专利名称：作为egf－r和her2激酶抑制剂的3－氰基喹啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些取代的3-氰基喹啉化合物以及其药学上可接受的盐。本发明化合物抑制某些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)以及其它蛋白激酶的作用，因此抑制某些细胞类型的非正常生长。本发明化合物因此可用于治疗由这些PTKs失调所导致的某些疾病。本发明化合物是抗癌药，可用于治疗哺乳动物癌症。此外，本发明化合物可用于治疗哺乳动物的多囊性肾病。本发明还涉及所述3-氰基喹啉的制备方法，它们在治疗癌症及多囊性肾病中的用途以及含有它们的药用制剂。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶是催化ATP上的磷酸酯基转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基的一类酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞的生长中具有明显的作用。许多生长因子的受体蛋白具有酪氨酸激酶功能并通过这一过程影响信号转导。生长因子与这些受体之间的相互作用是细胞生长正常调节中的必须事件。然而，在某些情况下，作为突变或过度表达的结果，这些受体可以变得失调。这种情况的结果使细胞增殖失控从而可以导致肿瘤生长并最终导致称作癌症的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita V.T.Ed.，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在这些生长因子受体激酶以及它们的原癌基因中，已经鉴定并且作为本发明化合物靶体是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白产物)，以及由Her2(也称作neu或erbB-2)癌基因产生的产物。鉴于磷酸化事件是发生细胞分化的必须信号并且由于激酶的过度表达或突变一直与癌症相关联，因而此事件之抑制剂，即蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对于癌症以及以细胞生长失控或失常为特征的其它疾病具有治疗价值。例如，Her2癌基因的受体激酶产物的过度表达与人乳腺癌及卵巢癌相关[Slamon，D.J.等，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶失控与表皮样瘤[Reiss，M.等，Cancer Res.，51，6254(1991)]，乳腺癌[Macias，A.等，Anticancer Res.，7，459(1987)]以及涉及其它重要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]相关。由于失控的受体激酶在癌症发病发生中具有重要作用，因此新近有许多研究致力于开发特定PTK抑制剂作为潜在的抗肿瘤治疗药[部分新近综述Burke，T.R.，Drugs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。本发明化合物抑制EGF-R和Her2的激酶活性，因此可用于治疗由(至少是部分地由)这些受体失控导致的某些疾病，例如癌症。本发明化合物还可用于治疗和预防由(至少是部分地由)这些受体失控导致的某些前癌症性状态，例如结肠息肉。
还已知EGF受体失控是在被称为多囊性肾病的疾病中上皮囊肿生长中的因子[Du J.，Wilson P.D.，Amer.J.Physiol.，269(2Pt1)，487(1995)；Nauta，J.等，Pediatric Research，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.等，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.等，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。本发明化合物可抑制EGF受体的催化功能，因此可用于治疗这些疾病。
一些3-氰基喹啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂，在申请WO9843960(US 6002008)中有描述。这些3-氰基喹啉可以在碳-5至碳-8位上被未取代的苯基、链烯基或炔基取代。申请WO0018761和WO0018740也描述了3-氰基喹啉抑制剂。具有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉在高浓度下具有胃(H+/K+)-ATP酶抑制活性已见描述[Ife，R.，J.Med.Chem.，35(18)，3413(1992)]。
本发明化合物是3-氰基喹啉类化合物，其能抑制细胞生长和分化所需的蛋白激酶活性，由此可用于治疗由这些蛋白激酶活性所导致的某些疾病。具体地讲，本发明化合物抑制EGF-R和Her2激酶的激酶活性。本发明化合物为抗肿瘤药，可用于治疗哺乳动物癌症。此外，本发明化合物可用于治疗哺乳动物的多囊性肾病。
本发明概述本发明提供式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1至6个碳原子的烷基或2至7个碳原子的烷基羰基(carboalkyl)；X是3至7个碳原子的环烷基，其可以任选被一个或一个以上的1至6个碳原子的烷基取代；或X是吡啶基、嘧啶基或芳基，其任选被选自以下的取代基一、二或三取代卤原子、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧基烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X是8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子；其中双环芳基或双环杂芳基环可以任选被选自以下的取代基单、二、三或四取代卤原子、氧代、硫代、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、苄基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧基烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X是基团 E是任选被选自以下取代基单、二或三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基卤原子、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧基烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T在E上的碳原子处取代且为-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是任选被选自以下取代基单、二或三取代的芳基环卤原子、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧基烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L是5-或6-元杂芳基环，其中所述杂芳基环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子；其中该杂芳基环任选被单或二取代，取代基选自卤原子、氧代、硫代、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、苄基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧基烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或芳基分别是任选被单、二或三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基基团，其取代基选自卤原子、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；G1、G2、G3和G4各自独立地选自氢、卤原子、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、2至6个碳原子的链烯氧基、2至6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、2至6个碳原子的烷酰基氧基、3至8个碳原子的链烯酰氧基、3至8个碳原子的炔酰基氧基、2至7个碳原子烷酰氧基甲基、4至9个碳原子的链烯酰氧基甲基、4至9个碳原子的炔酰氧基甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基、1至6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2至6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2至6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苄基、氨基、羟氨基、1至4个碳原子的烷氧基氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4至12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6至12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，前提是G2或G3之一或G2或G3都是R2NH；Y是二价基团，选自-S-，-(CH2)a-，-O-和 R7是-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)；M是＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6、-O-或者是一个键；Het是一个杂环基，其选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、噻唑、噻唑烷、四氮唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和 其可以在碳原子上任选被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)SN(R6)2单或二取代；任选在氮原子上被R6单取代；并且任选在饱和碳原子上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)SO-单或二取代；R6是氢、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、3至7个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的烷基羰基、2至7个碳原子的羧基烷基、苯基或任选被一个或一个以上的选自以下取代基取代的苯基卤原子、1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、2至6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷硫基(烷基C1-C6)S-、羟基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、1至6个碳原子的烷基；前提是链烯基和炔基通过饱和碳原子与氮或氧原子连接。
R2选自 R3是氢、1至6个碳原子的烷基、羧基、1至6个碳原子的烷氧基羰基、苯基、2至7个碳原子的烷基羰基， R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R4是-NR6R6，-OR6，-SR6，R7-(C(R6)2)p-S-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-R7-(C(R6)2)p-O-，R8R9-CH-N(R6)-，R8R9-CH-S-，R8R9-CH-O-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-S-，Het-(C(R6)2)q-O-， 半胱氨酸或者包括2至10个天然氨基酸残基的肽，所述残基含有至少一个未氧化的半胱氨酸残基，其中R4通过一个或一个以上的半胱氨酸残基中的硫原子与该分子的其它部分连接；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立地为氢原子、氯、氟或溴；a是0-1的整数；g是1-6的整数；k是0-4的整数；n是0-1的整数；
m是0-3的整数；p是2-4的整数；q是0-4的整数；r是1-4的整数；s是1-6的整数；u是2-6的整数；Q-是选自由有机或无机酸成盐的反离子；前提是a.当R6是2至7个碳原子的链烯基或2至7个碳原子的炔基时，这些链烯基和炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子连接；b.当Y是-NR6-且R7是-NR6R6、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)时，则g是2至6的整数；c.当M是-O-且R7是-OR6时，则p是1至4的整数；d.当Y是-NR6-时，则k是2至4的整数；e.当Y是-O-且M或W是-O-时，则k是1至4的整数；f.当W不是通过氮原子与Het连接的键时，则q是2至4的整数，而当W是通过氮原子与Het连接的键且Y是-O-或-NR6-时，则k是2至4的整数。
本发明化合物是一些取代的3-氰基喹啉。在本专利申请书全文中，喹啉和喹唑啉环系统的编号按下式标示。
优选的双环芳基或双环杂芳基环系统包括萘、1，2，3，4-四氢化萘、四氢化萘、茚满、1-氧代-茚满、1，2，3，4-四氢喹啉、萘啶、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑、1，2-亚甲基二氧基苯、2-羟基吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪、2-氧代-1，2-二氢喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂或邻二氮萘。
优选的含半胱氨酸的肽为谷胱甘肽。
当L为5或6元杂芳基环时，优选的杂芳基环包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
所述双环芳基或双环杂芳基的其中之一环或两个环可以是完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。所述双环芳基或双环杂芳基上的氧代取代基是指其中的一个碳原子具有羰基。所述双环芳基或双环杂芳基上的硫代取代基是指其中的一个碳原子具有硫代羰基。当本发明化合物含有含杂芳基环的部分时，这些杂芳基环的环中不含O-O、S-S或S-O键。
当L是5或6元杂芳基环时，它可以是完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。此杂芳基环可以通过碳原子或氮原子与T键合。杂芳环上的氧代取代基是指其中的一个碳原子带有羰基。杂芳环上的硫代取代基是指其中的一个碳原子带有硫代羰基。
所述烷基、烷氧基、烷酰基氧基、烷氧基甲基、烷酰氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺胺基、烷氧基羰基、羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括1至6个碳原子的直链和支链碳链。所述链烯基、链烯酰氧基甲基、链烯氧基、链烯基磺胺基取代基的链烯基部分包括2至6个碳原子的直链以及支链的碳链，并且包括有一个或一个以上的不饱和位点以及所有可能构型的异构体。所述炔基、炔酰基氧基甲基、炔基磺胺基、炔氧基取代基的炔基部分包括2至6个碳原子的直链和支链碳链，并且含有一个或一个以上的不饱和位点。羧基被定义为-CO2H基团。2至7个碳原子的烷氧基羰基被定义为-CO2R″基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。羧基烷基被定义为HO2C-R-基团，其中R是1至6个碳原子的二价烷基。烷氧基羰基烷基被定义为R″O2C-R-基团，其中R是二价烷基，并且其中R″和R一共具有2至7个碳原子。羰基烷基被定义为-COR″基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。烷酰氧基被定义为-OCOR″基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。烷酰氧基甲基被定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。烷氧基甲基被定义为R″OCH2-基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基团。烷基亚磺酰基被定义为R″SO-基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。烷基磺酰基被定义为R″SO2-基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰胺基、链烯基亚磺酰胺基、炔基亚磺酰胺基被定义为R″SO2NH-基团，其中R″分别是1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基被定义为R″NHCO-基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基被定义为R″R′NCO-基团，其中R″是1至6个碳原子的烷基，R′是1至6个碳原子的烷基，并且R′和R″可以相同也可以不同。当X被取代时，其优选被单、双或三取代，以单和双取代为最优选。优选的取代基G1和G4中，至少一个为氢原子并且最优选两个都是氢原子。还优选X是任选取代的苯基、Z是-NH-，而n是整数0。
Het是如上文所述的杂环，其任选在碳原子上被R6单或二取代，任选在氮原子上被R6单取代，任选在碳原子上被羟基、-N(R6)2或OR6单或二取代，任选在碳原子上被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单或二取代以及任选在饱和碳原子上被二价的-O-或-O(C(R6)2)sO-(分别为羰基和缩酮基团)单或二取代；在当Het被-O-(羰基)取代的某些情况下，该羰基基团可以被水合。当q是整数0时，Het可以通过杂环上的碳原子连接于W，或当Het是还含有饱和碳-氮键的含氮杂环时，当W是一个键时，这种杂环可以通过氮原子与碳原子键合。当q是整数0且Het是还含有不饱和碳-氮键的含氮杂环时，当W是一个键时，该杂环的氮原子可以连接于碳原子，得到的杂环带有一个正电荷。当Het被R6取代时，这种取代可以在环的碳原子上，或者在，还含有饱和碳-氮键的含有氮杂环的情况下，这种氮原子可以被R6取代，或者在还含有不饱和碳-氮键的含有氮杂环的情况下，这种氮原子可以被R6取代，在此情况下杂环将带有一个正电荷。优选的杂环包括吡啶、2，6-二取代吗啉、2，5-二取代硫代吗啉、2-取代咪唑、取代噻唑、N-取代咪唑、N-取代1，4-哌嗪、N-取代哌啶和N-取代的吡咯烷。
包括在R4取代基中的肽由2至10个氨基酸残基组成，该残基含有至少一个未氧化的半胱氨酸残基。这些肽的N-端可以被C1-C5烷酰基酰基化和/或其C-端可以被C1-C5烷氧基酯化。在其中存在一个以上的半胱氨酸残基的那些情况下，每个半胱氨酸可以任选通过硫原子与3-氰基喹啉键合。
Z可以是例如-NH-。n的一个实例是0。在某些实施方案中，X以是例如-E-T-L-。E可以是例如任选取代的芳基。T可以是O(CH2)m-，其中m是0或1。L可以是例如任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑和1，2，4-三唑。
在某些实施方案中，X是任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在其它实施方案中X可以是取代或未取代的双环芳基或双环杂芳基环系统，例如萘、1，2，3，4-四氢化萘、茚满、1-氧代-茚满、1，2，3，4-四氢喹啉、萘啶、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑、1，2-亚甲基二氧基苯、2-羟基吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪、2-氧代-1，2-二氢喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂或邻二氮萘。
任选取代基可以例如选自卤原子(例如氯)以及苯基。
在某些实施方案中，G1和G4都是H。
R4可以是例如NR6R6或含有至少一个未氧化的半胱氨酸残基的2至10个天然氨基酸残基的肽，其中R4通过一个或多个半胱氨酸残基的硫原子连接于所述分子的其它部分。
各R3可以选自氢、1至6个碳原子的烷基、R7-(C(R6)2)s，其中R7是NR6R6和Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-。
本发明化合物中，各R6可以选自氢和1至6个碳原子的烷基。
优选的本发明化合物如下文所述。除另有说明外，其取代基同上文定义。
A.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是任选取代的芳基。
B.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是任选取代的苯基。
C.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是任选取代的芳基，G1和G4都是H。
D.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是取代或未取代双环芳基或双环杂芳环基系统。
E.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是任选取代的苯基，G1和G4都是H。
本发明特别优选的化合物或其药学上可接受的盐包括N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-双(二甲氨基)-2-丁酰胺，N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-3，4-双-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺，N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(二甲氨基)丁酰胺，N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，6-双(二甲氨基)己酰胺，N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-二(1-吡咯烷基)丁酰胺，(2R)-2-氨基-5-({2-[(羧甲基)氨基]-1-[({3-{[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基}-1-[(二甲氨基)甲基]-3-氧代丙基}烷硫基)甲基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氧代戊酸，和N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基})-3，4-双(二甲氨基)丁酰胺，或它们的药学上可接受的盐。
本发明化合物可以含有一个或一个以上的不对称碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括其各种单一非对映异构体、消旋体以及单一R和S对映异构体。本发明之部分化合物可能含有一个或一个以上的双键；在这种情况下，本发明的这些化合物包括每一种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。当本发明化合物包含含有一个以上的相同的取代基的部分时(例如当R7是-NR6R6时)，各取代基(这个例子中的R6)可以相同或不同。
对于上述定义的及本说明书所提及的式(I)化合物，除另有说明外，下列术语被定义为本文所用的卤原子是指氯、氟、溴和碘。
本文所用烷基是指具有1至6个碳原子的支链或直链。烷基实例包括任选被苯基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等，苯基任选被一个或一个以上(优选一至三个)独立地选自烷基、烷氧基、全卤代烷基、卤原子、硝基、羟基、氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫代烷基、烷氧基羰基及酰基的取代基取代。
本文所用链烯基是指具有2至6个碳原子的支链或直链，该链至少含有一个碳-碳双键以及全部可能构型的异构体。链烯基，可以与术语烯烃同义使用并且包括亚烷基。链烯基实例包括任选被苯基取代的乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、3-己烯-1-基等，苯基任选被一个或一个以上的(优选一至三个)独立地选自烷基、烷氧基、全卤代烷基、卤原子、硝基、羟基、氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫代烷基、烷氧基羰基及酰基的取代基取代。
本文所用炔基是指具有2至6个碳原子的支链或直链，其含有至少一个碳-碳三键，包括任选被苯基取代的丙炔基等，苯基任选被一个或一个以上的(优选一至三个)独立地选自烷基、烷氧基、全卤代烷基、卤原子、硝基、羟基、氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫代烷基、烷氧基羰基及酰基的取代基取代。
本文所用烷氧基是指烷基-O-基团，其中烷基如前文定义。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和聚醚，包括-O-(CH2)2OCH3。
环烷基在用于本文时是指具有3至7个碳原子并且更优选3至6个碳原子的简单饱和碳环，其任选被1至3个独立选自1至6个碳原子的烷基取代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基等。
芳基在用于本文时是指含有6至12个碳原子的单环或双环芳环。单环优选具有6元环结构，双环优选具有8、9、10或12元环结构。芳基实例包括苯基、α-萘基、β-萘基、茚等，其独立地被一个或一个以上的(优选1至3个)取代基取代。苯基在用于本文时是指任选被单、双或三取代的6元芳环。
杂芳基表示未取代或任选取代的5或6元单环，其含有1至4个，或者特别是1至2个可以相同或不同的杂原子。氮原子、氧原子和硫原子是优选的杂原子，前提是所述杂芳基不含O-O、S-S或S-O键。具体的实例包括噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪及1，3，5-三嗪。当杂原子为氮原子时，该杂芳环可以被氧化得到相应的N-氧化物，包括吡啶-N-氧化物。该杂芳环可以在硫原子上被氧化得到相应的亚砜和砜，包括噻吩-1-氧化物。所述杂环可以在其中一个碳原子上含有羰基，例如1，3，4-噁二唑-2-酮。
双环杂芳基在用于本文时是指具有8至20个环原子的饱和或部分不饱和的双环稠合环，其含有1至4个独立选自氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子，并且任选被1至3个独立选择的可以相同或不同的取代基取代，前提是该杂环中不含O-O、S-S或S-O键。具体实例包括吲哚、2，3-二氢吲哚、2-吲唑、异吲唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、1，2-苯并吡喃、邻二氮杂萘、酞嗪、喹唑啉、1，8-萘啶、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、嘌呤以及蝶啶等。双环系统中的一个环或两个环可以是部分饱和或完全饱和的。该双环基团可以在氮原子上被氧化而提供相应的N-氧化物，例如喹啉-N-氧化物。该双环基团可以在硫原子上被氧化以提供相应的亚砜或砜，如苯并噻吩-1-氧化物。该双环系统可以在其中的一个碳原子上含有羰基，例如2-二氢茚酮。
当术语被组合使用时，除另有说明外，所述定义适用于组合中各个单一部分。例如，全卤代烷基是指同上文定义的烷基团，而全卤代是指该烷基上的所有氢原子均被上文定义的卤原子取代。一个实例是三氟甲基。
本发明的部分化合物具有不对称中心。因此，这些化合物可存在至少两种而通常有更多种的立体异构体形式。本发明包括所述化合物的全部立体异构体，不论是游离于其它立体异构体的形式还是以任何比例与其它立体异构体混合的形式，因此包括例如各对映异构体的外消旋混合物以及各异构体的非对映异构体的混合物。所有化合物的绝对构型均可通过常规X-射线晶体衍射图谱测定。例如，可以通过拆分外消旋体衍生物或通过不对称合成制备旋光活性异构体。所述拆分可以通过本领域技术人员已知的方法进行，例如在拆分试剂存在下、通过层析方法或它们的组合方法。
采用本领域技术人员已知的方法可以获得无机或有机盐形式的式(I)化合物(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，411-415，1989)。本领域技术人员熟知可根据物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解性来选择合适的盐的形式。
具有酸性基团的式(I)化合物的药学上可接受的盐可以用有机和无机碱形成。例如与碱金属或碱土金属(如钠、钾、锂、钙或镁)或有机碱和N-四烷基铵盐(如N-四丁基铵)成盐。类似地，当本发明化合物含有碱性基团时，则可以由有机或无机酸(即-N(R6)3Q-)成盐。例如可以由乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似的已知可接受的酸形成盐。Q-是相反离子，其包括但不限于乙酸根、盐酸根、溴化物和硝酸根。这些化合物也可以采用酯、氨基甲酸酯和其它前药形式，当以这种形式给药时，其在体内转变为活性基团。
因此本发明提供包括与药学上可接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细地讲，本发明提供一种药用组合物其含有有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
除这些用途外，本文所述之部分本发明化合物可用作制备本发明的其它化合物的中间体。
本发明还提供式(I)化合物的制备过程，该过程包括下列步骤之一a)使式(II)化合物 其中，R3、G1-4、X和Z如本文定义，与下式的化合物反应R4-H(III)其中R4如本文定义，获得相应的式(I)化合物；或b)使式(IV)化合物
其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如本文定义且J′是Cl、Br或I，与式(V)化合物反应R10-H(V)其中R10选自基团R8R9-CH-N(R6)- R7-(C(R6)2)p-N(R6)- Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，(R6)2N-， 或 其中a、R6、R7、R8、R9、p、u和q如本文定义，获得相应的式(Ia)化合物 或c)使式(VI)化合物 其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如本文定义且J′是Cl、Br或I，与式(V)化合物反应R10-H(V)其中R10如上文定义，获得相应的式(Ib)化合物 如有必要将可以在反应前本文所述的任何反应中，的活性取代基团或位点进行保护，然后在反应后去保护。
本发明化合物可以方便地由以下原料制备(a)商业上可获得的起始物，(b)可以按照文献所述步骤制备的已知起始物或(c)本文流程和实验步骤中所述的新的中间体。
各反应在适合于所用试剂和原料并且适合于有效转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员能够理解分子上的各种官能团必须符合拟进行的化学转化。这可能根据合成步骤的顺序来做必要的判断。必须合理考虑保护活性官能团以防止不需要的副反应。
起始物上的取代基可能与某些反应条件不相容。这种与反应条件一致的对取代基的限制对于本领域技术人员是显而易见的。反应适合在惰性气体环境下进行。
下文流程
图1描述了式2和式4所包括的本发明化合物的制备方法，其中Z、X、n、R3、R4、G1、G2、G3和G4如上文所述。在碱性催化剂(如三乙胺等)存在下，在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，用式5的醇、胺、硫醇或含半胱氨酸的肽处理式1或2的不饱和酰胺，引起Michael加成反应，产生式2和4代表的本发明化合物。在其中化合物1或3已经含有碱性官能团的某些情况下，可能没有必要添加碱性催化剂以分别获得本发明化合物2和4。在其中产物含有一个以上的不对称碳原子的那些情况下，可以通过层析方法分离所得的非对映异构体。
流程图1 式8和式9所代表的本发明化合物也可以按流程图2所示制备，其中Z、X、n、R3、R4、G1、G2、G3和G4如上文所述。J′是卤原子Br、I或Cl，10为伯胺或仲胺，其中R10选自基团R8R9-CH-N(R6)-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，(R6)2N-， 或
其中R6、R7、R8、R9、p、u和q如上文定义。化合物6或7与胺10在惰性溶剂(如四氢呋喃或乙腈)中反应，结果经过涉及用胺取代卤原子以及将胺加成到不饱和酰胺双键的Michael加成的两个步骤，分别获得本发明化合物8或9。
流程图2 类似的化学反应可以应用于异构体中间体11-14，获得本发明其它化合物15-18。
制备本发明化合物所需起始原料1、3、6、7和11-14可以按照专利US 6,002,008以及专利申请WO0018761和WO0018740中所述方法制备。
本发明的代表性化合物以数项标准药理学检验规程评价，结果表明本发明化合物作为蛋白激酶抑制剂具有显著活性并且可作为抗增殖药。可以用蛋白激酶抑制剂治疗或抑制的疾病包括那些其中病因学上至少部分由上游蛋白激酶信号途径缺陷所致的疾病(即结肠癌)；那些其中病因学上至少部分由蛋白激酶过度表达所致的疾病(即肺癌和结肠息肉)；以及那些其中病因学上至少部分由蛋白激酶失调所致的疾病(基因在所有时间里都启动；成胶质细胞瘤)。基于所述标准药理学检验程序评价中所显示的活性，本发明化合物因而可用作抗肿瘤药。更详细地讲，这些化合物可用于治疗、抑制其生长或杀灭以下肿瘤，如乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食管、胃、结肠、卵巢、肺、胰腺、肝、前列腺和皮肤的肿瘤。
除抗肿瘤特性外，本发明化合物还可用于治疗或抑制多种与蛋白酪氨酸激酶相关的疾病，包括多囊肾病、结肠息肉、再狭窄；动脉粥样硬化；血管纤维瘤；血管瘤；糖尿病；急性和慢性肾病；卡波济氏肉瘤；与新血管生成相关的黄斑变性；风湿性关节炎；骨关节炎；移植排斥；银屑病；狼疮；移植物抗宿主疾病；肾小球性肾炎；气管和皮肤变态反应；自身免疫性脱发；自身免疫性甲状腺机能亢进；多发性硬化；特应性皮炎和系统性硬化；并且可用作抗菌和抗病毒药。
在用于本发明时，癌和肿瘤可以互换使用，都是指不发挥生理功能的组织的异常生长。
在用于本发明时，术语“提供有效量的化合物”是指或者直接给予这些化合物或者给予能在体内形成有效的所述化合物的剂量的前药、衍生物或类似物。
除上述应用外，本发明的某些化合物还可用于制备本发明的其它化合物。
下文叙述所采用的检验规程以及所得结果。
标准药理学检验规程本发明之代表性化合物以数项标准药理学检验规程评价，结果表明本发明的这些化合物作为蛋白激酶抑制剂具有显著活性并可作为抗增殖药。基于在标准药理学检验规程中所显示的活性，本发明化合物因而可用作抗肿瘤药。所采用的检验规程以及所得结果如下文所述。
用重组酶评价表皮生长因子受体激酶(EGF-R)和HER2的抑制作用将编码人HER2胞内区(HER2-CD，氨基酸676-1255)的1.7kbcDNA和EGFR胞内区(EGFR-CD，氨基酸645-1186)的1.6kb cDNA分别克隆到杆状病毒表达载体pBlueBacHis2B(Invitrogen)和pFASTBacHTc(GIBCO)中。将编码(His)6的序列定位于HER2和EGFR序列的5′端。将Sf-9细胞在湿度＝10下侵染3天以表达蛋白。将Sf-9细胞团在冰上冻溶解于含50mM HEPES、PH7.4、10mM NaCl、1％Triton、10μM钼酸铵、100μM钒酸铵、10μg/ml抑肽酶、10μg/ml亮肽素、10μg/ml胃酶抑素和16μg/ml苯甲酰胺HCl的缓冲液中20min，然后离心20min。将粗提上清液通过平衡的Ni-NTA superflow填充柱(Qiagen，Valencia，CA)，然后用10mM和100mM咪唑洗去非特异性的结合。以250mM和500mM咪唑洗脱组氨酸标记蛋白，然后用50mM NaCl、20mM HEPES、10％甘油以及各1μg/ml的抑肽酶、亮肽素、胃酶抑素透析2小时。全部层析步骤均在4℃下或在冰上进行。纯化物进行电泳，然后经考马斯蓝染色以测定样品纯度，并以Western blot进行蛋白鉴定。将酶分装并贮存于-80℃。
用DELFIA/时间-分解荧光光度分析法(time-resolved fluorometryassay)测定EGFR和HER2激酶自动磷酸化的抑制作用。将化合物溶解于100％DMSO中，然后用pH7.4的25mM HEPES稀释到合适的浓度。在每个孔中，将10μl的化合物与10μl重组EGF-R或HER2酶(1∶80稀释于100mM HEPES中)在室温下孵育10分钟。然后，在1小时内加入10μl的5×缓冲液(含20mM HEPES、2mM MnCl2、100μMNa3VO4和1mM DTT)和20μl 0.1mM ATP/50mM MgCl2。各培养板均包括在有或无ATP/MgCl2下与酶一起孵育的阳性和阴性对照。孵育结束后，吸出液体，以洗涤缓冲液洗涤三遍。向每孔中加入75μl(400ng)铕标记的抗磷酸丝氨酸抗体再孵育1小时。洗涤后，加入促进液，然后在340nm激发波长和615nm发射波长下，用Victor(Wallac Inc)检测信号。全部试剂均由Wallac Inc(Wallac/Perkin-Elimer)提供。通过100-[(测试-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)]公式计算自动磷酸化抑制百分率。从用8个剂量化合物的百分率抑制曲线中得出IC50值。本发明化合物的测定结果见下表1所示。
表1HER2和EGF-R激酶的抑制作用(IC50μg/ml)实施例HER2 HER2 EGF-R
IC50(μg/ml) 2μg/ml下的％抑制率 IC50(μg/ml)1 0.8861 0.529 3.21 632 573 4.7 0.335 1 1.07 0.0228 0.662 1.7抑制癌细胞生长采用四种人癌细胞系，A431(鳞状细胞癌)、SKBR3(乳腺癌)、SW620(结肠癌)和MDA-MB435(乳腺癌)、BT474(乳腺癌)以及两种小鼠细胞系，3T3(小鼠成纤维细胞)和HER2-3T3(转染了人HER2的小鼠成纤维细胞)进行细胞增殖试验。将细胞保持在添加了5％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。3T3和3T3/HER2以2.5×104/ml的密度而其它细胞系以5.0×104/ml的密度，将这些细胞接种于96-孔培养板中。次日，按0.5、5、50、500和5000ng/ml的剂量加入化合物，然后培养2天。培养结束时，按已有描述的方法通过磺化若丹明B检测法测定细胞存活(Skehan，P；Stornet，R.；Scudiero，D.；Monks，A.；McMahon，J.；Vistica D.，Warren，J.；Bokbosch，H.；Kenny，S.；Boyd，M.New Colorimetric Cytotoxic Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112)。由生长曲线计算IC50值(抑制细胞50％生长所需的浓度)，见表2中所示，其中包括了多次测定的结果。
表2体外癌细胞生长的抑制(IC50μg/ml)实施例 WDA-SW620 A431SKBR3 3T3HER2- BT474MB435 3T310.420.67 0.242 0.006 0.76 0.04110.6 0.34 0.370.009 0.70.04 0.02
10.09＞5 0.28 0.0030.570.0323.252.580.4660.1284.390.70224.052.950.5720.1294.471.2637.1 0.48 0.1132.8 1.1 0.27 0.17 1.3 1.750.360.87 0.5850.490.190.73 0.14 0.421.170.480.13 0.002570.220.230.09 0.0025 0.350.01770.280.0570.0011 0.370.0148＞5 ＞5 0.098＞5 2.2483.5 ＞5 0.2 0.107＞5 0.481.9 ＞5 0.21 0.208＞5 0.35转染HER2的小鼠3T3细胞的体内生长的抑制以测定化合物抑制裸鼠体内肿瘤生长的能力的体内标准药理学检验规程评价本发明之代表性化合物(后文列出)。使转染了Her2的小鼠3T3成纤维细胞在体外生长。将Athymic nu/nu雌性小鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)用于此体内标准药理学检验规程中。给小鼠皮下注射(SC)每份2×106细胞(第0天)。自第1天开始，在总计11天中每隔一天以30mg/kg的剂量IP给予小鼠待评价化合物的0.5％甲醇/0.4％吐温80的溶液。对照动物只给予溶媒。在21天的时段中，每7天测量一次肿瘤重量[(长度×宽度2)/2]。以mg计算各治疗组的绝对肿瘤生长(7、14和21天的肿瘤平均重量)。统计分析(Student t-test)比较治疗组和对照组的平均肿瘤重量。p-值≤0.05表示与对照组相比，治疗组的肿瘤生长统计学意义上显著降低。
采用上述标准药理学检验规程评价实施例7化合物在体内抑制转染了人HER2的小鼠成纤维细胞瘤的生长的能力。所得结果见表3所示。
表3实施例7化合物在体内对转染了人HER2的小鼠成纤维细胞瘤生长的抑制作用
全部化合物在第1、3、5、7、9和11天给予。
b)mg单位下的肿瘤重量。
c)
d)肿瘤重量统计分析(Student’s检验)。p-值≤0.05表示与对照组相比，治疗组的肿瘤生长有统计学意义上的显著降低。
e)S/T＝存活数/肿瘤细胞接种28天后的存活数*第14天时因肿瘤过大被处死。
如表3所示，实施例7化合物显著抑制肿瘤生长。30mg/kg(i.p.给药)给药14天时，对照小鼠肿瘤比用实施例7化合物治疗的小鼠的肿瘤平均大8.5倍。
根据本发明代表性化合物所获得的结果可知，本发明化合物是可用于治疗、抑制生长或杀灭肿瘤的抗肿瘤药。更详细地讲，本发明化合物可用于治疗、抑制生长或杀灭表达EGFR的肿瘤，如乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺部肿瘤。此外本发明化合物可用于治疗、抑制生长或杀灭表达由erbB2(Her2)癌基因产生的受体蛋白的乳腺肿瘤。根据所得结果，本发明化合物还有益于治疗多囊性肾病。
本发明化合物可以作为前药在体内发挥作用。通过或者化学反应或者代谢的结果，本发明化合物可以被转变成可用于治疗癌或多囊性肾病的其它化合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂，或含有例如约0.05％至5％助悬剂的混悬剂，含有例如约10％至50％糖的糖浆剂，以及含有例如约20％至50％乙醇的酏剂等等，或以无菌注射液或在等渗溶媒中含有约0.05％至5％助悬剂的混悬液的形式胃肠道外给药。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如约0.05至约90％重量的活性成分，更常见约5％至60％之间重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效剂量可以根据所采用的特定化合物、给药途径和被治疗的病情严重性而变化。然而，当本发明化合物以约0.5至约1000mg/kg体重的日剂量给药时，通常可以获得满意结果，任选一天分为二至四次给药，或采用控释剂型给药。计划总日剂量约1至1000mg，优选约2至500mg。适合肠道用药的剂型除包含药学上可接受的固体或液体载体外，包括约0.5至1000mg活性化合物。可调整这些剂量方案以获得最佳疗效反应。例如，可以每日以数次分剂量给予，或者根据紧急治疗条件下指示适当比例减少剂量。
本发明化合物可以通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂以及食用油如玉米、花生和芝麻油，所述载体应符合所述活性成分性质以及特定给药途径。药用组合物制剂中常规采用的赋形剂可以择优包括例如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和易于给药的观点出发，优选的药用组合物为固体组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊剂。优选口服给予化合物。
在某些情况下，可能需要以气雾剂形式将所述化合物直接对呼吸道给药。
本发明化合物也可以经胃肠外或腹腔给药。可以用与表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合的水制备这些化合物游离碱或药学上可接受的盐的的形式溶液剂或混悬剂。也可以用甘油、液体聚乙二醇以及它们在油中的混合物制备分散液。在常规贮存和使用条件下，这些制剂中含有以防微生物生长的防腐剂。
适合注射使用的药用剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于临时配制无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，这些剂型都必须无菌并且必须有足够的流动性使其易于注射。它们在生产和贮藏条件下必须稳定，并且必须防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散溶媒，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适的混合物以及植物油。
对于肿瘤治疗，可将本发明化合物与其它抗肿瘤物质或放射治疗联合应用。这些其它物质或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用并且能改善作用效果。例如，可将本发明化合物与以下药物联合使用有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春化碱)、烷化剂(如顺铂或环磷酰胺)、抗代谢药如(5-氟尿嘧啶或羟基脲)、DNA插入剂(如阿霉素或博莱霉素)、拓朴异构酶抑制剂(如依托泊甙或喜树碱)、抗血管发生药(如angiostatin)以及抗雌激素药(如它莫西芬)。
本发明化合物及其制剂通过下列非限制性实施例说明。
实施例1N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-双(二甲氨基)-2-丁酰胺将12ml的2M二甲胺的四氢呋喃溶液冰浴冷却，逐滴加入溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中的3.28g(4.95mmol)的N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-溴-2-丁酰胺。使反应液温热至室温，总计搅拌24小时。将反应液倒入冰上，然后以1∶1(v/v)乙酸乙酯-四氢呋喃萃取所得混合物。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析。将层析柱以1∶19(v/v)甲醇-乙酸乙酯洗涤，然后以94∶5∶1(v/v/v)乙酸乙酯-甲醇-三乙胺混合液洗脱标题化合物和N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁酰胺的混合产物。将该混合物再次经硅胶层析，用99∶1(v/v)二氯甲烷-三乙胺洗脱标题化合物。由此获得724mg(23％)的N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-双(二甲氨基)-2-丁酰胺。电子喷雾MS(M+H)＝672.2，(M+2H)＝336.8。
实施例2N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-3，4-双-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺在室温下，使0.7ml DMF中的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-溴-2-丁酰胺(150mg，0.3mmol)与(R)-(+)-3-吡咯烷醇(0.2mL，2.4mmol)反应。反应4小时后，将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠溶液中。过滤所得沉淀，然后连续用水和乙醚洗涤，得到150mg浅棕色固体的标题化合物，mp139-143℃；MS(ES)m/z计算值583.2236，实测值583.2242(M+1)。
实施例3N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(二甲氨基)丁酰胺向搅拌的N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-丁酰胺(0.212g，0.50mmol)的25ml的2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液中加入0.02ml的40％Triton B水溶液。25℃下66h后，浓缩该溶液，然后使残留液分配于二氯甲烷和水之间。将有机层中残留物溶解于乙醚中，然后使该溶液通过Magnesol滤垫。用乙醚和乙酸乙酯洗涤该滤垫，蒸发后得到琥珀色泡沫状产物(0.23g)。质谱(电子喷雾，m/e)469.9(M+H)+，235.5(M+2H)+2。
实施例4N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-6-氯-2-己烯酰胺在30s的时间中，向0℃下搅拌的6-氨基-4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈(0.89g，2.0mmol)和二异丙基乙胺(0.47ml，2.7mmol)的16ml四氢呋喃溶液中加入新配制的6-氯-2-己烯酰氯的4ml四氢呋喃溶液。然后在25℃下搅拌该混合物2.5小时，之后分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层用水洗涤、干燥并浓缩。残留物以二氯甲烷-乙酸乙酯进行硅胶层析，得到0.83g琥珀色固体；质谱(电子喷雾，m/e)574.8(M+H)+。
实施例5N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，6-双(二甲氨基)己酰胺将搅拌的N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-6-氯-2-己烯酰胺(0.58g，1.0mmol)、NaI(0.15g，1.0mmol)、碘化四丁铵(74mg，0.20mmol)、4.0ml二甲基甲酰胺和10ml 2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液的混合液在50℃下加热8小时。再加入5ml 2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液后，将混合液在50℃下再加热8小时。蒸发二甲胺和四氢呋喃溶液，然后在水中搅拌该混合物，用碳酸钾调至pH～9，然后过滤。将粗产物用水洗涤、干燥，然后用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-三甲胺进行硅胶层析，得到464mg浅白色固体的标题化合物；质谱(电子喷雾，m/e)628.9(M+H)+，315.1(M+2H)+2。
实施例6(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺和(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺将3.4g(7.66mmol)6-氨基-4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈和N，N-二异丙基乙胺(2.65ml，15.3mmol)混合物在68ml四氢呋喃中搅拌，然后冷却至0℃。在一小时的时间中，向该溶液中滴加4-溴-丁-2-烯酰氯(1.13ml，9.95mmol)。搅拌30分钟后，蒸发溶剂，将得到的油状物与饱和碳酸氢钠一起搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。分离各层，用硫酸钠干燥有机层，然后蒸发得油状物。用快速层析(含50％乙酸乙酯的二氯甲烷)进行纯化，得到棕褐色固体(7.3g，80％产率)，其包括50％(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺和50％(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺，mp117～120℃；MS(ESI)547.1(M+1)，593.0(M+1)。
分析(50％C29H24BrClN4O3+50％C29H24Cl2N4O3)·0.8H2O实测值C，59.32；H，4.07；N，9.45。
计算值C，59.64；H，4.42；N，9.59。
实施例7N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-二(1-吡咯烷基)丁酰胺将总量为612mg(1.1mmol)的(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺和(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺在6ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌，冷却至-50℃。在30min时间中，逐滴加入吡咯烷(55μl，0.66mmol)。-50℃下搅拌2hr后，在1.5小时内再逐滴加入吡咯烷0.250ml(3.0mmol)，然后将反应混合物温热至室温16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取产物。合并这两种有机相，经硫酸钠干燥，通过Magnesol滤塞，蒸发至油状物。用快速层析进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵＝40∶4∶2)，再经制备型薄层层析(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝40∶4∶1)纯化，获得黄色固体的标题化合物(284mg，40％)，mp 85-87℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.59(bs，1H)，9.57(s，1H)，9.01(s，1H)，8.46(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.26-7.16(m，2H)，5.21(s，2H)，4.23(q，2H)，2.98(bs，1H)，2.71-2.60(m，8H)，2.49(m，2H)1.74(m，5H)，1.64(m，5H)，1.43(t，3H)；HRMS(ESI-FTMS)653.29959(M+1).
实施例8(2R)-2-氨基-5-({2-[(羧甲基)氨基]-1-[({3-{[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基}-1-[(二甲氨基)甲基]-3-氧代丙基}烷硫基)甲基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氧代戊酸，将0.50g(1.07mmol)4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺，0.328g(1.07mmol)谷胱甘肽和0.2ml三乙胺混合物在10ml甲醇、4ml水和4ml四氢呋喃的混合溶剂中搅拌7h，然后在冰箱中保存过夜。在30℃下减压除去溶剂。三次加入和除去乙醇，获得0.81g黄褐色粉末的标题化合物。该样品经HPLC纯化，然后分离为三氟乙酸盐的产物。分析C34H40N8O8ClFS+(C2HF3O2)3；计算值C，43.00；H，3.88；N，10.03；Cl，3.17；实测值C，42.23；H，4.17；N，10.03；Cl，3.23。
实施例9N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-双(二甲氨基)丁酰胺，
将(E)-N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺(400mg，0.719mmol)和1.5mL的2N二甲胺的THF溶液在36℃下封管加热20小时。除去挥发性溶剂，然后将残留物用1.5mL的2N二甲胺的THF溶液处理，随后再次于36℃下封管加热20小时。除去溶剂后，将残留物用制备型TCL纯化(用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶1∶1展开)，获得260mg黄色固体的标题化合物(产率60％)，mp 102-104℃；MS(ES)601.3(M+1)。
实施例10N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-双(二甲氨基)丁酰胺，将N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-双(二甲氨基)丁酰胺(400mg，0.719mmol)和1.5mL的2N二甲胺的THF溶液在36℃下封管加热20小时。除去挥发性溶剂后，将残留物用1.5mL的2N二甲胺的THF溶液处理，然后再次于36℃下封管加热20小时。除去溶剂后，将残留物用制备型TCL纯化(用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶1∶1展开)，获得260mg黄色固体(产率60％)，mp102-104℃；MS(ES)601.3(M+1)。
权利要求
1.结构如式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中Z是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1至6个碳原子的烷基，或2至7个碳原子的烷基羰基；X是3至7个碳原子的环烷基，其可以任选被一个或一个以上的1至6个碳原子的烷基取代；或X是吡啶基、嘧啶基或芳基，它们可任选被选自以下的取代基一-、二-或三-取代卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X是8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环系统含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述双环芳基或双环杂芳基环可以任选被选自以下的取代基单-、二-、三-或四-取代卤素、氧代、硫代、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、苄基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X是基团 E是任选被选自以下取代基单-、二-或三-取代的吡啶基、嘧啶基或芳基卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T在E上的碳原子处取代且为b)NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是任选被选自以下取代基单-、二-或三-取代的芳基环卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述杂芳基环任选单-或二-取代，其取代基选自卤素、氧代、硫代、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、苄基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；吡啶基、嘧啶基或芳基分别是任选被单-、二-或-三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基基团，其取代基选自卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；G1、G2、G3和G4各自独立地为选自氢、卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、2至6个碳原子的链烯氧基、2至6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、2至6个碳原子的烷酰基氧基、3至8个碳原子的链烯酰氧基、3至8个碳原子的炔酰氧基、2至7个碳原子烷酰氧基甲基、4至9个碳原子的链烯酰氧基甲基、4至9个碳原子的炔酰氧基甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基、1至6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2至6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2至6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苄基、氨基、羟氨基、1至4个碳原子的烷氧基氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4至12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6至12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，前提是G2或G3之一或G2或G3都是R2NH；Y是二价基团，选自-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)；M是＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6、-O-或者是一个键；Het是一个杂环基，选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和 其可以在碳原子上任选被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)SN(R6)2单-或二-取代；任选在氮原子上被R6单-取代；并且任选在饱和碳原子上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)SO-单-或二-取代；各R6为相同或不同的，其选自氢、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、3至7个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的烷基羰基、2至7个碳原子的羧烷基、苯基或任选被一个或一个以上的选自以下以取代基取代的苯基卤素、1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、2至6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷硫基(烷基C1-C6)S-、羟基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基或1至6个碳原子的烷基；前提是链烯基和炔基部分通过饱和碳原子连接于氮或氧原子；R2选自 各R3为相同或不同的，选自氢、1至6个碳原子的烷基、羧基、1至6个碳原子的烷氧基羰基、苯基、2至7个碳原子的烷基羰基， R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R4为-NR6R6，OR6，-SR6，R7-(C(R6)2)p-S-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-，R7-(C(R6)2)p-O-，R8R9-CH-N(R6)-，R8R9-CH-S-，R8R9-CH-O-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-S-，Het-(C(R6)2)q-O-， 半胱氨酸或者包括2至10个天然氨基酸残基且含有至少一个未氧化的半胱氨酸残基的肽，其中R4通过一个或一个以上的半胱氨酸残基的硫原子与所述分子的其它部分连接；R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立地为氢原子、氯、氟或溴；a是0-1的整数；g是1-6的整数；k是0-4的整数；n是0-1的整数；m是0-3的整数；p是2-4的整数；q是0-4的整数；r是1-4的整数；s是1-6的整数；u是2-6的整数；Q-是选自由有机或无机酸形成的盐的相反离子；其前提是a.当R6是2至7个碳原子的链烯基或2至7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子连接于氮或氧原子上；b.当Y是-NR6-且R7是-NR6R6、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)时，则g是2至6的整数；c.当M是-O-且R7是-OR6时，则p是1至4的整数；d.当Y是-NR6-时，则k是2至4的整数；e.当Y是-O-且M或W是-O-时，则k是1至4的整数；f.当W不是通过氮原子与Het连接的键时，则q是2至4的整数，而当W是通过氮原子与Het连接的键且Y是-O-或-NR6-时，则k是2至4的整数。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中Z是-NH-。
3.一种根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中n是整数0。
4.一种根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是-E-T-L。
5.一种根据权利要求3的化合物，其中E是任选取代的芳基。
6.一种根据权利要求3或权利要求4的化合物，其中T是O(CH2)m-其中m是0或1。
7.一种根据权利要求4至6中任一项的化合物，其中L是任选取代的芳基。
8.一种根据权利要求4至6中任一项的化合物，其中L是任选取代的杂芳基。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述杂芳基环选自吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑和1，2，4-三唑。
10.一种根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是任选取代的芳基。
11.一种根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中任选取代的芳基是任选取代的苯基。
12.一种根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是取代或未取代的双环芳基或双环杂芳基环系统。
13.一种根据权利要求12的化合物，其中所述双环芳基或双环杂芳基环系统选自萘、1，2，3，4-四氢萘、茚满、1-氧代-茚满、1，2，3，4-四氢喹啉、萘啶、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑、1，2-亚甲基二氧基苯、2-羟吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪、2-氧代-1，2-二氢喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮和邻二氮萘。
14.一种根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中任选的取代基选自卤素例如氯和苯基。
15.一种根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中G1和G4都是H。
16.一种根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R4是NR6R6或含有至少一个未氧化的半胱氨酸残基的2至10个天然氨基酸残基的肽，其中R4通过一个或一个以上的半胱氨酸残基的硫原子连接于所述分子的其它部分。
17.一种根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R3各自选自氢、1至6个碳原子的烷基、R7-(C(R6)2)s，其中R7是NR6R6和Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-。
18.一种根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R6各自选自氢和1至6个碳原子的烷基。
19.根据权利要求1的化合物，它为N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-双(二甲氨基)-2-丁酰胺或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1的化合物，它为N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-3，4-双-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1的化合物，它为N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(二甲氨基)丁酰胺或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1的化合物，它为N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，6-双(二甲氨基)己酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1的化合物，它为N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-二(1-吡咯烷基)丁酰胺或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1的化合物，它为(2R)-2-氨基-5-({2-[(羧甲基)氨基]-1-[({3-{[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基}-1-[(二甲氨基)甲基]-3-氧代丙基}烷硫基)甲基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氧代戊酸或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1的化合物，它为N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-双(二甲氨基)丁酰胺或其药学上可接受的盐。
26.一种在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或消除肿瘤的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至25中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26的方法，其中所述肿瘤选自乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食道、胃、结肠、卵巢和肺部的肿瘤。
28.一种在有需要的哺乳动物中治疗多囊性肾病、抑制其发展或根除它的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至25中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
29.一种在有需要的哺乳动物中治疗、抑制或消除结肠息肉的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至25中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
30.一种药用组合物，它包括权利要求1至25中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或一种以上的药学上可接受的载体。
31.一种根据权利要求30的药用组合物，其中所述式(I)化合物是N-{4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-双(二甲氨基)丁酰胺或其药学上可接受的盐。
32.一种制备权利要求1至25中任一项所要求的式(I)化合物的方法，该方法包括下述步骤之一a)使式(II)化合物 其中，R3、G1-4、X和Z如权利要求1中所定义，与下式化合物反应，R4-H (III)其中，R4如权利要求1中所定义，得到相应的式(I)化合物；或b)使式(IV)化合物 其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如权利要求1中所定义且J′是Cl、Br或I，与式(V)化合物反应R10-H (V)其中，R10选自以下基团R8R9-CH-N(R6)-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，(R6)2N-， 或 其中a、R6、R7、R8、R9、p、u和q如权利要求1中所定义，得到相应的式(Ia)化合物 或c)使式(VI)化合物， 其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如权利要求1中所定义且J′是Cl、Br或I，与式(V)化合物反应R10-H (V)其中R10如上文所定义，获得相应的式(Ib)化合物 或d)将式(I)碱性的化合物转变成其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供由以下结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中G
文档编号A61P11/00GK1659145SQ02827538
公开日2005年8月24日 申请日期2002年11月26日 优先权日2001年11月27日
发明者A·维斯纳, H·－R·左, M·B·小弗洛伊德, B·D·约翰森, E·G·奥弗贝克－克卢姆佩斯 申请人:惠氏控股公司