急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗的制作方法

专利名称：急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗的制作方法
技术领域：
提供了治疗急性白血病，特别是急性骨髓性白血病以及骨髓异常增生综合征的治疗方法和药物组合。治疗方法和药物组合联合采用了抗-CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，具体地，吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)，柔红霉素和阿糖胞苷。
背景技术：
急性白血病一般是快速发展的白血病，其特征为源自造血干细胞恶性转化的克隆的母细胞替代正常的骨髓。目前有两种急性白血病，即急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)。ALL是儿童中最普遍的恶性肿瘤，但是青年人也会发病且在成人中有第二个较低峰值。AML，也称急性髓性白血病和急性髓细胞性白血病，是成人中更为常见的急性白血病且随年龄增长其发病率增加，但是AML也会发生在儿童中。对于两种急性白血病，治疗的根本目的是实现完全缓解，临床异常特征消退，恢复正常血细胞计数和骨髓的正常血细胞生成，其中母细胞＜5％，嗜中性粒细胞计数＞1,000-1,500，血小板计数＞100,000，并且白血病克隆消失；然而，治疗ALL和AML的药物疗法已经跟以前不同了。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thed.1997)；Estey，E.，Cancer(2001)92(5)1059-1073。初始治疗旨在诱导缓解。治疗AML与治疗ALL的主要区别在于AML患者对更少的药物产生反应且复发率高。
完全缓解的AML患者比没有完全缓解的患者活得更长久。只有完全缓解的患者是潜在地治愈了，如果他们的完全缓解维持至少三年的话。Estey，E.，Cancer(2001)92(5)1059，1060。AML患者的缓解诱导率在50到85％，而超过50岁的患者，尤其是那些超过65岁的患者则较难获得缓解。低百分比(20-40％)的患者会长期无病存活，且所述百分比在骨髓移植治疗的年轻患者中上升到40-50％。继发性AML患者预后不良。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thEd，1997).
治疗AML存在很多问题，因为正常干细胞前体对所用的试剂敏感，并且针对髓性白血病克隆的治疗会导致正常干细胞库被部分破坏。通常强的化疗可能诱导缓解。有人称最多80％的年轻患者及大约50％的老年患者(他们构成了AML患者的主体)能达到完全缓解，但是患者在诱导过程中承受严重的嗜中性白细胞减少症的痛苦，且缓解率在一定程度上取决于辅助护理的标准。有不利预后因素的患者的缓解率较低，所述因素诸如弱体质、脊髓发育不良或者抗瘤剂的继发AML、白细胞计数高、广谱抗药特征以及不利的细胞遗传学。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484。尚未满足的最大的医疗需求存在于70岁以上的AML患者中。对这些老年AML患者，完全缓解可能比较困难，但是改善他们的生活质量是治疗要达到的目的。
已经确立的疗法基于阿糖胞苷(一种嘧啶核苷类似物)和蒽环霉素柔红霉素。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484；Burnett，A.K.& Eden O.B.，Lancet(1997)349270-275；Hiddemann，W.，等人，J.Clin.Oncol.(1999)173569-76.最初成功的疗法也包括了现仍被某些医疗中心使用的硫鸟嘌呤，尽管主流观点认为它并不带来额外的优势并且硫鸟嘌呤已经被从很多诱导方案中去除。柔红霉素的替代物包括依达比星和米托蒽醌。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484。依托泊苷已被加入到阿糖胞苷和柔红霉素诱导方案中，在年轻患者中效果有提高。
治疗AML的基本诱导疗法包括连续7天静脉内(IV)输注阿糖胞苷，在此期间静脉内施用蒽环霉素比如柔红霉素或者依达比星3天，通常在最初的3天施用。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thed.1997)。这种被广泛采用的治疗AML的疗法被称为3+7疗法，且能得到60-80％的完全缓解率。De Nully Brown，P.，等人，Leukemia(1997)1137-41。治疗通常导致显著的骨髓抑制，通常在骨髓恢复前维持很长时间。这两种药物的其他不利结果包括化学蛛网膜炎、心肌毒性以及神经毒性。诱导疗法可以重复，通常总共最多3次，以达到缓解。在重复诱导疗法前，在完成上一个诱导疗法后的十四天后要做一个骨髓分析。如果骨髓已经被清除，即，有完全的反应，那么医生应该等到患者的外周血细胞计数恢复以后再施行另一个诱导疗法。如果骨髓分析显示疾病依旧存在，即，有部分或者最小的反应，那么可以重复诱导疗法而不必等患者的外周血细胞计数恢复。所以，对于一个完全反应者来说，两个诱导疗法间的等待期为二十八到三十五天，对于部分反应和最小反应者为十四到二十一天。对于AML复发的患者，阿糖胞苷和柔红霉素的标准诱导治疗没有产生好的反应率，一般＜40％，且这些患者的预后差。
病情得到缓解后，可以采用使用相同药物或者其他药物祛除疾病的第二个治疗方案，被称为巩固疗法。但是，很高百分比的患者受到病情复发的折磨，即使在缓解后与巩固化疗联用时也是这样。DeNully Brown，P.，等人，Leukemia(1997)1137-41。
当前的趋势倾向于采用更强的诱导疗法。有人报导与标准剂量的阿糖胞苷相比，在最多6天中每天以最多每隔12小时3g/m2的剂量使用高剂量的阿糖胞苷剂量(用柔红霉素和依托泊苷)改善了第一次缓解持续期及无疾病存活。Bishop，J.F.，等人，Blood(1996)871710-1717。诱导周期的时间安排也许同样重要与标准的14天或者更多的时间间隔相比，增强的时间安排(其中第二个循环在第一个循环后10天进行)提高了无病存活，尽管出现了更多的毒性相关的死亡。Woods，W.G.，等人，Blood(1996)874979-4989。
缓解一旦被诱导，进一步治疗(缓解后治疗)对防止复发是必不可少的。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484；Burnett，A.K.& Eden O.B.，Lancet(1997)349270-275；Hiddemann，W.，等人，J.Clin.Oncol.(1999)173569-76。现点包括进一步化疗，或者异源或者自体骨髓移植。根据这些观点，当应用于患者的第一次缓解时，大约50％的长期存活也许是能达到的。但是，采用何种观点还存在争议。最成功的化疗方案使用高剂量阿糖胞苷最多四个疗程，且从存活方面看起来与骨髓移植相当。Mayer，R.J.等人，N.Engl.J.Med.(1994)331896-903；Cassileth，P.A.，等人，N.Engl.J.Med.(1998)3391649-1656。所以，有人支持增强缓解后期化疗的方案，把移植留给后续的复发，尤其是那些具有有利的细胞遗传学的患者。Edenfield，W.J & Gore，S.D.，Semin.Oncol.(1999)2621-34。
治疗AML使用的另一个药物是吉妥单抗(Mylotarg)。2000年5月吉妥单抗在美国获准治疗60岁或以上的不能考虑其他细胞毒性化疗备选方案的患者首次复发的AML。9mg/m2的吉妥单抗以两小时静脉内输注的方式施用。第二剂可在十四天后施用。虽然许多接受吉妥单抗的患者都已达到完全缓解，然而相当数量的患者血小板恢复延迟或者血小板恢复不完全。Physician’s Desk Reference(56thed.2002)。可能会致命的肝静脉梗阻症(VOD)已经发生在吉妥单抗治疗后进行了干细胞移植的患者当中。Tack，D.K.等人，Bone MarrowTransplantation(2001)28(9)895-897。也有人在2001年7月报道，接受了吉妥单抗没有进行干细胞移植的患者发展显著肝脏毒性的危险和可能的发病率或死亡率上升了差不多10％，尽管其中大多数患者接受了之前未经检验的组合或者已经超出标明的使用范围的吉妥单抗。Giles，F.J.，等人，Cancer(2001)92(2)406-413。正如标准的阿糖胞苷-柔红霉素诱导疗法，AML复发患者对吉妥单抗治疗的反应率可能＜40％。
吉妥单抗组合治疗已有人尝试并取得有限的成功。在一项研究中，通过在第1天和第15天9mg/m2剂量的吉妥单抗2小时静脉内输注向此前未对AML进行治疗的老年患者施用，在对吉妥单抗反应进行评价后的7天内(最后一次输注后的第28天和第35天之间)施用一个或两个疗程的MICE(米托蒽醌，阿糖胞苷和依托泊苷)。显著的非血液不利结果包括VOD(6％)、心律不齐(6％)和感染(24％)等。整个诱导程序结束时，13名患者完全缓解(38.2％)，3名实现了血小板恢复不完全的完全缓解(8.8％)，总体反应率为47％，相对现存AML治疗没有改进。Amadori，S.，等人，“Sequential Administrationof Gemtuzumab Ozogamicin(GO)and Intensive Chemotherapy forRemission Induction in Previously Untreated Patient swith AMLover the Age of 60Interim Results of the EORTC Leukemia GroupAML-15A Phase II Trial，”Blood(2001)98587a。
在另一项研究中，预后不良的AML患者(＞70岁，毒性照射后脊髓发育不良、白血病仍在发展)或者按照名为“AML 9503”的方案治疗，该方案中患者接受两次化疗“脉冲”，每次由2gm/m2阿糖胞苷(高剂量阿糖胞苷)于时间＝0和时间＝12小时时施用，且施用第二剂阿糖胞苷后立即施用35mg/m2的米托蒽醌组成，96小时后施用第二个“脉冲”，或者按照名为“AML 9798”的方案治疗，该方案中患者接受两次化疗“脉冲”，每次由2gm/m2阿糖胞苷于时间＝0和时间＝12小时时施用，且施用第二剂阿糖胞苷后立即施用35mg/m2的米托蒽醌组成，96小时后施用第二个“脉冲”，然后施用氨磷丁。而AML 9703完全缓解率为30％，而AML 9798为40％。如果化疗改成在第一个化疗脉冲前3天加入量为9mg/m2的单剂吉妥单抗，如此治疗的四个难治愈的AML患者中有两个进入完全缓解。Preisler，H，.D.，等人，“Synergistic Antileukemia Effects of Mylotarg andChemotherapy in AML，”Blood(2001)98193b。
在一项可行性研究中，＜60岁的患者接受H-DAT 3+10疗法(第1、3、5天45mg/m2柔红霉素；第1-10天每天两次(bd)400mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天两次100mg/m2硫鸟嘌呤)和吉妥单抗(第1天3或6mg/m2以2小时输注施用)。第二个疗程为H-DAT 3+8，吉妥单抗剂量与疗程1相同。虽然两个疗法中都能耐受3mg/m2和6mg/m2剂量的吉妥单抗，但当第一疗程施用的吉妥单抗为6mg/m2时可见肝脏毒性升高，因此决定从那以后第1和第2疗程使用3mg/m2吉妥单抗。Kell，J.W.，等人，“Effects of MylotargTM(GemtuzumabOzogamicin，GO)in Combination with Standard InductionChemotherapy in the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia(AML)A Feasibility Study，”Blood(2001)98123a-124a。
在进一步研究中，＜60岁的患者接受H-DAT 3+10(第1、3、5天每天一次静脉内缓慢推进50mg/m2柔红霉素；第1-10天每天两次静脉内推进200mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天两次口服100mg/m2硫鸟嘌呤)或者S-DAT 3+10(第1、3、5天每天一次静脉内缓慢推进50mg/m2柔红霉素；第1-10天每天两次静脉内推进100mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天两次口服100mg/m2硫鸟嘌呤)外加3或者6mg/m2的吉妥单抗作为诱导治疗。H-DAT 3+8(第1、3、5天每天一次静脉内缓慢推进50mg/m2柔红霉素；第1-8天每天两次静脉内推进200mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天两次口服100mg/m2硫鸟嘌呤)或者S-DAT 3+8(第1、3、5天每天一次静脉内缓慢推进50mg/m2柔红霉素；第1-8天每天两次静脉内推进100mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天两次口服100mg/m2硫鸟嘌呤)的第二个疗程在具有或者不具有3mg/m2吉妥单抗时施用。巩固治疗由MACE(MACE每天一次一小时输注100mg/m2的Amsacarine(第1-5天于5％葡萄糖溶液中)；第1-5天每天一次连续静脉内输注200mg/m2阿糖胞苷，第1-5天每天一次一小时静脉内输注100mg/m2依托泊苷)的化疗组成，其中具有或不具有3mg/m2的吉妥单抗。第一疗程和第二疗程接受了吉妥单抗的患者有血液学上复原延迟和VOD，其中一人死亡。6mg/m2吉妥单抗剂量也与升高的肝脏毒性相关。得出的结论是3mg/m2吉妥单抗可与H-DAT 3+10一起在第一疗程中施用，可与MACE在第三疗程中施用，但是诱导中两个吉妥单抗疗程或者吉妥单抗剂量增加到6mg/m2与升高的毒性相关，不推荐使用。Burnett，A.K.和Kell，J.，”TheFeasibility of Combining Immunoconjugate and Chemotherapy inAML，”Hematology J.(June 2002)Vol.3，supp.1，p.156。
在另一项评估安全性和有效性的初步研究中，将吉妥单抗在与阿糖胞苷的组合治疗中施用于大于60岁的新发和复发/难治愈的AML患者。通过在第1至7天以100mg/m2/天的量进行连续输注的阿糖胞苷，以及在第1和15天以6mg/m2/天的量的吉妥单抗进行连续输注来对6个患者进行治疗。尽管所述组合被很好的耐受，但4名患者死亡。为了减少诱导疗法后骨髓抑制的持续时间，在第1和8天施用了吉妥单抗，第1天的用量为6mg/m2，第8天的用量为4mg/m2。在进行了治疗的7名患者中，3名实现了完全的缓解。Durrant，S.等人，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.(2002)21271a。
为了评定吉妥单抗作为AML组合治疗的一部分的安全性和有效性，曾在美国开展了组合吉妥单抗、阿糖胞苷和柔红霉素的I/II期研究。研究的I期部分于2000年10月开始，初步报告电子版发表在2001年11月6日的43rd American Society of Hematology AnnualMeeting并于2001年11月7日印刷。DeAngelo，D.，等人，“Preliminary Report of the Safety and Efficacy of GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg)Given in Combination with Cytarabineand Daunorubicin in Patients with Acute MyeloidLeukemia”，Blood(2001)98199(b)。该报告描述了第1至7天连续输注100mg/m2/天阿糖胞苷，第1至3天施用45mg/m2柔红霉素以及第4天施用6mg/m2吉妥单抗(剂量组)治疗三名患者，一名新发(de novo)AML，两名复发/难治愈的AML。该组合能被很好地耐受，没有观察到剂量限制毒性(DLT)，且两名患者达到缓解。随后三名复发/难治愈的AML患者加入到下一个剂量组，该组的吉妥单抗剂量提高到9mg/m2(剂量组2)，此组合能被很好耐受，但三名患者全部为无反应者。增加的6名患者，三名新发AML而三名为复发/难治愈的AML，参与到9mg/m2剂量水平试验中。治疗又一次被很好地耐受，且未见DLT。但是出现两起3级非药物相关的ALT/AST升高和两起4级非药物相关呼吸困难发作。所有三名新发AML患者都达到了缓解并且分别在第26，28和36天复原到ANC＞1500/μL和血小板＞100,000/μL。然后患者加入到下一个剂量组，其中阿糖胞苷的剂量增到200mg/m2/天(剂量组3)。组合输注疗法能被很好地耐受，但是进入该组的6名患者中有4名观察到了DLT，一名难治愈的AML患者在完成诱导治疗后不久就发展为了肝脏VOD并于第28天死亡。另一名新发AML患者于第24天因心搏停止死亡并且也有可逆的3级ALT升高。根据前面的结果推论，增加的6名患者应加入到剂量组1以扩展安全性数据，且如果发现100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔红霉素和6mg/m2吉妥单抗的组合能在这一扩展组中被很好耐受，那么该研究的II期部分启动，且有大约45名新发AML患者加入。DeAngelo，D.，等人，见上文。基于加入I期研究部分有限数量的患者不能确定100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔红霉素和6mg/m2吉妥单抗的组合的功效，也不能确定这种组合相对于AML标准化疗的功效。
骨髓异常增生综合征(MDS)为一组综合征(白血病前期，顽固性贫血，Ph-阴性慢性髓细胞性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，特发性骨髓化生)，常见于＞50岁的患者。其发病率不明，但是一直在增长，可能部分归因于人群中老年人口比例的上升以及治疗相关性的白血病的增加。接触苯和放射可能与其发展有关。在一些继发白血病的前期(例如，接触药物或者毒物后)，可见改变的或者缺陷的细胞脊髓发育不良的诊断特征。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thed.1997)。
MDS的特征是造血细胞克隆增殖，包括红细胞类、骨髓的以及巨核细胞形式。骨髓正常或者细胞过多，并且无效的血细胞生成造成多种细胞减少症，最常发生的是贫血。细胞生产紊乱也与骨髓和血液中细胞形态异常相关。可能会发生骨髓外造血，导致肝大和脾大。骨髓纤维化偶尔出现在诊断中或者可能在MDS进程中发展。MDS克隆不稳定且易发展成AML。MDS患者的预后很大程度上取决于FAB分类以及任何相关疾病。顽固性贫血患者或者伴有铁幼粒红细胞的顽固性贫血患者不太可能发展成更侵入性的形式，可能会死于不相关的原因。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17th ed.1997)。
现在还没有建立起MDS的治疗方法。治疗为支持性的，对流血进行RBC输血、血小板输血，对感染进行抗生素治疗。在一些患者中，细胞因子治疗(促红细胞生成素支持红细胞(red blood)中心的需要、粒细胞集落刺激因子支持管理严重的症状性粒细胞减少症，如果可以，血小板生成素支持重症血小板减少症)可作为重要的造血支持物。对＞50岁的患者不推荐进行异源骨髓移植。集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)增加了嗜中性粒细胞计数，且促红细胞生成素增加了20到25％病例中的RBC生成，但没有显示出存活优势。如果考虑了年龄和核型，MDS对AML化疗的反应与AML类似。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17th ed.1997)。
因而，需要有对急性白血病或骨髓异常增生综合征患者的改进治疗，所述治疗将产生更高的完全缓解率，从而增加这些患者的存活希望。已令人惊讶地发现，采用抗-CD33细胞毒性缀合物与蒽环霉素和嘧啶或嘌呤核苷类似物的组合治疗与柔红霉素和阿糖胞苷的组合治疗相比，或与单独的吉妥单抗相比在功效上有显著的改善，所述组合治疗中具体地分别为吉妥单抗、柔红霉素和阿胞糖苷。
发明概述本发明提供了一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括给需要所述治疗的患者组合施用一种抗-CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，用量能有效改善所述急性骨髓性白血病或者所述骨髓异常增生综合征。治疗的急性白血病优选AML。
在优选的实施方案中，抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素(calicheamicin)和esperamicin。
在另一个优选的实施方案中，蒽环霉素选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星(pitarubicin)和戊柔比星。
在另一个优选的实施方案中，嘧啶或者嘌呤核苷类似物选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素。
本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS患者的方法，包括向患者施用(a)吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2；(b)柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2；(c)阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2。
在一个优选实施方案中，吉妥单抗用量为每天约6mg/m2。
在另一个优选的实施方案中，柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，用量为每天45mg/m2。
在另一个优选的实施方案中，阿糖胞苷用量为每天100mg/m2。
本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS综合征的方法，包括给需要的患者施用(a)一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到9mg/m2；(b)三天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到60mg/m2；(c)至少七天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到200mg/m2。
在一个优选实施方案中，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔红霉素，优选施用量为每天45mg/m2。
在另一个优选的实施方案中，阿糖胞苷施用十天，更优选施用七天，优选用量为每天100mg/m2。
在另一个优选的实施方案中，在向患者施用阿糖胞苷的第四天向患者施用吉妥单抗，优选用量为6mg/m2。
在另一个优选的实施方案中，通过连续输注施用阿糖胞苷，通过静脉内快速灌注施用柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，通过2-小时输注施用吉妥单抗。
本发明进一步提供了一种增强急性白血病或者MDS患者缓解的诱导的药物组合，包括(a)抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(b)选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素；以及(c)选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物。
本发明进一步提供了一种增强急性白血病或者MDS患者缓解的诱导的药物组合，包括吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2，优选每天6mg/m2；柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选每天45mg/m2；以及阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选每天100mg/m2。
本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括(a)向需要治疗的患者施用第一疗程的治疗，包括(i)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物，其中其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(iii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天；(b)向需要治疗的患者施用第二疗程的治疗，包括(i)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用一种选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(iii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天；(c)向需要治疗的患者施用第三疗程的治疗，包括(i)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(ii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天。
本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括(a)向需要治疗的患者施用第一疗程的治疗，包括(i)一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2，优选6mg/m2；(ii)最多3天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选100mg/m2；(b)向需要治疗的患者施用第二疗程的治疗，包括(i)一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2，优选6mg/m2；(ii)最多3天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选100mg/m2；(c)向需要治疗的患者施用第三疗程的治疗，包括(i)最多3天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选45mg/m2；以及(ii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选100mg/m2。
发明详述本发明提供了有利的用于治疗急性白血病，诸如AML，以及骨髓异常增生综合征(MDS)的药物组合和方法，其采用抗-CD33细胞毒性缀合物、蒽环霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷类似物。此处描述的治疗方法和药物组合在此类患者中提供了比标准的柔红霉素和阿糖胞苷的3+7疗法更高的完全缓解率以及改善的生活质量。令人吃惊的是，采用吉妥单抗、柔红霉素和阿糖胞苷的一个优选实施方案提供了比标准的柔红霉素和阿糖胞苷的3+7疗法更高的完全缓解率。
将要用此处提出的治疗方法和药物组合治疗的患者是那些未就诸如AML的急性白血病进行过治疗、并正在进行初次(de novo)治疗的，正在进行诱导治疗的，正在进行巩固治疗的，一次或者多次复发后正在治疗的和患有MDS的患者。
本发明中使用的一种组合物为抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗CD-33抗体缀合一种细胞毒性抗肿瘤剂或者抗生素，诸如从一种从细菌棘孢小单孢菌calichensis亚种(Micromonospora echinosporassp.calichensis)的发酵物中分离得到的卡奇霉素，或者esperamicin。卡奇霉素在美国专利号4,970,198；5,037,651；以及5,079,233中有所描述。Esperamicin在美国专利号4,675,187；4,539,203；4,554,162；以及4,837,206中有所描述。缀合物的抗体部分能够特异结合CD-33抗原，所述抗原是一种见于白血病母细胞以及骨髓单核细胞系未成熟的正常细胞表面的唾液酸依赖性的粘着蛋白，但在正常的造血干细胞上则没有，并作为向这些靶向细胞递送细胞毒性试剂的靶向单位。该抗体连在卡奇霉素或者esperamicin上。当使用N-乙酰基-γ卡奇霉素的时候，优选用一个双功能接头连接抗体。此类缀合物以及它们的制备方法在美国专利号5,733,001；5,739,116；5,767,285；5,877,296；5,606,040；5,712,374；以及5,714,586中有所描述，此处整体引用作为参考。
本发明中使用的抗-CD33细胞毒性缀合物的优选形式为吉妥单抗，一种由重组人源化IgG4组成的化疗试剂，所述人源化IgG4为与卡奇霉素缀合的κ抗体。可以买到吉妥单抗Mylotarg(WyethPharmaceuticals，Philadelphia，PA)。吉妥单抗的抗体部分特异结合CD-33抗原。吉妥单抗含有的氨基酸序列大约98.3％是人源的。恒定区和构架区含有人类序列但是互补决定区是从结合CD33的鼠抗体(p67.7)衍生来的。该抗体通过一个双功能接头连接到N-乙酰基-γ卡奇霉素。吉妥单抗大约有50％的抗体负荷4-6摩尔卡奇霉素/摩尔抗体。剩余的50％抗体没有连接卡奇霉素衍生物。吉妥单抗分子量为151到153kDa。吉妥单抗及其制备方法在美国专利号5,733,001；5,739,116；5,767,285；5,877,296；5,606,040；5,712,374；以及5,714,586中有所描述，此处整体引用作为参考。当作为治疗AML的单一试剂疗法时，吉妥单抗推荐剂量为9mg/m2，以两小时静脉内输注施用。单用吉妥单抗的推荐治疗疗程为总共两剂，每剂间隔14天。在本发明的组合治疗中，吉妥单抗施用量为每天约3mg/m2到9mg/m2。
美国专利号5,773,001第62栏第37-46行以及实施例112中描述了与基于mg/m2体表的临床剂量描述相比，基于卡奇霉素当量(即，10μg卡奇霉素/m2蛋白质)的卡奇霉素缀合物，包括吉妥单抗的剂量。当卡奇霉素加到抗体上时，大约为27μg卡奇霉素/mg蛋白质。一剂9mg/m2的吉妥单抗相当于243μg卡奇霉素/m2蛋白质。一剂6mg/m2的吉妥单抗相当于162μg卡奇霉素/m2蛋白质。一剂3mg/m2的吉妥单抗相当于81μg卡奇霉素/m2蛋白质。
本发明中使用的另一个组合物为蒽环霉素，即一种抗癌剂，由3部分组成一个色素化糖苷配基，一个氨基糖和一条侧链。蒽环霉素包括阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。参见Merck Index(13thed.2001)。
本发明中使用的优选的蒽环霉素为柔红霉素。柔红霉素，也称道诺霉素，是紫红霉素组中一种蒽环霉素细胞毒性抗生素，得自波赛链霉菌(Streptomyces peucetius)，它被用于治疗急性白血病。Stedman’s Medical Dictionary(27thed.2002)。柔红霉素具有4-环蒽环霉素部分，被一个糖苷键连于一种氨基糖daunosamine。也可以从天蓝微红链霉(Streptomyces coeruleorubidus)中分离柔红霉素且具有以下化学名称盐酸(8S-顺)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-(α)-L-来苏-己吡喃糖基)氧]7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮。柔红霉素常用盐酸盐形式，但是剂量以碱表示。
本发明中使用的柔红霉素的优选形式是盐酸柔红霉素，即柔红霉素的盐酸盐。盐酸柔红霉素可以以Cerubidine商购(BedfordLaboratories，Bedford Ohio)。也可以用化学名称盐酸(1S，3S)-3-乙酰基-1，2，3，4，6，11-六氢-3，5，12-三氢基-10-甲氧基-6，11-二氧并四苯3-氨基-2，3，6-三脱氧-(α)-来苏己吡喃糖苷来描述它。它的分子式为C27H29NO10·HCl，分子量563.99。在治疗成人急性非淋巴细胞性白血病，诸如AML和ALL中，盐酸柔红霉素作为单一试剂使用，已得到40到50％的完全缓解率，并且与阿糖胞苷联用得到53到65％的完全缓解率。Physician’s Desk Reference(5thed.2002)。一般地，以静脉内输注二到三天的方式每天一次施用30-45mg/m2的柔红霉素持续三天。高剂量疗法中，每天一次施用50mg/m2的柔红霉素持续三天。
柔红霉素也可以以柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射液的形式买到，如DaunoXome(Gilead Sciences，Inc.，Foster City，CA)。DaunoXome含有柔红霉素的柠檬酸盐水溶液，装于由二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇(2∶1摩尔比)脂双层组成的平均直径约45nm的脂质载体(脂质体)胶囊中。脂质对药物的重量比为18.7∶1(总脂质∶柔红霉素碱)，相当于10∶5∶1摩尔比的二硬脂酰磷脂酰胆碱∶胆固醇∶柔红霉素。每瓶DaunoXome含有相当于50mg柔红霉素碱的柔红霉素柠檬酸盐，装于由704mg二硬脂酰磷脂酰胆碱和168mg胆固醇组成的脂质体胶囊中。包裹柔红霉素的脂质体分散在含有2,125mg蔗糖，94mg甘氨酸和7mg二水氯化钙的含水质中，总体积25ml/瓶。分散体的pH为4.9至6.0。DaunoXome通过静脉内施用，超过60分钟，剂量为40mg/m2，每两周进行剂量重复。
本发明中使用的第三个组合物是嘧啶核苷类似物或者嘌呤核苷类似物。这些核苷类似物的代表物是阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素。参见MerckIndex(13thed.2001)。
本发明中使用的嘧啶核苷类似物优选阿糖胞苷，也被称为阿糖胞苷(arabinosylcytosine)(aC，araC)，阿糖胞苷(arabinocytidine)，或者阿拉伯呋喃糖胞苷(arabinofuranosylcytosine)。化学上，阿糖胞苷为4-氨基-1-(β)-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，也被称为胞嘧啶阿拉伯糖苷(C9H13N3O5，分子量243.22)。阿糖胞苷是细胞周期的期特异性抗肿瘤剂，仅在细胞分裂S期对细胞产生影响。它是一种阿拉伯糖和胞嘧啶的化合物，抑制DNA的生物合成并因其抗病毒和抑制肿瘤生长特性而被用作化疗剂。一般地，以静脉内恒流输注的方式每天一次施用100-200mg/m2的阿糖胞苷，持续五到十天，一般七天。也可以以快速静脉内注射的方式每天两次施用100mg/m2体表的阿糖胞苷。但是，阿糖胞苷可以以每天一次最多3g/m2的量施用。高剂量疗法中，每12小时以静脉内输注的方式施用最多3g/m2的阿糖胞苷，持续最多6天。
阿糖胞苷也可以以阿糖胞苷脂质体注射剂如DEPOCYT(ChironCorporation，Emeryville，CA)的形式买到。DepoCyt为抗代谢物阿糖胞苷的无菌可注射悬液，装于多泡脂质基颗粒胶囊中。每瓶含50mg阿糖胞苷。活性成分阿糖胞苷浓度为10mg/ml，装于颗粒胶囊中。非活性成分及各自大约的浓度为胆固醇，4.1mg/ml；三油酸甘油酯，1.2mg/ml；二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)，5.7mg/ml；以及二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)，1.0mg/ml。产品的pH介于5.5到8.5之间。DepoCyt是鞘内施用的。
本发明提供了几种治疗急性白血病或者MDS的方法。一种方法中，向患者组合施用抗-CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，药量能有效改善急性白血病诸如AML或者MDS的症状。优选地，抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素是卡奇霉素或esperamicin。蒽环霉素优选选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。嘧啶或者嘌呤核苷类似物优选选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氨杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和异烟肼(tubercid)。抗-CD33缀合物中的细胞毒素最优选是卡奇霉素，蒽环霉素最优选为柔红霉素或者盐酸柔红霉素，嘧啶核苷类似物最优选为阿糖胞苷。
另一个治疗方法中，向急性白血病或者MDS患者施用吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2；柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2；阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2。优选地，吉妥单抗施用量为每天约6mg/m2。柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，优选施用量为每天45mg/m2。阿糖胞苷优选施用量为每天100mg/m2。
另一个治疗方法中，向急性白血病或者MDS患者施用一天吉妥单抗，用量为约3mg/m2到9mg/m2；三天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到60mg/m2；至少七天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到200mg/m2。优选地，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔红霉素，优选施用量为每天45mg/m2。阿糖胞苷优选施用十天，更优选施用七天，优选用量为每天100mg/m2。优选在给患者施用阿糖胞苷的第四天施用吉妥单抗，优选用量为6mg/m2。在一个优选的实施方案中，以连续输注的方式施用阿糖胞苷，以静脉内快速灌注施用柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，以2小时输注的方式施用吉妥单抗。
本发明也提供了用于增强急性白血病或者MDS患者缓解诱导的药物组合物。一种用于增强急性白血病或者MDS患者缓解诱导的药物组合物包括抗-CD33细胞毒性缀合物、蒽环霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷类似物。抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素可以选自卡奇霉素和esperamicin。蒽环霉素可以选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。嘧啶或者嘌呤核苷类似物可以选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素。
另一个药物组合物包括吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2，优选每天6mg/m2，柔红霉素，优选盐酸柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选每天45mg/m2，以及阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选每天100mg/m2。
急性白血病和骨髓异常增生综合征的特性需要施用强化疗以诱导患有这些疾病的患者缓解。在本发明的一个实施方案中，组合治疗的单个疗程包括给患者施用治疗有效量的抗-CD33细胞毒性缀合物，连同一种或更多化疗剂，诸如蒽环霉素，嘧啶或者嘌呤核苷类似物。本发明也提供了治疗方法，其中施用多疗程组合治疗，包括抗-CD33细胞毒性缀合物和其它化疗剂。这些疗法可以至少施用二到五个疗程，这取决于施用的药物，疾病的严重程度以及患者的状况。
本发明的另一个治疗方法中，向急性白血病或者MDS患者施用三个治疗疗程。第一个治疗疗程中，向患者施用抗CD33细胞毒性缀合物一天；蒽环霉素最多三天；嘧啶或者嘌呤核苷类似物最多十天。抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素可以选自卡奇霉素和esperamicin。蒽环霉素可以选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。嘧啶或者嘌呤核苷类似物可以选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素。重复第一个治疗疗程作为第二个治疗疗程，其中向患者施用抗-CD33细胞毒性缀合物一天；蒽环霉素最多三天；嘧啶或者嘌呤核苷类似物最多十天。可以向患者施用第三个疗程，它包括向患者施用一种选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素最多三天，一种选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物最多十天。
在治疗急性白血病或者MDS患者的另一个此类方法中，向患者施用第一个疗程，包括一天的吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2，优选每天6mg/m2；最多三天的柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选每天45mg/m2；最多十天的阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选每天100mg/m2。向患者施用第二个疗程，包括一天的吉妥单抗，用量每天约3mg/m2到约9mg/m2，优选每天6mg/m2；最多三天的柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选每天45mg/m2；最多十天的阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选每天100mg/m2。可以向患者施用第三个疗程，包括最多三天的柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2，优选每天45mg/m2；最多十天的阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2，优选每天100mg/m2。
此处公开的令人吃惊的和出乎意料的结果是抗-CD33细胞毒性缀合物，蒽环霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷类似物在治疗多种与急性白血病或者MDS有关的症状中的协同作用的能力。“协同”用在此处是指组合施用这些抗肿瘤组合物带来的益处超过单独施用组合组分产生的效果的代数和的一种状况。正如下面的实施例中表明的，抗-CD33细胞毒性缀合物，蒽环霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷类似物组合治疗在治疗急性白血病和提高以完全缓解衡量的有效性方面是协同的。这种组合治疗具有用更低剂量的抗-CD33细胞毒性缀合物得到同样结果的优势，从而减少了缀合物带来的毒副作用，改善患者的生活质量，提高患者存活机会。
在使用其它化疗药物的时候，患者个人都会受到治疗医生在认为合适的方式下的监视。此处描述的组合治疗剂可能与治疗医生认为必需的免疫抑制剂，增效剂和缓解副作用剂一起施用。
在治疗实践中，根据本发明采用的试剂的剂量可能会因试剂，接受治疗的患者的年龄，体重和临床状况以及实施治疗的临床医生或者执业者的经验和判断以及其它影响选择剂量的因素而有所变化。一般，剂量应足够产生前面定义的完全缓解。药物试剂的有效量是提供临床医师或者其他有资格的观察人员注意到的客观上可鉴定的改善的剂量。为了施用方便和剂量统一，制备这些抗肿瘤化合物剂量单位形式的组合物特别有优势。此处所用的“剂量单位形式”是指用于被治疗患者的单一剂量的物理离散单位，每单位含有预定量的抗肿瘤化合物，该量是经过计算的，以使其与所需的药物载体一起产生期望的治疗效果。此处所用的“药学可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，涂层，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和延迟吸收剂等等，它们与活性成分和施用方式及制剂的其它成分相容并对接受者无害。
本发明中见于组合的药物组合物依赖于预期的制剂可能还包括，药学可接受的、无毒的载体或者稀释剂，它们被定义为常被用于制备向动物或者人施用的药物组合物的载体。选择稀释剂要不影响组合的生物活性。此类稀释剂的实例为蒸馏水、生理盐水、林格溶液、葡萄糖溶液以及Hank’s溶液。此外，药物组合物或制剂还可能包括其它的载体、佐剂、或者非毒性、非治疗性、非免疫原性稳定剂等等。此类稀释剂或者载体的有效量应该是能有效获得在成分的溶解性或者生物活性等等方面药学可接受的制剂的量。
对于肠胃外治疗施用，每一种抗肿瘤化合物均可与无菌可注射溶液整合。无菌可注射溶液可以通过将所需量的抗肿瘤化合物与多种其它成分整合到一种适当的药学可接受载体中，而后过滤灭菌而制得。至于分散体，每一种都可通过把额外的抗肿瘤化合物整合到无菌载体中制备，所述载体含有基本分散介质和其它选自此处所列举出的成分的必需成分。至于无菌可注射液，每一种都可以通过把额外的抗肿瘤化合物粉末与，任择地，任何一种额外期望的前面过滤灭菌的溶液中的组分整合来制备，其中该粉末用任何一种适宜的技术制备(例如真空干燥和冷冻干燥)。使用此类介质和试剂为本领域所熟知(参见如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thed.(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA 18042，pages1435-1712，其公开内容引用于此作为参考)。补充的活性成分也可以整合入该组合物中。抗肿瘤化合物的特定剂量根据患者大概的体重或者体表面积进行计算。其它决定合适剂量的因素可以包括急性骨髓性白血病或者骨髓异常增生综合征(新发或者复发)的病期、疾病的严重程度、施用途径以及患者的年龄、性别和医学状况。确定涉及每一种此处所提及的制剂适当的治疗剂量所必需的对计算的进一步优化，是由本领域技术人员以常规手段进行的。也可以用已知的用于确定剂量的测定结合正确的剂量-反应数据来确定剂量。所以，例如，为了达到期望的治疗效果而改变本发明中用于治疗急性骨髓性白血病或者骨髓异常增生综合征的抗肿瘤化合物剂量在本发明范围之内。
若口服治疗施用作为一种选择，则可以将抗肿瘤化合物与赋形剂整合并且采用可摄食的片剂、口腔片、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆、薄片(wafer)等等形式，或者也可以把它直接加到日常饮食的食物中。片剂、锭剂、药丸、胶囊等还可以含有下列物质一种粘合剂诸如西黄著胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或者明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、藻酸等等；润滑剂诸如硬脂酸镁；增甜剂诸如蔗糖、乳糖或者糖精；增香剂诸如胡椒薄荷、冬绿油或者樱桃或者柑桔调味剂。当单位剂量形式为胶囊时，除了这里描述的材料类型外，它可以含有液体载体。多种其他材料可作为涂层或者用于修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂、药丸或者胶囊可以用虫胶、糖或者二者来涂覆。当然，制备任何一种剂量单位形式所用的任何一种材料都应该是药用纯并且在使用量内基本无毒。此外，抗肿瘤化合物还可以整合到持续释放的制备物或者制剂中。此类用于治疗的组合物中抗肿瘤化合物的量应该使得可以获得合适剂量。
应该明白，前面的详述和后面的实施例只是用来说明本发明的，不能用来作为对本发明范围的限制。对公开的实施方案可作出各种变化和修改，这些对本领域技术人员来说显而易见，不会脱离本发明的精神实质和范围。而且，此处所引用的所有的专利、专利申请以及出版物均在此引入作为参考。
实施例实施例1为评估吉妥单抗作为治疗AML的组合疗法的一部分的安全性和有效性，在美国开展了一个将吉妥单抗和阿糖胞苷以及柔红霉素组合在一起的1/2期的研究。从2000年10月到2001年11月，复发、难治愈的或者新发AML患者进入1期。确定的最大耐受剂量被确定为阿糖胞苷100mg/m2/天，通过第1到7天连续输注施用；柔红霉素45mg/m2第1到3天，通过静脉内快速灌注施用；吉妥单抗6mg/m2，通过在第4天2小时输注施用。该研究2期部分在2001年11月开始招人，计划招到45名患者，目前已找到42名。
安全性和有效性的详细评价在最初用这种组合诱导疗法进行治疗的19名患者身上进行，随后随访至少28天。共招入十六个男人和三个女人，年龄中位数为46岁(范围，20到60)。一名、十名和三名患者被分别归入高(favofable)-、中等-和低-危险的细胞遗传学组。五名患者的细胞遗传学分析没有得到。十七名患者查明有基线骨髓白血病母细胞，母细胞中数百分率为60％。组合治疗被很好耐受并且十九名患者全部完成了计划的诱导治疗。
三名患者(16％)在输注吉妥单抗的当天报告了NCI 3级发烧/受寒。3级AST/ALT升高的发生率是16％；没有报告3级或者4级高胆红素血。没有肝静脉梗阻症/窦状阻塞综合征病例。3级或4级感染发生率为32％。早期治疗死亡率为0％。大约在第15天四名患者需要用阿糖胞苷和柔红霉素对残余的AML进行再诱导。当中的一名患者在第15天离开该研究，用含高-剂量阿糖胞苷(HDAC)疗法进行再诱导，其有效性无法评价。
18名患者中有15名(83％)达到完全缓解(CR)，特征为AML母细胞从外周血消失、无髓外的AML、细胞性≥20％的骨髓中的骨髓母细胞≤5％以及外周计数恢复到嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1500/μL并且血小板恢复到≥100,000/μL。没有完全缓解而血小板不完全恢复(CRp)的患者报告。三名未缓解的患者中，两名疾病加重，一名达到骨髓缓解但需要对残余的绿色瘤进行放疗。CR患者中，恢复到ANC≥1500/μL的时间中位数为38天，血小板≥100,000/μL的时间中位数为30天。对患者随访时间太短不能确定缓解持续的时间(随访中位数193天)。
100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔红霉素以及6mg/m2吉妥单抗的组合被很好地耐受，具低肝脏毒性并把CR率提高到83％。Southwest Oncology Group(SWOG)的历史对照数据表明七天100mg/m2/天阿糖胞苷和三天45mg/m2柔红霉素的标准治疗的CR率为60％。100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔红霉素以及6mg/m2吉妥单抗的组合比标准治疗显著提高了CR率。
实施例2在Medical Research Center的AML15临床试验启动之前，在英国的一项安全性研究的67名患者中对组合吉妥单抗和强化疗来诱导和/或巩固的可行性进行了评估。目的是组合吉妥单抗和临床试验计划的化疗，(DAT；柔红霉素、AraC、硫鸟嘌呤或者DA；柔红霉素、AraC；或者FLAG-IDA；氟达拉滨、AraC、G-CSF、依达比星)作为第1个疗程。55名患者化疗的第一天使用3mg/m2吉妥单抗来施用第1个疗程。33名患者接受吉妥单抗和DAT。8名患者接受吉妥单抗和DA。14名患者接受吉妥单抗和FLAG-Ida。治疗的55名患者中，41(85％)人进入完全缓解，第一个疗程分类(break down)如下(1)DAT＝26/32；(2)DA＝7/8；(3)FLAG-Ida＝8/8。此前在另外一个名为MRC AML12的临床试验中，720名患者在第一疗程中单用H-DAT治疗，那些患者的64％达到了完全缓解。本研究中，ANV恢复(1×109/1)的时间中位数为27天(变动范围9-54)，血小板＞100×109/1为30天(变动范围21-48)，该数值处在MRC AML 12临床试验的单用H-DAT治疗的720名患者的平均数+ISD的范围内。非造血毒性限于肝脏。全部的最大毒性为1级＝5名患者，2级＝22名患者，3级＝13名患者以及4级＝10名患者。3级和4级毒性中，确定7人与吉妥单抗治疗有关。一个可能的作用因素是含有硫鸟嘌呤。与16名治疗计划中无硫鸟嘌呤的接受者中只有1名有肝脏毒性相比，治疗计划中含有硫鸟嘌呤的39名患者中，22人发生3级或4级肝脏毒性。
另外九名患者接受了H-DAT和6mg/m2吉妥单抗，八名患者在第一个疗程达到完全缓解。造血恢复没有延长，但是3名患者发生了3级或4级肝脏毒性，其中2人发生VOD样综合征，两人都已从该病中康复。6mg/m2剂量的吉妥单抗被认为不可行。
15名患者在第一和第二疗程中接受了3mg/m2剂量吉妥单抗(DAT3+10和DAT 3+8)。5名患者ANC恢复延迟，11人血小板恢复延迟，5人二者都延迟。3级和4级肝脏毒性发现3例，其中2人发生VOD样综合征。
十七名患者在第三疗程中接受了3mg/m2剂量吉妥单抗和MACE(MACEAmsacarine、AraC、依托泊苷、或者高剂量AraC)化疗。只有一名患者发展超过2级的肝脏毒性。十二名患者在第一疗程接受3mg/m2剂量吉妥单抗诱导，在第三疗程接受3mg/m2剂量吉妥单抗诱导。这看起来似乎可行，但这种疗法的进一步的研究仍在进行。
所有在第一疗程中接受3mg/m2剂量吉妥单抗的患者的总体存活率在第6个月为73％，在第12个月为68％。接受3mg/m2剂量吉妥单抗而无硫鸟嘌呤诱导的患者，第6个月的存活率为91％。
权利要求
1.一种治疗急性白血病或者骨髓异常增生综合征的方法，包括向需要所述治疗的患者组合施用抗-CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，用量能有效地改善所述急性骨髓性白血病或者所述骨髓异常增生综合征的症状。
2.权利要求1的方法，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin。
3.权利要求1的方法，其中蒽环霉素选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。
4.权利要求1的方法，其中嘧啶或者嘌呤核苷类似物选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素。
5.一种治疗急性白血病或者骨髓异常增生综合征的方法，包括向需要所述治疗的患者施用(a)吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2；(b)柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2；和(c)阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2。
6.根据权利要求5的方法，其中吉妥单抗的用量为每天6mg/m2。
7.根据权利要求5的方法，其中柔红霉素为盐酸柔红霉素。
8.根据权利要求5或7的方法，其中柔红霉素的用量为每天45mg/m2。
9.根据权利要求5的方法，其中阿糖胞苷的用量为每天100mg/m2。
10.一种治疗急性白血病或者骨髓异常增生综合征的方法，包括向需要所述治疗的患者施用(a)一天吉妥单抗，用量为约3mg/m2到9mg/m2；(b)三天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到60mg/m2；和(c)至少七天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到200mg/m2。
11.根据权利要求10的方法，其中在向患者施用阿糖胞苷的最初三天向患者施用柔红霉素。
12.根据权利要求10或者11的方法，其中在向患者施用阿糖胞苷的第四天向患者施用吉妥单抗。
13.根据权利要求10的方法，其中施用阿糖胞苷十天。
14.根据权利要求12的方法，其中通过连续输注施用阿糖胞苷，通过静脉内快速灌注施用柔红霉素，通过2小时输注施用吉妥单抗。
15.根据权利要求12的方法，其中阿糖胞苷的施用量为100mg/m2/天，柔红霉素的施用量为45mg/m2，吉妥单抗的施用量为6mg/m2。
16.根据权利要求10的方法，其中柔红霉素为盐酸柔红霉素。
17.一种用于增强急性白血病或者骨髓异常增生综合征患者的缓解诱导的药物组合，包括(a)抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(b)选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素；以及(c)选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物。
18.一种用于增强急性白血病或者骨髓异常增生综合征患者的缓解诱导的药物组合，包括约3mg/m2到约9mg/m2的吉妥单抗，约45mg/m2到约60mg/m2的柔红霉素，以及约100mg/m2到200mg/m2的阿糖胞苷。
19.权利要求18的药物组合，其中柔红霉素为盐酸柔红霉素。
20.权利要求18的药物组合，其中吉妥单抗的量为约6mg/m2。
21.权利要求18或19的药物组合，其中柔红霉素的量为约45mg/m2。
22.权利要求18的药物组合，其中阿糖胞苷的量为约100mg/m2。
23.一种用于增强急性白血病或者骨髓异常增生综合征患者的缓解诱导的药物组合，包括6mg/m2的吉妥单抗，45mg/m2的柔红霉素，及100mg/m2的阿糖胞苷。
24.一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括向需要治疗的患者施用至少一个疗程的治疗，包括(a)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(b)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(c)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天。
25.权利要求24的方法，其中向患者施用至少两个疗程。
26.权利要求24或25的方法，其中向患者施用的最后一个疗程包括(a)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(b)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天。
27.一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括(a)向需要治疗的患者施用第一疗程的治疗，包括(i)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(iii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天；(b)向需要治疗的患者施用第二疗程的治疗，包括(i)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物，其中所述抗-CD33细胞素性缀合物中的红细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(iii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天；以及(c)向需要治疗的患者施用第三疗程的治疗，包括(i)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(ii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天。
28.一种治疗急性骨髓性白血病或者骨髓异常增生综合征的方法，包括(a)向需要治疗的患者施用第一疗程的治疗，包括(i)一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2；(ii)最多三天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2；(b)向需要治疗的患者施用第二疗程的治疗，包括(i)一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/m2到约9mg/m2；(ii)最多三天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2；(c)向需要治疗的患者施用第三疗程的治疗，包括(i)最多三天柔红霉素，用量为每天约45mg/m2到约60mg/m2；以及(ii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m2到约200mg/m2。
29.一种治疗急性骨髓性白血病或者骨髓异常增生综合征的方法，包括(a)向需要治疗的患者施用第一疗程的治疗，包括(i)一天吉妥单抗，用量为每天6mg/m2；(ii)最多三天柔红霉素，用量为每天45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天100mg/m2200mg/m2；(b)向需要治疗的患者施用第二疗程的治疗，包括(i)一天吉妥单抗，用量为每天6mg/m2；(ii)最多三天柔红霉素，用量为每天45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天100mg/m2；(c)向需要治疗的患者施用第三疗程的治疗，包括(i)最多三天柔红霉素，用量为每天45mg/m2；以及(ii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天100mg/m2。
全文摘要
提供了治疗急性白血病，诸如急性骨髓性白血病以及骨髓异常增生综合征的治疗方法和药物组合。治疗方法和药物组合联合采用了抗－CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物。优选的治疗方法和药物组合采用了吉妥单抗，柔红霉素和阿糖胞苷。
文档编号A61K31/445GK1720044SQ02830140
公开日2006年1月11日 申请日期2002年11月6日 优先权日2002年11月6日
发明者J·M·费恩戈德 申请人:惠氏公司