专利名称：结合有效成分的药物组合及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及两种有效成分所组成的药物组合物。本发明也涉及此药物组合物应用于配制一个结合药物，用于治疗、控制和预防II型糖尿病或其他涉及葡萄糖异常的疾病和症状，包括葡萄糖水平和葡萄糖代谢异常。
背景技术：
糖尿病的特点是血浆葡萄糖水平异常。目前美国有一千六百万糖尿病患者。其中90-95％是II型糖尿病患者。II型糖尿病以胰岛素抵抗性和相对胰岛素缺乏为特征。这是一个严重的健康问题。在美国，每年与糖尿病有关的医药保健开支达一亿美元。
目前治疗II型糖尿病的药物包括口服降糖药及胰岛素。口服降糖药有四大类，包括双胍类(biguanides)，如二甲双胍(metformin)，磺脲类(sulfonylureas)，如优降糖(giyburide)，thiazolidinediones以及葡萄糖昔酶抑制剂(alpha-glucosidaseinhibitors)。就目前血糖正常化对于预防糖尿病并发症的重要性的认识，单一药物应用降血糖的幅度往往是不足的。现已有结合应用不同类的降糖药物的趋势以达到更好地控制血糖。Glucovance(Bristol-Mysers Squibb)是其中的一个例子。这是两种常用的口服降糖药，二甲双胍和优降糖的合并应用II型糖尿病是一个复杂的疾病。除高血糖外，其他的异常也参与并发症的发展。大多数II型糖尿病病人患有血脂紊乱。其特征是高甘油三脂(triglyceride)，小密度低密度脂旦白(small dense LDL)，低密度脂旦白(LDL)胆固醇和低高密度脂旦白(HDL)胆固醇。这些异常很明显地参与心血管并发症的发展。现有的口服降糖药没有一种能满意地改善血脂紊乱，这些药物的结合应用也未能达到满意结果。同时控制高血糖及改善血脂紊乱是很有必要的。
二甲双胍是双胍类的成员之一。广泛应用于II型糖尿病的治疗。二甲双胍主要通过抑制肝葡萄糖输出而降低升高的血糖。其他双胍类的成员包括苯乙双胍(phebformin)和buformin。
吉非罗齐(gemfibrozil)和环丙贝特(ciprofibrate)属于fibrates类，是一类改善血脂的药物。其他的fibrates包括氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和必利片(bezofibrate)。这些药物降低高甘油三脂血症及高胆固醇血症。更重要的是由于近期对低HDL胆固醇及高小密度LDL在II型糖尿病患者中高度致动脉硬化的认识，这些药物升高HDL胆固醇和降低小密度LDL的功能得到高度评价。在这些fibrates中，有些(包括非诺贝特和必利片)拥有一定程度的降血糖作用(WO99/40904和US5304575)，而其他(包括氯贝丁酯、古非罗齐和环贝特)却不具降血糖功能(WO99/40904；Vaorinen-Markola H et.al.Diabetologia1993，36161-9；Hernandez-mijares A et.al.Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000，101-6)，因而fibrates可以细分为“可降血糖fibrates”和“非降血fibrates”。一个非降血糖fibrates是一个fibrates在单一使用时，统计学上不具明显降低血糖的作用。
降糖药与血脂改善药的合并应用已有先例。尤其在治疗合并严重高甘油三脂及高胆固醇血症的糖尿病患者。可是，这些合并应用是基于用相应药物纠正相应的异常状况，并未预见这些合并应用的额外受益。事实上，取决于结合用药的药物，相互矛盾的结果会出现。二甲双胍与非降糖fibrates，如氯贝丁酯的结合使用未能达到更好控制高血糖症(WO99/40904)。在另一方面，二甲双胍与可降血糖fibrates，如非诺贝特和必利片的结合使用可更好控制高血糖症(WO99/40904)。但他们的作用不是协同增效作用。协同增效是被定义为药物的共同使用的总效用比个体效用数学总和更大的作用(Dorland’s IllustratedMedical Dictionary，27thEdition)。基于这些例子，具专业知识的人很清楚地知道结合使用二甲双胍和一个可降血糖的fibrate可得到更好的血糖控制，而结合使用二甲双胍和一个非降血糖的fibrate则达不到更好的血糖控制。
出人意料，本发明者发现结合二甲双胍及古非罗齐或环丙贝特(两个非降血糖fibrate的成员)给药，可产生协同增效的降低血糖作用。
发明简述本发明涉及两种有效成分的药物组合物。本发明也涉及此药物组合物应用于配制一个结合药物，用于治疗、控制和预防II型糖尿病或其他涉及葡萄糖异常的疾病和状况，包括葡萄糖水平和葡萄糖代谢异常。
表格简单描述表1.葡萄糖水平和二甲双胍/古非罗齐治疗。单一应用古非罗齐对葡萄糖水平无明显影响(P＞0.05)。
*P＜0.05与溶媒对照
**P＜0.05与单一二甲双胍治疗对照表2.葡萄糖水平和二甲双胍/环丙贝特治疗。单一应用环丙贝特对葡萄糖水平无明显影响(P＞0.05)*P＜0.05与溶媒对照**P＝0.0554与单一二甲双胍治疗对照发明详细描述本发明涉及双胍类，首选二甲双胍与非降血糖fibrates，首选古非罗齐或者环丙贝特作为有效成分的药物组合物。本发明也涉及应用双胍类，首选二甲双胍与非降糖fibrates，首选古非罗齐或环丙贝特配制一个组合药物用于治疗、控制和预防II型糖尿病或其他涉及葡萄糖异常的疾病和状况，包括葡萄糖水平和莆葡萄糖代谢异常。
本发明第一次证明挑选出的非降血糖fibrates与二甲双胍结合应用可更好的控制高血糖症。再者，真正的协同增效作用，即药物的共同作用比单一药物作用总和更大，得以在这些药物中观察到。这与WO99/40904中发明者所观察到的非常不同。WO99/40904中，二甲双胍与可非降血糖fibrates(非诺贝特或必利片)的合并应用的效用实际上比单一药物降血糖作用的和还要小。此外，与WO99/40904发明中合并用药相比，本发明在二甲双胍作用的基础上更大幅度地降低血糖(-53.9到-65.4比-30到-31毫克/分升)。协同增效降血糖作用证明二甲双胍与挑选出的非降血糖fibrates(古非罗齐或环丙贝特)的合并应用代表了一种新颖的药物组合物。
因此，本发明涉及一个药物组合物由(1)含二甲双胍的一种制药可接受的形式，和(2)一种改善血脂药物选自于含古非罗齐或环丙贝特的一种制药可接受的形式，作为有效成分与一种或多种制药可接受的赋形剂结合起来。制药可接受形式包括但不限于所有的制药可接受的盐，这一组合中的二甲双胍或其制药可接受的形式与古非罗齐或其制药可接受的形式有一定的重量比例。此比例的范围从1比0.1到1比10。二甲双胍或其制药可接受的形式的重量比例与环丙贝特或其制药可接受的形式的重量比例为1比0.01到1比10。
这一组合适用于糖尿病患者伴有或不伴有血脂紊乱降低高血糖。对于伴有血脂紊乱患者，本组合可有效地控制血脂紊乱。这一组合也预期适用于治疗、控制或预防伴有葡萄糖水平异常的疾病、病症或状况。这些异常包括但不限于糖尿病、高血糖症、糖耐量损害、肥胖、胰腺炎和其他异常血糖作为其中一种因素的病症。因为组合中有血脂改善药物古非罗齐和环丙贝特，所以这一组合也预期适用于治疗、控制或预防伴有血脂异常的疾病、病症或状况。这些异常包括糖尿病，高脂血症为其中一种因素的疾病。这一组合也预期可治疗、控制或预防由糖尿病和血脂紊乱引起的合并症，如视网膜病变、神经病变、肾衰竭和心血管疾病。这一组合适用于人类和非人类的哺乳动物服用。
虽然并不排除其他的给药途径，这一组合可配方作为口服、吸入、舌下、口腔、鼻内、直肠、静脉、皮下、肌肉内和透皮给药。本组合首选以胶囊、药片、涂层或非涂层药片、药袋、糖衣药片、可饮小瓶或溶液、微粒或持续释放或缓释放形式口服给药。每一剂量含100-1000毫克二甲双胍和100-1200毫克古非罗齐。或者每一计量含100-1000毫克二甲双胍和20-500毫克环丙贝特。
实施例1实验在糖尿病动物模型ob/ob小鼠中进行，雄性，8-9周龄ob/ob小鼠采购于Jackson Laboratory(Bar Harbar，Maine)。饲养于温度及湿度控制的房间，房间设有12小时的光亮(上午6时到下午6时)及黑暗周期。水及常规的Purina饲料随意可得。动物接受血葡萄糖水平筛选并随意编入不同的实验组。
本实验中，8个动物接受口服溶媒、二甲双胍(90毫克/公斤)，古非罗齐(100毫克/公斤)，或合并二甲双胍(90毫克/公斤)和古非罗齐(100毫克/公斤)，每天一次共3天。实验最后检测血葡萄糖浓度。如表1所示，二甲双胍明显地降低血葡萄糖浓度而古非罗齐本身显示很小程度的血糖下降作用且统计学上无意义。古非罗齐大大地引导了降糖药物二甲双胍的降糖能力。合并用药的作用(-153.2毫克/分升)大于单一药物作用的和(-145.3毫克/分升)。这证明了合并用药的协同增效作用。
实施例2实验在ob/ob小鼠中进行。实验条件与范例1相同。
本实验中，8个动物接受口服溶媒、二甲双胍(90毫克/公斤)、环丙贝特(2.5毫克/公斤)或合并二甲双胍(90毫克/公斤)和环丙贝特(2.5毫克/公斤)，每天一次共4天。实验最后检测血葡萄糖浓度。如表2所示，二甲双胍明显地降低血葡萄糖浓度，而环丙贝特本身显示很小程度的血糖下降作用且统计学无意义。当两种药物合并，可观察到更大幅度的血糖下降。环丙贝特大大地引导了二甲双胍的降糖能力。合并用药的作用(-137.8毫克/分升)大于单一药物作用的和(-116.3毫克/分升)，这证明了合并用药的协同增效作用。
权利要求
1.一种药用组合物，包含活性成分(1)降血糖药物成分二甲双胍(metformin)的一种制药上可接受的形式，和(2)一种可改善血脂的活性成分，该活性成分选于一种非降血糖的fibrates，以及一种或多种制药上可接受的赋形剂。
2.按照权利要求1所述的药用组合物，其特征在于非降血糖的fibrates选于古非罗齐(gemfibrozil)或环丙贝特(ciprofibrate)中的任意一个。
3.按照权利要求2所述的药用组合物，其特征在于所述非降血糖的fibrates是古非罗齐(gemfibrozil)。
4.按照权利要求3的药用组合物，其特征在于二甲双胍(metformin)或它的一种制药上可接受的形式与古非罗齐(gemfibrozil)的重量比在以下范围内1∶0.1到1∶10，最好在1∶0.5到1∶2。
5.按照权利要求2所述的药用组合物，其特征在于所述非降血糖的fibrates是环丙贝特(ciprofibrate)。
6.按照权利要求5所述的药用组合，其特征在于二甲双胍(metformin)或它的一种制药上可接收的形式与环丙贝特(ciprofibrate)的重量比在以下范围内1∶0.01到1∶10，最好在1∶0.02到1∶1。
7.按照权利要求1-6中任一项所述的药用组合物，其特征在于降血糖药物成分和改善血脂的活性成分混合成混合剂型并用于哺乳类。
8.按照权利要求1-6中任一项所述的药用组合物，其特征在于降血糖药物成分和改善血脂的活性成分未混合成混合剂型，而是独立地大约同一时間用于哺乳类。
9.一种治疗疾病的方法，其特点在于用权利要求1-6中任一项的药用组合物用于人类或非人类哺乳动物来治疗、控制或防治下述疾病、病症或状况糖尿病、高血糖症、糖耐量损害、胰岛素抵抗性綜合症、肥胖症、胰腺炎和其他异常血糖水平或异常血糖代谢作为其中一种因素的病症。
10.按照权利要求9所述的治疗疾病的方法，其用药途径为下述任一种口服，吸入，舌下吸收，口腔吸收，鼻内吸收，肛门内吸收，静脉注射，皮下注射，肌肉注射和皮内注射。
全文摘要
本发明涉及两种有效成分所组成的药物组合。本发明也涉及此药物组合应用于配制一个结合药物，用于治疗、控制和预防II型糖尿病或其它涉及葡萄糖异常的疾病和症状，包括葡萄糖水平和葡萄糖代谢异常。
文档编号A61K45/06GK1642548SQ03807153
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月10日 优先权日2002年3月25日
发明者罗健, 伍慧嫦 申请人:罗健