专利名称：作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物的制作方法
含氟代和磺酰氨基的3，6-二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物发明领域本发明涉及新颖的3，6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷的衍生物。
本发明的化合物是蕈毒碱受体拮抗剂，它可特别用来治疗由蕈毒碱受体介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。
本发明也涉及制备本发明化合物的方法，含有本发明化合物的药物组合物和治疗由蕈毒碱受体介导的疾病的方法。
背景技术：
蕈毒碱受体，作为G蛋白配对的受体(GPCRs)成员，由5个受体亚型(M1，M2，M3，M4和M5)的家族组成，通过神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛地分布在多个器官和组织上，对于维持中枢和外周胆碱能神经传递是至关重要的。文献已经报道了这些受体的亚型在大脑和其它器官中的区域分布。例如，M1亚型重要位于神经元组织，如大脑皮层和自主神经节，M2亚型主要在心脏中存在，在心脏中它介导胆碱能诱导的心动过缓，M3亚型主要分布在平滑肌和唾液腺上(自然，1986；323411；科学，1987；237527)。
在Chemical Biology，1999；3426中的Current opinion，的述评，以及Eglen等在Trend in Pharmacological Sciences，2001；22409中的评述揭示了不同的疾病，如阿尔茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性阻塞性肺炎等中通过配体来调节蕈毒碱受体亚型的生物学潜力。
Christian C.Felder等在J.Med.Chem.，2000；434333中的一篇评述中揭示了蕈毒碱受体在中枢神经系统中的治疗机会，并显示了蕈毒碱受体结构和功能、药理学和它们的治疗用途。
在Molecules，2001，6142的一篇评述中提出了蕈毒碱类的乙酰胆碱激动剂和拮抗剂在药理学和医学方面的情况。
N.J.M.Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，2001；22215中也综述了使用(基因)敲除(knock out)小鼠的不同蕈毒碱受体的不同的蕈毒碱受体亚型的作用方面的最新发展。
一个多世纪以来，人们就已知蕈毒碱激动剂，如蕈毒碱和匹鲁卡品，以及拮抗剂，如阿托品，但在发现对受体亚型有选择性的化合物方面几乎没有进展，这使人们难以针对各个受体的特定功能作出设定。虽然经典的蕈毒碱拮抗剂，如阿托品是有效的支气管扩张剂，但是，由于它们对外周和中枢都有副作用，如心动过速、视力模糊、口腔干燥、便秘、痴呆等，故它们的临床应用受到限制。后续开发的阿托品季化衍生物，如溴化异丙托品比非胃肠道给药的备选方式更为耐受，但它们中的大多数由于对蕈毒碱受体亚型缺乏选择性而不是理想的抗胆碱能支气管扩张剂。现有的化合物由于缺乏选择性导致剂量限制的副作用，如口渴、恶心、瞳孔扩大和与心脏有关的副作用，如由M2受体介导的心动过速，因此其治疗上的益处极为有限。
Phamacological Toxicol.，2001；41691的每年评述揭示了下泌尿道感染的药理学。虽然许多年来都使用对蕈毒碱受体非选择性作用的蕈毒碱剂，如盐酸羟丁宁和托特罗定(tolterodine)来治疗膀胱活性过高，但是由于副作用，如口干、视力模糊和便秘而对这些药物的临床作用有了限制。托特罗定被认为总的比盐酸羟丁宁更耐受。(W.D.Steers等，Curr.Opin.Invest.Drugs，2268，C.R.Chapple等，Urology，5533)，Steers WD，Barrot DM，Wein AJ，1996，排空功能紊乱诊断分类和治疗，Adult and Pediatric Urology，JY Gillenwatter，JTGrayhack，SS Howards，JW Duckett编辑，1220-1325页，St.Louis，MO；Mosby，第3版。)尽管有这些进展，人们仍然需要开发出能与不同亚型相互作用，从而避免发生副作用的选择性高的蕈毒碱受体拮抗剂。
日本专利申请92921/1994和135958/1994；WO 93/16048；US 3,176,019；GB940,540；EP 0325 571；WO 98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO9109013；US5,281,601业已揭示了对蕈毒碱受体受体有拮抗活性的化合物。US 6,174,900、6,130,232和5,948,792；WO 97/45414涉及1，4-二取代的哌啶衍生物；WO98/05641揭示了氟代的1，4-二取代哌啶衍生物；WO 93/16018和WO 96/33973是其它相关的对比文件。
J.Med.Chem.，2002；44984中的报告揭示了环己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物作为可区分于其它受体亚型的选择性的M3拮抗剂。
发明概述本发明提供了新颖的含氟代和磺酰氨基3，6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷作为蕈毒碱受体拮抗剂，它能用作安全、有效的治疗呼吸系统、泌尿系统和胃肠系统的各种疾病的治疗剂或预防剂，本发明还提供了合成新颖化合物的方法。在环烷基上的取代改进了代谢稳定性和亚型选择性。
本发明也提供了可用来治疗呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统各种疾病的药物组合物，它含有本发明新颖的化合物和可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的范围也包括本发明新颖的化合物的前体药物。一般来说，这类前药是这些化合物的官能团化衍生物，在体内可容易地转化为所限定的化合物。用于选择和制备合适前药的常规过程是所述领域的技术人员公知的。
本发明也包括具有相同类型活性的这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物、以及代谢产物。
本发明进一步包括药物组合物，它包含本发明的化合物，它们的前药、代谢产物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和任选地包括赋形剂。
本发明的其它优点从下述阐述中可以看出。可以通过权利要求中指出的机制和技术方案的组合实现、得到本发明的目的和优点。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种具有下式I结构的化合物和其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对应异构体，N-氧化物，多晶型体，前药，代谢化物 式I其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；
R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0到1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢、C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤索、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)、N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
本发明第二方面提供了具有下式II(当R6和R7＝H时的式I)结构的化合物，和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，其中Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q和R4的定义与式I的相同。
式II本发明第三方面提供了具有式III(当W为(CH2)p，且p＝0，X为无原子，Y为(CH2)q，且q＝0，R6＝H，R7＝H时的式I)结构的化合物，和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，其中Ar，R1，R2，Z，Q和R4的定义与式I的相同。7 式III本发明的第四方面提供了具有式IV结构(当W为(CH2)p，且p＝0，X为无原子，Y为(CH2)q，且q＝0，R6＝H，R7＝H，R2＝ 其中R11为氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2，R1是羟基，Ar是苯基时的式I)的化合物，和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，其中R4、Z和Q的定义与式I的相同。
式IV本发明第五方面提供了治疗或预防患有通过蕈毒碱受体介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统疾病的人或动物的方法。
本发明的第六方面提供了治疗或预防患有与蕈毒碱受体有关的疾病的人或动物的方法，包括对需要的病人给予有效量的上述蕈毒碱受体拮抗剂化合物。
本发明的第七方面提供了用上述化合物治疗或预防患有泌尿系统疾病或紊乱、呼吸系统紊乱、胃肠道紊乱的人或动物的方法，所述的泌尿系统疾病或失调引起这类泌尿疾病，如尿失禁、下尿道综合症(LUTS)等；所述的呼吸系统紊乱例如支气管哮喘，慢性肺阻塞疾病(COPD)、肺纤维化等；胃肠道系统紊乱是例如刺激性肠道综合症，肥胖，糖尿病和胃肠道运动亢进，其中上述的疾病或紊乱与蕈毒碱受体有关。
本发明的第八方面提供了制备上述化合物的方法。
本发明的化合物是新颖的，在体外受体结合和功能分析，以及用麻醉的兔子进行的体内实验中显示出明显的效应。在体外分析中有活性的化合物进行体内试验。本发明的一些化合物被发现是潜在的蕈毒碱受体拮抗剂，对M3受体有高度亲和力。因此，本发明提供了与治疗蕈毒碱受体有关的疾病或紊乱的药物组合物，另外，本发明化合物可口服或非胃肠道给药。
发明详述本发明化合物可用现有技术中公知的技术和合成有机化学家熟悉的技术进行制备。另外，本发明化合物可用下列新颖和创造性的反应顺序进行制备
流程I 本发明式I化合物可用流程I显示的反应来制备。该制备包括使式V化合物与式VI化合物缩合，其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0到1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢、C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和P是用于氨基的任何保护基团，在缩合剂存在下得到式VII的保护的化合物，在有机溶剂中，于去保护剂存在下去保护，得到式VIII未保护的中间体，最后用合适的烷基化剂或苄基化剂L-R4进行N-烷基化或苄基化，得到式I化合物，其中L是任何离去基团，R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中任意的1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基所取代；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)、N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
P是式V化合物中氨基的任何保护基团，可选自苄基和叔丁氧基羰基。
使式V化合物与式VI化合物反应得到式VII化合物的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
使式V化合物与式VI化合物反应得到化合物VII化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中、在约0-140℃的温度下进行。
使式VII化合物去保护得到式VIII化合物的反应用选自Pd/C、三氟乙酸(TFA)和盐酸的去保护剂来进行。
使式VII化合物去保护得到式VIII化合物的反应在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中在约10-50℃的温度下进行。
使式VIII化合物N-烷基化或苄基化得到式I化合物的反应用合适的烷基化或苄基化试剂，L-R4进行，其中L是现有技术已知的任何离去基团，优选地选自卤素、O-甲磺酰基(mestyl)和O-甲苯磺酰基。
使式VIII化合物N-烷基化或苄基化得到式I化合物的反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中，在约25-100℃温度下进行。
制备式I化合物的合适盐以使化合物能溶于水性介质中进行生物学评价。这类盐例子包括诸如无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸盐(如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)的药学上可接受的盐。当式I中有羧基作为取代基时，它可为碱金属盐(如钠、钾、钙、镁等)。这些盐可用普通的现有技术，如用等当量无机或有机、酸或碱在合适的溶剂中进行处理。
可用下列所示的流程II的反应顺序制备得到式IV化合物〔当W为(CH2)p，且p＝0，X为无原子，Y为(CH2)q，且q＝0，R6＝H，R7＝H， 其中R11为氢或氟，R12是氟，s代表1-2，R1＝OH，Ar是苯基时的式I〕
流程II 该制备包括使式IX化合物与式X化合物缩合，其中Z、Q和s的定义与上述式I的定义相同，R11是氢或氟，R12是氟。P是氨基的任何保护基团，在缩合剂的存在下得到式XI的被保护化合物，它在有机溶剂中在去保护剂存在下去保护，得到式XII的未保护的中间体，最后用合适的烷基化剂或苄基化剂L-R4进行N-烷基化或苄基化，得到式IV化合物，其中L是离去基团，R4的定义同上。
P是式X化合物中氨基的任何保护基团，可选自苄基和叔丁氧羰基。使式IX化合物与式X化合物反应得到式XI化合物的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
使式IX化合物与式X化合物反应得到化合物XI化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中、在约0-140℃的温度下进行。
使式XI化合物去保护得到式XII化合物的反应在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中在约10-50℃的温度下进行。
使式XI化合物去保护得到式XII化合物的反应用选自Pd/C、三氟乙酸(TFA)和盐酸的去保护剂来进行。
使式XII化合物N-烷基化或苄基化得到式IV化合物的反应用合适的烷基化或苄基化试剂，L-R4进行，其中L是现有技术已知的任何离去基团，优选地选自卤素、O-甲磺酰基(mestyl)和O-甲苯磺酰基。
使式XII化合物N-烷基化或苄基化得到式IV化合物的反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中，在约10-100℃温度下进行。
制备式IV化合物的合适盐以使化合物能溶于水性介质中进行生物学评价。这类盐例子包括诸如无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸盐(如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)的药学上可接受的盐。当式I中有羧基作为取代基，它可为碱金属盐(如钠、钾、钙、镁等)。这些盐可用普通的现有技术，如用等当量无机或有机、酸或碱在合适的溶剂中进行处理。
式IX的酸可根据J.Org.Chem.，2001；666775；Bioorg.and Med.Chem.2000；8825所述的过程合成，在此引入全文供参考。
也可用流程III所示的反应顺序制备得到式IV化合物〔当W为(CH2)p，且p＝0，X为无原子，Y为(CH2)q，且q＝0，R6＝R7＝H， 其中R11为氢或氟，R12是氟或磺酰胺，s代表1-2，R1是羟基，Ar是苯基时的式I〕
流程III 该制备包括使式IX化合物与式XIII化合物缩合，其中Z、Q和R4的定义与上式I的相同。
使式IX化合物与式XIII化合物反应得到式XI化合物的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
使式IX化合物与式XIII化合物反应的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中、在约0-140℃的温度下进行。
流程IV 可通过流程IV所示的反应顺序来制备本发明的式IV化合物〔当W为(CH2)p，且p＝0，X为无原子，Y为(CH2)q，且q＝0，R6＝R7＝H，
其中R11为氢，R12＝取代的磺酰胺，s代表1-2，R1＝OH，Ar是苯基时的式I〕。该制备包括使式XIV化合物与式X化合物缩合得到式XV化合物，其中Z和Q的定义与上式I的相同。用Bioorganic and Medicinal Chemistry，2000；8825所述的已知方法制备式XIV的起始化合物。
在有机溶剂中于去保护剂存在下使式XV化合物去保护得到式XVI化合物。式XVI的中间体最终用合适的烷基化试剂或苄基化试剂L-R4进行N-烷基化或苄基化得到式XVII化合物，其中L是任何离去基团，R4的定义同上。
P是式X化合物的氨基的任何保护基团，选自苄基和叔丁氧基羰基。
使式XIV化合物与式X化合物反应得到式XV化合物的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
使式XIV化合物与式X化合物反应的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中、在约0-140℃的温度下进行。
对式XV化合物进行去保护得到式XVI化合物的反应在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中在约10-50℃的温度下进行。
使式XVI化合物N-烷基化或苄基化得到式XVII化合物的反应用合适的烷基化或苄基化试剂，L-R4，其中L是现有技术已知的任何离去基团，优选地选自卤素、O-甲磺酰基(mestyl)和O-甲苯磺酰基。
使式XVI化合物N-烷基化或苄基化得到式XVII化合物的反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中，在约10-100℃温度下进行。
使式XVII化合物还原得到式XVIII化合物用三苯基膦、在诸如四氢呋喃和水的合适的有机溶剂存在下进行。
在选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿的合适溶剂中，用酰氯处理化合物XVIII，得到式IV化合物。
酰氯可选自苯基乙酰氯、4-硝基苯基磺酰氯、苯磺酰氯、苄氧基乙酰氯、4-甲氧基苯基磺酰氯和4-溴苯基磺酰氯。
制备式IV化合物的合适盐以使化合物能溶于水性介质中进行生物学评价。这类盐例子包括诸如无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸盐(如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)的药学上可接受的盐。当式I中有羧基作为取代基时，它可为碱金属盐(如钠、钾、钙、镁等)。这些盐可用普通的现有技术，如用等当量无机或有机、酸或碱在合适的溶剂中进行处理。
在上述流程中提及了特定的碱、缩合剂、保护基团、去保护剂、N-烷基化苄基化试剂、溶剂等，应当明白，也可使用所述技术领域中公知的其它碱、缩合剂、保护剂、去保护剂、N-烷基化试剂、苄基化试剂、溶剂等。相似的是，根据特定的需要可调节反应温度和持续时间。
能通过流程I-IV产生的本发明优选的化合物如下表1所示序号 化学名1A.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺1B.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺2.(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺3.(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺4.(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺5.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺6.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-硝基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺7.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺8.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苄氧基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺9.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺10.(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-溴苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺表-I 式-IV(式I，W为(CH2)p，且p＝0，X为没有原子，Y是(CH2)q，且q＝0，R6＝R7＝H， s＝1，R1＝OH，Ar＝苯基)
由于本发明的化合物具有有价值的药理学性质，它们可对动物口服给药或非胃肠道给药。本发明的药物组合物优选的以单位剂量生产和给药，每个单位含有至少一种本发明化合物和/或至少一种其生理学上可接受的加成盐。剂量范围极为宽泛，因为这些化合物在低剂量水平即有效，且相对没有毒性。化合物可以治疗有效量的低的微摩尔浓度给药，剂量可按需增加到病人能耐受的最大剂量。
本发明也包括式I、II、III和IV化合物的前药。一般来说，这类前药是这些化合物的官能团衍生物，在体内可容易地转化为所限定的化合物。用于选择和制备合适的前药的常规过程是已知的。
本发明也包括这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、溶剂合物和药学上可结合的盐，以及具有相同类型活性的代谢化物。本发明进一步包括包含式I、II、III和IV或前药、代谢化物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，且任选地包括赋形剂的药物组合物。
下述实施例显示了一般的合成过程以及优选化合物的特定制备。所提供的实施例阐述了本发明的细节，它们不用来限制本发明的范围。
实验详述根据文献描述的过程使用各种干燥试剂来干燥各种溶剂，如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氢呋喃、己烷和氯仿。在Perkin Elmer Paragon仪器上测定IR光谱，在石蜡糊或纯净薄膜上记录，在Varian XL-300MHz仪器上，用四甲基甲硅烷作为内标物记录核磁共振(NMR)。
实施例1(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物1A和1B)的制备步骤a制备(2R，5R)-2-叔丁基-5-苯基-1，3-二氧戊环(dioxalan)-4-酮根据J.Orq.Chem.2000；656283所述的过程合成该化合物。
步骤b制备(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3-氧代环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环(dioxalan)-4-酮在-78℃、氮气氛下，向步骤a得到的化合物(1.36毫摩尔)在四氢呋喃(12毫升)中的悬浮液中滴加入二异丙基酰胺化锂(lithium diisopropyl amide，LDA)在四氢呋喃(1.5毫摩尔)中的物质。反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中滴加入2-环戊烯-1-酮(1.52毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液，再搅拌3小时。用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，真空除去溶剂后得到的残留物经柱层析(100-200目硅胶)纯化。产物用10％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.70-7.26(m，5Ar-H)，5.43-5.37(d，1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.37-1.77(m，6H)，0.92(s，9H)IR(DCM)1791和1746cm-1
步骤c制备(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环(dioxalan)-4-酮在0℃、氮气氛下，向步骤b的化合物(1毫摩尔)在氯仿(15ml)中的溶液里加入二乙氨基三氟化硫(DAST，3.3毫摩尔)。使反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。冷却到0℃后，通过加入水来小心地淬灭反应混合物(RM)分离出有机层，水层用氯仿萃取。干燥合并的有机层，除去溶剂后所得的残留物通过柱层析(100-200目大小硅胶)纯化，用5％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱化合物。
1HNMR(CDCl3)δ-值7.73-7.35(m，5Ar-H)，5.49(s，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.27-1.80(m，6H)，0.98(s，H)IR(DCM)1793cm-1步骤d制备(2R)-[(1S或1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸使步骤c的化合物(1毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液与3N氢氧化钠水溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。残留物用水稀释，用氯仿萃取。水层用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，减压浓缩，得到产物。
熔点123℃1NMR(CDCI3)δ-值7.69-7.37(m，5Ar-H)，3.29-3.20(m，1H)，2.39-1.68(m，6H)步骤e制备(1α，5α，6α)-6-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷根据EP0413455A2所述的过程合成化合物。
步骤f制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺将(2R)-[(1S或1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸(1毫摩尔)和(1α，5α，6α)-6-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.1毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液冷却到0℃。向反应混合物中加入1-羟基苯并三唑(HOBT，1.1毫摩尔)和N-甲基吗啉(NMM，2毫摩尔)，使反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCI，1毫摩尔)。使反应混合物在0℃下搅拌1小时30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥。除去溶剂后得到的残留物经柱层析(100-200目硅胶)纯化，化合物用25-30％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱。
化合物1A1HNMR(CDCl3)δ-值7.58-7.22(m，10ArH)，6.33(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.30(m，1H)，3.05-2.89(m，4H)，2.32-2.29(m，2H)，2.16-1.21(m，9H)IR(KBr)1654cm-1化合物1B1HNMR(CDCI3)δ-值7.58-7.22(m，10ArH)，6.39(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.48(m，1H)，3.48(m，1H)，3.07-2.89(m，4H)，2.32-2.29(m，2H)，2.16-1.21(m，9H)IR(KBr)1652cm-1化合物1A和1B是一对非对映异构体。
实施例2制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物2)步骤a制备(2R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-羟基环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环(dioxalan)-4-酮搅拌下，向冷却到0℃的(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3-氧代环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环(dioxalan)-4-酮(1毫摩尔)在甲醇中的溶液中小批量加入氢硼化钠(2毫摩尔)。使反应混合物在0℃下搅拌1小时。减压浓缩，残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，除去溶剂后得到的残留物经柱层析(100-200目硅胶)纯化，化合物用20％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱。1HNMR(CDCI3)δ-值7.68-7.29(m，5H，ArH)，5.45(d，1H)，4.30(m，1H)，3.25(m，1H)，2.65-2.63(m，1H)，1.80-1.63(m，6H)，0.92(s，9H)IR(DCM)1789cm-1，3386cm-1步骤b制备(2R)-2-叔丁基-5-[1R或1S，3R或3S]-3-氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮将步骤a的化合物(1毫摩尔)在氯仿(10毫升)中的溶液冷却到0℃，在氮气氛下滴加入DAST(1.5毫摩尔)。使反应混合物(RM)在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。冷却反应混合物，用氯化铵水溶液小心淬灭。分离除有机层，水层用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层，除去溶剂后得到的残留物经柱层析(100-200目硅胶)纯化，化合物用5％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCl3)δ-值7.68-7.28(m，5H，Ar-H)，5.46(d，1H)，5.39(m，1H)，2.90(m，1H)，1.98-1.25(m，6H)，0.93(s，9H)步骤c制备(2R)-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸.
按实施例1，步骤d的方法合成该化合物，使用(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮代替(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.66-7.27(m，5Ar-H)，5.30-5.00(m，H)，3.32-3.16(m，1H)，2.05-1.26(m，6H)。
IR(DCM)1710cm-1步骤d制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[1R或1S，3R或3S]-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺用(2R)-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸代替(2R)-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸，其它按照实施例1，步骤f的过程合成该化合物。
1HNMR(CDCl3)δ-值7.71-7.24(m，10H，Ar-H)，6.04(b，1H)，5.21-5.10(m，1H)，3.55(s，2H)，3.26-2.86(m，5H)，2.31-2.28(m，2H)，2.00-1.20(m，9H)。
实施例3制备(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物3)步骤a制备(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮根据J.Org.Chem.2000；656283所述的过程，使用DL-扁桃酸代替R-(-)-扁桃酸，制备得到该化合物。
步骤b制备(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3-氧代环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮用(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮代替(2R，5R)-2-叔丁基-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，其它按照实施例1，步骤b的过程合成该化合物。
步骤c制备(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮使用(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3-氧代环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮代替(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3-氧代环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，其它按照实施例1，步骤c的过程制备该化合物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.67-7.29(m，5Ar-H)，5.34(s，1H)，2.80-2.76(m，1H)，2.23-1.70(m，6H)，0.92(s，9H)步骤d制备(2R或2S，5R或5S)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸使用(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮代替(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，其它按照实施例1，步骤d的过程合成该化合物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.65-7.31(m，5Ar-H)，3.23-3.14(m，1H)，2.25-1.62(m，6H)IR(KBr)1724cm-1步骤e制备(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺使用(2R或2S，5R或5S)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸代替(2R，5R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸，其它用与实施例1步骤f相同的过程合成得到该化合物。
1HNMR(CDCl0)δ-值7.58-7.23(m，10Ar-H)，6.33(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.47(s，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.05-2.88(m，4H)，2.31-2.28(m，2H)，2.21-1.66(m，9H)IR(KBr)1652cm-1HPLC单个化合物(不能分离出非对映异构体)。
实施例4制备(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物4)步骤a制备(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-羟基环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮搅拌下，向冷却到0℃的(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3-氧代环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮(1毫摩尔)在甲醇(10ml)中溶液内加入小批量的氢硼化钠(2毫摩尔)。使反应混合物在0℃下搅拌1小时。减压浓缩，残留物用水稀释，用EtOAc萃取。干燥有机层，除去溶剂后得到的残留物经柱层析纯化(100-200目硅胶)，该化合物用20％EtOAC-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.68-7.29(m，5Ar-H)，5.45(d，1H)，4.3(m，1H)，-3.25(m，1H)，2.65-2.63(m，1H)，1.80-1.63(m，6H)，0.92(s，9H)IR(DCM)1789cm-1，3386cm-1步骤b制备(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮在氮气氛下将步骤a的化合物(1毫摩尔)在氯仿(10毫升)中的溶液冷却到0℃，并滴加入DAST(1.5毫摩尔)。使反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。冷却反应混合物，用氯化铵水溶液淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，除去溶剂后得到的残留物经柱层析纯化(100-200目大小的硅胶)，该化合物用5％EtOAc-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCl3)δ-值7.69-7.23(m，5Ar-H)，5.42(d，1H)，5.28-5.16(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，1.97-1.24(m，6H)，0.90(s，9H)IR(DCM)1791cm-1步骤c制备(2R或2S)-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸使用(2R或2S，5R或5S)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮代替(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，按照实施例1，步骤d的过程合成该化合物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.66-7.25(m，5Ar-H)，5.30-4.99(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，2.01-1.64(m，6H)IR(KBr)1722cm-1步骤d制备(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺使用(2R或2S)-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸代替(2R)-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸，其它按照实施例1，步骤f的过程合成该化合物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.66-7.25(m，10Ar-H)，6.05(bs，1H)，5.30-5.03(m，1H)，3.98(s，2H)，3.56-2.87(m，5H)，2.31-2.28(m，2H)，1.97-1.11(m，9H)IR(DCM)1652cm-1实施例5制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物5)步骤a制备(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-叠氮基环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮向(2R，5R)-2-叔丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-羟基环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮(1毫摩尔)和三乙胺(2.5毫摩尔)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液里加入甲磺酰氯(2毫摩尔)，使反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，分离出有机层并用水洗涤。干燥有机层，除去溶剂后得到的残留物用于下个步骤。
将残留物(1毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，向内加入叠氮化钠(4毫摩尔)。使反应混合物在90-95℃下加热4小时，冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取。干燥有机层，可直接使用除去溶剂后的残留物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.66-7.26(m，5Ar-H)，5.40(s，1H)，4.00-3.97(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，1.80-1.04(m，6H)，0.93(s，9H)IR(DCM)1791和2099cm-1步骤b制备(2R)-[(1R或1S，3R或3S)-3-叠氮基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸向步骤a的化合物(1毫摩尔)在10毫升甲醇的溶液中加入3N氢氧化钠水溶液，使反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用二氯甲烷萃取。水层用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩得到所需的产物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.65-7.26(m，5Ar-H)，4.07-3.97(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，1.89-1.25(m，6H)IR(DCM)1712和2102cm-1步骤c制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-叠氮基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺在0℃下向步骤b的化合物(1毫摩尔)和(1α，5α，6α)-6-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.9毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中加入NMM(2毫摩尔)和HOBT(1.1毫摩尔)，并在相同的温度下搅拌1小时。然后加入EDC.HCI(1毫摩尔)，使反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。干燥有机层，除去溶剂后得到的残留物经柱层析纯化。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.74-7.22(m，10Ar-H)，6.07(bs，1H)，3.98-3.96(m，1H)，3.55(s，2H)，3.04-2.99(m，5H)，2.31-2.28(m，2H)，1.76-1.19(m，9H)IR(DCM)1654和2097cm-1步骤d制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺向步骤c的化合物(9毫摩尔)在THF和水(75+15毫升)的混合物中的溶液里加入三苯基膦(27毫摩尔)，使反应混合物回流18小时。将反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂，残留物用水稀释。用1N HCl将pH调节到酸性，用氯仿萃取反应混合物。然后用1N氢氧化钠将水层调节到碱性，用氯仿萃取。有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩。残留物可直接用于下个步骤。
步骤e制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基乙酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺在0℃下向步骤d的化合物，三乙胺(2.2毫摩尔)，二甲氨基吡啶(1mg)在氯仿中的溶液中加入苯基乙酰氯(2.2毫摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液，分离出有机层。有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。残留物经柱层析纯化。
熔点56-61℃IR(DCM)1650cm-1实施例6制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-硝基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物6)使用4-硝基苯基磺酰氯代替苯基乙酰氯，其它按照实施例5步骤e的过程合成该化合物。
熔点67-71℃1HNMR(CDCI3)δ-值8.35-8.26(m，2ArH)，8.06-7.97(m，2ArH)，7.51-7.26(m，10ArH)，6.34(bs，1H)，3.67-2.90(m，9H)，2.35-1.15(m，10H)IR(KBr)1652和1529cm-1。
实施例7制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物7)用苯磺酰氯代替苯基乙酰氯，其它按照实施例5，步骤e的过程来合成该化合物。
熔点52-56℃1HNMR(CDCI3)δ-值7.88-7.26(m，15ArH)，6.26(bs，1H)，3.67-2.86(m，9H)，2.35-1.10(m，12H)IR(KBr)1654cm-1实施例8制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苄氧基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物8)使用苄氧基乙酰氯代替苯基乙酰氯，其它按照实施例5步骤e的过程合成该化合物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.59-7.26(m，15ArH)，6.26(bs，1H)，4.55(d，2H)，3.95-3.56(m，4H)，3.28(s，2H)，3.04-2.90(m，4H)，2.32-2.29(m，2H)，2.05-1.13(m，10H)IR(DCM)1655cm-1实施例9制备(2R)-(1α，α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物9)用4-甲氧基苯基磺酰氯代替苯基乙酰氯，其它按照实施例5，步骤e的过程来合成该化合物1HNMR(CDCI3)δ-值7.85-6.96(m，14ArH)，6.30(bs，1H)，3.89(s，3H)，3.6(s，2H)，3.05-2.91(m，5H)，2.36-2.34(m，2H)，1.83-0.93(m，10H)IR(DCM)1661cm-1实施例10制备(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-1(1R或1S，3R或3S)-3-(4-溴苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物10)用4-溴苯基磺酰氯代替苯基乙酰氯，其它按照实施例5，步骤e的过程来合成该化合物。
1HNMR(CDCI3)δ-值7.73-7.26(m，14ArH)，6.26(bs，1H)，3.57-2.86(m，7H)，2.33-2.29(m，2H)，1.85-1.19(m，10H)IR(DCM)1651cm-1生物活性放射性配体测试如Moriya等(Life Sci，1999，64(25)2351-2358)所述，但对其进行少量改变，分别使用大鼠心脏和颌下腺体，通过[3H]-N-甲基莨菪胺结合研究来测定试验化合物对M2和M3蕈毒碱受体亚型的亲和性。
膜制备宰杀后马上分离出颌下腺体和心脏，并放在冰冷匀浆缓冲液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH7.4)中。使组织在10倍体积量的匀浆缓冲液中匀浆化，匀浆通过两层湿纱布过滤，滤液以500g离心10分钟。上清液接着在40,000g下离心20分钟。所得的小球再悬浮于相同体积的分析缓冲液(HEPES20mM，EDTA5mM，pH7.4)中，在-70℃下放置直到测试。
配体结合测试将化合物溶于并稀释于DMSO中。在250微升测试缓冲液(HEPES 20mM，pH7.4)中，于24-25℃下培养膜匀浆(150-250微克蛋白)达到3小时。在1μM阿托品存在下测定非特异性结合。通过在GF/B纤维滤纸(Wallac)上真空过滤终止培养。滤纸然后用冰冷的50mMTris HCl缓冲液(pH7.4)洗涤。干燥滤纸垫，并对保留在滤纸上的结合的放射活性进行计数。通过使用G PadPrism软件的非线性曲线拟合程序来评估IC50和Kd。通过使用Cheng & Prusoff等式(Biochem Pharmacol，1973，223099-3108)，Ki＝IC50/(1(1+L/Kd)，其中L是用于特定实验中的[3H]NMS的浓度，从竞争性结合研究中计算出抑制常数Ki。
使用分离的大鼠膀胱的功能实验方法学用过量的乌拉坦对动物进行麻醉，分离出整个膀胱，快速取出并放在冰冷的Tyrode缓冲液中，所述的Tyrode缓冲液带有下列组成(毫摩尔/升)NaCl137；KCl 2.7；CaCl21.8；MgCl20.1；NaHCO311.9；NaH2PO40.4；葡萄糖5.55，且连续充入95％O2和5％CO2。
将膀胱沿着长度方向切割成条(3mm宽，5-6mm长)，固定在30℃下10毫升器官浴中，一端与组织固定器的基部连接，另一端通过力移动转换器与多功能记录仪连接。每个组织保持在恒定的2克的基础张力下，让其平衡1小时，在此期间每15分钟改变PSS。在平衡期末，用1微摩尔/升氯化氨甲酰胆碱进行组织收缩反应的稳定性评价，连续进行2-3次。结果得到对氯化氨甲酰胆碱(10-9摩尔/升到3×10-5摩尔/升)的累计浓度应答曲线。数次洗涤后，一旦得到基线，就得到了在NCE存在下(在第二次加入CRC前20分钟加入NCE)的累计浓度应答曲线。
收缩结果用对照E最大的％表示。通过拟合非线性回归曲线(Graph Pad Prism)来计算ED50值。通过等式pKB＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]来计算pKB值。
其中，剂量比＝在拮抗剂存在下的ED50/没有拮抗剂存在下的ED50。
体外试验的结构如下表II所示。
体外试验表II
虽然本发明业已对特定的实施方案作了描述，但某些修饰和等同对于所述技术领域的技术人员来说是显然的，也由涵盖于本发明的范围里。
权利要求
1.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式I结构 式I其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴或碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2或CH2NH2；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
2.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式II结构 式II其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
3.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式III结构 式III其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
4.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式IV结构 式IV其中R11是氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2；R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；和Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)。
5.一种化合物，它选自(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物1A)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物1B)(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物2)(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物3)(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物4)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物5)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-硝基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物6)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物7)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苄氧基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物8)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物9)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-溴苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物10)。
6.一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式I化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式I结构 式I其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2或CH2NH2；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
8.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式II化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式II结构 式II其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
9.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式III化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式III结构 式III其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。
10.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式IV化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式IV结构 式IV其中R11是氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2；R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；和Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)。
11.根据权利要求7所述的方法，其中疾病或失调是尿失禁，下尿道综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性肺阻塞疾病(COPD)，肺纤维化，刺激性肠道综合症，肥胖，糖尿病或胃肠道运动亢进。
12.根据权利要求8所述的方法，其中疾病或失调是尿失禁，下尿道综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性肺阻塞疾病(COPD)，肺纤维化，刺激性肠道综合症，肥胖，糖尿病或胃肠道运动亢进。
13.根据权利要求9所述的方法，其中疾病或失调是尿失禁，下尿道综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性肺阻塞疾病(COPD)，肺纤维化，刺激性肠道综合症，肥胖，糖尿病或胃肠道运动亢进。
14.根据权利要求10所述的方法，其中疾病或失调是尿失禁，下尿道综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性肺阻塞疾病(COPD)，肺纤维化，刺激性肠道综合症，肥胖，糖尿病或胃肠道运动亢进。
15.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的如权利要求6所述的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中疾病或失调是尿失禁，下尿道综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性肺阻塞疾病(COPD)，肺纤维化，刺激性肠道综合症，肥胖，糖尿病或胃肠道运动亢进。
17.一种制备下式I化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物的方法，所述的化合物具有式I结构 式I其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHRg，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2或CH2NH2；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代，该方法包括(a)使式VI化合物与式V化合物缩合 式VI 式V其中Ar、R1、R2、W、X、Y、Z、Q、R6和R7的定义与式I的相同，得到被保护的式VII化合物， 式VII其中Ar、R1、R2、W、X、Y、Z、Q、R6和R7的定义与上述相同，P是氨基的保护基团，(b)在去保护剂的存在下，使式VII化合物去保护，得到未保护的式VIII中间体， 式VIII其中Ar、R1、R2、W、X、Y、Z、Q、R6和R7的定义同上，和(c)用合适的烷基化试剂或苄基化试剂使式VIII中间体N-烷基化或苄基化，得到式I化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中P是氨基的任何保护基团，选自苄基或叔丁氧基羰基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中式V化合物与式VI化合物反应得到式VII的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
20.根据权利要求17所述的方法，其中使式V化合物与式VI化合物反应得到式VII化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中进行。
21.根据权利要求17所述的方法，其中使式V化合物与式VI化合物的反应在约0-140℃的温度下进行。
22.根据权利要求17所述的方法，其中使式VII化合物去保护得到式VIII化合物的反应用选自Pd/C、三氟乙酸(TFA)和盐酸的去保护剂来进行。
23.根据权利要求17所述的方法，其中使式VII化合物去保护得到式VIII化合物的反应在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中进行。
24.根据权利要求17所述的方法，其中使式VIII化合物N-烷基化或苄基化得到式I化合物的反应用合适的烷基化或苄基化试剂，L-R4进行，其中L是任何离去基团，R4的定义同上。
25.根据权利要求24所述的方法，其中离去基团选自卤素、O-甲磺酰基和O-甲苯磺酰基。
26.根据权利要求24所述的方法，其中使式VIII化合物N-烷基化或苄基化得到式I化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中进行。
27.一种制备下式IV化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物的方法，所述的化合物具有式IV结构 式IV其中R11是氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；和Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)，R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代；所述的方法包括(a)使式IX化合物与式X化合物缩合 式IX 式X其中Z、Q、R11、R12和s的定义与式IV的相同，得到式XI的保护的化合物， 式XI(b)在去保护剂的存在下使式XI化合物去保护，得到未保护的式XII中间体， 式XII其中Z、Q、R11、R12、s的定义如前所述，和(c)用合适的烷基化试剂或苄基化试剂使式XII中间体N-烷基化或苄基化，得到式IV化合物，其中Z、Q、R11，R12和s的定义同上。
28.根据权利要求27所述的方法，其中P是氨基的任何保护基团，选自苄基或叔丁氧羰基。
29.根据权利要求27所述的方法，其中式IX化合物与式X化合物反应得到式XI的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
30.根据权利要求27所述的方法，其中使式IX化合物与式X化合物反应得到式XI化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中进行。
31.根据权利要求27所述的方法，其中使式IX化合物与式X化合物的反应在约0-140℃的温度下进行。
32.根据权利要求27所述的方法，其中使式XI化合物去保护得到式XII化合物的反应用选自Pd/C、三氟乙酸(TFA)和盐酸的去保护剂来进行。
33.根据权利要求27所述的方法，其中使式XI化合物去保护得到式XII化合物的反应在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中进行。
34.根据权利要求27所述的方法，其中使式XII化合物N-烷基化或苄基化得到式IV化合物的反应用合适的烷基化或苄基化试剂，L-R4进行，其中L是任何离去基团，R4的定义同上。
35.根据权利要求34所述的方法，其中离去基团选自卤素、O-甲磺酰基和O-甲苯磺酰基。
36.根据权利要求34所述的方法，其中使式VII化合物N-烷基化或苄基化得到式IV化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中进行。
37.一种制备下式IV化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物的方法，所述的化合物具有式IV结构 式IV其中R11是氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；和Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)，R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代；所述的方法包括使式IX化合物与式XIII化合物缩合得到式IV化合物 式IX 式XIII其中Z、Q、R4、s的定义与对于式IV的定义相同。
38.根据权利要求37所述的方法，其中式XIII化合物与式IX化合物的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
39.根据权利要求37所述的方法，其中使式XIII化合物与式IX化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中进行。
40.根据权利要求37所述的方法，其中使式XIII化合物与式IX化合物的反应在约0-140℃的温度下进行。
41.一种制备下式IV化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物的方法，所述的化合物具有式IV结构 式IV其中R11是氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；和Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)，R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代；所述的方法包括(a)式XIV化合物与式X化合物缩合 式XIV式X其中Z、Q、s的定义与式IV中的相同，得到式XV的保护化合物， 式XV(b)在去保护剂的存在下，使式XV化合物去保护，得到式XVI的未保护的中间体，其中Z、Q、s的定义同上， 式XVI(c)用合适的烷基化试剂或苄基化试剂使式XVI中间体N-烷基化或苄基化，得到式XVI化合物，其中Z、Q、R4、s的定义同上， 式XVII其中Z、Q、R4、s的定义同上，(d)还原式XVII化合物，得到式XVIII化合物， 式XVIII(e)使式XVIII化合物与酰氯反应，得到式IV化合物(R11＝H，R12＝取代的磺酰胺)
42.根据权利要求41所述的方法，其中P是氨基的任何保护基团，选自苄基或叔丁氧羰基。
43.根据权利要求41所述的方法，其中式XIV化合物与式X化合物反应得到式XV的反应在缩合剂的存在下进行，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
44.根据权利要求41所述的方法，其中使式XIV化合物与式X化合物反应得到式XV化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的合适溶剂中进行。
45.根据权利要求41所述的方法，其中使式IX化合物与式X化合物的反应在约0-140℃的温度下进行。
46.根据权利要求41所述的方法，其中使式XV化合物去保护得到式XVI化合物的反应用选自Pd/C、三氟乙酸(TFA)和盐酸的去保护剂来进行。
47.根据权利要求41所述的方法，其中使式XV化合物去保护得到式XVI化合物的反应在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中进行。
48.根据权利要求41所述的方法，其中使式XVI化合物N-烷基化或苄基化得到式XVII化合物的反应用合适的烷基化或苄基化试剂，L-R4进行，其中L是任何离去基团，R4的定义同上。
49.根据权利要求48所述的方法，其中离去基团选自卤素、O-甲磺酰基和O-甲苯磺酰基。
50.根据权利要求48所述的方法，其中使式XVI化合物N-烷基化或苄基化得到式XVII化合物的反应在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中进行。
51.根据权利要求41所述的方法，其中使式XVII化合物还原得到式XVIII化合物的反应在选自四氢呋喃和水的合适溶剂中进行。
52.根据权利要求51所述的方法，其中用三苯基膦使式XVII还原。
53.根据权利要求41所述的方法，其中式XVIII化合物与酰氯的反应在选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿的合适溶剂中进行。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述的酰氯选自苯基乙酰氯、4-硝基苯基磺酰氯、苯磺酰氯、苄氧基乙酰氯、4-甲氧基苯基磺酰氯和4-溴苯基磺酰氯。
全文摘要
本发明一般涉及新颖的3，6－二取代氮杂[3.1.0]己烷衍生物。本发明的组合物是蕈毒碱受体拮抗剂，可用来治疗呼吸系统、泌尿系统、胃肠道系统中由蕈毒碱受体介导的各种疾病。本发明也涉及制备本发明化合物的方法，含有本发明化合物的药物组合物和治疗由蕈毒碱受体介导的疾病的方法。
文档编号A61P25/00GK1688544SQ02829770
公开日2005年10月26日 申请日期2002年8月23日 优先权日2002年8月23日
发明者A·梅塔, J·B·古普塔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司