专利名称：包含支气管扩张剂的基质型贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗例如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，该贴剂通过使用阳离子聚合吸收促进剂而提供了高皮肤渗透性。该贴剂还保证了药物的持续释放，并对皮肤有极佳的粘合性。
背景技术：
哮喘是一种慢性呼吸道疾病并伴随有如呼吸短促、咳嗽、气喘、痰、胸闷等多种症状。
最近哮喘流行正在增加，尤其是在儿童当中，并且哮喘的死亡率和住院治疗率都有普遍增加的趋势。高死亡率常常是由药物治疗的不良并发症导致的。
治疗哮喘的方针是使用长效控制药物从而保持对持续性哮喘的控制，以及快速缓解药物以处理症状和病情恶化。
在哮喘治疗中使用的药物一般包括如β-2肾上腺素激动剂(β2-激动剂)的支气管扩张剂，该β2-激动剂对支气管平滑肌内的β2受体有选择地起作用。其中福莫特罗与其它β2-激动剂相比对β2-肾上腺素受体具有高选择性、更快起效、成本效率和对心脏具有相对低的副作用。
但是，大部分平喘药以口服药物，静脉注射药物和吸入剂的型式商品化。由于口服药物具有多种缺点，即药物在呼吸后易于被通过肝脏代谢作用在肝脏中分解，以及服用后出现暂时的血药浓度过高，以及可能会引起消化道障碍。此外，口服平喘药一天要服用2-3次以保持控制哮喘症状的药效。
长效β2-激动剂大部分为口服剂型或吸入剂，并且其服用可能会存在问题，尤其是对儿童和老年患者。考虑到口服和吸入对儿童和老年患者的不便、对控制持续性哮喘所需的长期治疗、副作用和由于服药后血药浓度的突然提高造成的可能的耐受，就需要一种通过降低服药频率使得长期治疗简单、方便和在一定时间内保持有效血液浓度的新的哮喘治疗制剂。透皮贴剂对这种目的是适合的，并且其有利于防止哮喘的夜间发作和运动引起的哮喘。
一篇关于包含平喘药物的透皮制剂的文献，PCT WO 97/14411公开了在粘合剂中的微晶态药物可以通过载有超过溶解度量的药物而提供延长的药物作用时间。但是，所述制剂的药物作用时间小于24小时并不能令人满意。此外，粘附力和药物的渗透性由于在粘合剂层中容易形成的药物结晶而随时间降低。
韩国专利申请公开1999-0062986公开了一种选择性使用包含对药物具有高溶解性的丙烯酸或橡胶基粘合剂或使用大量的增溶剂如异丙基豆蔻酸酯以在粘合剂中完全溶解至少5％重量的妥布特罗(tulobuterol)的制剂。然而，在所述的制剂中的药物持续作用时间小于24小时。由于所述的制剂包含大量的增溶剂，使得粘合剂层的结合力退化和从皮肤上除去该制剂后仍然残留剩余物。
一般地，由于在所述的现有文献中公开的支气管扩张剂对常规粘合剂具有低溶解性，因此很难在粘合剂中均匀的溶解药物。而且，即便药物可以被均匀的溶解，理想的贴剂也很难被设计出来，因为所述的支气管扩张剂，尤其是盐型的，具有非常低的透皮渗透性，会导致药效延迟。
因此，为了通过皮肤有效地释放药物，支气管扩张剂的透皮渗透性应该通过使用大量的吸收促进剂而被提高。涉及这种透皮制剂的现有技术文献中，韩国专利公开1998-015057公开了包含克伦特罗(clenbuterol)、增溶剂和选自包含二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡硌烷酮、丙二醇等的组的吸收促进剂的透皮贴剂，及制备该贴剂的方法。在所述的制剂中使用的吸收促进剂和低分子极性溶剂会引起皮肤刺激，并且由于其低的挥发温度某些组分会在制备过程中蒸发掉。
USP 5079008公开了一种基质型单片系统，包含不渗透的背衬层，通过使用1，8-桉树脑和N-甲基-2-吡硌烷酮作为吸收促进剂制备的含有的福莫特罗(formoterol)的粘合剂层；以及一个释放衬层。更进一步，为了解决在USP 5079008中遇到的药物的不稳定性和低渗透性的缺点，USP 6211425公开了一种使用N-甲基-2-吡硌烷酮作为乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的溶剂，以及异丙基肉豆蔻酯或L-薄荷醇作为成形剂和/或一个用于提高药物吸收的填料的福莫特罗贴剂。
还有另一种现有技术通过加入生理稳定的酸性或碱性物质将药物转变为游离碱的形式从而提高盐形式的药物的皮肤渗透性。适合的酸性或碱性物质包括如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、安息香酸、水杨酸和乳酸的化合物；如氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱；如三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺和三异丙醇胺的胺；或者如精氨酸的碱性氨基酸。
USP 5834010涉及一种通过向具有至少为8.0的解离常数(pKa)的碱性药物中加入作为吸收促进剂的甘油三乙酸酯，然后将其与压敏粘合剂混合而制备的透皮制剂。USP 6255502描述了包含碱性药物或其与胆酸或脂肪酸的盐的透皮的粘膜吸收制剂。
但是，所述的现有技术提出使用低分子量酸性物质或强有机溶剂或有机胺作为增溶剂来增加粘合剂层中的药物的溶解性和皮肤渗透性。但是，但大量使用这些增溶剂时，这些物质不仅会引起皮肤刺激，还由于粘合剂量减少而降低了如结合力和粘合性的结构性能。因此，很难使用所述的增溶剂制备能够在一段较长的时间内保持药物的有效血液浓度的透皮制剂，因为它们很难保持作为透皮制剂的足够的结构性能以及由于粘合剂量减少而出现粘附强度的急剧降低。
发明内容
因而，本发明的目的为提供一种能够克服药物的延迟释放，低的皮肤渗透性，和粘合剂层对皮肤的粘附性低的缺点的基质型贴剂。
在本发明中，具有烷基氨基基团的阳离子聚合物被发现，相对于常规低分子量透皮吸收促进剂，对于福莫特罗、妥洛特罗、克伦特罗等具有高的透皮吸收增强作用。本发明的基质贴剂的配方就是基于这种发现获得的，并且通过使用适当的增溶剂和渗透增强剂，提高了药物对粘合剂混合物的溶解性以及对皮肤的渗透性，这对于能够长时间发挥药效的贴剂是适当的。其还具有良好的药物长期稳定性、极佳的结合力和粘合强度而不会引起皮肤刺激。
本发明的上述目的、其他特征和优点通过结合附图的优选实施例的描述而变得更加清楚，其中图1为根据本发明贴剂的示意图；图2为药物从贴剂渗透通过尸体皮肤的时间曲线图。
具体实施例方式
根据本发明的基质型贴剂包含不渗透的背衬层(1)、含有药物的压敏粘合剂层(2)和释放衬层(3)，其中所述的压敏粘合剂层包含至少一种选自包含福莫特罗、沙美特罗(salmeterol)、妥洛特罗、克伦特罗等的组的支气管扩张剂作为药物组分；增强所说的药物组分的皮肤渗透性的阳离子聚合物；药物组分的增溶剂；以及压敏粘合剂。本发明中使用的药物包括支气管扩张剂及其盐。
本发明中使用的背衬层应该对药物和如增溶剂、吸收促进剂等的药物赋形剂具有不渗透性，应该薄而柔软，且不与粘合剂层反应。通常使用的薄膜由聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚烯烃、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚亚氨酯、铝沉积聚酯(aluminium-deposited polyester)等制成。
此外，背衬层可以经过电晕放电处理、等离子体处理、氧化处理等以增加与所说的粘合剂层的粘性。考虑到贴剂应长时间粘在皮肤上以发挥长效药物作用的需要，所以更优选地在所说的薄膜上层压具有吸湿性的无纺纤维、棉纤维、纺织纤维等以防止由于从皮肤蒸发的湿气而造成的贴剂脱落。
在根据本发明的基质型贴剂中，作为药物组分的支气管扩张剂应被限制为福莫特罗(每日口服剂量160μg)、沙美特罗(每日吸入量100～200μg)、妥洛特罗(每日口服剂量2000μg)和克伦特罗(每日口服剂量40μg)，因为所述的成分对于涉及表现出支气管舒张作用的β2-激动剂的β2-肾上腺素受体具有高度选择性，并且因此具有极佳的平喘效果。
在本发明中使用的药物组分的含量为基于粘合剂层总重量的0.1～10％重量，优选的为1～5％重量。如果含量小于0.1％重量，则由于药物的皮肤渗透率被降低而使得药物的疗效不充分。同时，如果含量大于10％重量，则因为药物的结晶或粘合剂层的结合力和粘附性的退化而很难制作出贴剂。
在根据本发明的基质型贴剂中，在粘合剂层(2)中使用的聚合物基质材料包括丙烯酸酯聚合物；如聚异丁烯、聚异戊二烯、苯乙烯-异戊二烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物等的橡胶基聚合物；和通常被用作压敏医用粘合剂的聚二甲基硅氧烷基硅酮聚合物。
在本发明中用作基质材料的粘合剂的含量为基于粘合剂层总重量的40～90％。如果含量小于40％重量，则无法得到作为粘附基质材料足够的机械性能或粘附力。然而，如果含量大于90％重量，因为聚合吸收促进剂和增溶剂的含量成比例地降低，使得皮肤渗透性被降低且药物作用的持续时间变短。
在本发明的基质型贴剂中，为了增强药物的透皮渗透性而使用的阳离子聚合吸收促进剂包括均聚物或共聚物，例如，具有单、二、三烷基氨基基团的(甲基)丙烯酸单体，如二甲基氨基乙基丙烯酸酯(DMAEA)，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)和二甲基氨基丙基丙烯酰胺(DMAPAAm)；具有单、二、三烷基氨基基团的苯乙烯单体，如二甲基氨基苯乙烯(DMASt)和二甲基氨基乙基苯乙烯(DMAESt)。
优选地使用一种或两种选自聚(乙烯基吡硌烷酮-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(COPOLYMER 958，ISP TECHNOLOGIES，INC.，美国)，聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基己内酰胺-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(GAFFIX VC-713，ISP TECHNOLOGIES，INC.，美国)和聚(乙烯基吡硌烷酮-共-甲基丙烯酸氨基丙基三甲基铵氯化物)(GAFQUAT HS-100，ISP TECHNOLOGIES，INC.，美国)的阳离子聚合物。
在本发明中使用的阳离子聚合吸收促进剂的含量为基于粘合剂层总重量的1～20％重量。如果含量小于1％重量，皮肤渗透增强作用就不够充分。同时，如果含量超过20％重量，由于药物组分、粘合剂基质材料和溶剂的含量均成比例地下降，使得药物的粘附性和皮肤渗透性就几乎不能被适当地控制。
这些阳离子聚合物应被理解为还包含它们的盐，并且可以与支气管扩张剂以及其他治疗药物一起使用。
本发明的基质型贴剂中使用的增溶剂可以是选自N-甲基-2-吡硌烷酮、月桂基吡硌烷酮、三乙醇胺、丙二醇、丙三醇、甘油、甘油三乙酸酯、二甘醇单乙醚、常规的脂肪酸或脂肪醇衍生物的一种或多种溶剂。这些增溶剂提高了药物在粘合剂中的溶解性。因此，增溶剂阻止了药物在粘合剂中的结晶，从而带来粘合剂中有效药物浓度的增加，因而提高了药物的皮肤渗透性。
所说的增溶剂的含量为基于粘合剂层总重量的1～25％重量。如果含量小于1％重量，则药物可能会结晶。同时，如果含量超过25％重量，粘合剂层的如粘合力的物理性能不适宜作为贴剂，并且当从皮肤上除去贴剂后仍有残留剩余物。
根据本发明的基质型贴剂中，释放衬层(3)是由用硅酮或氟化合物涂覆的薄聚乙烯或聚酯膜制备的。所说的释放衬层还可以通过将其粘在粘合剂层(2)上来阻止在粘合剂层中的药物在储藏期间释放，且在使用前被除去。
在释放衬层(3)中使用的材料可以是任何一种或一类被常规地用于透皮制剂的材料。
另外，在根据本发明的基质型贴剂中，其它材料可以被有选择地使用，例如，在本发明的领域内被常规使用的能够增加结合力和粘合力的聚合添加剂，如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡硌烷酮、聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基醋酸乙烯酯)(PVP/VA I-735，I-535，I-335，ISP，美国)等；粘合性产生剂如松香基树脂、多萜烯基树脂、石油基树脂、萜酚基树脂等；成形剂如液体聚丁烯，液体聚丙烯酸酯、矿物油、羊毛脂等；以及填充剂，例如皂土、滑石粉、氧化锌、氧化钙、硅凝胶、高岭土、氧化钛等的无机材料。
除了这些材料，为了提高药物的皮肤渗透性，常规的脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸酯、吡硌烷酮衍生物等可以被任选使用。更进一步，芳香剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、色素等可以在医药允许的范围内加入其中。
本发明通过实施例和对比实施例被加以更详细的描述，但实施例仅用于对本发明的说明而不限制本发明的范围。
实施例1本发明的基质型贴剂是如下制备的。
作为药物的400mg福莫特罗延胡索酸盐被加入4ml甲醇中并完全溶解以得到均一的溶液。1.4g乙烯基吡硌烷酮-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物{聚(乙烯基吡硌烷酮-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)“共聚物958”，由ISP TECHNOLOGIES，INC.，美国制造}作为阳离子聚合吸收促进剂；2g月桂基吡硌烷酮和0.4g三乙醇胺作为增溶剂；0.6g乙烯基吡硌烷酮-乙烯基醋酸乙烯酯共聚物{聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基醋酸乙烯酯)，PVP/VA I-735，I-535，I-335，由ISPTECHNOLOGIES，INC.，美国制造}作为聚合物添加剂以提高粘合剂层的粘合力和结合力；以及15.1g丙烯酸粘性聚合物溶液“Duro-TAK 87-4098”(由National Starch Co.制造，美国)作为基质材料与50mg丁基化羟甲苯(BHT)和50mg丁基化羟苯甲醚(BHA)一起作为抗氧化剂被加入所说的混合物中，充分搅拌一小时从而得到含有药物的粘合剂溶液。
所获得的粘合剂溶液通过使用刮刀被涂覆于聚酯释放衬层上，通过逐渐从60℃升高到100℃进行干燥。铝沉积聚乙烯薄膜(Schotchpak1109，由3M制造)被覆盖在所述的薄膜上，然后切割成20cm2大小以获得最终的产品。
实施例2～9在实施例2～9中使用的各成分的组成(％)列于表1中，且步骤与实施例1中叙述的相同。
对比实施例1～3透皮贴剂是通过本发明的实施例1～9中相同的方法被制备出来并且对比实施例1～3的组成(％)列于表1中。
表1
*COPOLYMER 958聚(乙烯基吡硌烷酮-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(ISP，美国)*Gaffix VC-713聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基己内酰胺-共-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(ISP，美国)*Gafquat HS-100聚(乙烯基吡硌烷酮-共-甲基丙烯酸氨基丙基三甲基铵氯化物)(ISP，美国)，*PVP/VA I-735聚(乙烯基吡硌烷酮-共-乙烯基醋酸乙烯酯)(ISP，美国)*丙烯酸粘合剂1Duro-TAK 87-4098(National Starch Chem.Co.，美国)*丙烯酸粘合剂2Gelva 737(Solutia，Monsanto，美国)*橡胶基粘合剂Duro-TAK 87-3500(National Starch Chem.Co.，美国)试验1皮肤渗透试验通过测定药物的皮肤渗透性来评估实施例1～9和对比实施例1～3的贴剂的效率。
Franz扩散池(Franz diffusion cell)的接收段(receptor phase)被充满磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)并保持温度在32±0.5℃。实施例和对比实施例的贴剂被适当地切割为d扩散池的大小，并且然后被粘在人的尸体皮肤上。按照预定的时间间隔每次取出300μl接收溶液以通过液相色谱法测量渗透通过皮肤的药物的量。结果显示于表2和图2中。
实施例贴剂的皮肤渗透率高于没有阳离子聚合吸收促进剂的对比实施例1的贴剂的2～4倍。
对比实施例3中制备的贴剂在粘附的最初的时间内表现出相对高的皮肤渗透率，但是48小时后皮肤渗透率逐渐降低。另外，其会由于含有的大量脂肪酸衍生物而引起令人讨厌的皮肤刺激。
表2通过人的尸体皮肤的皮肤渗透的结果
注)*“增长率”是指实施例对于对比实施例1的相对皮肤通量。
试验2皮肤刺激试验用实施例和对比实施例的贴剂处理的区域的皮肤刺激被加以评估。实施例和对比实施例的贴剂被切割为2.5cm2的大小，然后被粘在健康成年人受试者的胸部上部24小时。24小时和72小时后评估皮肤反应。刺激的强度根据Draize方法的“原刺激系数(Primary IrritationIndex(P.I.I.))”方法被测定。结果列于表3中。
根据P.I.I.的皮肤刺激评估0无刺激小于2低刺激2～5 中等刺激大于5严重刺激表3皮肤刺激试验的结果
如表3所示，本发明的基质型贴剂相对于对比实施例2和3的贴剂具有更低的皮肤刺激性和更佳的安全性。
工业应用本发明提供了通过使用阳离子聚合吸收促进剂而具有支气管扩张剂的高皮肤渗透性的用于如哮喘的呼吸道疾病的贴剂。
贴剂中的平喘药的作用在不造成其粘合力或结合力强度退化的情况下长期有效，且很少有皮肤刺激。
权利要求
1.用于如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，包含不渗透背衬层、粘合剂层和释放衬层，其中所说的粘合剂层包含(a)至少一种选自包含福莫特罗、沙美特罗、妥洛特罗和克伦特罗的组的支气管扩张剂；(b)作为所说的支气管扩张剂的吸收促进剂的阳离子聚合物；(c)所说的支气管扩张剂的增溶剂；和(d)压敏粘合剂。
2.根据权利要求1的用于如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，其特征在于，所说的阳离子聚合物为至少一种选自包含具有单、二、三烷基氨基基团的甲基丙烯酸单体，具有单、二、三烷基氨基基团的苯乙烯单体的组的均聚物或共聚物。
3.根据权利要求2的用于如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，其特征在于，所说的具有单、二、三烷基氨基基团的甲基丙烯酸单体为二甲基氨基乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯或二甲基氨基丙基丙烯酰胺；所说的具有单、二、三烷基氨基基团的苯乙烯单体为二甲基氨基苯乙烯或二甲基氨基乙基苯乙烯。
4.根据权利要求1或2的用于如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，其特征在于，所说的阳离子聚合物为至少一种选自包含乙烯基吡硌烷酮-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，乙烯基吡硌烷酮-乙烯基己内酰胺-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物和乙烯基吡硌烷酮-甲基丙烯酸氨基丙基三甲基铵氯化物共聚物。
5.根据权利要求1的用于如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，其特征在于，基于包含药物的粘合剂层的总重量，支气管扩张剂的含量为重量的0.1～10％，阳离子聚合物的含量为重量的1～20％，并且所述的增溶剂的含量为重量的1～25％。
6.根据权利要求1的用于如哮喘的呼吸道疾病的基质型贴剂，其特征在于，所说的增溶剂为至少一种选自包含N-甲基-2-吡硌烷酮，月桂基吡硌烷酮，三乙醇胺、丙二醇、丙三醇、甘油三乙酸酯、二甘醇单乙醚、脂肪酸和脂肪醇衍生物的组的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种用于经皮传送支气管扩张剂的基质型贴剂，该贴剂包含背衬层、含有药物的压敏粘合剂层，和释放衬层。其中所说的压敏粘合剂层包含至少一种选自包含福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、妥洛特罗(tulobuterol)、克伦特罗(clenbuterol)等的支气管扩张剂作为药物组分，增强所说的药物组分的皮肤渗透性的阳离子聚合物，药物组分的增溶剂，和压敏粘合剂。本发明的基质型贴剂具有通过使用阳离子聚合吸收促进剂而提供了药物的高皮肤渗透性，药物长期作用的维持时间和对皮肤极佳的粘合性而不引起皮肤刺激。
文档编号A61K9/70GK1652756SQ03810779
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月16日 优先权日2002年5月20日
发明者崔永权, 柳贤硕, 申一均, 金希淑 申请人:安国药品株式会社, Icure 药品株式会社