专利名称：一种用于治疗急性呼吸窘迫综合征的药剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药剂盒，特别涉及一种用于治疗急性呼吸窘迫综合征的药剂盒。
本发明所述的用于治疗急性呼吸窘迫综合征药剂盒，是由单位剂量的清开灵制剂和单位剂量的血塞通制剂组成。
所述单位剂量还可以是指成人每次常规应用量或儿童每次常规应用量；所述清开灵制剂、血塞通制剂，两者可以剂型相同也可不同；所述制剂包括注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、咀嚼剂、气雾剂、软胶囊、栓剂、滴丸等临床应用剂型。
本发明药剂盒中的制剂优选注射剂，单位剂量是清开灵注射液10-20ml，血塞通注射液200-400mg。清开灵注射液与血塞通注射液的低剂量用于儿童发生呼吸窘迫综合征的状态，高剂量用于成人发生急性呼吸窘迫综合征的状态。
本发明方便使用，对抗炎症渗出与改善肺脏微循环有很好的效果，能改善低血氧分压状态的同时，显著降低了肺含水量。
以下实验例进一步说明本发明。实验例本发明的内容与要点是针对肺泡渗出、肺间质损害肺微循环障碍两个导致ARDS的重要环节，实验结果表明本发明药剂盒清开灵注射液清热解毒与血塞通注射液活血化瘀联合应用，在改善模型兔低血氧分压状态的同时，显著降低了肺含水量。
本发明实验是利用油酸所致家兔ARDS模型的肺毛细血管损伤肺微循环障碍、血管内皮细胞及肺泡上皮损伤通透性增加，导致间质水肿、出血等病理改变及肺泡表面活性物质的破坏，模拟非典型肺炎的病理形态及病理生理的改变。
其具体方法是健康日本大耳白家兔，体重2kg左右。设正常组、模型组、阳性对照药(地塞米松磷酸钠注射液)组、各试验药大、小剂量组(小剂量组给以临床等效量，大剂量组给以临床等效量的2倍)，每组8只，雌雄各半。其中A.正常对照组给生理盐水10ml。
B.模型组给生理盐水10ml。
C.阳性对照药(地塞米松磷酸钠注射液)组给药量为0.5ml/kg体重，生理盐水补足至10ml。
D.清开灵+血塞通注射液小剂量组(简称清血小)给药量为清开灵2.5ml/kg体重，血塞通0.5ml/Kg体重，生理盐水补足至10ml合推。
E.清开灵+血塞通注射液大剂量组(简称清血大)给药量为清开灵5ml/kg体重，血塞通1ml/Kg体重合推。
F.灯盏细辛注射液小剂量组(简称灯细小)给药量为2.5ml/kg体重，生理盐水补足至10ml。
G.灯盏细辛注射液大剂量组(简称灯细大)给药量为5ml/kg体重。
H.清开灵注射液小剂量组(简称清开灵小)给药量为2.5ml/kg体重，生理盐水补足至10ml。
I.清开灵注射液大剂量组(简称清开灵大)给药量为5ml/kg体重。
家兔称重后，自耳缘静脉注射25％乌拉坦溶液按5ml/kg体重进行麻醉，仰卧位固定于家兔实验台上，分离一侧股动脉并穿线以备取血。自耳缘静脉注射油酸，剂量为0.08ml/kg，造成急性呼吸窘迫综合征模型。造模后10分钟，耳缘静脉注射药物(模型组以10ml生理盐水代替)，推注速度为1ml/min。分别于造模前及造模后60、120、180分钟时自股动脉取血1ml，密闭冷藏并立即送检作血气分析。造模后180分钟，颈总动脉放血致死，开胸取下肺脏，观察肺脏外观形态并照相。称取左肺湿重，并于烤箱60℃烘烤48小时恒重后，称取干重，计算肺含水量。取右肺入10％中性福尔马林固定液固定，按常规作病理切片镜检。数据分析采用组间或自身前后比较的t检验。
结果显示一、血氧分压(PaO2)的变化(一)组内比较(见表1)表1PaO2的变化 (单位mmHg)组别动物数 造模前 造模60min造模120min 造模180min正常对照885.143±7.98486.800±5.60584.713±8.00689.250±5.540模型790.471±4.35464.343±10.881** 69.229±15.182** 76.250±12.183**阳性对照779.814±5.29467.686±11.100* 68.514±10.219* 73.543±7.109*清血大 787.557±5.25572.671±13.020** 76.657±14.762* 83.767±9.901清血小 786.817±5.53580.017±6.111* 85.067±6.93687.183±7.870灯细大 875.650±15.054 78.675±8.06568.625±10.146# 75.250±9.665灯细小 887.363±14.631 71.225±17.414* 69.538±15.793* 78.163±12.454清开灵大879.157±5.69970.700±10.352* 72.629±12.964 77.300±11.894清开灵小679.483±5.15373.633±9.92776.833±7.58380.333±9.147与造模前比较*p＜0.05，**p＜0.01；与造模60min比较#p＜0.05，##p＜0.01结果显示正常动物4次血气分析氧分压没有显著差异。造模后1h、2h和3h血氧分压显著低于造模前(p＜0.01)。灯盏细辛大剂量组和清开灵注射液小剂量组在造模后1、2、3h皆能改善拟ARDS的低血氧分压状态。清开灵注射液+血塞通注射液小剂量组、清开灵注射液大剂量组在造模后2h能够改善拟ARDS的低血氧分压状态，至造模后3小时作用显著。清开灵注射液+血塞通注射液大剂量组、灯盏细辛小剂量组在造模后3h有提高血氧分压的作用。阳性对照药无明显作用。
(二)组间比较首先进行4个时段正常组氧分压统计分析，发现4个时段正常组氧分压数值间无差异，说明可以进行模型组、各给药组“造模后与造模前氧分压差值”与正常组“造模后与造模前氧分压差值”的比较。(见表2)表2造模后各时间点与造模前血氧分压之差值的变化(单位mmHg)组别 动物数 造模60min 造模120min 造模180min正常组81.843±7.476 -0.171±9.679 4.829±10.169模型组7-26.129±12.886** -21.243±16.084** -14.500±12.168**阳性对照 7-12.129±8.840**# -11.300±8.033*-6.271±6.219*清血大7-14.886±12.693** -10.900±14.309-3.600±8.822#清血小7-6.800±5.916*## -1.750±6.321##0.367±6.047#灯细大83.025±17.845##-7.025±10.629#-0.400±8.944#灯细小8-16.138±17.299* -17.825±15.984* -9.200±17.773*清开灵大 8-7.971±13.023#-5.083±16.107#-0.414±13.934#清开灵小 6-5.850±12.286## -2.650±10.369#0.850±11.907#与正常组比较*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较#p＜0.05，##p＜0.01结果显示，造模后动物的血氧分压显著下降，从60分钟至180分钟血氧分压的下降值与正常组比较均具有极显著的统计学差异，P＜0.01。清开灵注射液两个剂量、灯盏细辛注射液大剂量及清开灵注射液合用血塞通注射液小剂量对于肺损伤后血氧分压降低的阻抑作用，与模型组比较具有显著的组间差别，P＜0.05或P＜0.01。其变化的时间趋势与血氧分压变化具有一致性。
二、血氧饱和度的变化(见表3)
表3血氧饱和度的变化(单位％)组别 动物数造模前 造模60min造模120min 造模180min正常组 896.950±0.91896.538±0.77496.150±1.07696.725±0.373模型组 895.538±1.41189.625±5.676** 86.838±9.243** 90.671±5.744*阳性对照 895.500±1.11688.813±9.683* 87.300±14.776 87.263±13.430清血大 896.600±0.80294.475±2.976* 94.925±2.76396.363±1.355清血小 895.914±2.64595.863±0.86396.563±0.86896.838±0.907#灯细大 892.688±2.40290.571±5.13187.700±7.86188.114±7.734灯细小 893.425±3.76288.125±8.16688.175±6.809* 90.850±2.977清开灵大 893.871±1.95991.100±4.37391.900±5.97194.975±2.271#清开灵小 895.825±2.03795.088±3.01995.138±2.13694.775±2.224与造模前比较*p＜0.05，**p＜0.01；与造模60min比较#p＜0.05，##p＜0.01结果显示正常动物4次血气分析氧饱和度无显著差异。造模后1h、2h和3h氧饱和度显著低于造模前(p＜0.01)和(p＜0.05)。阳性对照药组造模后1h氧饱和度显著低于造模前(p＜0.05)，造模后2h、3h与造模前均无显著差异。清开灵+血塞通注射液组小剂量组造模后1h、2h、3h氧饱和度与造模前均无显著差异，造模后3h氧饱和度显著高于造模1h(p＜0.05)；大剂量组造模后1h氧饱和度显著低于造模前(p＜0.05)，造模后2h、3h与造模前无显著差异。灯盏细辛注射液组小剂量组造模后1h、3h氧饱和度与造模前均无显著差异，造模后2h低于造模前(p＜0.05)；大剂量组造模后1h、2h、3h氧饱和度与造模前均无显著差异。清开灵组小剂量组造模后1h、2h、3h氧饱和度与造模前均无显著差异；大剂量组造模后1h、2h、3h氧饱和度与造模前均无显著差异，造模后3h氧饱和度显著高于造模后1h(p＜0.05)。可见，血氧饱和度的变化与血氧分压变化具有近似的趋势。
三、肺含水量的变化(见表4)
表4肺含水量的变化(单位％)组别动物数 肺含水量正常组 880.263±1.159模型组 884.306±1.765##阳性对照783.271±1.213清血大 882.913±1.554清血小 882.188±1.256**灯细大 883.574±0.919灯细小 882.984±2.279清开灵大883.400±1.148清开灵小883.104±1.169与正常组比较##p＜0.01与模型组比较**p＜0.01结果显示，与正常组比较，模型组肺组织含水量显著增多(p＜0.01)。清开灵+血塞通注射液小剂量组的左肺含水量显著低于模型组(p＜0.01)。其余各组含水量与模型组比较均无显著意义的降低。
四、肺脏病理形态学观察正常兔肺组织肉眼观呈淡红色，表面光滑，质地柔软。造模后15分钟，双侧肺脏发生广泛的损害，呈点状出血；30分钟出血成片状，60分钟肺脏出血并发生肿胀，肺体积增大，气管内有粉红色泡沫样液体；120-180分钟肺组织呈暗褐色，显著肿胀，韧性增大，可见小灶性坏死。造模后180分钟病理镜检可见，肺泡壁血管损害，间质水肿，肺泡内有蛋白性渗出液及出血，部分肺泡呈代偿性扩张，部分肺泡萎陷显示局部不张。地塞米松注射液阳性对照组肺脏肉眼观及显微形态学特征与模型组无显著差别。
清开灵注射液与血塞通注射液合用组肉眼观肺组织鲜活，多数样本呈点状出血，肺肿胀致体积增大程度与模型组比较显著减轻，气管内粉红色泡沫样液体显著减少或无液体溢出。显微结构观察，肺泡腔呈轻度渗出，偶见出血，肺间质炎症与血管损伤轻微，与模型组比较肺泡结构破坏范围减少。
清开灵注射液组肉眼观肺组织以点、片状出血为主，肺肿胀致体积增大程度与模型组比较有所减轻，气管内粉红色泡沫样液体也显著减少。显微结构观察，可见灶状肺泡管和肺泡壁结构受损，间质轻度水肿，间见肺泡毛细血管淤血和血细胞嵌塞，肺泡结构点状破坏，散在肺泡内片状蛋白性液体和出血，与模型组比较肺泡结构破坏范围也有所减少，但次于与血塞通注射液合用组。
灯盏细辛注射液治疗组肺脏肉眼观呈鲜红和暗红色，呈点状或片状出血，可见散在小灶性坏死，肺叶肿胀显著；显微结构观察可见肺泡管和肺泡壁结构受损，间质水肿，偶见肺泡壁毛细血管淤血和血细胞嵌塞，结构破坏处肺泡内有蛋白性液体，少见出血。
综合以上结果得出以下结论1、清开灵注射液、灯盏细辛注射液显示能改善拟ARDS的低血氧分压状态，并显著提高血氧饱和度。
2、清开灵注射液与血塞通注射液合用，在显著改善拟ARDS的低血氧分压状态，提高血氧饱和度的同时，对肺含水量有显著降低作用，显示了其抗肺泡及间质渗出的良好作用。
3、上述药物应用的效应基础是减轻了肺泡与间质的病理损害，提高了肺脏的气体弥散交换能力，从而发挥抗ARDS的作用。
4、联合用药优势显著。肺损伤发生ARDS时，在实施可靠的现代医学抢救措施的情况下，抗炎症渗出与改善肺脏微循环联合用药是行之有效的办法。中药清开灵注射液清热解毒与血塞通注射液活血化瘀联合应用，在改善模型兔低血氧分压状态的同时，显著降低了肺含水量。这与其减轻肺泡腔的炎症渗出与出血，疏通肺间质血管、肺泡壁毛细血管的细胞嵌塞、淤血，减轻炎症反应等有关。
以下通过实施例来进一步说明本发明，应该指出的是，这些实施例仅用于说明的目的，不构成对本发明的范围的限制。本领域的技术人员清楚，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以做出一些变化和改良，这些均包括在本发明的范畴内。
图2、血氧饱和度的变化图3、肺含水量的变化实施例1清开灵注射液1000ml血塞通注射液(三七总皂苷20g)1000ml，制成50个药剂盒，每个药剂盒含清开灵注射液、血塞通注射液各一瓶。分别用200ml和250ml生理盐水注射液稀释后先后静脉滴注，每日1次。用于成人发生的急性呼吸窘迫综合征。实施例2清开灵注射液1000ml血塞通注射液(三七总皂苷20g)1000ml，制成100个药剂盒，每个药剂盒含清开灵注射液、血塞通注射液各一瓶。分别用100ml和250ml生理盐水注射液稀释后先后静脉滴注，每日1次。用于儿童发生的急性呼吸窘迫综合征。
权利要求
1.一种治疗急性呼吸窘迫综合征药剂盒，其特征在于该药剂盒是由单位剂量的清开灵制剂和单位剂量的血塞通制剂组成。
2.如权利要求1所述的药剂盒，其特征在于单位剂量可以是指成人每次常规应用量或儿童每次常规应用量。
3.如权利要求1或2所述的药剂盒，其特征在于所述清开灵制剂、血塞通制剂，两者可以剂型相同也可不同。
4.如权利要求3所述的药剂盒，其特征在于所述清开灵制剂和血塞通制剂的剂型是注射剂。
5.如权利要求4所述的药剂盒，其特征在于单位剂量是指清开灵注射液10-20ml，血塞通注射液200-400mg。
6.如权利要求1所述的药剂盒，其特征在于由清开灵制剂、血塞通制剂的处方组成所构成的新的复合制剂。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗急性呼吸窘迫综合征的药剂盒，是由单位剂量的清开灵制剂和单位剂量的血塞通制剂组成。本发明方便使用，对抗炎症渗出与改善肺脏微循环有很好的效果，在改善低血氧分压状态，提高血氧饱和度的同时，显著降低了肺含水量。
文档编号A61P31/14GK1475265SQ0314774
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月25日 优先权日2003年6月25日
发明者李澎涛, 潘彦舒, 贾旭, 席时芳, 胡京红 申请人:北京中医药大学