专利名称：吡罗昔康外用制剂及制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种高热力学性能的吡罗昔康外用制剂及制备方法背景技术吡罗昔康系辉瑞药厂于20世纪七十年代投放市场的一种高效非甾体抗炎镇痛药，具有明显的抗炎、镇痛作用，国外已在80年代进行了比较深入的研究，中国药典2000版二部收载，药典制剂有片剂、软膏剂、注射液和胶囊。目前广泛用于类风湿性关节炎、骨关节炎、关节僵硬、脊椎关节炎、肌骨急性痛风的治疗，在骨折、牙痛及产后疼痛的治疗中本品也是有效的镇痛剂，由于该药口服对胃肠道有较大的刺激性，连续服用会出现严重的消化道出血和溃疡，很多病人都不适应，同时溶解度低，外用制剂有效，但难于制备高浓度的外用制剂。上个世纪九十年代末我国先后批准了搽剂、凝胶剂软膏剂。国外，1998年英国市场推出外用制剂吡罗昔康凝胶，1998年已收载入英国药典，2000年日本国内首次上市含0.5％吡罗昔康凝胶剂、搽剂或软膏剂，1996年韩国Sunkyong工业首次推出骨架型贴剂。中华人民共和国专利局1988年9月28日曾公开“外用带状贴基的局部消炎止痛的药用组合物的制备方法”(CN87105953)，该组成物仅含吡罗昔康0.1％～2.0％，浓度低，热力学性能差，贴剂基质为水性粘合剂的丙烯酸树脂乳液，不含有机溶剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种高热力学性能的吡罗昔康外用制剂。
本发明提供了一种吡罗昔康外用制剂，该制剂包括下列重量百分含量的成分吡罗昔康8.1％-32.6％胶粘剂基质 17.3％-68.5％增塑剂 13.5％-53.4％有机溶剂适量加至100％本发明的吡罗昔康外用制剂为贴剂、膜剂或巴布剂等，该制剂的单位剂量为含8.1％～32.6％的高浓度的吡罗昔康，其处方的单位剂量范围为30mg～60mg；吡罗昔康2.1％～32.6％；增塑剂为醋酸三乙酯和聚乙二醇约20％；胶粘剂基质可以是丙烯酸树脂IV号，丙烯酸树脂RL；丙烯酸树脂RS或聚丙烯酸钠，其用量可为药物用量200％以上；其相应的增塑剂可以为柠檬酸三乙酯或低分子量的聚乙二醇、丙二醇或丙三醇，其用量可为药物用量150％以上。溶剂为丙酮或乙醇。必要时可添加穿透促进剂及其它辅料1％以下。
本发明的吡罗昔康外用制剂皮肤穿透性试验结果如下本发明的吡罗昔康贴剂具有透过皮肤的药量大，局部应用效果不但超过口服该药后局部组织的浓度，而且药效可以保持很长时间，至少长达两天之久。
实验选择在大鼠的肩关节到肘关节处的部位贴敷吡罗昔康贴剂。另口服相同剂量的大鼠作对照，观察不同时间表皮、皮下肌肉及关节部位以及全身血浆中吡罗昔康的药量。
表1是口服和局部给药后，各种局部组织和血浆中的药物浓度数据表2是口服和局部给药相同剂量后的药物动力学参数表1大鼠局部给药及口服相同剂量的吡罗昔康后组织和血浆中药物浓度2 4 8 122448局部 35.72 68.99 45.91 48.70 30.59 32.86皮肤口服 5.39 6.03 4.22 4.71 2.66 1.62局部 2.77 3.52 5.78 4.53 2.28 2.76肌肉口服 2.96 4.61 1.92 2.33 1.14 0.4局部 0.11 1.58 1.02 1.03 0.90 0.91关节口服 0.32 1.18 0.85 0.87 0.26 0.15局部 0.51 1.25 2.12 1.46 1.28 1.46血浆口服 48.31 71.61 18.91 21.98 4.47 1.67表2大鼠局部给药贴剂及口服相同剂量的吡罗昔康后的药动学参数Cmax(μg/ml)AUC(μg/ml·h)Tmax(h)局部 口服 局部 口服 局部 口服皮肤68.98±24.72 6.03±2.781796.5 151.94 2肌肉5.78±3.40 4.61±1.90149.62 71.5 8 4关节1.58±0.43 1.18±0.9544.52 21.0 4 4血浆2.12±0.38 71.60±31.08 65.50 663.38 4
由表1可知口服给药后药物在血液中第4h达到峰值Cmax＝71.60±31.1μg/ml，然后随着时间而下降。局部给药后，药物在血液中第8h达到峰值Cmax＝2.12±0.38μg/ml，远远低于口服给药后的Cmax，且达到峰值后，缓慢而平稳的下降。口服给药的AUCplasma和局部给药的AUCplasma分别为663.3μg/ml·h和65.5μg/ml·h。口服给药的AUCplasma是局部给药的AUCplasma的10倍，与文献报道相似。同时也说明了局部给药能够避免口服给药的高血药浓度，从而减轻了高血药浓度所产生的副作用。
本发明的另一目的是提供了上述吡罗昔康外用制剂的制备方法，该方法为按配方要求先将吡罗昔康与有机溶剂或水溶性粘性基质混合，加入适量的增塑剂，然后加热搅拌，形成透明的溶液，放冷至室温，涂布在基材或防粘层上，于低于80℃温度下干燥，除去有机溶剂，然后覆盖上相应的材料，形成成层的卷筒，切断成成品，达到每平方厘米含吡罗昔康1-5毫克。
本发明的贴剂为透明的淡黄色粘性压敏胶贴剂，含有高浓度(达22％)的吡罗昔康，为分子分散水性压敏胶或粘胶剂中的膜，其中压敏胶或粘性胶为含药贮库，形成以防粘层、药库及压敏胶层和背衬基材构成的外用制剂贴剂、巴布剂或膜剂，其每平方厘米含吡罗昔康1-5毫克。
吡罗昔康是一种具有烯醇型结构的高效非甾体抗炎镇痛药，治疗类风湿效果尤佳，但是多数病人不能经受长期的口服治疗，每日剂量20mg的慢性关节炎病人，常有胃溃疡、胃出血、下肢水肿等副作用，为了解决这一矛盾1990年开始就有人注意到局部应用吡罗昔康的研究，并认为局部有效用量与口服剂量相等(见Reddy DN等发表在1991年《印度药学杂志》)，由于局部外用，药物的皮肤穿透性是最关键的问题。在本研究发表之前，虽然有一系列的文献发表，由于吡罗昔康从常用剂型如软膏、凝胶或搽剂中的释放量很少，很难取得期望的药效。
本发明的优点在于选择合适的胶粘剂组成物和热熔法，适当温度烘干并适当控制有机溶剂残余量下进行涂布，成品质量好，药物分布均匀，粘性合适，剥离性好，药物对人体和动物皮肤的穿透性符合药物治疗的要求，无刺激性或致敏性。制作工艺简易、方便。
吡罗昔康在水中的溶解度为11.62μg/ml(32℃)，在生理盐水中的溶解度为12.22μg/ml，在外用基质中的溶解度随所用辅料的性质不同而异。本发明采用特殊配方的组成物，配制成基本上属于分子分散的外用膜剂、巴布剂和贴剂。
药物分子分散型贴剂的制备主要应用有以下三种方法(1)水性分散体法，此种方法以水或水醇作为溶媒使基质水化，避免了有机溶剂的使用，有利于环保；但是由于许多适于透皮给药的药物不溶于水，所以限制了此法的应用。(2)有机溶剂分散法，虽然存在有机溶剂的使用的危险和不利于环保，但因为大多数有机合成材料作为基质溶解操作简便，易于实验室和工业生产，且可以通过减压回流和其他工艺来回收或减少有机溶剂的用量，成为最常用的制备贴剂的方法，本实验采用此种方法。(3)加热混合工艺法，在40～100℃将药物和辅料(加有二氧化钛，立德粉和二氧化硅)一起混合后的铺胶的方法增塑剂用量大。
图1贴剂制备工艺的流程图具体实施方式
实施例1本发明以DSC(差示扫描量热法)和TG(热重分析)分析对药物和辅料之间的化学物理相互作用进行了考察，确定了以药用丙烯酸酯不同型号的聚合物为基质，有机溶剂挥发法制备贴剂方法的依据。
1.压敏胶的选择在透皮吸收给药系统的开发中需要多种材料来满足经皮给药的需要，其中药用丙烯酸树脂不同型号的产品是关键的材料。应用于透皮吸收给药系统的压敏胶材料有3类硅酮类、丙烯酸酯和丙烯酸钠类和聚异丁烯类。其中丙烯酸酯类和丙烯酸钠类是较理想的一类材料，其作为医用胶带已有30多年的历史。其本身对皮肤刺激较小，可以直接作为基质，不需加入抗氧剂，所以很少引起过敏。丙烯酸酯还具有良好的耐热性、耐光性，性质稳定，无色透明，无公害，皮肤应用后无残留物等特点。
2.贴剂的药物和辅料的配伍变化的热分析热分析是在温度程序控制下(指等温升温，等速降温或恒温)测量物质的物理和化学性质随温度变化的一类测定方法，自60年代以来，热分析技术逐渐推广到药剂学研究领域，作为热分析三大支柱的热重分析(TG)，差热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)等，可用于测试药物原辅料的某些物理化学性质，如相变温度，配合变化，稳定性等。其操作简便，试样用量少，不需特殊处理，热分析曲线易辨认。本次实验以DSC法和TG法对贴剂和药物和辅料之间的物理化学性质进行了考察。
实验方法及结果实验条件N2，升温速度10℃/min，扫描范围，根据不同试样，在20～500℃不等范围，实验安排如表
结果显示1.原药Piroxicam DSC吸热峰峰形尖锐，其起始外延温度为199.95℃；TG测定表明峰温以下无失重。表明药物比较稳定。
2.丙烯酸酯DSC吸热峰平缓，无相变，峰以下过程TG无失重。表明辅料性质稳定。
3.原药与丙烯酸酯比例为20∶1时，原药峰尖锐的DSC相变峰仍然存在。相应的TG曲线无失重。
原药与丙烯酸酯胶粘剂比例为1∶5时，DSC原药峰消失，变矮而宽的钝峰，TG曲线相应温度无失重。表明原药和丙烯酸酯之间无化学变化。
4.原药、丙烯酸酯及增塑剂均匀共混时，DSC原药峰消失。说明药物是以分子态或无定形态存在于骨架材料中。
药物与丙烯酸酯胶粘剂及TEC之间无配伍禁忌。当制成贴剂时，药物是以分子状态或无定形态存在于骨架材料中的。
贴剂的制备工艺二层的TDS贴剂由于其结构简单，制备工艺可行性好，所以比较常见，如图1所示。本发明应用此类型的贴剂、巴布剂、膜剂。
实施例2以聚乙烯醇04-88为基质，加入甘油或PEG为增塑剂，加水成均匀凝胶液，用PEG和PH7.4的磷酸盐缓冲液溶解吡罗昔康，使凝胶剂与其混合均匀，俟气泡逸出，在玻璃板上涂布成薄膜，阴干，使每cm2含药量为2～5mg。
实施例3以丙烯酸钠为基质的巴布剂的制法取吡罗昔康10％，丙烯酸钠10％以下，在通常的交联剂(为Al2O3)及有机酸存在情况下，以丙二醇，蒸馏水适量混合均匀，实验中必须保证均匀，特别是吡罗昔康的均匀分布的混合，然后涂布于基材中，根据涂膜厚度，调节每cm2含药量2～5mg。
实施例4以丙烯酸树脂为基质的贴膜的制法取吡罗昔康8％～10％，丙烯酸树脂中含丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸异辛酯和醋酸乙烯等共聚共混的胶粘剂中，加入分散在丙酮或醋酸乙酯中的吡罗昔康，在温热条件下加入上述丙烯酸树脂中，使成均匀的溶液，均匀涂布在基材或防粘层上，在80℃以下烘干，使每cm2含药量达2～5mg。
实施例5以渗透性丙烯酸树脂为基质，加入增塑剂癸二酸二丁酯量为树脂量的40～60％，以丙酮或乙醇为溶剂，加入吡罗昔康细粉8％～25％，微热搅拌使溶或澄明溶液，涂布在防粘层上，在60℃时烘干，使每cm2含药量为2～5mg。
实施例6以丙烯酸树脂，加入增塑剂，柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯为树脂量的35～55％，以乙醇为溶剂，加入吡罗昔康细粉8％～25％，微热搅拌使溶成澄明溶液，涂布在防粘层上，在50℃下烘干，使每cm2含药量为2～5mg。
实施例7以丙烯酸树脂为基质，加入增塑剂柠檬酸三乙酯为树脂量的40～60％，以丙酮或乙醇为溶剂，另加入吡罗昔康细粉8％～25％，使成澄明溶液，涂布在防粘层上，在50℃下烘干使每cm2含药量为2～5mg。
权利要求
1.一种吡罗昔康外用制剂，其特征在于该制剂包括下列重量百分含量的成分吡罗昔康 8.1％-32.6％胶粘剂基质17.3％-68.5％增塑剂13.5％-53.4％有机溶剂适量 加至100％
2.一种如权利要求1所述的吡罗昔康外用制剂的制备方法，其特征在于该方法为按配方要求先将吡罗昔康与有机溶剂或水溶性粘性基质混合，加入适量的增塑剂，然后加热搅拌，形成透明的溶液，放冷至室温，涂布在基材或防粘层上，于低于80℃温度下干燥，除去有机溶剂，然后覆盖上相应的材料，形成成层的卷筒，切断成成品，达到每平方厘米含吡罗昔康1-5毫克。
3.根据权利要求1或2所述的吡罗昔康外用制剂，其特征在于其中所述的胶粘剂基质为丙烯酸树脂IV号，丙烯酸树脂RL、丙烯酸树脂RS或聚丙烯酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的吡罗昔康外用制剂，其特征在于其中所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、低分子量的聚乙二醇、丙二醇或丙三醇。
5.根据权利要求1所述的一种吡罗昔康外用制剂，其特征在于该外用制剂包括贴剂、膜剂或巴布剂。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域。本发明提供了一种高热力学性能的吡罗昔康外用制剂，该制剂的药物分布均匀，粘性合适，剥离性好，药物对人体和动物皮肤的穿透性符合药物治疗要求，无刺激性或致敏性。本发明提供了制备方法，工艺简便，宜于规模型工业化生产。
文档编号A61P19/00GK1548045SQ03117098
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月23日 优先权日2003年5月23日
发明者严益民, 屠永锐, 李晓强, 郑俊民, 李英剑 申请人:常州市第四制药厂有限公司