前摄入曲普利啶，则可令人惊异地提高醒时即感到的精力恢复的水平。有利的是，在曲普利啶也用作促进第一阶段睡眠开始的睡眠助剂的同时和在改善睡眠的同时也观察到这种作用。在睡眠前摄入曲普利啶后，醒时即感到的精力恢复水平得到提高，这是不曾料到的，并且先前没有人公开过这种作用。根据本发明的第一方面，提供了曲普利啶或其盐或水合物作为睡眠后醒时精力恢复助剂的活性成分的用途。根据本发明的第二方面，提供了曲普利啶或其盐或水合物在制备可使人们睡眠后醒时恢复精力的组合物中作为活性成分的用途。根据本发明的第三方面，提供了曲普利啶或其盐或水合物在制备可使人们睡眠后醒时恢复精力的药物中作为活性成分的用途。根据本发明的第四方面，提供了曲普利啶或其盐或水合物在制备也能使人们睡眠后醒时恢复精力的睡眠助剂中的用途。根据本发明的第五方面，提供了曲普利啶或其盐或水合物作为也能使人们睡眠后醒时恢复精力的睡眠助剂的活性成分的用途。根据本发明的第六方面，提供了曲普利啶或其盐或水合物在制备也能使人们睡眠后醒时恢复精力的用于治疗或预防睡眠障碍的药物中作为活性成分的用途。根据本发明的第七方面，提供了一种治疗或预防哺乳动物睡醒时头晕眼花、倦睡或无力气的方法，该方法包括在所需睡眠时间前给予有此需要的哺乳动物无毒的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物。根据本发明的第八方面，提供了一种能使人们睡眠后醒时恢复精力的方法，该方法包括在所需睡眠时间前给予有此需要的个体无毒的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物。根据本发明的第九方面，提供了一种帮助人们睡眠并且随后能使人在睡眠后醒时恢复精力的方法，该方法包括在所需睡眠时间前给予有此需要的个体无毒的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物。根据本发明的第十方面，提供了一种醒时精力恢复助剂，该助剂含有曲普利啶或其盐或水合物作为活性成分，并且含有其药学上可接受的载体及其在所需睡眠时间或临前的用药说明。根据本发明的第十一方面，提供了一种用于治疗或预防睡眠后醒时头晕眼花、倦睡或无力气的药物制剂，该制剂含有曲普利啶或其盐或水合物作为活性成分，并且含有其药学上可接受的载体及其在所需睡眠时间或临前的用药说明。根据本发明的第十二方面，提供了一种能使人们在睡眠后醒时更好恢复精力的药物制剂，该制剂含有曲普利啶或其盐或水合物作为活性成分，并且含有其药学上可接受的载体及其在所需睡眠时间或临前的用药说明。根据本发明的第十三方面，提供了一种对患有睡眠障碍的患者进行睡眠治疗的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。根据本发明的第十四方面，提供了曲普利啶在生产用于治疗睡眠障碍的组合物中作为活性成分的用途。根据本发明的第十五方面，提供了一种诱发、延长和/或改善睡眠的方法，该方法包括给予需要睡眠的人们有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。在本发明的一个相关方面，提供了曲普利啶在生产用于诱发、延长和/或改善睡眠的组合物中作为活性成分的用途。还应理解术语“诱发、延长和/或改善睡眠”可包括对睡眠障碍的治疗，所述睡眠障碍即由于一些内在或外在因素如疼痛、紧张或焦虑、兴奋剂或抑制剂的误用或生活方式的短期紊乱导致的获得满意睡眠的困难。或者，对于想要获得特别良好睡眠时段的使用者而言，可包括选择性需要。这种需要可能源于例如下一天要从事重要事物而需要保持完全警觉和精力充沛。无论如何，此中所用的术语“睡眠障碍”应认为独立地包括前述症状的一种或多种，特别是指人们在获得下面任何一个或多个目标时的客观或主观困难-入睡，特别是获得1阶段睡眠-睡着-熟睡-醒时恢复精神-醒时警觉-保持警醒-保持警觉-保持精神振作-第二天表现良好。本发明也延伸到曲普利啶作为睡眠助剂的用途。如定义所示，睡眠助剂可扩展至供健康使用者使用，例如在从事重要事件前选择使用。此中所用的术语“睡眠助剂”包括获得任何一种或多种下面的益处-更快开始1阶段睡眠-增加睡眠时段的延续时间-减少觉醒的次数和持续时间-增加总睡眠持续时间-增加熟睡的可能性-改善失眠症，特别是慢性或轻度-中度失眠症-减少睡眠时间期间的紊乱-改善睡眠的质量，-通过任何标准或已知的客观或主观方法测定，例如Karolinska等级(scale)、Loughborough睡眠日志或动作计(actimetry)。帮助人们睡眠的方法一般是指帮助提供上述任何一种或多种益处。一般来说，人们在睡眠时间前摄入一定剂量的曲普利啶后，睡眠后醒时恢复精神的百分比为1-100％，更通常为5-70％，最通常为10-35％。一个如前所述的更特别典型的范围是15-30％，或更尤其是20-30％。一般来说，术语“醒时恢复精力”或“醒后恢复精力”是指人们在醒觉时感觉至少精力得到恢复，优选该术语定义为根据Loughborough睡眠日志，人们感觉精力恢复非常好或精力旺盛。一般来说，人们在睡眠时间前摄入一定剂量的曲普利啶后，睡眠后醒觉时恢复精神的百分比大于2％，更典型的为大于8％，最典型为大于15％。如上所述的一特别典型的水平为大于18％，或更尤其是大于20％。此中所用的术语睡眠是指至少处于第一阶段睡眠的睡眠。此中所用的术语睡眠时间是指人们需要入睡的时间。一般来说，人们在睡眠时间前摄入一定剂量曲普利啶后，睡眠后感到警觉的百分比为1-100％，更典型为5-60％，最典型为10-30％。一个如前述的特别典型的范围为15-30％，或更尤其是20-30％。一般来说，人们在睡眠时间前摄入一定剂量的曲普利啶后，睡眠后感到警觉的百分比大于2％，更典型的为大于8％，最典型为大于12％。如上所述的一特别典型的水平为大于16％。术语“感到警觉”是指人们醒觉时至少感觉警觉。按照Karolinska9点等级，优选该术语定义为人们感到警觉、非常警觉或极端警觉。一般来说，人们在睡眠时间前摄入一定剂量曲普利啶后，醒觉时感到困倦的百分比低于25％，更典型低于20％，最典型低于15％。如上所述的一特别典型的水平为低于14％或更尤其是低于12％的平均水平。术语感到困倦是指人们醒觉时昏昏欲睡。优选，该睡意定义为人们感到困倦或非常困倦，与Karolinska9点等级的点8或9一致。在使用如本文定义的本发明时，醒觉后精力恢复的平均主观感觉(例如以5点等级测定，如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测定)与等剂量安慰剂相比，优选提高至少2％，更典型提高至少4％，最典型提高至少5％。一般而言，在使用如本文定义的本发明时，醒觉后精力恢复的平均主观感觉(例如以5点等级测定，如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测定)与等剂量安慰剂相比，提高1-20％，更典型提高1-15％，最典型提高2-10％。精力恢复程度和睡眠质量可通过Loughborough睡眠日志的“晨间”日志测定，最高精力恢复程度或睡眠质量以1表示，最低以5表示。因此，精力恢复或睡眠质量的增加百分比在本文中以平均精力恢复或睡眠质量的降低来度量。通过本发明的应用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的醒觉后精力非常好地恢复或恢复的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善至少20％，更优选改善至少30％，最优选改善至少40％。一般来说，通过本发明的应用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的醒觉后精力非常好地恢复或恢复的反应，与等剂量的安慰剂相比，改善为5-100％，更典型改善10-80％，最典型改善20-60％，尤其是40-55％，更尤其是40-45％。通过本发明的应用，按照例如Karolinska9点等级测得的感到极端警觉、非常警觉或警觉的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善至少2％，更优选改善至少5％，最优选改善至少10％。一般来说，通过本发明的应用，按照例如Karolinska9点等级测得的感到极端警觉、非常警觉或警觉的反应，与等剂量的安慰剂相比，改善1-40％，更典型改善2-30％，最典型改善10-20％。特别优选的范围是10-30％。通过本发明的应用，按照例如Karolinska9点等级的点8和9测得的感到困倦和需要做一些努力来保持醒觉或非常困倦的反应，与等剂量的安慰剂相比，优选改善(即降低)至少2％，更优选至少4％，最优选至少10％。一般来说，通过本发明的应用，按照例如Karolinska9点等级的点8和9测得的感到困倦和需要做一些努力来保持醒觉或非常困倦的反应，与等剂量的安慰剂相比，改善(即降低)了1-100％，更典型改善了2-75％，最典型改善了4-60％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，通过例如Loughborough睡眠日志的夜间日志测得的睡眠时间觉醒可降低2-40％，典型降低10-35％，最典型降低15-30％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，睡眠时间觉醒可降低超过5％，更优选超过10％，最优选超过15％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，通过例如动作计测得的睡眠紊乱指数(SDI)可降低超过5％，更优选超过10％，最优选超过15％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，SDI可降低5-30％，更典型5-25％，最典型10-20％。特别优选的范围是10-30％，更尤其是10-25％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，通过例如动作计测得的睡眠开始时间(TTSO)可减少5-40％，更典型15-35％，最典型20-30％。特别优选的范围是20-40％，更尤其是20-35％。优选在应用如本文定义的本发明时，与使用等剂量的安慰剂相比，睡眠开始时间(TTSO)可减少至少10％，更优选至少15％，最优选至少20％。与等剂量安慰剂相比，优选通过本发明的应用而使在醒觉后感受到的睡眠质量(例如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测定)通常改善2-30％，更典型5-30％，最典型10-20％。一般来说，通过应用如本文定义的本发明，与使用等剂量的安慰剂相比，睡眠质量改善至少2％，更优选至少5％，最优选至少10％。优选通过本发明的应用，按照例如Loughborough睡眠日志的夜间日志测得的入睡时间减少1-40％，更典型5-35％，最典型10-30％。特别优选的范围是10-40％，更尤其是10-35％。一般来说，通过应用如本文定义的本发明，与使用等剂量的安慰剂相比，如上所述的入睡时间减少至少2％，更典型至少5％，最典型至少10％。优选通过本发明的应用，与使用等剂量的安慰剂相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或非常好的反应改善了至少20％，更优选至少35％，最优选至少50％。优选地，通过本发明的应用，发现按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或非常好的反应为个体的至少20％，更优选至少25％，最优选至少30％。例如超过35％的人们有此反应。一般来说，通过本发明的应用，与使用等剂量的安慰剂相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或非常好的反应改善了10-200％，最典型20-150％，更典型25-135％。一般来说，通过本发明的应用，发现人们例如通过Loughborough睡眠日志的晨间日志测得的睡眠极好或非常好的反应为25-100％，更典型30-80％，最典型35-70％。特别优选的是这种反应存在于至少35-60％的个体中，更尤其是存在于35-45％的个体中。可以理解此中所述的“曲普利啶”包括(E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶及其对人体给药时可接受的盐。具体可提及的有酸加成盐，包括氢溴酸盐和盐酸盐。其中盐酸盐，即曲普利啶盐酸盐特别优选用于本发明。曲普利啶的溶剂合物，特别是水合物，如一水合物，以及曲普利啶可以多晶形存在，所有这些多晶形均在本发明的范围内。此中所用的术语“精力恢复”是指在睡眠前给予一定剂量曲普利啶后人们醒时精力恢复或醒时警觉。在本文中，人们是否感觉“精力恢复”可通过主观试验来测定。一个示例性的主观试验是通过例如Karolinska等级测量警觉度或通过例如Loughborough睡眠日志测定恢复精神的感觉。或者，恢复精神程度可在其与Karolindka标准测得的睡眠相对水平之间的反比关系的基础上获得。此中所用的术语人们(个体)是指哺乳动物或人。给予本发明的活性成分可带来益处，实证表明使用者在醒觉时感觉精力恢复得更好，而在其它治疗睡眠障碍的情况下或没有治疗的情况下并不能如此，并且在所需小时数的睡眠后并不会经历头晕眼花或“后续”效应。在涉及与曲普利啶具可比作用模式的其它活性成分的相关报道中已经有关于这种感觉的报道，就这事实来看，上述实证也是令人惊异的。而且，没有证据表明在数天的过程中重复使用活性成分会导致任何作用损失。给予本发明的活性成分也有益于减少使用者入睡所需的时间，就前面报告的对志愿者的研究来看，这也是令人惊异的。此外，总的睡眠时段可增加并且使用者经历的夜间觉醒的次数和持续时间可减少。虽然所述活性成分可与另一种药理活性成分一起给药，但是目前优选的制剂只含有曲普利啶作为唯一的活性成分。所述活性成分优选配制成非缓释制剂，活性成分基本上能立即释放，就是说所述配方优选不含将会或能有效延长或缓释活性成分的成分。本发明的活性成分的给药可通过各种途径。但是，最常用的是经口给药。可选用的另一种模式可以是给药到鼻腔的粘膜上。另一种给药模式是经皮(如使用经皮贴剂或绷带)、直肠(如栓剂)、眼、舌下和肺。对于经口给药来说，活性成分可配制成各种剂型。活性成分最常被配制成片剂等给药。但是，也可以配制成胶囊、锭剂、饮品或糖浆(溶液或悬浮液)，也可配制成其它剂型如经口喷雾剂。对于经鼻给药来说，活性成分可配制成溶液、乳液或悬浮液并使用适合的投药装置以喷雾给药。或者，对于肺部给药来说，活性成分可以通过加压气溶胶投药装置或通过所谓的干粉吸入器以粉末形式给药。对于目前优选形式的制剂即片剂来说，所述活性成分通常与各种赋形剂以本身为人们所熟悉的方式混合。具体地说，片剂通常包含一种或多种稀释剂或增量剂。稀释剂也可作为崩解剂，或者所述制剂中也可混入单独的崩解剂。也可含有润滑剂以促进所形成的片剂从制片机的制片模中脱出。因此，根据本发明的另一方面，提供了能使人们在睡眠后醒觉时恢复精神的片剂，该片剂含有曲普利啶作为唯一的活性成分，并与一种或多种稀释剂和/或崩解剂混合，该片剂包含超过0.01mg、少于4.9mg的曲普利啶。如上所述，所述制剂中可混入一种或多种稀释剂或增量剂。优选含有两种或多种稀释剂的共混物且其中一种也可用作崩解剂的制剂。优选的用作稀释剂或增量剂的物质包括多糖及其衍生物和糖类。可使用的多糖包括淀粉如玉米淀粉，纤维素如粉末纤维素和微晶纤维素，不溶于水的改性淀粉如羧甲基淀粉钠，不溶于水的纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮和海藻酸。另一优选形式的稀释剂是糖类。适合的糖包括例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖糊精。乳糖和蔗糖是优选的糖。特别优选乳糖。糖类稀释剂也有利于改善制剂的味道。特别优选的稀释剂是磷酸二钙、微晶纤维素如由美国宾夕法尼亚州费城的FMC公司以AvicelPH-101和AvicelPH-102(Avicel是商标)的商品名出售的产品、以及乳糖。另一优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，如FMC公司以Ac-Di-Sol(Ac-Di-Sol是商标)的商品名出售的产品。这种产品当被包含在制剂中时，也起崩解剂作用。所述崩解剂具有在胃肠道环境下引起片剂组合物崩解的作用。除了交联羧甲基纤维素钠外，崩解剂的例子还包括小麦淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮和硅酸镁铝中的一种或多种。优选的崩解剂是那些在水的作用下膨胀而引起片剂中的成分离散并进入含水崩解介质中的物质。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。所述崩解剂以占组合物至多25％(重量)的有效崩解量存在，更优选以1-25％(重量)的量存在，再更优选以3-20％(重量)的量存在，最优选以5-15％(重量)的量存在。在具体的片剂组合物中，特别优选的组合物包括纤维素稀释剂、糖类稀释剂和崩解剂的共混物。优选的纤维素稀释剂是微晶纤维素，优选的糖类是乳糖，优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。优选的配方，特别是片剂配方包含纤维素稀释剂，糖类稀释剂和崩解剂，比率为0.01-10重量份的纤维素稀释剂、0.01-10重量份的糖类稀释剂对1重量份的崩解剂。更优选所述配方中每重量份崩解剂有2-5重量份的纤维素稀释剂，每重量份崩解剂有4-7重量份糖类稀释剂。所述稀释剂和/或崩解剂优选以细碎(粉末)形式混入到组合物中。所述稀释剂和崩解剂优选一起构成片剂配方的超过80％(重量)，更优选超过90％(重量)，最优选超过94％(重量)。所述润滑剂可以是例如硬脂酸、金属硬脂酸盐、分子量4,000或以上的聚乙二醇或纯化滑石。优选的润滑剂是金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，其可以在配方中以较低的水平存在，一般以低于1％(重量)或0.5％(重量)的量存在。已经发现对于片剂配方来说形成包衣特别有利，优选用糖包衣或薄膜包衣加工，更优选含有亲水性聚合物，特别是甲基化纤维素衍生物例如羟乙基甲基纤维素、特别是羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物的薄膜包衣。所述包衣也可包含无机填料，最优选滑石，以改善包衣的物理性质和防止龟裂等，也可包含颜料如二氧化钛颜料分散体。已经发现包衣除了改善片剂的外观和用作防止湿气进入的隔离物外，薄膜包衣也有效遮蔽活性成分的味道。片剂可通过包括干混或湿制粒或干制粒的方法来制备。但是，优选采用没有湿或干制粒阶段等中间步骤的直接压制成片的制造方法。所述制剂可通过例如在粉末混合机中将活性成分与其它成分如润滑剂和稀释剂和崩解剂干混来制备。特别优选通过在搅拌下渐渐稀释来使活性成分分散于一定比例如一半的赋形剂中，从而实现活性成分在赋形剂中的均匀分散，然后加入剩余的赋形剂，并进一步搅拌混合。然后将该混合物在制片机中压制，然后优选在使片剂滚动的同时，用成包衣成分的溶液或悬浮液对如上形成的片剂喷雾，从而向片剂提供包衣，优选糖包衣或薄膜包衣。已经发现这种直接压片法有益于避免湿制粒法中可能出现的晶体生长和形态变化而引起的问题。其它目前并不太优选的剂型可以通常本身为人们熟悉的方式制备。例如，糖浆剂可通过将活性成分溶解或悬浮于水等液体载体并任选加入悬浮剂如纤维素衍生物、树胶等来制备。对于通过经鼻或口吸入的给药来说，制剂可用压缩气体或液化气体推进剂如氯氟碳化合物、氢氟碳化合物、压缩烃类、氮气等常用推进剂配制。或者活性成分可以干粉形式配制，通常与稀释剂如晶体乳糖混合使用。活性成分的单剂量给药量可在很宽范围内变化，特别取决于所需作用和给药方式。但是，经口给药的制剂如片剂通常包含至少0.01到最多20mg的活性成分，更通常包含至少0.5mg但少于10mg的活性成分，最通常包含不超过5mg，如1.25或2.5mg。希望能更快和更有效输送活性成分的经鼻和经舌下给药的制剂的剂量可包含较少的活性成分，如0.1-1.0mg，例如约0.5mg，通常在上述经口剂量的20％水平。优选这种经鼻和经舌下制剂包含0.01-2.5mg，更优选0.05-1.0mg，最优选0.1-0.5mg的活性成分。通常，使用者在需要组合物发挥作用的所需时间前摄入所需剂量(其可包括一个或多个单位剂量，如一片或两片等)。最常是使用者在夜间即数小时的黑暗睡眠前摄入所述剂量。因此所述剂量通常会在夜晚8点钟后或更迟如9点钟或10点钟后摄入。一般来说，推荐使用者在希望入睡前的0分钟、更通常是1分钟至2小时之间摄入所述组合物。最常的是在将入睡前的约10到30分钟摄入所述组合物。但是，另外，活性成分对于例如在夜间醒觉情况下回复睡眠可能是有效的，特别是在较低剂量时。优选在如本文定义的本发明的任何方面中曲普利啶的用途是其作为活性成分的用途。优选在如本文定义的本发明的任何方面中的曲普利啶为无毒性的有效剂量形式，优选该形式适用于任何给定的哺乳动物或人，并根据年龄和体重确定该剂量。为了获得醒觉时的益处和本文定义的其它益处，优选在睡眠时间前给药的曲普利啶的活性成分少于10mg，通常少于5mg，更优选少于4.5mg，最优选少于4.0mg。特别优选的是如前所述的低于3.5mg的剂量，最特别优选的是低于3.0mg的剂量。一般来说，曲普利啶的剂量在0.01-10.0mg之间，优选在0.01-4.9mg之间，更优选在0.1-4.5mg之间，最优选在0.5-4mg之间。特别优选的是在1-3.5mg之间的剂量，更特别是在2.0-3.0mg之间的剂量。最特别优选的是如前所述的约2.5mg或1.25mg的剂量。优选上述剂量水平基于曲普利啶盐酸盐一水合物，其它盐或水合物的量应按照投送等量活性成分而变化。在本发明的制剂中，曲普利啶可以采用任何适合的释放形式，如慢释、缓释、立即释放或未控制的释放形式。所述制剂也可以是下面的一种或多种投送形式锭剂糖锭口嚼片糖心片(fondant-filltablet)包衣或未包衣片剂舌下含片速熔片热饮或冷饮糖浆剂点滴剂乳剂干粉悬浮剂经皮贴片栓剂舌下和鼻喷雾剂优选所述剂量的本发明的曲普利啶由各人在需要入睡(睡眠时间)前摄入，优选在睡眠时间前两小时内摄入，更优选在睡眠时间前一小时内摄入，最优选在睡眠时间前20分钟内摄入。特别优选的是在睡眠时间前15分钟内摄入曲普利啶。优选曲普利啶的所述剂量为每天(24小时)小于4剂，更优选每天少于3剂，最优选每天少于2剂。特别优选的是每天1剂。此中定义的本发明的包装可以是任何适合的形式，例如泡罩包装、瓶、耐损容器、小药囊、盒等。本发明的包装可装有说明此中定义的本发明的特征和优选特征的说明书。为了避免疑问，此中所述的短语“本发明的应用”应被看作包括“本发明的方法”和“药物制剂的用途”已经本发明本身的用途。与其它睡眠助剂或睡眠障碍药物相比，本发明中曲普利啶的使用有利地减弱了后续作用或早晨头晕眼花的情况。更有利的是，与使用安慰剂相比，本发明中曲普利啶的使用提供了改善的精力恢复度或醒觉时更精力充沛的感觉(由Loughborough睡眠日志或Karolinska等级测定)。为了避免疑问，此中所指的曲普利啶的量应看作是指盐酸盐一水合物(HCl.H2O)形式的量。但是应理解，本发明包括其它形式，包括所有药学活性盐及其水合物。此中所用的术语“精力恢复”可由任何选自下面的术语替代警觉、精力充沛、有新的活力、重新充满精力、恢复活力、复原、觉醒或具有类似效果或等同含义的词，并且术语“精力恢复”也可由前述词的语法等同语替代。此外，此中所用的术语“警觉”可由上面的可替用术语替代。可用于本发明的片剂配方的实施例如下实施例1-5mg片剂方法(a)将曲普利啶盐酸盐(1)与大约一半的组分(2)-(5)混合并混合至充分。加入剩余的组分(2)-(5)并继续混合至使活性成分在混合物中均匀分布。(b)将混合物在制片机中压制成片，每片包含5mg活性成分。(c)在将片剂翻滚的同时用含15％固体物的组分(6)-(8)的水悬浮液对片剂进行喷雾，从而将片剂进行薄膜包衣，随后干燥。实施例2-2.5mg片剂方法通过与实施例1类似的方法制备。实施例3除非在后面另外提及，否则按照下面的组成制备实施例3并构成试验制剂。患者接受一片，摄取2.5mg剂量，患者接受两片，摄取5.0mg剂量。方法通过类似于上面实施例1(a)和(b)的方法制备实施例3。实施例4按照下面组成和方法制备实施例4，提供一个备选的速熔制剂实施例。曲普利啶速熔片剂(2.5mg)在适合的混合器中将曲普利啶、甘露醇、天冬甜精、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和调味剂混合20分钟。加入硬脂酸镁再混合5分钟。将共混物压制成460mg的片剂。实施例5-7说明本发明的曲普利啶的其它制剂。实施例5曲普利啶无糖糖浆剂(2.5mg/5ml)在适合的容器中将曲普利啶溶解于纯净水中。搅拌到形成透明溶液。在单独容器中加入甘油和来卡生，加热到40℃。缓慢加入Natrosol。循环通过具2mm筛网的在管线内的Silverson，直到块状物消失并且总体均匀。经在管线内的Silverson向曲普利啶溶液中加入Natrosol溶液。在搅拌下加入度米芬、乙酰舒泛钾、调味剂和色素。搅拌形成均匀混合物并通过60目筛进入主容器。实施例6曲普利啶热饮(2.5mg/小袋)将曲普利啶溶解于纯净水中。将乳糖、天冬甜精和乙酰舒泛过筛并干混合，之后用先前制备的曲普利啶溶液制粒。将所得颗粒经流化床干燥，过筛，并与调味剂混合。实施例7曲普利啶锭剂(2.5mg)在搅拌下将树胶分散于水(95℃)中。将麦芽糖醇浆和甘油混合并泵入到126℃的预蒸煮器中。将树胶溶液泵入到麦芽糖醇浆溶液中并混合。向混合物加入曲普利啶、调味剂和色素。将锭剂混合物从分散器泵入到沉积料斗中，在淀粉模板上形成锭剂。让锭剂胶化6-8天。临床试验采用具有睡眠障碍史的患者和按照实施例3制备的曲普利啶，研究曲普利啶在睡眠时间前摄入后，醒觉时使患者感觉精力恢复或警觉的功效。此中的研究使用下面的测定方法(a)在Int.J.Neuroscience5229-37(1990)中定义并在Sleep17(3)236-41(1994)中-确认的Karolinska等级(b)在Sleep17(2)146-159(1994)和Sleep18(2)127-134(1995)中定义的Loughborough睡眠日志(c)动作计-在整个研究中连续使用AW4动作计(CambridgeNeurotechnology)。夜间当受试者想要入睡时压下键并在早晨醒觉时再按键。用Home等人(Sleep，17(2)；146-159)定义的方法分析动作计研究的结果。如下计算SDI％这是下面现象的度量1.入睡所花的时间长度2.整个睡眠时段中的醒觉情况以在床上的总时间的％表示。研究目标评价与安慰剂相比，两种剂量的曲普利啶的功效。研究设计调查2.5mg和5mg曲普利啶对患暂时睡眠失调患者的影响的多剂量、安慰剂对照、平行组、双盲、随机研究。通过当地广告招募18岁以上的男女候选人到五个研究中心之一。通过电话询问筛选候选人，邀请受选的候选人在研究中心见面。选择供研究的候选人的关键标准是·每周至少两夜睡眠差的记录·至少一周但不多于3个月的睡眠差的记录·不是由下面疾病引起的睡眠失调·未过量使用酒精或药物·睡眠失调影响日间工作候选人在星期四或星期五来到研究中心并配带上腕动作计(actimeter)(CambridgeTechnology的AW4)以建立SDI的基线测量值，并配发日记卡供记录用于Loughborough睡眠日志和Karolinska困倦等级的主观分析。他们在星期一回到研究中心并给予研究组合物(2.5mg曲普利啶、5mg曲普利啶或安慰剂)。研究者电话联系中心的随机化中心，并在那里使用动态平衡随机化算法将受试者随机分配到具体的处理组。给受试者三种剂量的其指定研究药剂并指示其连续三个夜晚在打算入睡前20分钟一次单剂量摄入两片，并以该夜晚开始。要求在醒时完成Loughborough睡眠日志和Karolinska睡眠等级的日记卡。志愿者在下一星期五返回研究中心。评价参数要求志愿者在醒后15分钟完成调查表，以5点标准、Loughborough睡眠日志评价精力恢复的感觉。日间的困倦程度评价也按照Karolinska9点等级即困倦等级，在醒后20分钟、2小时和4小时时进行。结果198个志愿者完成研究，其中178位提供了可评价的数据。61个给予安慰剂，60个给予2.5mg曲普利啶，57个给予5mg剂量。2.5mg剂量的受试者摄取一片片剂和安慰剂，5mg剂量的受试者摄取2×2.5mg片剂。安慰剂的受试者给予与活性成分处理组相当的剂量(2片)。关键结果如下·有证据表明摄取两种剂量曲普利啶的患者均无日间困倦情况·与每个处理夜晚只用安慰剂的相比，两种剂量的处理均导致SDI下降·与每个处理夜晚只用安慰剂的相比，两种剂量的处理均导致睡眠潜伏期开始时间的减少由摄取2.5mg曲普利啶的患者获得下面结果。3夜晚平均为·通过Loughborough睡眠日志测定，记录表明摄取曲普利啶的患者比摄取安慰剂的患者在醒后15分钟感觉更精力旺盛(p＜0.05)·通过Karolinska图表测定，摄取2.5mg曲普利啶的患者与摄取安慰剂的患者相比，前者在醒时感觉警觉、非常警觉或极警觉的百分比更高·通过Karolinska图表测定，摄取2.5mg曲普利啶的患者与摄取安慰剂的患者相比，前者在醒时感觉困倦并需要作一些努力或感觉非常困倦并需要作较大努力以保持清醒的百分比更低·没有证据表明所述药物残留有后续作用/晨间头晕眼花现象·与摄取安慰剂的相比，SDI显著降低(p＜0.01)·与摄取安慰剂的相比，睡眠潜伏期开始时间减少(p＜0.05)。进一步的分析显示了曲普利啶对于醒时精力恢复程度的有益作用。研究设计使用3组。3组(安慰剂组、2.5mg曲普利啶组和5mg曲普利啶组)中各组的人数平均为60±10人。在该试验中，患者受试7天，分析的结果为7天中的中间3天的平均值。在表1中比较了剂量水平2.5mg和5.0mg的曲普利啶与安慰剂的作用。资料组(a)-(g)-主要分析统计分析在人口统计学数据方面，一般来说各处理组均良好平衡。除非另加说明，否则所有各组数据均使用ANOVA分析。在两种情况下，即在Loughborough睡眠日志中醒后15分钟患者的感觉和20分钟处Karolinska困倦等级，两种变量都使用ANCOVA分析，包括作为共变量(covariate)的周末值和星期五/星期六/星期天夜晚的平均值。该方法为封闭(closed)检验法(Williams检验)。各检验均在5％水平进行。使用斯氏t-检验类似进行二次(secondary)终点分析，其参数估计值取自上面所述的方差模型分析。下面是“Loughborough睡眠日志调查表”的拷贝，其在所述研究中供患者使用并提供表1中资料组a和b的数据。“Loughborough睡眠日志”调查表下表在醒后15分钟完成。就寝时间记录我在＿＿＿点钟上床我在＿＿＿点钟熄灯窗户是关＿＿＿未关＿＿＿晨间记录我今早在＿＿＿点钟醒来我今早在＿＿＿点钟起床醒后15分钟我感觉昨夜我睡得a)非常精力旺盛a)极好b)精力旺盛b)非常好c)既不精力旺盛也不疲倦c)好d)疲倦d)较差e)非常疲倦e)极差夜间日记在夜间窗户是开关在夜间第二层窗玻璃是开关在夜间我的伙伴睡在和我同一个床上和我不同的床上就我所记得，昨夜我花了＿＿＿分钟睡着就我所记得，昨夜我醒了＿＿＿次请在下表记下你记得的任何醒觉的细节时间醒觉的时间长度(分钟)醒觉的原因表2给出了与资料组(a)相关的其它数据，显示2.5mg剂量的曲普利啶盐酸盐一水合物对精力恢复反应的改善表2Loughborough睡眠日志醒后精力非常旺盛或旺盛的反应同样，表3显示了与与资料组(b)相关的相应的其它数据。表3Loughborough睡眠日志昨晚我睡眠极好或非常好的反应下面列出了Karolinska的困倦程度分级标准，安慰剂、2.5和5.0mg剂量曲普利啶的结果显示于表4和表5。表4涉及经历Karolinska分级标准1级、2级或3级的人员数目，表5涉及经历8级或9级人员的数目。Karolinska困倦程度分级标准在5、6、7和8天，在醒后20分钟完成评价，然后在第一次评价后在2小时和4小时进行评价。1.极警觉2.非常警觉3.警觉4.较警觉5.既不困倦也不警觉6.一定程度的困倦7.困倦但保持清醒无需努力8.困倦，保持清醒需做一些努力9.非常困倦，保持清醒需非常努力，要与睡意斗争表4Karolindka9-级标准(a)我感觉极警觉，非常警觉或警觉表5(b)我感觉(i)困倦，[并需要做]一些努力或(ii)非常困倦，保持清醒需极大努力读者的注意力要放在与本专利说明书同时提出或先提出的与本申请相联系的所有文章和文件，他们与本专利说明书一起公开接受大众的检查，并且所有这些文章和文件均通过引用并入本文。本专利说明书(包括所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特点和/或所公开的方法或工艺的所有步骤可以任何组合形式组合，除非这种组合使至少一些这种特点和/或步骤相互排斥。除非另加指明，否则本专利说明书(包括所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的各种特点都可被用作相同、相等或相似目的的可替特点代替。因此除非另加指明，否则所公开的某种特征只是同系列相同或相似特征的一个例子。本发明并不限于前述实施方案的细节。本发明延伸到本专利说明书(包括所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的新特征或新特征的组合，或者所公开的方法或工艺的新步骤或新步骤的组合。权利要求1.曲普利啶或其盐或水合物作为睡醒时精力恢复助剂的活性成分的用途。2.曲普利啶或其盐或水合物在制备能使人们睡醒后恢复精力的组合物中作为活性成分的用途。3.曲普利啶或其盐或水合物在制备能使人们睡醒后恢复精力的药物中作为活性成分的用途。4.曲普利啶或其盐或水合物在制备睡眠助剂中的用途，该睡眠助剂也能使人们睡醒后恢复精力。5.曲普利啶或其盐或水合物作为睡眠助剂的活性成分的用途，该睡眠助剂也能使人们睡醒后恢复精力。6.曲普利啶或其盐或水合物在制备用于治疗或预防睡眠障碍的药物中作为活性成分的用途，所述药物也能使人们睡醒后恢复精力。7.曲普利啶在制备用于治疗睡眠障碍的组合物中作为活性成分的用途。8.曲普利啶在制备用于诱发、延长和/或改善睡眠和/或睡眠质量的组合物中作为活性成分的用途。9.一种治疗或预防哺乳动物睡醒时头晕眼花、倦睡或无力气的方法，该方法包括在所希望的睡眠时间前给予有此需要的哺乳动物无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物。10.一种使人们睡醒后恢复精力的方法，该方法包括在所希望的睡眠时间前给予有此需要的个体无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物。11.一种有助于个体睡眠并且还能使个体随后在睡醒后恢复精力的方法，该方法包括在所希望的睡眠时间前给予有此需要的个体无毒性的有效剂量的曲普利啶或其盐或水合物。12.一种治疗睡眠障碍患者的睡眠的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。13.一种诱发、延长和/或改善睡眠的方法，该方法包括给予想要获得睡眠的人有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。14.一种醒时精力恢复助剂，该助剂包含作为活性成分的曲普利啶或其盐或水合物及其药学上可接受的载体，以及其在所希望的睡眠时间或临前给药的说明。15.一种治疗或预防睡醒时头晕眼花、倦睡或无力气的药物制剂，该制剂包含作为活性成分的曲普利啶或其盐或水合物及其药学上可接受的载体，以及其在所希望的睡眠时间或临前给药的说明。16.一种能使个体睡醒后更好地恢复精力的药物制剂，该制剂包含作为活性成分的曲普利啶或其盐或水合物及其药学上可接受的载体，以及其在所希望的睡眠时间或临前给药的说明。17.权利要求1-8中任一项的用途，其中在睡眠时间前给予使用者的曲普利啶的剂量为0.01mg-20mg。18.权利要求1-8中任一项的用途，其中在睡眠时间前给予使用者的曲普利啶的剂量最多可达20mg。19.权利要求9-13中任一项的方法，其中所给予的曲普利啶活性成分的剂量为0.01-20mg。20.权利要求9-13中任一项的方法，其中所给予的曲普利啶活形成分的剂量最多可达20mg。21.权利要求15或16任一项的药物制剂，其中所述给药说明指出睡眠时间前曲普利啶活性成分的单剂量最多可达20mg。22.权利要求15或16任一项的药物制剂，其中所述给药说明指出睡眠时间前曲普利啶活性成分的单剂量为0.01-20mg。23.权利要求14的醒时精力恢复助剂，其中所述给药说明指出睡眠时间前活性成分的单剂量最多可达20mg。24.权利要求14的醒时精力恢复助剂，其中所述给药说明指出睡眠时间前曲普利啶活性成分的单剂量为0.01-20mg。25.权利要求9-13、19或20中任一项的方法，其中所述曲普利啶为曲普利啶盐酸盐的形式。26.权利要求9-13、19、20或25中任一项的方法，其中所述人患有睡眠障碍。27.权利要求9-13、19、20或25中任一项的方法，其中所述人并未患有睡眠障碍，只是想要获得醒时精力恢复的感觉。28.权利要求9-13、19、20或25-27中任一项的方法，其中所述活性成分经口、鼻、眼、直肠、肺、经皮或舌下给药。29.权利要求9-13、19、20或25-28的方法，其中所述活性成分以片剂、胶囊、饮料、锭剂、滴剂、乳剂、干粉、悬浮剂、软锭剂、贴片、栓剂、糖浆、舌下喷剂或鼻喷剂的形式给药。30.权利要求9-13、19、20、25-27中任一项的方法，其中所述活性成分被给药到鼻腔的粘膜上。31.权利要求9-13、19、20或25-30中任一项的方法，其中所述活性成分以溶液或悬浮液喷雾剂或粉末的形式给药。32.权利要求9-13、19、20或25-31中任一项的方法，其中所述活性成分在睡眠时间前1分钟到2小时间给药。33.权利要求1-8、17或18中任一项的用途，其中所述曲普利啶为曲普利啶盐酸盐的形式。34.权利要求1-8、17、18或33中任一项的用途，其中所述组合物供口服给药。35.权利要求1-8、17、18、33或34中任一项的用途，其中所述组合物为片剂、胶囊、饮料、锭剂、滴剂、乳剂、干粉、悬浮剂、软锭剂、贴片、栓剂、糖浆、舌下喷剂或鼻喷剂的形式。36.权利要求1-8、17、18或33中任一项的用途，其中所述组合物用于给药到鼻腔的粘膜上。37.权利要求1-8、17、18或33、34或36中任一项的用途，其中所述组合物为溶液或悬浮液或粉末。38.权利要求1-8、17、18、33、34或36中任一项的用途，其中所述曲普利啶形成制剂的活性成分，所述制剂包含两种或多种稀释剂的共混物，其中一种稀释剂还起崩解剂的作用。39.权利要求1-8、17、18、33、34或36或38中任一项的用途，其中所述曲普利啶形成制剂的活性成分，所述制剂包含糖类稀释剂。40.权利要求39的用途，其中所述曲普利啶制剂还包含崩解剂。41.权利要求40的用途，其中所述曲普利啶制剂还包含糖类稀释剂和崩解剂，其比率为1-10重量份糖类稀释剂比1重量份崩解剂。42.权利要求40或41的用途，其中所述糖类稀释剂为乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。43.权利要求38-42中任一项的用途，其中所述曲普利啶制剂还包含润滑剂。44.权利要求43的用途，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。45.权利要求38-44中任一项的用途，其中所述曲普利啶制剂用亲水性聚合物包衣制成。46.权利要求45的用途，其中所述亲水性聚合物为甲基化纤维素衍生物。47.权利要求38-46中任一项的用途，其没有将会或能有效延缓或延长活性成分释放的成分。48.一种制备权利要求38-47中任一项的制剂的方法，该方法包括将所述成分直接压制成片剂而没有中间的制粒阶段。49.如上文所述和实施例所示例的曲普利啶的用途。50.如上文所述和实施例示例的治疗头晕眼花的方法。51.如上文所述和实施例示例的片剂。52.如上文所述和实施例示例的药物制剂。53.如上文所述和实施例示例的醒时精力恢复助剂。54.如上文所述和实施例示例的能使个体睡醒后恢复精力的方法。55.如上文所述和实施例示例的醒时精力恢复助剂。56.如上文所述和实施例示例的药物制剂。57.如上文所述和实施例示例的曲普利啶在制备用于治疗睡眠障碍的组合物中作为活性成分的用途。58.如上文所述和实施例示例的曲普利啶在制备用于诱发、延长和/或改善睡眠的组合物中作为活性成分的用途。59.如上文所述和实施例示例的治疗睡眠障碍患者的睡眠的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。60.如上文所述和实施例示例的诱发、延长和/或改善睡眠的方法，该方法包括给予想要获得睡眠的人有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。全文摘要本文公开了曲普利啶用于使人们睡醒后恢复精力的用途以及用曲普利啶对这类个体进行治疗的方法。本文也公开了曲普利啶在生产用于治疗睡眠障碍的组合物中作为活性成分的用途。本文也公开了治疗睡眠障碍患者的睡眠的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的作为活性成分的曲普利啶。所述曲普利啶在人们希望入睡不久前给药，优选口服并通常为含有最多20mg如0.1mg、1.25mg或2.5mg活性成分的片剂形式。所述曲普利啶对于使人们更易入睡也是有效的。文档编号A61PGK1617723SQ02827625公开日2005年5月18日申请日期2002年12月2日优先权日2001年11月30日发明者P·宋德拉申请人:布茨公司