抗寄生虫药青蒿素衍生物(内过氧化物)的制作方法

专利名称：抗寄生虫药青蒿素衍生物(内过氧化物)的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新颖的C-10取代的青蒿素衍生物，它们的制备方法，它们在治疗和/或预防由寄生虫感染造成的疾病中的应用，以及含有这种C-10取代衍生物的药物组合物。
疟疾是当今世界上最重要的人类寄生虫病。全世界约2亿7千万人感染疟疾，每年死亡人数约2百万。寄生虫通过在受感的红细胞表面上表达异型抗原而产生一种复杂的生存机制的能力，使得寄生能够逃过宿主免疫响应对这些抗原的破坏作用。另外，疟疾感染率的增加是由于恶性疟原虫的抗氯奎品系和它们多重耐药品系的蔓延。
在动物卫生领域，寄生虫病是一个主要问题，尤其是机能上与疟疾有关的那些疾病。例如，新孢子虫病是由新孢子虫属的寄生虫，尤其是犬新孢子虫，在动物中引起的疾病。新孢子虫感染已知发生在犬、牛、羊、鹅和马中。
新孢子虫，包括犬新孢子虫，其最终宿主尚不清楚，而且，该寄生虫的发育全循环也不清楚。然而，已经弄清了生殖的无性阶段(称作裂体生殖)和单细胞速殖子/缓殖子阶段的行为。速殖子是称作内芽生增殖的胞内生殖之后形成的尺寸约3-7×1-5mm的感染性单细胞寄生虫阶段。经由速殖子的生殖优选发生在诸如肌肉或神经细胞等细胞器中。感染后引起的病理症状主要与这些组织有关。犬在自然感染5-6周之后，病症是由神经元细胞发炎引起的超敏反应和后肢伸展过度的倾向增强。神经系统内的组织病理损伤明显，优先发生在脑部和脊髓。单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞)的广泛性非脓性炎症、神经胶质赘疣和血管周浸润占支配地位，在嗜酸性粒细胞和嗜中性白细胞中也部分地清晰可见。在肌肉系统中，出现宏观上可观察到的坏死和退化。除了或多或少的强烈发展的萎缩之外，还明显地出现长的灰白色纵向条纹。
在加利福尼亚和澳大利亚，犬新孢子虫感染似乎是造成牛流产的主要原因。该疾病在牛中的症状与犬相似。共济失调明显，关节反射变弱，而且可以观察到后肢以及有时所有四肢出现轻瘫。组织图象与犬的相似，主要是非脓性脑膜炎和脊髓炎。
关于适合防治新孢子虫病的化合物的体内活性数据极少，因为合适的体内试验体系仍有待于发展。磺胺嘧啶(经由饮水给药)在实验感染的小鼠中有效，但只是在预防性治疗的情形，即，在感染之前进行治疗。在犬中，用磺胺嘧啶和克林霉素治疗只是在早期开始才有效，即，在由于神经元发炎而出现最初的临床症状时治疗。
球虫病是一种小肠感染，人类患此病是由贝氏等孢子球虫引起的，此情形比较少见。但是，人类也是至少两种成囊球虫物种(猪人肉孢子虫和牛人肉孢子虫)的终宿主。食用生的或烹调不当的含这些孢囊的猪肉或牛肉会导致严重的腹泻，其原因可能很少被正确诊断。球虫目(端复分原虫亚门，艾美球虫亚目)是最成功的寄生性原生动物族群之一，已经攻占了基本上所有各类后生动物。对于人特别重要的是寄生在驯养动物上的60-100种，在一些情形它们造成很严重的损失，尤其是对于家禽，但也危害羔羊、小牛、乳猪、兔和其它动物(见表A)。
表A 驯养动物中肠球虫病的病原
*参考Pellerdy(1974)，Eckert et al，(1995b)，Levine and Ivens(1970)和Mehlhorn 1988.
大多数致病品种是严格的宿主特异性的。它们有一个复杂的生活周期，包括两个无性生殖阶段(裂体生殖或卵块发育，及孢子生殖)和一个性发育阶段(配子生殖)。由于球虫病的重要性，已经发表了许多评论文章，例如Davies等(1963)、Hammond和Long(1973)、Long(1982，1990)及Pellerdy(1974)。这些经济上重要的物种在对药物活性组分的敏感性方面有时很不相同。不同的发育阶段对药物的敏感性也有很大变化。
就药物的使用而言，预防是用于家禽的主要手段，在家禽的情形直到死亡率提高的阶段之前不出现症状，而治疗是用于动物的主要方法(McDougald 1982)。目前使用聚醚抗生素和磺酰胺类及其它药物用于此类治疗和预防。然而，耐药品系的艾美耳球虫已经生成，而且耐药性现在是一个严重的问题。因此急切需要新药物。考虑到病原体和宿主的多样性，对于鉴别和试验抗球虫药物没有“理想的模式”。例如，很多用于预防家禽球虫病的物质对于防治哺乳动物球虫其效力不足或甚至完全无效(Haberkorn和Mundt1989；Haberkorn 1996)。在试验活性成分在动物中的抗球虫效力、免疫接种等方面已发表了许多工作和用法说明。一个特别重要和全面的实例是Eckert等(1995a)出版的现有方法的总结。
青蒿素化合物，也称作青蒿素(1)，是存在于黄花蒿中的一种四环1，2，4-三氧杂环己烷。青蒿素及其衍生物二氢青蒿素(2)、蒿甲醚(3)和青蒿琥酯钠(4)已用于治疗疟疾。
青蒿素1 二氢青蒿素2 蒿甲醚3 青蒿琥酯钠4不同的科研组曾提出不同的作用模式来考虑青蒿素及其衍生物在治疗疟疾中的作用(Posner等，J.Am.Chem.Soc.1996，118，3537；Posner等，J.Am.Chem.Soc.1995，117，5885；Posner等，J.Med.Chem.1995，38，2273)。然而，不管实际作用模式如何，所有现有的衍生物全有口服生物利用率低和稳定性差的问题(Meshnik等，Parasitology Today1996，12，79)，尤其是“第一代”醚和酯蒿甲醚和由二氢青蒿素得到的青蒿琥酯钠。对青蒿素及其衍生物进行的广泛的化学研究表明，不稳定性的一个原因是青蒿素本身或所有目前使用的衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、和青蒿琥酯的共同代谢物(即二氢青蒿素)中的三氧杂环己烷部分容易开环。开环将形成游离的氢过氧化物，它容易被还原。这一基团的去除使药物活性破坏，还原产物则被转移到脱氧代谢物中。为了使开环不那么容易，C-10位的氧原子可以被除掉以形成10-脱氧二氢青蒿素，或者用其它基团代替，这构成了所谓“第二代”化合物的基础，它们通常是10-脱氧青蒿素衍生物。此外，还制备了在C-9带有各式各样取代基的青蒿素衍生物。
还已知其中C-10处的氧原子被胺基代替的青蒿素衍生物。例如，Yang等(Biorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，1791-1794)合成了10种新的青蒿素衍生物，其中C-10处的氧原子被一个-NHAr基团代替，Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。试验了这些化合物对于伯氏疟原虫K173品系的体内活性并发现具有活性。
WO 00/04024进一步公开了青蒿素的C-10取代的衍生物。
虽然现有的青蒿素衍生物是成功的，但存在着与稳定性、生物利用度和潜在的神经毒性有关的问题。也还需要对于多种寄生虫有广谱活性的青蒿素衍生物。
现已发现，青蒿素的一些C-10取代衍生物在治疗由寄生虫感染的疾病方面有效。这些化合物在治疗由于感染疟原虫、新孢子虫或艾美耳球虫属的寄生虫，尤其是分别引起疟疾、新孢子虫病和球虫病的恶性疟原虫、犬新孢子虫和柔嫩艾美耳球虫所招致的疾病方面特别有效。
根据本发明，提供了通式I化合物或其盐，或其溶剂化物，或其盐的溶剂化物
其中R1代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子、亚砜基S＝O或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；Z代表氧原子，硫原子或基团NR5，其中R5代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；和R2代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或是基团N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R6)2，或是基团OR6或SR6，其中各R6独立地代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，或是一个10α-二氢青蒿素基团，或者R2代表基团OR7或NR6R7，其中R6代表如上定义的基团，R7代表一个作为取代基与R5连接的键，与处在中间的基团-X＝Z-一起形成一个任选被取代的杂环基团，其中Z代表基团NR5，或者R7代表一个作为取代基与R1连接的键，与处在中间的基团-N-X(＝Z)-一起形成一个任选被取代的杂环基团。
合适的盐包括酸加成盐，它们可以通过合适的式I化合物与合适的酸(例如有机酸或无机酸)反应形成。特别优选通过与无机酸反应形成的酸加成盐，尤其是通过与盐酸或氢溴酸反应形成的盐。
符合本发明的溶剂化物是通过与溶剂分子配位作用形成固态或液态复合物的任何这种形式的化合物。水合物是通过与水分子配位形成的特殊形式的溶剂化物。
除非另外说明，任何烷基、链烯基或炔基都可以是直链或支链的，并可含有最高达12个、优选最多6个、尤其是最高达4个碳原子。优选的烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。最好是任何链烯基或炔基都不是烯-1-基或者炔-1-基。换言之，在构成C-C双键或叁键的-部分的碳原子和该基团所连接的氮原子之间，优选存在至少一个亚甲基-CH2-或类似的SP3-杂化中心。优选的链烯基和炔基包括丙烯基、丁烯基、丙炔基和丁炔基。当烷基部分构成另一基团的一部分时，例如芳烷基中的烷基部分，它优选含最多达6个、尤其是4个碳原子。优选的烷基部分是甲基和乙基。
芳基基团可以是任何芳族烃基，并可含有6-24个，优选6-18个，更优选6-16个，尤其是6-14个碳原子。优选的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基和芘基，尤其是苯基或萘基，特别是苯基。当芳基构成另一基团的一部分时，例如芳烷基的芳基部分，它优选是苯基、萘基、蒽基、菲基或吡喃基，尤其是苯基或萘基，特别是苯基。
芳烷基可以是被芳基取代的任何烷基。优选的芳烷基含有7-30个、特别是7-24个、尤其是7-18个碳原子，特别优选的芳烷基是苄基、萘基甲基、蒽基甲基、菲基甲基和芘基甲基。特别优选的芳烷基是苄基。
环烷基可以是任何饱和的环状烃基，并可含有3-12个、优选3-8个、尤其是3-6个碳原子。优选的环烷基是环丙基、环戊基和环己基。
杂芳基可以是含至少一个杂原子的任何芳族单环或多环环系。杂芳基优选是5-18元、特别是5-14元、尤其是5-10元的芳族环系，含有至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子。优选的杂芳基包括吡啶基，吡喃鎓、噻喃鎓、吡咯基、呋喃基、噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、咪唑基、吡啶酮基、吡喃酮基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和丫啶基。C-连结的杂芳基因此是一个如上定义的杂芳基，它通过该杂芳环系中的碳原子连接到通式I化合物的四环的1，2，4-三氧杂环己烷上。
杂环基可以是含至少一个杂原子的任何单环或多环环系，它可以是不饱和的或者是部分或完全饱和的。“杂环”一词包括如上定义的杂芳基和非芳族杂环基。优选杂环基是3-18元、特别是3-14元、尤其是5-10元环系，含至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子。优选的杂环基包括以上指定的特定的杂芳基以及吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉代磺酰基、四氢异喹啉基和四氢呋喃基。
杂环基烷基可以是被杂环基取代的任何烷基。该杂环基部分优选是3-18元、特别是3-14元、尤其是5-10元的以上定义的杂环，烷基部分是C1-6烷基，优选为C1-4烷基，尤其是甲基。
氨基酸可以是任何α-氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸或苯基甘氨酸，包括D型和L-型构型。氨基酸酯可以是这样一种氨基酸的任何酯，尤其优选烷基酯，特别是C1-4烷基酯。
当以上任何物质被指定为任选被取代的时候，任选存在的取代基可以是在研制药用化合物和/或修饰这些化合物以影响其结构/活性、稳定性、生物利用度或其它性质时惯用的任何一个或多个取代基。这些取代基的具体实例包括，例如，卤原子、硝基、氰基、羟基、环烷基、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酸根合、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酸根合、氨基甲酰基、烷基酰胺基、芳基、杂环基和烷基或芳基取代的杂环基。当上述任何物质代表或者含有一个烷基或链烯基取代基时，它们可以是直链的或支链的，并可含有最高达12个、优选最多6个、尤其是4个碳原子。环烷基可以含3-8个、优选含3-6个碳原子。芳基基团或芳基部分可以含6-10个碳原子，特别优选的是苯基。杂环基或杂环部分可以是如上定义的5-10元环。卤素原子可以是氟、氯、溴或碘原子，因此，任何含卤基团，例如卤代烷基，可以含有这些卤原子中的一个或多个。
在一种优选的情形，R1代表氢原子、甲基、乙基或者含最多达9个碳原子的更长链的烷基或支链烷基，优选是氢原子、甲基或乙基。
在另一优选的情形，X代表碳原子、硫原子或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自独立地代表一个C6-18芳基，或5-10元的C连接的杂芳基，或5-10元的杂环基-C1-6烷基，它们可任选地被选自以下的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。优选X代表碳原子或硫原子。
在另一优选的情形，Z代表氧原子或基团NR5，其中R5代表一个氢原子、甲基、乙基或者含最高9个碳原子的更长链的烷基或支链烷基，或者是一个C6-18芳基或者5-10元的C连接的杂芳基或5-10元的杂环基-C1-6烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
在另一优选的情形，R2代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，或是基团OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6独立地代表甲基、乙基或含最多达9个碳原子的更长链的烷基或支链烷基，或者是一个C6-18芳基或者5-10元的C连接的杂芳基或5-10元的杂环基-C1-6烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。优选R2代表基团NH2或者基团NHR6(其中R6代表烷基或芳基)，或基团N(R6)2(其中R6代表相同或不同的烷基)。
在另一优选的情形，R1代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，优选是氢原子或烷基，更优选是氢原子或者甲基或乙基；X代表一个碳、磷或硫原子，优选是碳或硫原子；Z代表一个氧原子或基团NR5，其中R5代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，优选是氧原子；R2代表基团OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6独立地代表一个氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，或是一个10α-二氢青蒿素基团，优选是氢原子或任选被取代的烷基或芳基，更优选R2代表基团NH2，或基团NHR6，其中R6代表烷基或基团N(R6)2，其中R6代表相同或不同的烷基基团。
在一种特别优选的情形，R1代表氢原子，X代表亚砜基团S＝O，Z代表氧原子，R2代表基团NH2；或者R1代表氢原子；X代表碳原子，Z代表基团NH，R2代表基团NHR6，其中R6代表氢原子或任选被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R1代表氢原子，X代表碳原子，Z代表氧原子，R2代表基团NHR6，其中R6是氢原子或者任选被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团。
还应理解，通式I化合物能以不同的几何和旋光异构体形式存在。本发明包括单个的异构体和这些异构体的混合物。
本发明包括用于治疗和/或预防疾病的一种如上定义的通式I化合物。该疾病优选是由于寄生虫感染而引起的疾病。更具体地说，由疟原虫、新孢子虫或艾美耳球虫感染而引起的疾病。
本发明还提供了如上定义的通式I化合物在制造用于治疗和/或预防由寄生虫感染所致疾病的药物中的应用。该寄生虫优选是疟原虫属、新孢子虫属或艾美耳球虫属的一种生物体。
本发明还提供了用于制备通式I化合物的一种方法，该方法包括使式II化合物 其中Y代表一个含有与青蒿素核心的碳原子以及一个氢原子或三甲基甲硅烷基连接的氧原子的基团，与合适的卤化剂反应，形成其中Y代表卤原子的通式II化合物；如果需要，使这样形成的通式II化合物与通式R1NHX(＝Z)R2的胺反应(其中R1、R2、X和Z的定义如上)，以形成通式I化合物。
适合形成其中Y代表卤原子的通式II化合物的卤化剂包括二乙基氨基三氟化硫、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷。具体地说，其中Y代表氯、溴或碘原子的通式II化合物可以通过其中Y代表三甲基甲硅烷氧基的通式II化合物分别与氯化、溴化或碘化剂(例如三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷)反应制备。此反应可方便地在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括芳族溶剂，例如甲苯，或者卤代烃，尤其是氯代烃，例如二氯甲烷。优选反应在-30至+20℃的温度下，特别是在-5至+10℃下进行，尤其优选0℃左右。
其中Y代表氟原子的式II化合物可以方便地通过其中Y代表羟基的通式II化合物与合适的氟化剂(例如二乙基氨基三氟化硫)反应来制备。此反应可以方便地在溶剂存在下进行，合适的溶剂包括芳族溶剂(例如甲苯)和卤化烃类，尤其是氯化烃(例如二氯甲烷)。反应优选在-5℃至室温下进行，即，-5至+35℃，最好是0至35℃。此反应也可以在惰性气氛例如氮气氛下进行。
R1NHX(＝Z)R2类型的胺(其中R1、R2、X和Z的定义如上)与通式II化合物(其中Y代表卤素，优选是氯或溴原子)形成其中Y代表基团R1NX(＝Z)R2(其中R1、R2、X和Z定义如上)的通式II化合物的反应可以方便地在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括卤化烃类，尤其是氯化烃。例如二氯甲烷，以及醚类，例如四氢呋喃。该反应优选在-5至+5℃的温度下进行，特别优选的是0℃。
当其中Y代表溴原子的通式II化合物进一步与胺反应，以便形成其中Y代表基团R1NHX(＝Z)R2(其中R1、R2、X和Z的定义如上)的通式II化合物时，最好是通过其中Y代表三甲基硅氧烷基的通式II化合物与三甲基溴硅烷反应，原位生成其中Y代表溴原子的通式II化合物。
其中Y代表三甲基硅氧烷基的通式II化合物可以通过二氢青蒿素(即，其中Y代表羟基的通式II化合物)与三甲基氯硅烷在碱(例如吡啶或三乙胺)存在下反应制备。该反应优选在室温下，即15-35℃下进行，最好是20-30℃。
二氢青蒿素，即，其中Y代表羟基的通式II化合物，是已知的化合物，可以用已知方法制备。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有一种载体和作为活性组分的一种如上定义的通式I化合物。
可药用的载体可以是用其与活性组分一起配制以利于给药的任何物质。载体可以是固体或液体，包括通常是气体但已被压缩成液体的物质，并且可以使用通常用来配制药物组合物的任何载体。本发明组合物中优选含0.5-95％重量的活性组分。
通式I化合物可以配制成例如片剂、胶囊剂、栓剂或溶液剂。这些制剂可以利用已知的方法，使用常规的固体载体(例如乳糖、淀粉或滑石粉)或液体载体(例如水、脂油或液体石蜡)配制。可以使用的其它载体包括由动物或植物蛋白衍生形成的物质，例如明胶、糊精和大豆、小麦及欧车前子蛋白；胶类，例如阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼酯和黄原胶；多糖类；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白质或多糖复合物，例如明胶-阿拉伯树胶复合物；糖类，例如甘露醇、葡萄醇、半乳糖和海藻糖；环形糖，例如环糊精；无机盐类，例如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝，以及有2-12个碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
辅助组分，例如片剂崩解剂、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或遮味剂，也可以掺加到组合物中。合适的着色剂包括红、黑和黄色的铁氧化物，以及FD & C染料，例如可自Ellis & Everared购得的FD & C蓝No.2和FD & C红No.40。合适的矫味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料及它们的组合物。合适的pH调节剂包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。合适的甜味剂包括天冬甜素，乙酰泛舒钾和竹芋蛋白。合适的遮味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊化的活性物。
为了对球虫病及相关的寄生虫进行治疗和预防，例如在家禽，尤其是鸡、鸭、鹅和火鸡的情形，可以在合适的可食物例如营养食物中混入0.1-100ppm，优选0.5-100ppm的活性物质。如果需要，施用量可以提高，尤其是在接受者能很好耐受的情形。因此，活性化合物可以与饮用水一起施用。
为了治疗单个动物，例如为了治疗哺乳动物中的球虫病或弓形体病，优选每日每kg体重施用0.5-100mg活性化合物以得到最佳结果。但是，时常可能需要偏离上述的数量，这取决于试验动物的体重、施用方法、动物品种及其对药物或制剂种类的个体反应，或投药的时间或间隔。在特殊情形，使用少于上述最低量的数量可能足够，而在另一些情形，可以必须超过最大剂量。对于较大的剂量，最好是将其分成几个较小的单次剂量。
本发明还包括一种如上所述的药物组合物，用于治疗和/或预防由于寄生虫感染引起的疾病。该寄生虫优选是疟原虫属、新孢子虫属或球虫属的一种生物体。
本发明还提供了一种治疗由感染寄生虫引起的疾病的方法，包括对需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的以上定义的通式I化合物。该寄生虫优选是疟原虫属、新孢子虫属或球虫属的一种生物体。
本发明将用以下实施例作进一步的说明。
实施例实施例110α-(磺氨基)二氢青蒿素(式IR1＝H；X＝S＝O；Z＝O；R2＝NH2) 在搅拌下向10α-(三甲基硅氧烷基)二氢青蒿素(3.56mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷(0℃)溶液逐滴加入三甲基溴硅烷(0.16g，0.14ml，1.05mmol)。15分钟后(TLC)，加入硫酰胺(0.19g，2.0mmol)在THF(6ml)中的溶液。1.5小时后，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)猝灭反应，用乙醚(3×10ml)萃取。将有机萃取液合并后干燥(MgSO4)。过滤并蒸发滤液，得到深绿色固体，将其用柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(40∶60)作为洗脱剂纯化。收集和蒸发合适的级分，得到白色粉末(211.48mg，57％)。熔点168-168.7℃(分解)；[α]D22+16.76°(c 0.68 MeOH)；IR(KBr)νmax3387，3226，2959，2934，2880，1631，1456，1375，1323，1308，1147，1128，1024；1H-NMRδH7.79(1H，d，NH，J＝8.63Hz)，6.44(2H，s，NH2)，5.37(1H，s，H-12)，4.58(1H，假三重峰，H-10，J＝9.23Hz)，2.31-2.12(2H，m)，2.00-1.96(1H，m)，1.82-1.77(1H，m)，1.64-1.61(2H，m)，1.51-1.31(4H，m)，1.28(3H，s，3-Me)，1.20-1.12(1H，m)，1.10-0.94(1H，m)，0.89(3H，d，9-Me，J＝6.23Hz)，0.78(3H，d，6-Me，J＝7.11Hz)；13C-NMRδC103.31，90.61，80.47，79.98，51.36，45.14，36.34，36.01，33.66，31.56，25.66，24.57，21.24，20.46，13.60；MS(CI，CH4)m/z 363 (MH+，7％)，364(MH+，13C，1％)；元素分析C15H26N2O6S理论值C，49.71；H，7.23；N，7.73；实验值C，49.59；H，7.29；N，7.58.
实施例2二[(10α-二氢青蒿素基)]磺酰胺(式IR1＝H；X＝S＝O；Z＝O；R2＝NH(10α-二氢青蒿素基)) 在搅拌下向二氢青蒿素(0.5g，1.76mmol)和溴化钠(199mg，1.94mmol)在甲苯(2ml)中的冷(0℃)混合物中加入三甲基氯硅烷(0.42g，0.49ml，3.87mmol)。1小时后(TLC)，快速加入硫酰胺(85mg，0.88mmol)在THF(2ml)中的溶液。3.5小时后，依次加入水(5ml)和乙醚(10ml)。分离出水层，进一步用乙醚(3×5ml)萃取。将有机萃取液合并后干燥(MgSO4)。过滤并蒸发滤液，得到深绿色玻璃状固体，将其在硅胶上用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯-己烷(25∶75)作为洗脱剂。收集并蒸发合适的级分，得到浅黄色粉末(178.9mg，32％)。熔点183-184℃(分解)；IR(KBr)vmax3035，3216，2927，2875，1458，1381，1348，1167，1149，1130，1113，1024，916，876，735；1H-NMRδH5.42(2H，宽双峰，2xNH，J＝11.2Hz)，5.35(2H，s，2xH-12)，4.81(2H，假三重峰，2xH-10，J＝10.4Hz)，2.36-2.29(4H，m)，2.03-2.00(2H，m)，1.89-1.86(2H，m)，1.76-1.70(4H，m)，1.57-1.54(2H，m)，1.45(6H，s，2x3-Me)，1.44-1.42(2H，m)，1.38-1.77(6H，m)，1.02-0.97(2H，m)，0.95(6H，d，2x9-Me，J＝6.4Hz)，0.91(6H，d，2x6-Me，J＝6.8Hz)；13C-NMRδC104.32，91.06，82.80，79.59，51.68，45.67，37.30，36.31，34.09，32.46，25.71，24.80，21.55，20.28，13.42.
权利要求
1.通式I化合物或其盐，或其溶剂化物，或其盐的溶剂化物 其中R1代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子、亚砜基S＝O或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；Z代表氧原子，硫原子或基团NR5，其中R5代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；和R2代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或是基团N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R6)2，或是基团OR6或SR6，其中各R6独立地代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，或是一个10α-二氢青蒿素基团，或者R2代表基团OR7或NR6R7，其中R6代表如上定义的基团，R7代表一个作为取代基与R5连接的键，与处在中间的基团-X＝Z-一起形成一个任选被取代的杂环基团，其中Z代表基团NR5，或者R7代表一个作为取代基与R1连接的键，与处在中间的基团-N-X(＝Z)-一起形成一个任选被取代的杂环基团。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子、甲基、乙基或者含最多达9个碳原子的更长链的烷基或支链烷基，优选氢原子、甲基或乙基。
3.权利要求1或2的化合物，其中X代表碳原子、硫原子或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自独立地代表一个C6-18烷基或者5-10元的C连接的杂芳基或5-10元的杂环基-C1-6烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Z代表氧原子或基团NR5，其中R5代表氢原子、甲基、乙基或者含最多达9个碳原子的更长链的烷基或支链烷基，或是C6-18烷基或5-10元的C连接的杂芳基或5-10元的杂环基-C1-6烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
5.前述任一项权利要求的化合物，其中R2代表氢原子或者任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，或是基团OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6独立地代表甲基、乙基或含最多达9个碳原子的更长链的烷基或支链烷基，或者是C6-18烷基或5-10元的C连接的杂芳基或5-10元的杂环基-C1-6烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
6.前述任一项权利要求的化合物，其中R1代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，优选氢原子或烷基，更优选氢原子或甲基或乙基；X代表碳、磷或硫原子，优选碳或硫原子；Z代表氧原子或基团NR5，其中R5代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，优选是氧原子；R2代表基团OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6独立地代表氢原子或任选被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，或是一个10α-二氢青蒿素基团，优选是氢原子或任选被取代的烷基或芳基，更优选R2代表基团NH2或NHR6，其中R6代表烷基，或是基团N(R6)2，其中R6代表相同或不同的烷基。
7.前述任一项权利要求的化合物，其中R1代表氢原子，X代表亚砜基团S＝O，Z代表氧原子，R2代表基团NH2；或者R1代表氢原子，X代表碳原子，Z代表基团NH，R2代表基团NHR6，其中R6代表氢原子或任选被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R1代表氢原子，X代表碳原子，Z代表氧原子，R2代表基团NHR6，其中R6是氢原子或任选被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
8.制备前述任一项通式I化合物的方法，该方法包括使通式II化合物 其中Y代表一个含有与青蒿素环的碳原子以及一个氢原子或三甲基甲硅烷基相连的氧原子的基团，与合适的卤化剂反应，形成其中Y代表卤原子的式II化合物；如果需要，使这样形成的通式II化合物与通式R1NHX(＝Z)R2的胺反应，其中R1、R2、X和Z的定义与前述任一项权利要求相同，从而形成通式I化合物。
9.权利要求1-7中任一项的化合物用于治疗和/或预防疾病。
10.一种药物组合物，其中含有一种载体和作为活性组分的权利要求1-7中任一项的化合物。
11.权利要求1-7中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防由于感染寄生虫而引起的疾病的药物中的应用。
12.权利要求10的药物组合物用于治疗和/或预防由于感染寄生虫引起的疾病。
13.一种治疗由于感染寄生虫引起的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及某些新颖的C－10取代的青蒿素衍生物，它们的制备方法，它们在治疗和/或预防由于寄生虫感染引起的疾病中的应用，以及含有这种C－10取代的衍生物的药物组合物。
文档编号A61P33/06GK1649874SQ03809599
公开日2005年8月3日 申请日期2003年2月24日 优先权日2002年3月8日
发明者R·K·海恩斯 申请人:拜耳商业服务有限责任公司