专利名称：用于治疗鼻部炎症的含有糖皮质激素和nos抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的鼻用药物组合物。
背景技术：
糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。现有治疗方法中，变应性鼻炎首选采用局部糖皮质激素进行治疗，对于病毒性或产生了继发感染的急、慢性鼻炎，在治疗时往往要采用抗病毒或抗生素治疗，此外部分变应性鼻炎本身的变应原也是病毒、真菌、细菌等微生物。许庚(非变应持续性鼻炎(慢性鼻炎)局部糖皮质激素治疗新概念，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年7月第21卷第14期，636-638)认为糖皮质激素也可以用于慢性鼻炎、鼻窦炎等鼻部炎症，但由于糖皮质激素本身作为一种免疫抑制剂会造成局部免疫力的降低，有可能造成局部的真菌感染，因此殷明德(鼻用皮质类固醇正确使用方法，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年I月第21卷第2期，49-50)认为鼻用糖皮质激素在使用时，，对于呼吸道结核感染，未经处理的真菌、细菌、全身性病毒感染及眼单纯疱疹的患者应慎用，长期用药患者应定期检查鼻黏膜以及鼻咽部有否并发真菌感染，因此局部糖皮质激素在治疗鼻炎时的应用范围有很大限制，对于存在着病原微生物感染的鼻炎都存在着使用禁忌，此外由于慢性鼻炎病原微生物的多样性，一般的抗生素在局部给药治疗效果并不明显，并且错误的使用抗生素更容易带来许多潜在的副作用。NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非留体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081. 5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。现有的用于研究实验的NOS抑制剂主要氨基酸衍生物如L-N6-Q-亚氨乙基)_赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Νω，Νω-非对称性二甲基精氨酸以及S-甲基异硫脲、氨基胍等。但我们发现S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物，由于其本身化学性质的原因，当用于鼻用组合物时，在治疗时存在着较大的刺激性，造成顺应性不佳。
发明内容
在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物与糖皮质激素联合使用作为鼻用制剂，与单用糖皮质激素相比，能够显著提高糖皮质激素的治疗效果，并且，我们意外的发现，这两种药物的联用还能够抑制由于糖皮质激素的应用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用，同时我们还发现在使用吸收促进剂中将壳聚糖和环糊精连用可以明显提高药物的吸收，从而可以在同样的剂量达到更好的疗效。本发明提供了一种鼻用药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于鼻部给药的药物辅料和余量的水。所述糖皮质激素优选甲泼尼龙、曲安奈德、环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一种或几种。优选醋丙甲泼尼龙、醋酸曲安奈德、环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松中的一种或几种。
所述的鼻用药物组合物，其特征在于。所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、N ω，N ω -非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。所述的鼻用药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为I 0.1-10。优选为I : O. 5-5，更优选为I : 0.5-2。所述的鼻用药物组合物，所述活性成分含量以糖皮质激素计为O. 01-0. 5 %，优选为O. 02-0. 2 %，更优选O. 05-0. I %。本发明提供的鼻用药物组合物可以配制成滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂等适用于鼻用的制剂。所述的适用于鼻部给药的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、稳定剂、吸收促进剂中的一种或几种。所述药用辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等，优选氯化钠。所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊。所述吸收促进剂包括而不仅限于合成的表面活性剂，如聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠；环糊精及其衍生物类，如β -环糊精、二甲基-β -环糊精、2-羟丙基-B-环糊精、甲基-β -环糊精；环形肽类，如杆菌肽；其他类，如乙烯二胺四醋酸二钠、柠檬酸、聚丙烯酸等；壳聚糖及其衍生物类，如水溶性壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖乙酸酯、壳聚糖丙酸酯、壳聚糖丁二酸酯、壳聚糖戊二酸酯、壳聚糖己二酸酯、N-琥珀酰、N-马来酰化壳聚糖、苯甲酰壳聚糖、对苯甲酰氨基苯甲酰壳聚糖。其中优选环糊精及其衍生物类、壳聚糖及其衍生物类中的一种或几种，更优选β环糊精及其衍生物类、壳聚糖衍生物中的一种或几种。所述β环糊精及其衍生物类优选二甲基环糊精、2-羟丙基-β -环糊精、甲基-β -环糊精；所述壳聚糖衍生物类优选水溶性壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖乙酸酯、壳聚糖丙酸酯、壳聚糖丁二酸酯、壳聚糖戊二酸酯、壳聚糖己二酸酯、N-琥珀酰、N-马来酰化壳聚糖、苯甲酰壳聚糖、对苯甲酰氨基苯甲酰壳聚糖中的一种或几种。更优选环糊精及其衍生物类中的一种与壳聚糖及其衍生物类中的一种或联合使用，更优选β环糊精及其衍生物类中的一种与壳聚糖及其衍生物类中的一种或联合使用，更优选二甲基-β -环糊精、2-羟丙基一 β环糊精、甲基-β -环糊精中的一种与水溶性壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖乙酸酯、壳聚糖丙酸酯、壳聚糖丁二酸酯、壳聚糖戊二酸酯、壳聚糖己二酸酯、N-琥珀酰壳聚糖、N-马
来酰化壳聚糖、苯甲酰壳聚糖、对苯甲酰氨基苯甲酰壳聚糖中的一种联合使用；更优选二甲基-β-环糊精与壳聚糖乳酸盐、壳聚糖乙酸酯、N-琥珀酰壳聚糖、苯甲酰壳聚糖、对苯甲酰氨基苯甲酰壳聚糖中的一种联合使用；更优选二甲基-β -环糊精与壳聚糖乳酸盐、N-琥珀酰壳聚糖中的一种联合使用。本发明提供的鼻用药物组合物的pH选自5-7。本发明提供的鼻用药物组合物可以配制成为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。当本发明所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，所述卡波姆树脂优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为鼻用药物组合物重量的O. 1% 1%，优选O. 2%至0.5%。以上百分比含量均为所述鼻用药物组合物的重量百分比。所述活性成分在所述鼻用药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中，或将活性成分溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法或直接将能溶于水的活性成分溶于水并分散于组合物中的方法，也可以制备成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法，优选活性成分制备成微粉并分散于组合物中，采用的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。所述的活性成分制备成的微粉，所述微粉的粒径为O. 5 50 μ m，优选1-30 μ m,特别优选为I 10 μ m。本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。所述药用组合物的活性成分还可以含有但不仅限于公知的适用于鼻腔内部局部给药的减充血剂、抗组胺剂，肥大细胞稳定剂，所述的减充血剂可以是但不仅限于麻黄素、丁苄唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉，优选羟甲唑啉；所述的抗组胺剂可以是但不仅限于苯海拉明、氯苯那敏、西替利嗪、特非那定、非诺芬丁(fenofexadine)、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、左旋卡巴斯汀，氮卓斯汀和阿扎替丁(azatidine);肥大细胞稳定剂可以是但不仅限于色甘酸钠、萘多罗米。适用于局部经鼻给药的粘液溶解剂为乙酸半胱氨酸、愈创甘油醚和羧甲半胱氨酸(mucocysteine)。所述的非糖皮质激素的活性成分的用量为根据这些药剂的已知用途，并考虑给药方法和受治疗者的年龄、体重和状况，治疗有效量的上述药剂可由普通技术人员决定。
所述的鼻用药物组合物用于制备治疗人类鼻部炎症的药物时可用的日剂量(以所述的鼻用药物组合物质量计)为30mg到IOOOmg,优选日剂量50mg到500mg。本发明提供的鼻用药物组合物，能够用于变应性鼻炎的治疗，特别是对于变应性鼻炎并发细菌感染的鼻部炎症，能够抑制因糖皮质激素的副作用引起的局部免疫力降低而造成的感染加重，能够显著的减轻实验动物的症状。产生意想不到的治疗效果。
具体实施例方式为了便于鼻内吸收起效，本发明所用的不溶于水的固体活性成分在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成I μ m至30 μ m的细碎粉末。所有实施例中使用的卡波姆934均购自北京市海淀会友精细化工厂，所制得的鼻喷剂使用江苏雪豹喷雾罐业有限公司生产的鼻喷剂喷头，采用本发明所有实施例配制的组合物均为100ml。所制得的各种药物组合物 均需灭菌。实施例I活性成分丙酸氟替卡松 IOmgL-N6-(I-亚氨乙基)_赖氨酸IOOmg辅料丙三醇5ml卡波姆934 3OOmg5%尼泊金乙酯乙醇溶液600 μ L取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入50ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的L-N6-(l-亚氨乙基)-赖氨酸、丙酸氟替卡松、5%尼泊金乙酯乙醇溶液，以20ml纯化水分散，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至6. O至7.0，加纯化水至IOOml即得，丙酸氟替卡松含量O. 01%，L-N6-(l_亚氨乙基)-赖氨酸O. 1%。实施例2实施例I所述的方案，活性成分改为丙酸氟替卡松20mgN-硝基-L-精氨酸 IOOmg将卡波姆934的用量调整至200mg，其他成分和配制方法与实施例I相同，将配制好的药物组合物分装，装好喷头即得鼻喷雾凝胶剂。实施例3活性成分丙酸氟替卡松50mgN-单甲基-L-精氨酸 IOOmg辅料尼泊金甲酯 30mg丙三醇5ml取羧甲基纤维素钠O. 2g，处方量丙三醇加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯、加入50ml纯化水中，加热至70°C至全溶，放冷将两份溶液混合加入处方量的活性成分，搅匀，将PH值调至5. 5至7. 0，加入剩余的注射用水。即得滴鼻液。实施例4按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为醋丙甲泼尼龙500mgN ω，N ω -非对称性二甲基精氨酸50mg实施例5按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为
醋丙甲泼尼龙200mgN ω，N ω -非对称性二甲基精氨酸40mg实施例6按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为醋丙甲泼尼龙IOOmgN-硝基-L-精氨酸 50mg实施例7活性成分醋丙甲泼尼龙50mgN-单甲基-L-精氨酸 50mg辅料
磷酸二氢钠0.8g
磷酸氢二钠0.5g
苯扎溴铵IOmg
吐温-80O. Ig
羟丙基纤维素 0.4g取处方量的羟丙基纤维素、苯扎氯铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80，加入50ml纯化水中搅匀过滤，将加入处方量的活性成分，搅匀，将pH值调至5. 5至7. 0，加入剩余的注射用水。即得滴鼻液。实施例8按照实施例7的配制方法，将处方中的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠改为醋酸钠I. Og配制后用lmol/L的醋酸将pH值调至5. 5 7. O实施例9按照实施例7的配制方法，在处方中加入抗坏血酸10mg，其他均不变。实施例10按照实施例7的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为糠酸莫米松50mg实施例11按照实施例7的配制方法，辅料的配方不变，将活性成分改为
环索奈德IOmgL-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸 IOOmg实施例12活性成分醋酸曲安奈德IOmgΝω，Νω -非对称性二甲基精氨酸IOOmg辅料
卡波姆934 IOmg氯化钠O. 9g苯扎氯铵 IOmg取处方量的卡波姆934，加入IOml注射用水溶胀，另取处方量的氯化钠、苯扎氯铵溶于50ml注射用水中，过滤，加入处方量的活性成分，和溶胀后的卡波姆934，用lmol/L的氢氧化钠溶液调PH值至5. 5至7. 0，搅匀即得。实施例13按实施例7的配制方法，将活性成分改为糠酸莫米松50mgN-单甲基-L-精氨酸IOOmg辅料中羧甲基纤维素钠改为羟丙基甲基纤维素O. 2g实施例14按实施例13的配制方法，将活性成分改为布地奈德200mgN-单甲基-L-精氨酸400mg制剂实施例15曲安奈德喷雾剂活性成分曲安奈德O. 22g，N-硝基-L-精氨酸O. 22g辅料吐温80 O. 6g、氯化钠I. 6g、羧甲基纤维素钠(300 600厘泊)lg，吸收促进剂(见下表)，加水至200ml。制备方法(I)取曲安奈德、N-硝基-L-精氨酸原料，微粉化，90%颗粒应小于10 μ m，平均粒度控制在4μπι左右，最大粒径不得超过20 μ m，备用；(2)取羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，浸泡24小时，同时搅拌，使膨胀溶解，过滤后备用；(3)取吐温80和氯化钠，以适量水溶解，过滤后备用；(4)将(2)、(3)备用溶液混合，加入微粉化曲安奈德、N-硝基-L-精氨酸，搅拌12小时，使药物充分分散，加入吸收促进剂，并加水至处方量；(5)取配制好的混悬液，搅拌均匀，50目过滤，保持分散均匀，灌装，装配阀门，检验合格后包装，即得。
渗透试验
权利要求
1.一种鼻用药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于鼻部给药的药物辅料和余量的水。
2.如权利要求I所述鼻用药物组合物，其特征在于所述的糖皮质激素选自甲泼尼龙、曲安奈德、环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一种或几种。
3.如权利要求I所述鼻用药物组合物，其特征在于所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Νω，N ω -非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。
4.如权利要求I所述鼻用药物组合物，其特征在于所述糖皮质激素和作为NOS抑制剂的质量比为I O. 1-10。
5.如权利要求I所述的鼻用药物组合物，其特征在于所述活性成分含量以糖皮质激素计为 O. 01-0. 5%。
6.如权利要求1-5任一所述鼻用药物组合物，其特征在于可以配制成滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂。
7.如权利要求6所述鼻用药物组合物，其特征在于所述的适用于鼻部给药的辅料包括但不仅限于PH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性齐 、流变调节剂、稳定剂、吸收促进剂中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的鼻用药物组合物，其特征在于所述吸收促进剂包括而不仅限于合成的表面活性剂，环糊精及其衍生物类，壳聚糖及其衍生物类，环形肽类，乙烯二胺四醋酸二钠、柠檬酸、聚丙烯酸。
9.如权利要求8所述的鼻用药物组合物，其特征在于所述环糊精及其衍生物类选自β -环糊精、二甲基-环糊精、2-羟丙基-B-环糊精、甲基-β -环糊精。
10.如权利要求7所述鼻用药物组合物，其特征在于所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂。
全文摘要
用于治疗鼻部炎症的含有糖皮质激素和NOS抑制剂的药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于鼻部给药的药物辅料和余量的水。
文档编号A61K31/198GK102949400SQ20111039197
公开日2013年3月6日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者孙亮, 陈松, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司