专利名称：含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂的制备工艺及配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂的制备工艺及配方。
本发明涉及一种改善老年性痴呆、脑梗塞、脑外伤等各种原因引起的意识障碍及记忆减退等的复方制剂。它包括注射用冻干粉针、注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂，给药途径为静脉给药、口服和灌注等。
背景技术：
国外流行病学调查表明，65岁以上人群中痴呆患病率为5％～7％。目前我国60岁以上人口已占总人口的10％，人口预期寿命高达70岁，因而，随着人类寿命的延长，如何有效治疗中老年人认知功能障碍是一项有意义的研究工作。阿尔采默氏症(Alzheimer’s Disease，AD)是由德国巴伐利亚精神医生和神经解剖学家Alois Alzheimer于1907年发现的。AD是一种原发性退行性痴呆，表现为人脑皮层获得性高级功能的全面障碍，包括记忆、语言、感觉和运动等功能的进行性损害并伴有人格、性格和情感控制等方面的异常，但意识清楚。学习记忆主要与脑内胆碱能神经功能有关，脑内胆碱能突触是记忆的位点。基于以上认识，长期以来痴呆与中老年人认知功能降低多采用促智药如脑复康，或提高脑内乙酰胆碱的药物如安理申、他克林等进行治疗。正如人们所知，学习和记忆是一个复杂的过程，它受多因素影响，因此，认知功能的减退及老年痴呆的治疗也应从多方面进行考虑，目前还未发现有一单方药能在多个环节上改善脑功能。单纯用传统的乙酰胆碱脂酶抑制剂治疗AD有一定局限性，同时伴随各种不良反应和药物耐受问题。在20世纪90年代初期开始专家学者们建议应用多因素策略治疗中老年记忆衰退，即用几种药物加强它们的治疗力度，保护患者避免其他老年人痴呆的继发损伤。欧洲生物医学研究中心的Ramon Cacabelos等报道了在AD、血管性痴呆和混合性痴呆患者中联合应用复合维生素B(维生素B、anapsos、脑复康)治疗2年以上的疗效，减轻了患者平均认知下降程度。早在1984年，国外学者已开始考察脑复康与乙酰胆碱前体胆碱伍用对动物学习记忆的影响，结果表明胆碱50mg/kg与脑复康50mg/kg伍用与单独使用脑复康2000mg/kg作用相同。国内学者考察结果也表明，脑复康与胆碱伍用可显著改善AD患者的记忆功能，并对中老年记忆功能减退有一定改善作用。
脑复康(piracetam)，化学名为乙-吡咯烷酮乙酰胺，是γ-氨基丁酸脱掉一个水分子形成的环状化合物。该药是由比利时UCB研究所于1963年首先合成的，药理研究表明它直接作用于端脑，促进大脑半球经由胼体的信息传递过程，促进大脑蛋白质的合成，增加腺苷激酶活性，对人和动物的学习记忆有改善作用。研究表明，脑复康具有抗大脑皮质缺氧，增加脑血流量，促进能量转换和脑蛋白质合成等功效，此外，它还能增加脑细胞的能量储备和脑细胞活性，影响脑内乙酰胆碱含量及脑内M-胆碱受体的密度，从而改善学习记忆。临床上被用来治疗各种理化因素所致的脑损伤，脑缺氧，弱智儿童，老年痴呆等先天或后天慢性脑功能不金。具报道，给AD病人服用高剂量脑复康后与安慰剂组比较，病人识别能力的退化过程明显延缓。
氯酯醒(meclofenoxate)为中枢神经兴奋药，是法国国家科学研究中心Thuillier教授于1957年人工合成的。其化学结构式为
从化学结构来说，氯酯醒由两部分组成对氯苯氧乙酸和二甲氨基乙醇。有学者认为二甲氨基乙醇酸进入体内后可作为胆碱(三甲氨基乙醇)和乙酰胆碱的合成原料。对氯苯氧乙酸的结构则类似一些人工合成的植物生长素，许多抗衰老药都含有类似的结构。氯酯醒对记忆衰退和抗衰老的治疗干预是多因素的。据报道，该药可清除细胞中的脂褐素和自由基，调节细胞能量代谢，抑制机体中的一些氧化酶，保护细胞膜，在细胞培养实验中它可增加人类胚胎肺的成纤细胞分裂能力及寿命，还可增加受试动物中枢神经系统内胆碱水平，提高学习记忆功能，并对脑缺血缺氧有保护作用。
鉴于上面曾叙述过有关脑复康与胆碱在改善认知障碍方面的作用，中国杭州赛诺民生制药有限公司已研制成复方脑复康胶囊(商品名杰思林)，其主要成分有脑复康、重酒石酸胆碱，主要用以改善中老年单纯性记忆减退。但胆碱不但易潮解而且毒性大，因此该复方仍不尽人意。通过对本复方的考察发现，与单纯使用脑复康比较，脑复康与氯酯醒合用显著减少了脑复康的用量；与杰思林比较，用氯酯醒代替胆碱改善了药物的稳定性，同时还保证了药物的低毒性。通过对本复方药效的考察发现，复方脑复康不但可增加脑内乙酰胆碱前体胆碱的含量，还有氯酯醒延缓衰老的作用。目前国内外尚未发现有药物能在如此多个环节上改善脑功能，延缓衰老且毒性较低。本复方制剂确实在这个领域填补国内外空白，它的开发必将产生极大的社会效益和经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂的制备工艺及配方。由药用辅料及甲氯芬酯和脑复康按一定配比制成的注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂，具有抗老年痴呆的作用。并提供一种注射用冻干粉针、注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂的制备方法。其特征在于以上药理成分可制成注射用冻干粉针、注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂，给药途径为静脉给药、口服和灌注等。每一个剂量含有脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，其他为药用辅料。上述复方制剂可制成注射用冻干粉针，其组成为脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，药用辅料右旋糖酐适量。上述复方制剂还可制成注射用粉针，其组成为脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg。上述复方制剂还可制成片剂，其组成为脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，药用辅料微晶纤维素适量。上述复方制剂还可制成胶囊剂，其组成为脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂适量。上述复方制剂还可制成颗粒剂，其组成为脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂适量。
本发明的优点是与单纯使用脑复康比较，在改善认知障碍方面的作用，脑复康与氯酯醒合用显著减少了脑复康的用量；与杰思林比较，用氯酯醒代替胆碱改善了药物的稳定性，同时还保证了药物的低毒性。通过对本复方药效的考察发现，复方脑复康不但可增加脑内乙酰胆碱前体胆碱的含量，还有氯酯醒延缓衰老的作用。目前国内外尚未发现有药物能在如此多个环节上改善脑功能，延缓衰老且毒性较低。本复方制剂确实在这个领域填补国内外空白，它的开发必将产生极大的社会效益和经济意义。
具体实施例方式实施例1(注射用冻干粉针)；在无菌操作室内称取处方量的脑复康、甲氯芬酯，至于适当的无菌容器内加入无菌50ml 0.01mol/LHCI溶液，在20℃使溶解制成澄明溶液，调节pH值为2左右；另取处方量的右旋糖苷加无菌注射用水20ml，加热使溶解，再加1％的活性炭，加热煮沸，趁热过滤，滤过脱碳，测定pH值。加入已配好的药液，搅拌均匀，加注射用水至100ml，调节pH值为2左右，用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装于10ml的西林瓶中，低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封即可。
实施例2(注射用粉针)在无菌操作室内称取处方量的脑复康、甲氯芬酯，充分混合均匀，无菌操作分装于10ml的西林瓶中，封口，压铝盖即可。
实施例3(片剂)甲氯芬酯和脑复康的复方制剂片剂的制备工艺，其特征在于称取处方量的脑复康、甲氯芬酯与适量微晶纤维素混合均匀，干法制粒后压片，即得。
实施例4(胶囊剂)取处方量的脑复康、甲氯芬酯与适量微晶纤维素混合均匀，以羟丙甲纤维素为粘合剂湿法制粒，将颗粒30℃烘干，以聚丙烯酸树脂为包衣材料用流化床包衣，将制得的颗粒灌装于胶囊中，即得。
实施例5(颗粒剂)取处方量的脑复康、甲氯芬酯与适量微晶纤维素混合均匀，以羟丙甲纤维素为粘合剂湿法制粒，将颗粒30℃烘干，以聚丙烯酸树脂为包衣材料用流化床包衣，即得。
权利要求
1.一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂的制备工艺及配方，它包括脑复康、甲氯芬酯和药用辅料，其特征在于以上药理成分制备的注射用冻干粉针、注射用无菌分装粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂，给药途径为静脉给药、口服和灌注等。
2.根据权利要求书1所述的一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂，其特征在于每一个剂量含有脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，其他为药用辅料。
3.一种如权利要求书1所述的一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂注射用冻干粉针的制备工艺，其特征在于在无菌操作室内称取处方量的脑复康、甲氯芬酯，至于适当的无菌容器内加入无菌50ml 0.01mol/LHCl溶液，在20℃使溶解制成澄明溶液，调节pH值为2左右；另取处方量的右旋糖苷加无菌注射用水20ml，加热使溶解，再加1％的活性炭，加热煮沸，趁热过滤，滤过脱碳，测定pH值。加入已配好的药液，搅拌均匀，加注射用水至100ml，调节pH值为2左右，用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装于10ml的西林瓶中，低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封即可。
4.一种如权利要求书1所述的一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂注射用粉针的制备工艺，其特征在于在无菌操作室内称取处方量的脑复康、甲氯芬酯，充分混合均匀，无菌操作分装于10ml的西林瓶中，封口，压铝盖即可。
5.一种如权利要求书1所述的一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂片剂的制备工艺，其特征在于；称取处方量的脑复康、甲氯芬酯与适量微晶纤维素混合均匀，干法制粒后压片，即得。
6.一种如权利要求书1所述的一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂胶囊剂的制备工艺，其特征在于取处方量的脑复康、甲氯芬酯与适量微晶纤维素混合均匀，以羟丙甲纤维素为粘合剂湿法制粒，将颗粒30℃烘干，以聚丙烯酸树脂为包衣材料用流化床包衣，将制得的颗粒灌装于胶囊中，即得。
7.一种如权利要求书1所述的一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂颗粒剂的制备工艺，其特征在于取处方量的脑复康、甲氯芬酯与适量微晶纤维素混合均匀，以羟丙甲纤维素为粘合剂湿法制粒，将颗粒30℃烘干，以聚丙烯酸树脂为包衣材料用流化床包衣，即得。
全文摘要
本发明是一种含有甲氯芬酯和脑复康的复方制剂的制备工艺及配方。它具有改善老年性痴呆患者、脑梗塞、脑外伤等各种原因引起的意识障碍及记忆减退等作用，其作用机制明确。它包括脑复康和甲氯芬酯及药用辅料，以上成分制成注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂，给药途径为静脉给药、口服和灌注等。每一个剂量含有脑复康100～3000mg，甲氯芬酯10～200mg，其他为药用辅料。
文档编号A61K31/4015GK1548042SQ0313107
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月15日 优先权日2003年5月15日
发明者单爱莲, 唐星 申请人:北京八木医药技术发展有限公司