专利名称：炙甘草颗粒剂的制作方法
〔技术领域〕本发明涉及一种具有益气滋阴，通阴复脉功效，用于治疗气虚血少，心动悸，脉代结的药物及其制备方法，属中药领域。
〔背景技术〕气虚血少，心动悸，脉代结等疾病是常见病、多发病，以心律失常的形式为突出表现。现代化学药物中治疗心律失常的药物药效点集中，副作用也较明显，还没有一种安全、高效的治疗该疾病的长期用药。而中药以多活性成分、多靶点药效为特色，治疗与调理病态生理功能，且可供长期服用。发扬中医药传统优势，开发出制剂稳定、用药安全、剂量准确、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。
中药“炙甘草合剂”是一种用于治疗气虚血少，心动悸，脉代结的中药成药制剂，由主原料药甘草、生姜、人参、地黄、桂枝、阿胶、麦冬、黑芝麻、大枣等制成，具有益气滋阴，通阴复脉作用。但是目前该制剂为液体合剂，剂型落后，药物稳定性差；该制剂含有防腐剂，据文献报道，长期服用含有防腐剂苯甲酸的食品及药物存在潜在的肝毒性，严重的会造成肝功能损伤，特别是对于肝脏疾病患者，更会加重肝功能的损伤，因此“炙甘草合剂”中含有防腐剂苯甲酸，肝功能异常者，不宜服用。
此外，合剂每次服药量由病人自己量取，剂量不准确，影响制剂的疗效。
〔发明内容〕本发明提供一种中药“炙甘草颗粒”，以克服液体制剂含防腐剂对人体的不良影响，并达到服用方便，取量准确的目的；本发明提高了药物的稳定性。本发明另一个目的是提供该“炙甘草颗粒”制剂的制备方法。
本发明“炙甘草颗粒”剂由118重量份甘草(蜜炙)、88.5重量份生姜、59重量份人参、259重量份地黄、88.5重量份桂枝、59重量份阿胶、88.5重量份麦冬、88.5重量份黑芝麻、118重量份大枣为原料药制成，药剂还含有成型剂50-150重量份，该成型剂为聚乳糖和糊精中的至少一种。
本发明“炙甘草颗粒”的制备方法按如下步骤以上九味，黑芝麻压取脂肪油；药渣与和生姜、人参、地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版附录17页)，用70％乙醇作溶剂进行渗漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸馏提取挥发油；除去阿胶外，药渣与其余甘草等三味加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液加入阿胶使溶化，浓缩至适量，与漉液合并，静置，滤过，再浓缩至相对密度达1.06～1.13〔50℃〕，加成型剂50-150重量份，该成型剂为聚乳糖和糊精中的至少一种，滤过，喷雾干燥，热空气进风温度160-200℃，出风温度70-100℃，得喷干粉。脂肪油用适量低聚乳糖吸附，与喷干粉进行充分混匀，物料在≤60℃温度下干法压片、制粒，再将上述挥发油用乙醇溶解喷入，整粒，得颗粒，分装，每袋4-6g，即得。
本发明将炙甘草合剂改为颗粒剂(固体制剂)，药物稳定性好，易贮藏。颗粒药物分装误差很小，且便于包装；可按每次服用量分装成袋，每次1袋，服用方便、剂量准确，该制剂不含防腐剂，服用安全无副作用。
本发明“炙甘草颗粒”剂是由喷雾干燥、干式制粒的新技术制备而成。喷雾干燥技术是通过雾化器将药液喷成雾滴，分散在热气流中，使水分瞬间蒸发干燥，而形成疏松粉状颗粒，甘草苷等有效成分不被破坏而完全保留，克服了目前合剂呈水溶液状态，有效成分易降解而不稳定的弊端。干式制粒方法是将药物直接干燥状态下机械压制成片条，再破碎成颗粒而成，制粒过程常温操作，使甘草苷等有效成分不变。上述方法操作过程简单，便于连续性GMP条件下大型生产。
本发明增加了君药甘草中抗心律失常有效成分黄酮类化合物甘草苷的含量测定。制剂增加质控方法，提高了药物的质量控制，保证了制剂均一性及有效性。
〔具体实施方式
〕实施例一 炙甘草颗粒剂的制备(一)称取原料甘草(蜜炙)118g、生姜88.5g、人参59g、地黄259g、桂枝88.5g、阿胶59g、麦冬88.5g、黑芝麻88.5g、大枣118g。
以上九味，黑芝麻压取脂肪油；药渣与和生姜、人参、地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版附录17页)，用70％乙醇作溶剂进行渗漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸馏提取挥发油；除去阿胶外，药渣与其余甘草等三味加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液加入阿胶使溶化，浓缩至适量，与漉液合并，静置，滤过，再浓缩至相对密度达1.09，加低聚乳糖95g，滤过，喷雾干燥；脂肪油用适量低聚乳糖吸附，与喷干粉进行充分混匀，干法制粒，得颗粒。上述挥发油用适量乙醇溶解后喷入颗粒，整粒，得颗粒250g，分装，每袋5g，即得。
实施例二 炙甘草颗粒剂的制备(二)制备过程同实施例一，不同的是加入成型剂糊精95g，干式制粒，整粒，得颗粒250g，分装，每袋5g，即得。
实施例三 浓缩液相对密度对喷雾干燥工艺的影响药液的喷雾干燥效率与药液的浓度相关，根据下表，以浓缩液的相对密度1.06～1.13(50℃)作为浓缩终点。
表1浓缩液相对密度对喷雾干燥工艺的影响浓缩液的相对密度 对喷雾干燥工艺的影响＜1.06 喷雾干燥颗粒太细，得率低，能耗高1.06～1.13 正常喷雾干燥，颗粒均匀＞1.13 药液粘稠，干燥时间长，颗粒较粗、水分含量高实施例四 进、出风温度对喷雾干燥粉的影响喷雾干燥条件对成分的保留及颗粒成型极为重要。为利于有效成分的保留和颗粒成型，对进风温度、出风温度进行比较如表2。
表2进、出风温度对喷雾干燥粉的影响进风温度(℃) 出风温度(℃) 甘草苷保留率(％) 含水量(％) 对制粒的影响200 90 95.3 3.6稍差180 80 98.6 4.1非常好170 80 99.1 5.8较好制粒试验结果表明，本制剂半成品细粉粒的含水量在4.0～6.0％时，可以直接干式制得粒度、硬度适宜的颗粒；含水量高于8.0％时，颗粒流动性较差，制粒后水分难以控制在5％以内；含水量小于4.0％时，颗粒的细粉稍多，产率会下降。因此应控制喷雾干燥的进风温度为160-200℃，出风温度70-100℃。
实施例五 炙甘草合剂与炙甘草颗粒剂的稳定性研究对“炙甘草合剂”及“炙甘草颗粒剂”进行了稳定性对比试验，采用室温留样试验，以卫生学检验及甘草苷含量为指标，实验结果如表3。
表3“炙甘草合剂”与“炙甘草颗粒”的稳定性对比试验
实施例六 炙甘草颗粒剂按下列方法质量控制鉴别(1)取本品4g，加水40ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次30ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加甲醇30ml，置水浴上加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯—甲醇—冰醋酸—水(22∶2∶0.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，在105℃烘约5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取本品5g，研成粉末，加甲醇30ml，置水浴上加热回流1小时，放冷，滤过，滤液回收甲醇至5ml，作为供试品溶液。另取本品粉末2g，加甲醇20ml，置水浴上加热回流1小时，放冷，滤过，滤液回收甲醇至5ml，作为供试品溶液。再取梓醇对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿—甲醇—水(70∶30∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品5g，研细，加水30ml，加热使溶解，放冷，加水饱和的正丁醇萃取3次，每次30ml，合并正丁醇液，加氨试液3倍量，摇匀，放置分层，取上层液蒸干，置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参对照药材1g，加甲醇30ml，置水浴上回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，滤过，滤液同法制成对照药材溶液。再取人参皂甙Rb1、Re及Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液10μl与对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷—醋酸乙酯—甲醇—水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定照高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，15-30∶85-70甲醇-酸水为流动相；检测波长为218-320nm。理论板数按甘草苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取于60℃干燥至恒重的甘草苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品5g，研细，置50ml量瓶中，加甲醇适量超声处理30分钟，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，膜滤，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。本品每袋含甘草以甘草苷计，不得少于9mg。
权利要求
1.中药炙甘草颗粒剂，由118重量份甘草(蜜炙)、88.5重量份生姜、59重量份人参、259重量份地黄、88.5重量份桂枝、59重量份阿胶、88.5重量份麦冬、88.5重量份黑芝麻、118重量份大枣为原料药制成，其特征是该制成的药剂还含有成型剂50-150重量份，该成型剂为聚乳糖和糊精中的至少一种。
2.权利要求1的中药炙甘草颗粒剂的制备方法，按具体步骤如下a、称取甘草(蜜炙)、生姜、人参、地黄、桂枝、阿胶、麦冬、黑芝麻、大枣，备用。b、以上九味，黑芝麻压取脂肪油；药渣与和生姜、人参、地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版附录17页)，用70％乙醇作溶剂进行渗漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸馏提取挥发油；除去阿胶外，药渣与其余甘草等三味加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液加入阿胶使溶化，浓缩至适量，与漉液合并，静置，滤过，浓缩；其特征是加入成型剂聚乳糖和糊精中的至少一种，总量为50-150重量份；滤过，喷雾干燥，干式制粒，整粒即得产品；所说的浓缩药液的相对密度为1.06～1.13(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为170-180℃、出风温度为70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下。
全文摘要
本发明涉及一种主要用于治疗气虚血少、心动悸、脉代结的中药炙甘草颗粒剂，具有益气滋阴，通阴复脉作用，由甘草等9味中药为原料药制成，还含有辅料成型剂50－150重量份，该成型剂为聚乳糖和糊精中的至少一种。制备工艺中采用喷雾干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于连续性GMP条件下大型生产。本药不含防腐剂，服用安全无副作用，药物稳定性好，具有服用方便、剂量准确的优点。
文档编号A61P9/06GK1457857SQ0313152
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月20日 优先权日2003年5月20日
发明者濮桂宝 申请人:濮桂宝