专利名称：提高电休克治疗疗效的方法
技术领域：
本发明通常属于精神病治疗方法领域。特别地，本发明属于抑制皮质醇与糖皮质激素受体结合的药物发明，该药物可用于提高电休克治疗(“ECT”)的疗效。
背景技术：
尽管存在争议，但ECT是用于治疗严重类型精神疾病的有效的方法。在美国，每年有估计100,000患者接受ECT治疗严重的精神紊乱(见Datto，Depression and Anxiety，12130-134(2000)，Fogg-Waberski et al.，Connecticut Medicine 64335-337(2000)，Wijeratne et al.，Medical Journalof Australia，171250-254)。ECT治疗法包括通过大脑介入电流从而诱导可控制的癫痫发作(seizure)。尽管ECT疗法的安全性有正面报道且其有高水平的疗效，但与ECT疗法相关的危险性是不容忽视的。其可引起从高血压、心律不齐、心搏停止及心动过速到肌肉痛、急性精神错乱状态、持续记忆力缺失、疲劳、头痛及恶心的不同严重程度的副作用。见上文Datto所发表的文章，尽管在ECT治疗中使用诸如控制血压或心率的药物来减轻上述反应，但每个ECT治疗仍存在很大的危险。(见Folk et al.，TheJournal of ECT，16(2)157-170，(2000))。
众所周知，类固醇(甾族化合物)激素对于动物细胞具有显著的作用。皮质类固醇是由肾上腺腺体分泌的类固醇激素。作用显著的人类肾上腺皮质类固醇是皮质醇、肾上腺酮和醛固酮。基于它们对糖类、盐和水代谢的所观察到的作用，将其分为两类盐皮质激素，如醛固酮，影响盐和水代谢；和糖皮质激素，如肾上腺酮和皮质醇(氢化可的松，17-羟基肾上腺酮)，影响糖类代谢。肾上腺酮既可作为盐皮质激素又可作为糖皮质激素。
皮质类固醇与细胞浆中的受体结合后对细胞产生作用。结合配体的受体迁移至细胞核中并作用于其中的核物质从而改变细胞的基因表达。目前鉴定出两种常规类型的皮质类固醇受体，盐皮质激素受体(也称为I型或MR)和糖皮质激素受体(称为II型或GR)。此外，众所周知在某些动物细胞中还可能存在其他类型的类固醇受体。其他类型的类固醇激素受体的一个例子是孕酮受体。
盐皮质激素受体(MR)与皮质醇结合的亲和性是糖皮质激素受体(GR)与糖皮质激素结合的十倍。因此，两种类型受体的活化作用将依皮质类固醇(皮质醇)浓度而不同。糖皮质激素皮质醇的血液水平在一天中有很大范围的波动，通常血液中皮质醇浓度范围从约0.5nM至约50nM；然而，在应激反应时，皮质醇的浓度可能超过100nM。
糖皮质激素阻断剂是阻断或降低糖皮质激素作用的药剂。这种对糖皮质激素作用的干涉可能由于例如干涉糖皮质激素激动剂与糖皮质激素受体(GR)的结合，或者干涉细胞核中结合激动剂的GR的作用，或干涉细胞核中结合激动剂的GR的作用诱导的基因产物的表达或其产生过程。糖皮质激素受体拮抗剂(GR拮抗剂)是抑制天然配体的作用或抑制GR上糖皮质激素激动剂的作用的化合物。糖皮质激素拮抗剂作用的一种模式是抑制GR配体与GR的结合。对于糖皮质激素拮抗剂的讨论参见FEBS Lett.，217221-226(1987)。糖皮质激素拮抗剂的一个例子是米非司酮，(11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮，也称作RU-486或RU-38486。见美国专利第4,368,085号。米非司酮对于GR具有特有的高亲和力(Kd≤10-9M)。此亲和力是皮质醇对于GR亲和力的18倍。糖皮质激素抗拮剂可以是甾族化合物，如米非司酮，或非甾族化合物。
其它甾族化合物GR拮抗剂的例子包括雄性激素类甾族化合物，如美国专利第5,929,058所述，和美国专利第4,296,206；4,386,085；4,447,424；4,477,445；4,519,946；4,540,686；4,547,493；4,634,695；4,634,696；4,753,932；4,774,236；4,808,710；4,814,327；4,829,060；4,861,763；4,912,097；4,921,638；4,943,566；4,954,490；4,978,657；5,006,518；5,043,332；5,064,822；5,073,548；5,089,488；5,089,635；5,093,507；5,095,010；5,095,129；5,132,299；5,166,146；5,166,199；5,173,405；5,276,023；5,380,839；5,348,729；5,426,102；5,439,913；5,616,458，和5,696,127中所述的化合物。此类甾族GR拮抗剂包括11-脱氧皮甾醇、地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanon)、19-去甲基脱氧肾上腺酮、19-去甲基孕酮、皮质醇-21-甲磺酸盐、地塞米松-21-甲磺酸盐、11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(RU009)及17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(RU044)。
非甾族GR拮抗剂的例子包括酮康唑、克霉唑、N-(三苯甲基)咪唑、N-[(2-氟-9-苯基)芴基]咪唑、N-[(2-吡啶基)二苯甲基]咪唑、N-[2-(4，4’，4”-三氯三苯甲基)氧乙基]吗啉、1-[2(4，4’，4”-三氯三苯甲基)氧乙基)-4-(2-羟乙基)哌嗪马来酸氢酯、N-(4，4’，4”-三氯三苯甲基)咪唑、9-(3-巯基-1，2，4-三唑基)-9-苯基-2，7-二氟芴酮、1-(2-氯三苯甲基)-3，5-二甲基吡唑、4-吗啉基甲基-A-(2-吡啶基)二苯基甲醇、5-(5-甲氧基-2-(N-氨基甲酸甲酯基)-苯基)二苯并环庚醇、N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸酯、1-(2-氯三苯甲基)-1，2，4-三唑-3-硫醇、N-((2，6-二氯-3-甲基苯基)二苯基)甲基咪唑(参见美国专利第6,051,573号)，及美国专利第5,696,127号揭示的GR抗拮剂化合物，在PCT国际申请第WO 96/19458号中公开的化合物，其中公开了对于甾族受体具有高亲和力、高选择拮抗剂的非甾族化合物(如6-取代的-1，2-二羟基-N-受保护的-喹啉)、一些κ阿片配体(如κ阿片化合物强啡呔-1，13-二酰胺、U50,488(反式-(1R，2R)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺)、bremazocine和乙基酮基环唑辛(ethylketocyclazocine)，及在Evanset al.，Endocrin.，1412294-2300(2000)中公开的非特效阿片受体配体、纳洛酮。
本发明的发明者已鉴定糖皮质激素受体拮抗剂能提高ECT对患者的疗效。在本发明之前没有证据证明抗糖皮质激素治疗在接受ECT治疗的患者身上是有疗效的。很需要能够使ECT治疗更安全及被更广泛接受的方法作为精神疾病患者治疗方法。本发明通过提高ECT对患者的疗效来满足上述及其它需要。
发明概述本发明涉及，提高用于患者的ECT治疗效果的方法，所述患者患有需接受ECT治疗的疾病。本发明的方法包括给予患者抗糖皮质激素药物和ECT治疗。所给予的抗糖皮质激素的剂量应满足能够提高患者ECT治疗效果。
本发明的一个方面在于，提高了的ECT治疗效果是通过测量与ECT治疗相关副作用的降低得到的。在一个实施方案中，与ECT治疗相关的副作用为心动过速、房性心律不齐、室性心律不齐、高血压、心搏停止、肌肉痛、疲劳、头痛、恶心、健忘症或精神错乱。
本发明的第二方面在于，提高了的ECT治疗效果是通过测量达到理想疗效所必须的ECT治疗的次数、持续时间和频率的减少而得到的。
本发明的第三方面在于，提高了的ECT治疗效果是通过测量达到预期疗效所必须的ECT治疗的电流强度或刺激剂量的减少而得到的。
本发明的第四方面在于，对于需要进行ECT治疗的疾病包括，例如抑郁症、精神重郁症、狂躁症、精神分裂症和紧张症。
本发明的第五方面在于，本发明使用的抗糖皮质激素包括在甾族化合物骨架的11-位具有至少一个含有苯基部分的甾族化合物骨架，该抗糖皮质激素包括米非司酮。
本发明的第六方面在于，在ECT治疗之前进行抗糖皮质激素给药。
本发明的第七方面在于，在ECT治疗之前，将本发明使用的抗糖皮质激素以2-20mg每公斤体重每天的给药量给药15天。
本发明的第八方面在于，在ECT治疗之前，将本发明使用的抗糖皮质激素以2-20mg每公斤体重每天的给药量给药7天。
本发明的第九方面在于，在ECT治疗之前，将本发明使用的抗糖皮质激素以600mg每天的给药量给药4天。
本发明的第十方面在于，将本发明使用的抗糖皮质激素在ECT治疗当天给药。
本发明的第十一方面在于，将本发明使用的抗糖皮质激素在ECT治疗前将近4小时给药。
本发明的第十二方面在于，将抗糖皮质激素口服给药。
本发明的第十三方面在于，将抗糖皮质激素透皮给药。
发明的详细说明
I.引言本发明涉及用于提高患者ECT治疗效果的方法。ECT是一种有效的疗法用于治疗严重类型精神病，例如抑郁症、精神重郁症、狂躁症、精神分裂症和紧张症。曾有许多理论试图解释ECT作用机制及说明ECT的治疗效果，然而关于ECT发挥疗效的原因和方式的细节仍然是未知的。但是，本发明研究者发现，在进行ECT治疗之前对患者给予抗糖皮质激素治疗是加强患者ECT治疗效果的有效途径。
用ECT治疗患者的方法是本领域所公知的。通常地，患者平均以每星期约2-3次ECT治疗的频率接受约6-12次ECT治疗。(见Datto的上文所述，Olfoon et al.，Am.J.Psych 15522-24(1998))。可根据疾病的严重程度和类型调整治疗方法。ECT治疗可分为五个不同的阶段，如预备阶段、诱导麻醉阶段、进行刺激阶段、发作阶段和恢复阶段。ECT治疗的预备阶段包括给患者提供必要的监测设备。标准监测设备包括例如患者的血压、氧饱和及心率检测装置。也可以使用癫痫发作持续状态监测装置。根据ECT治疗为单侧或双侧来确定在患者头皮的一侧或两侧应用电极。
与ECT治疗结合的麻醉操作可以是多种的。通常使用的麻醉药，如用来诱导睡眠的巴比妥酸盐和在发作中用来诱导松弛避免损伤的肌肉去极化药剂。可以使用许多不同类型的麻醉剂或肌肉去极化药剂。本领域所属技术人员应该了解如何使用适当的药剂和药量。例如，美索比妥的用量可以为1-3mg/kg。其它适用的巴比妥酸盐包括戊硫代巴比妥(Penithal)或Proprofal(Deprivan)。肌肉去极化药剂的例子包括琥珀酰胆碱。除了麻醉药和肌肉去极化药剂之外，可以使用其它药物来抵消ECT或麻醉引起的副作用。例如，可以使用控制血压升高和心率加速的药物及控制由麻醉引起的恶心或肌痛的药物。
患者经充分准备和麻醉之后，可通过如本领域公知的方法对其进行电刺激。可以使用任何为ECT治疗而设计的装置进行电刺激，如能够产生持续8秒长的双向矩形刺激波序列的装置。从业者能够了解如何改变ECT装置的参数(如脉冲宽度、频率、刺激持续时间)以适应特定的患者，如，可以通过逐渐增加刺激剂量的方法确定诱发通常发作所需的最小能量。用于双向治疗的最小剂量在用于单向治疗时需扩大2.5～6倍。
由ECT诱导的发作与通常在癫痫发作时出现的紧张性痉挛是难以区分的。ECT诱导的发作在EEG上呈现典型的尖峰和波形。然而，由ECT诱导的发作是可控制的，例如，肌肉去极化药剂可降低通常伴随发作产生的肌肉收缩，在患者口中放入咬块防止由嚼肌的紧张收缩引起的牙齿损伤，提供氧气面罩防止缺氧。通常的发作可持续15到120秒。
在发作之后开始了恢复阶段，其间检测生理指数并给予额外的药物来控制由治疗引起的血压、心率升高及其它副作用。
使用本发明方法，患者在经历ECT过程中将接受抗糖皮质激素的治疗。在进行ECT治疗之前对患者给予抗糖皮质激素将提高患者ECT治疗效果。通过在进行ECT治疗之前对患者给予抗糖皮质激素，如在应用电刺激之前给药，可减轻或降低患者ECT治疗引起的副作用。例如，接受本发明方法治疗的患者在接受ECT治疗之后可体验比单独接受ECT治疗的患者较少的精神错乱和记忆损伤。接受本发明方法治疗的患者也能对ECT治疗有更快的反应。例如，接受本发明方法治疗的患者在接受ECT治疗之后可体验改善的精神状态和舒适的感觉。此外，可以对患者给予更低频率和更短时间的治疗。因此，本发明方法通过例如降低负面的副作用，减少治疗的频率、时间或次数，或降低治疗中的电流强度，从而提高ECT治疗的效果和安全性。
II.定义术语“精神重郁症”也指“精神病性抑郁症”(Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatry 149733-745)、“精神病性(妄想)抑郁症”(Ibid.)、“妄想抑郁症”(在上文Glassman(1981)中所述)及“带有精神病特征的重郁症”(见DSM-III-R)，是指包括忧郁和精神病特征的不同的精神病症。表现出抑郁和精神病特征(即精神病性抑郁症)的个体在本文中也被称为“精神病性抑郁者”。例如在上文Schatzberg(1992)中所述，本领域长期将其认作是不同的综合症。阐明这种独特性的研究已经发现，在糖皮质激素的活性、多巴胺-β-羟化酶活性、多巴胺和血清素代谢物的水平、睡眠测量、心室与大脑的比值中，患有精神病性抑郁症和非精神病性抑郁症的患者之间有明显的不同。与患有其它形式的抑郁症如“非精神重郁症”的个体相比，精神病性抑郁者对于治疗的反应表现出相当大的不同。精神病性抑郁者具有较低的安慰剂反应率并对单独使用抗抑郁剂治疗(没有同时进行抗精神病性治疗)很少有反应。精神病性抑郁者对于三环(抗忧郁)药物治疗明显无反应(见上文Glassman，et al.(1975)中所述)。对“精神重郁症”的临床表现和诊断参数在DSM-IV中有详细描述(见Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(1994)Task Force on DSM-IV，第四板，American Psychiatric Association(″DSM-IV″)；Kaplan，编辑(1995)Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI，vol.1，第六版，pp621-627，Williams & Wilkins，Balt.，Md.)。因此，由于其独特的病理生理学特点、高发病率和治疗反应，在实践中非常需要对精神重郁症与非精神病性抑郁症进行区别诊断和特别治疗。
术语“精神分裂症”是指以一定范围的认知和情感功能紊乱为特征的独特的精神病性病症，上述功能包括感觉、推理、语言和交流、行为控制、反应、思维和语言的流畅和生成能力、快乐的能力、意志和内在动力以及注意力。精神分裂症发作阶段的症状包括错觉、幻觉、语言无组织、行为严重紊乱、行为紧张和如DSM-IV所述的负面症状。“精神分裂症”的进一步临床表现和诊断参数在DSM-IV(见上文Kaplan，ed.(1995))中有详细描述。
病态忧郁症是指一种特殊类型的抑郁症，其中患者表现为对一切或几乎一切行为失去兴趣或乐趣，或者对通常的愉快刺激缺乏反应，如DSM-IV中所述。“病态忧郁症”的进一步临床表现和诊断参数在DSM-IV(见上文Kaplan，ed.(1995))中有详细描述。
术语“狂躁症”是指一种精神病性质的病症，其中患者具有反常和持续的振奋、狂喜或急躁的情绪。该反常情绪会持续至少一星期并伴随其它症状包括膨胀的自尊、浮夸、睡眠需求减少、语言紧迫、想入非非、注意力不集中、高度投入有意图的行为或精神兴奋之中、及高度投入愉快的但具有很大潜在痛苦结果的行为中，如DSM-IV中所述。“狂躁症”或“间歇性狂躁症”的进一步临床表现和诊断参数在DSM-IV(见上文Kaplan，ed.(1995))中有详细描述。
术语“紧张症”是指一种精神病性质的病症，其中患者具有的紧张特征包括肌肉僵硬、过渡运动行为、极度消沉、主动运动特性和模仿语言或动作。“紧张症”或“间歇性紧张症”的进一步临床表现和诊断参数在DSM-IV(见上文Kaplan，ed.(1995))中有详细描述。
“电休克治疗”(“ECT”)是用于严重精神疾病的治疗方法，其中主要是给患者施以电流。该电流通过患者的大脑从而刺激大脑产生通常的癫痫发作。
“患有需接受电休克治疗的疾病”的患者是指患有严重精神疾病的患者。通常，该患者对于传统治疗没有良好反应，该传统治疗包括例如抗精神病药物、抗抑郁剂甚至于抗糖皮质激素的药物治疗。对于精神健康从业者而言，“患有需接受电休克治疗的疾病”的患者都具有适当的指标表明ECT治疗是适当的治疗过程。这些指标包括患有下列任何一种疾病病态忧郁症、精神重郁症、狂躁症、精神分裂症和紧张症。那些具有增加的自杀危险或患有急性间歇性精神病症，对于药物治疗表现为无反应或表现出强烈的痛苦或失能的患者可以作为患有需接受电休克治疗疾病的患者。本领域所属技术人员能够了解怎样确定患者是否患有需接受电休克治疗疾病因而是可接受本发明方法治疗的。
严重精神病症可包括例如病态忧郁症、精神重郁症、狂躁症、精神分裂症和紧张症的病症。传统药物治疗包括抗精神病药物或抗抑郁剂治疗方案。
术语“提高ECT治疗效果”是指在用ECT治疗需接受ECT治疗的疾病过程中的成功指标，其包括任何客观或主观参数诸如症状的消除、免除或逐渐减轻或患者身体或精神上舒适感的提高。症状的改善可基于主观或客观参数包括身体检查结果和/或精神病学的评估。例如，临床用于检测有效改善精神病症(例如精神重郁症或病态忧郁症)的方法参照Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I mood disorders(“SCID-P”)(见上文Kaplan，ed.(1995))。
可以通过降低通常与ECT相关副作用的严重程度与发生率来实现“提高ECT治疗效果”的目的。ECT相关的副作用包括由ECT治疗附带产生的任何负面作用。负面的副作用包括例如心动过速、房性心律不齐、室性心律不齐、高血压、心搏停止、肌肉痛、疲劳、头痛、恶心、健忘症或精神错乱。
接受本发明方法治疗的显示出“提高的ECT治疗效果”的患者可进行改进的ECT治疗计划，其包括更少、更低频率或更短时间的ECT治疗。ECT治疗的改进包括任何能够使ECT更安全地应用于患者的改进，包括例如降低ECT的电流强度或刺激剂量。
术语“皮质醇”是指一类组合物，也指氢化可的松及其任何合成的或天然的类似物。
术语“糖皮质激素受体”(“GR”)是指一类细胞内受体，也指与皮质醇和/或皮质醇类似物特异结合的皮质醇受体。该术语包括相同型GR、重组GR和变异GR。
术语“米非司酮”是指一类组合物，也被称为RU486、或RU38.486、或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮或其类似物，其通常可与GR以较高亲和力结合并可抑制由任何皮质醇或皮质醇类似物与GR受体结合引起的/介导的生物作用。RU486的化学名称可以不同，例如RU486也可以是11B-[p-(二甲氨基)苯基]-17B-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11B-(4-二甲基-氨基苯基)-17B-羟基-17A-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基-1)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基-1)-E、(11B，17B)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及11B-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17A-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17B-醇-3-酮。
术语“特异糖皮质激素受体拮抗剂”或“抗糖皮质激素”是指任何可部分或完全抑制(对抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR结合的组合物或化合物。“特异糖皮质激素受体拮抗剂”也指任何可抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。至于“特异”，我们指药物优选以至少100倍，通常是1000倍的亲和力与GR结合而不是与盐皮质激素受体(MR)结合。
“药物可接受的赋形剂”指通常是安全、无毒性及适合地用于制备药物组合物的赋形剂，其包括用于兽医和人类制药的赋形剂。此赋形剂可以是固体、液体、半固体或以气雾剂组合物或气态形式存在。
“药物可接受的盐和酯”指药物可接受的并具有理想的药理特性的盐和酯。此类盐包括化合物中存在的酸性离子能够与有机或无机碱反应由其形成的盐。适合的无机盐包括由碱金属(例如钠和钾、镁、钙和铝)形成的盐，适合的有机盐包括可形成诸如胺的有机碱的有机盐，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺及类似物。此类盐还包括由无机酸(如盐酸和氢溴酸)和有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸和诸如甲基磺酸和苯磺酸的烷烃磺酸和芳烃磺酸)形成的酸加合盐。药物可接受的酯化合物中具有羧基、磺酰氧基(sulfonyloxy)、和膦酰氧基(phosphonoxy)基团的化合物形成的酯，如C1-6烷基酯。当药物可接受的盐或酯中存在两个酸性基团，其可成为单酸单盐或单酸单酯或二酸或二酯，同样当其中存在多于两个酸基，其中一些或全部可被成盐或酯化。本发明指定的化合物可以以非成盐或酯化的形式存在，也可以以成盐和/或酯化的形式存在，此类化合物的指定意在包括有机化合物(非成盐的和非酯化的)及其药物上可接受的盐和酯。此外，本发明指定的某些化合物可以以多于一种立体构型的形式存在，此类化合物的指定意在包括所有单纯异构体和所有此类异构体的混合物(外消旋的或非外消旋的)。
“抗糖皮质激素治疗”指以抗糖皮质激素对患者给药。
“治疗有效量”指当对患者给药治疗某一疾病时，其足以产生疾病治疗效果的量。在应用抗糖皮质激素提高ECT疗效中的治疗有效量指抗糖皮质激素的治疗有效量为能够起到提高ECT疗效所必须的药量。上述疗效可通过患者精神舒适感的改善、与ECT相关副作用的疾病的减轻或实现疗效所必须的ECT治疗次数或强度的减少来检测。从而，抗糖皮质激素给药结合ECT治疗，比单独使用ECT治疗将获得ECT治疗的更有效的治疗效果。
“在ECT治疗前”给予抗糖皮质激素，指所给予的抗糖皮质激素的量达到在每个ECT治疗过程中血液中抗糖皮质激素的水平能够实现提高患者ECT疗效的作用。例如，可以在ECT治疗之前14天、7天或1天给予抗糖皮质激素。可以在ECT治疗之前1-14天给予抗糖皮质激素。也可以在ECT治疗当天给予抗糖皮质激素。例如，在ECT的准备阶段或在ECT的麻醉阶段在对患者使用监测装置之前可给予抗糖皮质激素治疗。可以在施加电刺激之前1-6小时给予抗糖皮质激素。掌握ECT和糖皮质激素阻断剂知识的本领域所属技术人员将很容易确定给予糖皮质激素拮抗剂的适当时间、顺序和剂量从而使在ECT治疗过程中患者体内出现适当剂量的糖皮质激素拮抗剂。
III.提高ECT疗效的糖皮质激素受体拮抗剂本发明提供利用任何能够抑制皮质醇或皮质醇类似物与GR结合相关的生物反应的组合物或化合物来提高ECT疗效的方法。本发明方法中使用的GR活性拮抗剂在说明书中或专利文献中有详细的说明。下文中列举几个示例性实例。
A.作为GR拮抗剂的甾族抗糖皮质激素在本发明的多种实施方案中利用甾族糖皮质激素拮抗剂给药来提高ECT疗效。可通过改变糖皮质激素拮抗剂的基本结构，即改变甾族化合物骨架，来获得甾族抗糖皮质激素。可通过各种方法改变皮质醇的结构。两种最常用的改变皮质醇甾族化合物骨架生成糖皮质激素拮抗剂的公知方法包括对11-β羟基的修饰和对17-β侧链的修饰(例如参见Lefebvre，J.Steroid Biochem.33557-563，1989)。
(i)11-β羟基的消除或取代在本发明的一个实施方案中应用的有修饰的甾族化合物骨架的糖皮质激素拮抗剂包括11-β羟基的消除或取代产物。此类包括天然的抗糖皮质激素(包括皮质酮、孕酮及睾丸激素衍生物)和合成的组合物(例如米非司酮)(Lefebvre，et al.Ibid)。本发明的优选实施方案包括所有的11-β-芳基甾族化合物骨架衍生物，是由于这些化合物没有孕酮受体(PR)结合能力的原因(Agarwal FEBS 217221-226，1987)。另一优选实施方案包括11-β-苯基-氨基二甲基甾族化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效的抗糖皮质激素和抗孕酮药剂。这些化合物是作为与甾族化合物受体可逆结合的拮抗剂。例如，当与11-β-苯基-氨基二甲基甾族化合物结合时，甾族化合物受体保持在不能与其天然配体结合的构象，如与GR结合的皮质醇(见上文Cadepond，1997)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括米非司酮，也被称为RU486，或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。已表明米非司酮对于孕酮和糖皮质激素(GR)受体是一种强力的拮抗剂。另一种表现出有GR拮抗剂作用的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(见Bocquel，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215，1993)。另一种与RU486有关的GR拮抗剂是RU044(RU43.044)，即17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(如上文Bocquel，1993中所述)。也见Teutsch，Steroids 38651-665，1981；美国专利第4,386,085和4,912,097号。
在一个实施方案中包括含有糖皮质激素甾族化合物基本结构的组合物，其是不可逆的抗糖皮质激素。这种化合物包括皮质醇的α-氧代甲磺酸盐衍生物，包括皮质醇-21-甲磺酸盐(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸盐)、及地塞米松-21-甲磺酸盐(1 6-甲基-9α-氟代-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸盐)。参见Simons，J.SteroidBiochem.2425-32 1986；Mercier，J.Steroid Biochem.2511-20，1986；美国专利第4,296,206号。
(ii)17-β侧链基团的修饰甾族抗糖皮质激素可由对17-β侧链进行的各种结构修饰而得到，其也可用在本发明的方法中。这类包括合成的抗糖皮质激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各种17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-酰胺衍生物(Lefebvre，1989，supra；Rousseau，Nature 279158-160，1979)。
(iii)其它甾族化合物骨架的修饰物用在本发明各种实施方案中的GR拮抗剂包括可影响GR-激动剂相互作用产生的生物反应的任何甾族化合物骨架的修饰物。甾族化合物骨架拮抗剂可以是任何天然的或合成的皮质醇变体，如缺少C-19甲基的肾上腺类固醇，如19-去甲基脱氧肾上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne，Endocrinology 1071278-1280，1980)。
一般而言，11β侧链取代基，尤其是取代基的大小，在决定甾族化合物的抗糖皮质激素的活性程度中起关键作用。在甾族化合物骨架的环A中的取代也是重要的。17-羟基-丙稀基侧链与含有17-丙炔基侧链的化合物相比通常可降低糖皮质激素的活性。
B.作为拮抗剂的非甾族化合物抗糖皮质激素非甾族化合物的糖皮质激素拮抗剂也能用在本发明的方法中治疗MCI。这些包括合成的蛋白拟态物和类似物，包括部分肽类、拟肽类和非肽类的分子实体。例如，用在本发明中的低聚肽类拟态物包括(α-β-不饱和)的肽类磺胺、N-取代的甘氨酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽类拟态物、肼肽、低聚砜等(例如参见，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43297-304，1994；de Bont，Bioorganic & Medicinal Chem.4667-672，1996)。大型合成分子库的建立和同时筛选可按在组合化学中公知的技术进行，例如参见van Breemen，Anal Chem 692159-2164，1997；Lam，Anticancer Drug Des 12145-167，1997。特别针对GR的肽类拟态物可结合组合化学(组合库)筛选技术使用计算机程序设计(Murray，J.ofComputer-Aided Molec.Design 9381-395，1995；Bohm，J.ofComputer-Aided Molec.Design 10265-272，1996)。这种“合理的药物设计”有助于形成肽类的异构体和构象，包括环异构体、逆-反异构体、逆异构体等(如由Chorev在Tib Tech 13438-445，1995中所讨论的)。
C.识别特异糖皮质激素受体的拮抗剂除了上述化合物和组合物之外，由于本发明方法可使用任何特异的GR拮抗剂，本领域所属技术人员可确定使用其它有效的GR拮抗剂。在科学文献和专利文献中记载了可使用的多种此类方案的公知方法，包括用于鉴别其它GR拮抗剂的体外和体内的分析方法。下面列举出几个示例性的例子。
按照Granner在Meth.Enzymol.15633，1970中的方法，一种用来鉴别本发明的GR拮抗剂的分析是测量推测的GR拮抗剂对酪氨酸氨基转移酶活性的影响。此分析是基于在培养的大鼠肝肿瘤细胞(RHC)中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的肝脏酶活性的检测。在肝和肝肿瘤细胞中，TAT在酪氨酸的新陈代谢中催化第一步并由糖皮质激素(皮质醇)诱导。在细胞提取物中这种活性容易检测。TAT将酪氨酸的氨基转为2-氧代戊二酸，也形成p-羟基苯基丙酮酸酯，其能在碱性溶液中被转化为更稳定的p-羟基苯甲醛，并通过在331nm处的吸收来定量。将推测的GR拮抗剂和皮质醇在共同给药至整个肝、在体或离体再回输(ex vivo)、肝肿瘤细胞或细胞提取物中。当化合物的给药与对照组(即只加入皮质醇或GR激动剂)相比，能降低诱导的TAT活性量时，此化合物被鉴定为GR拮抗剂的化合物(也参见Shirwany，Biochem.Biophys.Acta 886162-168，1986)。
除了TAT分析之外，可用在本发明的方法中用于鉴定组合物成分的许多进一步的示例性分析也是基于体内的糖皮质激素活性分析。例如，也可使用评估推测的GR拮抗剂抑制由糖皮质激素刺激而吸收3H-胸苷进入细胞中的DNA的能力的试验。可选择地，推测的GR拮抗剂可终结3H-地塞米松与肝细胞组织培养GR的结合(例如参见，Choi等，Steroids57313-318，1992)。作为另一个实施例，可使用推测的GR拮抗剂抑制3H-地塞米松-GR复合物的核结合能力(Alexandrova等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41723-725，1992)。为进一步识别推测的GR拮抗剂，可使用通过受体结合动力学手段区分糖皮质激素激动剂和拮抗剂的动力学分析(如由Jones在Biochem J.204721-729，1982中所公开的)。
在另一个说明性的实施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm.13948-955，1977公开的及美国专利第4,386,085号中公开的分析来鉴定抗糖皮质激素活性。简而言之，将肾上腺切除的大鼠胸腺细胞在含有地塞米松和测试化合物(推测的GR拮抗剂)的不同浓度的营养培养基中培养。在细胞培养基中加入3H-尿苷进一步培养，测量进入多核苷酸的放射性同位素掺入程度。糖皮质激素激动剂可减小3H-尿苷的掺入量。这样，GR拮抗剂与这种作用相反。
至于其它可在本发明的方法中使用的化合物及鉴别和制造此类化合物的方法，参见美国专利第4,296,206(参见上面的)、4,386,085(参见上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458号，及国际公开WO 96/19458，其公开了对于甾族受体具有高亲合力、高选择调节剂(拮抗剂)的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羟基-N-1受保护的喹啉。
可以使用本领域所属技术人员公知的各种分析来检测相对于MR而言、对GR的拮抗剂特异性。例如，可通过检测与MR相比拮抗剂与GR结合的能力鉴别出特异拮抗剂(例如参见，美国专利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773号)。此分析可通过直接结合分析进行或者在公知拮抗剂的存在下通过评估与纯GR或MR的竞争结合进行。在示例性的分析中，可稳定表达较高水平糖皮质激素受体或盐皮质激素受体的细胞(例如参见，美国专利第5,606,021号)用作纯化受体的来源。然后直接测量受体拮抗剂的亲和性。然后选择那些在本发明的方法中相对于MR来讲对GR表现出至少高100倍的亲和性，通常是1000倍的拮抗剂。
GR特异拮抗剂也可被定义为具有抑制GR介导活性能力而没有抑制MR介导活性能力的化合物。鉴别此类GR特异拮抗剂的一种方法是使用转染分析评估拮抗剂阻断报道基因构建活化的能力(例如参见，Bocquel等J.Steroid Biochem Molec.Biol.45205-215，1993；美国专利第5,606,021、5,929,058号)。在示例性的转染分析中，编码受体的表达质粒和含有与受体特异调节元件相连的报道基因的报道质粒被一起转染进入适合的不含受体的宿主细胞中。然后转染的宿主细胞在有激素的存在下和没有激素(如皮质醇或其类似物)的存在下培养，其可活化报道质粒的激素反应启动子/增强子元件。接下来，监测转染和培养的宿主细胞中报道基因序列的产物诱导(即存在)。最后，通过测定报道基因在有无拮抗剂的存在下的活性，来分析激素受体蛋白质(由表达质粒上的受体DNA序列编码并在转染和培养的宿主细胞中产生)的表达和/或与类固醇的结合能力。化合物的拮抗剂活性可通过与公知的GR和MR受体拮抗剂的对比而测定(例如参见美国专利第5,696,127号)。然后对每一个化合物以观察到的相对于参照的拮抗剂化合物的百分比最大反应来表示效力。相对于MR的GR活性，GR特异拮抗剂可表现出至少高100倍、经常是1000倍或更大的拮抗剂活性。
IV.使用糖皮质激素受体拮抗剂提高ECT的疗效在本发明方法中使用抗糖皮质激素(如米非司酮)作为药物组方来提高患有需接受ECT的患者ECT的疗效。任何可阻断皮质醇或皮质醇类似物与GR结合相关的生物反应的组合物或化合物都能用作本发明的药物。在科学文献和专利文献中已充分公开了确定GR拮抗剂药物方案和处方的常规方法及实施本发明的方法。下面举出一些示例性实例。
A.作为药物组合物的糖皮质激素受体拮抗剂在本发明的方法中使用的GR拮抗剂可通过本领域公知的任何方式给药，例如，肠胃外给药、表皮给药、口服给药，或局部性的给药，如气雾式或经皮给药。本发明的方法提供预防性和/或治疗性治疗。取决于健康状况或疾病、及精神病程度、每个患者的一般医学状态、给药的优选方法等，作为药物制剂的GR拮抗剂可以按各种单位剂量的形式给药。关于制剂和给药的细节在科学和专利文献中已充分公开，例如参见最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。
可按照药物制造领域公知的任何方法制备糖皮质激素阻断剂药物制剂。这些药物可以含有甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。任何糖皮质激素阻断剂药物制剂可和无毒药物可接受的、适于制造的赋形剂混合。
用于口服给药的药物制剂可以使用本领域公知的药物学上可接受的载体以适合的剂量组方。这些载体能使药物制剂以单位剂型组方，如片剂、药丸、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、止咳糖、溶胶、糖浆、浆料、悬浮体等适于患者摄取的方式。用于口服的药剂制备可通过以下步骤完成，将GR拮抗剂化合物与固体赋形剂混合，可选择研磨混合，将混合物制成小颗粒，如需要，在加入适当附加物后制成片剂或糖衣丸。适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；从玉米、小麦、稻子、马铃薯或其它植物而来的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；及橡胶，包括阿拉伯胶和黄芪胶；及蛋白，如凝胶和胶原。如果需要，可以加入崩解或增溶试剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。
糖衣丸芯可带有适合的涂覆层，如浓缩的糖溶液，也可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙稀凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆用溶液、及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可在片剂或糖衣丸涂覆层中加入染料或颜料以产生鉴别或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂也可口服使用，例如，由凝胶制得的承插方式胶囊、及由凝胶制得的并由诸如甘油或山梨糖醇包被的软的密封胶囊。承插方式胶囊可含有混有填充剂或结合剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁、及可选择的稳定剂的GR拮抗剂。在软胶囊中，GR拮抗剂化合物可溶解或悬浮在适当的液体中，如可含有稳定剂或不含稳定剂的脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。
本发明的水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的GR拮抗剂。此类赋形剂包括悬浮试剂及分散或润湿剂，悬浮试剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯胶、及蛋白，如凝胶和胶原质；分散或润湿剂如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的环氧烷烃的浓缩产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有长链脂肪醇的环氧乙烷的浓缩产物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有从脂肪酸和己糖醇衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或含有从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。此水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基-p-羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、及一种或多种甜味剂，如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以按重量克分子渗透浓度调节制剂。
通过在植物油、矿物油或这些油的混合物中悬浮GR拮抗剂可形成油悬浮液，植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油如液体石蜡。油悬浮液可以含有增厚剂，如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。加入甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制剂。这些制剂可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。注射用的油赋形剂的例子可参见Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.28193-102，1997。本发明的药物制剂也可是水包油乳状液的形式。油相可是如上所述的植物油、或矿物油、或其混合物。适合的乳化剂包括天然的橡胶，如阿拉伯胶和黄芪胶、天然的磷脂，如大豆卵磷脂、酯或从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯，如山梨聚糖单油酸酯、及含有环氧乙烷的偏酯浓缩产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳状液也可含有甜味剂和调味剂，如糖浆和甘香酒剂。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
本发明的分散粉末和颗粒可从混合有分散剂、悬浮剂和/或润湿剂、及一种或多种防腐剂的GR拮抗剂中制得，其适于通过加入水而制备水性悬浮液。适合的分散剂、润湿剂和悬浮剂由如上所公开的那些作为例子。也可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
为从直肠给药，本发明的GR拮抗剂也可以以栓剂的形式给药。这些制剂可通过混合药物与适合的非刺激性赋形剂而制备，此赋形剂在普通温度下是固体，但在直肠温度下是液体，由此可在直肠中融化而释放出药物。这些材料是可可油和聚乙二醇。
本发明的GR拮抗剂也可以以鼻内、眼内、阴道内和直肠内的途径给药，包括栓剂、吹入剂、粉末和气雾剂的制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75107-111，1995)。
本发明的GR拮抗剂可以通过透皮、局部途径输送，并制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳状液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉末及气溶胶等形式。
为在体内缓慢释放，本发明的GR拮抗剂也可以以微球的形式输送。例如，微球可通过皮层内注射含有可在皮下缓慢释放的微球药物(例如米非司酮)给药(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)、作为可生物降解或可注射的溶胶制剂给药(例如参见Gao Pharm.Res.12857-863，1995)、或作为微球口服给药(例如参见Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮层内的途径都可提供几周和几个月的持续输送。
本发明的GR拮抗剂药物制剂可以以盐提供，并可用许多种酸来形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐更易在水性或其它相应的游离碱形式的质子溶剂中溶解。在其它情况下，优选的制剂可以是含有1mM-50mM的组氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露醇的冻干粉，其在使用前与缓冲液混合形成pH为4.5至5.5的溶液。
在另一个实施方案中，本发明的GR拮抗剂制剂适于肠胃外给药，如静脉内(IV)给药或给药至器官的体腔或内腔。这种给药制剂通常包括溶解在药物可接受的载体中的GR拮抗剂(例如米非司酮)的溶液。这些可接受及可使用的赋形剂和溶剂是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠溶液。此外，无菌处理的油通常也能被用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的，可使用任何刺激性少的处理油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样地可在注射制剂中使用。这些溶液是无菌的，而且通常也不含不需要的物质。这些制剂可由常规的公知灭菌技术灭菌。此制剂可含有在近生理状态下所需要的药物可接受诸如pH调节剂、缓冲剂、毒性调节剂的辅助物质，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。根据给药的特定方式和患者的需要，在这些制剂中的GR拮抗剂的浓度可以在大范围内变化，主要是基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于IV给药，此制剂可是无菌注射制剂，如无菌注射水性或油性悬浮液。可按照使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂的公知技术形成此悬浮液。无菌注射制剂也可以是存在于无毒的、肠胃外可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一个实施方案中，本发明的GR拮抗剂制剂可以通过使用可以和细胞膜融合的脂质体或内吞而传递，即利用与脂质体粘连或直接粘连到寡核苷酸的配体，其通过与细胞的表面膜蛋白受体结合而引起内吞作用。通过使用脂质体，特别是利用脂质体表面运载对于目标细胞特异的配体，或相反优选直接导向特定的器官，这样人们可以在体内将GR拮抗剂的输送集中到目标细胞。(例如参见AL-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.JHosp.Pharm.461576-1587，1989)。
B.糖皮质激素受体拮抗剂的给药剂量方案的确定本发明的方法可提高患者ECT疗效，如改善患者的精神状态或降低通常由ECT引起的副作用。足以实现此目的GR拮抗剂的量被定义为“治疗有效剂量”。用于此目的的有效的剂量方案和量，即“给药剂量方案”，其取决于各种因素，包括患者通常的健康状态、患者的生理状况、年龄等。在计算患者的剂量方案时，也应考虑给药方式。
剂量方案也应考虑本领域公知的药物动力学参数，即GR拮抗剂的吸收速率、生物药效率、新陈代谢、清除率等(例如参见Hidalgo-Aragones，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617，1996；Groning，Pharmazie51337-341，1996；Fotherby，Contraception 5459-69，1996；Johnson，J.Pharm.Sci.841144-1146，1995；Rohatagi，Pharmazie 50610-613，1995；Brophy，Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108，1983；如上文的最新版的Remington’s)。例如，在某一研究中，小于0.5％的米非司酮日剂量可在尿中排泄掉，此药物可非常广泛地与循环白蛋白结合(参见上文的Kawai，1989中所述)。此技术状态可允许临床医生确定每一个单独患者的剂量方案、GR拮抗剂和欲治疗的疾病或状态。在说明性的实施例中，下面提供可被用作指导确定剂量方案的米非司酮使用指南，即当实施本发明的方法时使用的任何GR拮抗剂的剂量给药方案和剂量水平。
取决于患者所需要的和可忍受的剂量和频度，可用一种或多种GR拮抗剂制剂给药。此制剂应能提供足量的活性药剂，如米非司酮，以有效治疗痴呆。由此，一种用于米非司酮口服给药的普通药物制剂是按每日每公斤体重约0.5～20mg的日剂量给药。在一个可选择的实施方案中，使用每日每一患者每公斤体重约1～4mg的量给药。特别是在解剖学隐蔽位置给药时，如脑脊髓液(CSF)位置，与口服给药相比，可用较低的剂量进入血流、体腔或器官的内腔。在局部给药时基本上可使用较高的剂量。用于制备肠胃外给药的GR拮抗剂制剂的实际方法对于本领域所属技术人员是公知的或是显然的，并在诸如Remington的supra出版物中有更详细的公开。也参见Nieman，“Receptor Mediated Antisteroid Action，”Agarwal等，eds.，De Gruyter，New York(1987)。
在可接受的载体中形成含有本发明的GR拮抗剂的药物后，可将其置于合适的容器内并标明用于ECT的标签。对于GR拮抗剂的给药，此标明可以包括，例如，关于给药用量、频度和方法的用法说明。
C.结合使用抗糖皮质激素的ECT治疗的参数确定应用本发明的方法可提高患者ECT疗效。在本发明的某些实施方案中，疗效的提高可导致需接受较少的ECT治疗。例如，抑郁症的急性发作阶段的治疗通常需要以每星期2-3次的频率平均接受6-12次治疗。在本发明的一个实施方案中，可以以较少的治疗次数或较低的治疗频率获得理想的治疗效果，如以每两星期1-3次的频率平均接受3-10次治疗。在本发明的第二实施方案中，本发明方法使用与单独使用ECT治疗相同的治疗次数或频率，但患者可以获得改善的精神状态。在本发明的第三实施方案中，使用与单独使用ECT治疗相同的治疗次数或频率，但与ECT相关的副作用减少了，例如，患者表现出较少的精神错乱。在本发明的第四实施方案中，可调节ECT参数。例如，通常施加的脉冲宽度为0.5到2兆秒、频率为1-20Hz及发作持续15-120秒的电流通过人脑。使用本发明的方法，可减小脉冲宽度、降低频率及缩短发作时间。在第五实施方案中，可降低ECT治疗所用的电流强度或刺激剂量。
本领域所属技术人员能够了解如何确定患者是否获得提高的ECT疗效(如通过对患者的检查)及能够相应调整ECT的治疗参数。
应该理解，此处描述的实施例和实施方案只是说明性的，本领域所属的技术人员可以容易建议由此而产生的各种修饰和变化，它们属于本申请的精神和范围，并且也在权利要求书的范围之内。
本说明书中引证的全部出版物和专利申请在本文中作为综合参考，同样每一篇被特殊和单独引用的出版物和专利申请也可被综合起来作为参考。
实施例实施例1使用抗糖皮质激素并随后进行ECT治疗精神疾病一个接受米非司酮治疗的患者没有明显的改善。随后，在继续接受米非司酮治疗的同时该患者接受四次双向ECT。在第五次治疗之前患者的情况显著改善。他呈现出某些短期记忆损伤但另一方面没有发生此类治疗的副作用。在每一治疗阶段，患者接受60～100mg美索比妥和60～80mg琥珀酰胆碱。
在第一次ECT治疗中，对患者给予Thymatron ECT装置产生的35％的刺激，其eeg发作持续时间为45秒，及运动持续时间为115秒。在第一次治疗之后，患者能够较好地组织思想并能更好地进行交流。第二次治疗也使用35％的刺激，但eeg持续时间减少到61秒且没有发现运动发作。在其后的第三次治疗中，能量设置增加到40％，以及采用115秒的eeg持续时间和91秒运动持续时间。在第三次治疗之后，患者具有很少的躯体错觉、能够理解书面文章并能很容易进行交流。在第四次治疗中，当能量为40％或45％时没有发现发作症状。任一第三次治疗中，以70％的能量给予刺激引起33秒运动持续和84秒eeg持续。
权利要求
1.一种提高用于患者的电休克治疗(“ECT”)的治疗效果的方法，所述的患者患有需接受ECT的疾病，所述的方法包括给予患者抗糖皮质激素药物和ECT治疗，其中所给予的抗糖皮质激素的剂量应满足能够提高患者的ECT治疗效果。
2.如权利要求1所述的方法，其中提高了的ECT治疗效果是通过检测与ECT治疗相关副作用的减少得到的。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述的与ECT治疗相关的副作用为心动过速、房性心律不齐、室性心律不齐、高血压、心搏停止、肌肉痛、疲劳、头痛、恶心、健忘症或精神错乱。
4.如权利要求1所述的方法，其中提高了的ECT治疗效果是通过检测达到理想疗效所必须的ECT治疗的次数、持续时间和频率的减少而得到的。
5.如权利要求1所述的方法，其中提高了的ECT治疗效果是通过检测达到理想疗效所必须的ECT治疗的电流强度或刺激剂量的减少而得到的。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自抑郁症、精神重郁症、狂躁症、精神分裂症和紧张症。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病为抑郁症。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病为精神重郁症。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病为狂躁症。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病为精神分裂症。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病为紧张症。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素包括在甾族化合物骨架的11-位具有至少一个含有苯基部分的甾族化合物骨架。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素包括米非司酮。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素在ECT治疗前给药。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素在ECT治疗前以2-20mg每公斤体重每天的给药量给药15天。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素在ECT治疗前以2-20mg每公斤体重每天的给药量给药7天。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素在ECT治疗前以600mg每天的给药量给药4天。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素在ECT治疗当天给药。
19.如权利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素在ECT治疗前将近4小时给药。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素以口服形式给药。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮质激素以透皮给药形式给药。
全文摘要
本发明通常属于精神病治疗方法领域。特别地，本发明属于抑制皮质醇与糖皮质激素受体结合的药物发明，该药物可用于提高电休克治疗(“ECT”)的疗效。
文档编号A61K31/57GK1658883SQ03813331
公开日2005年8月24日 申请日期2003年4月28日 优先权日2002年4月29日
发明者艾伦·F·斯彻特贝格, 约瑟夫·K·贝拉诺夫 申请人:科塞普特治疗公司