专利名称：一种含有糖皮质激素和nos抑制剂的注射药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的注射药物组合物。
背景技术：
糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。糖皮质激素虽然用途广泛，但在长期或较大剂量使用时，容易造成很多副作·用，如柯兴氏综合症，骨质疏松和无菌性股骨头坏死以及诱发及加重感染等。NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非留体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081. 5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。
发明内容
在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，NOS抑制剂与糖皮质激素联合使用进行局部注射，与单用糖皮质激素、NOS抑制剂相比，产生了协同作用，能够显著提高抗炎效果，究其理论可能是其中的一种药将细胞膜上的某些通道打开，更有利于另一种药物进入细胞内。本发明提供了一种注射药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和NOS抑制齐U，以及一种或多种适用于注射的药物辅料。所述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、齒倍他索、齒米松、齒泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、去羟米松、甲泼尼龙、曲安西龙、曲安奈德及其可药用的盐或酯中的一种或几种。
所述的药物组合物，其特征在于N0S抑制剂为氨基酸或其衍生物或S-甲基异硫服、氨基胍及其盐中的ー种或几种。所述的氨基酸或其衍生物为L-N6-(l-亚氨こ基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Νω ,Νω-非対称性ニ甲基精氨酸及上述化合物的酯或盐的ー种或几种；s-甲基异硫脲、氨基胍及其盐中的ー种或几种。所述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素和N0S抑制剂的重量配比为
1 0.ト 10。优选为 1 0. 5-2。所述的药物组合物,优选制备成为注射液或粉针剂。所述的药物组合物，制备成注射液时，所述糖皮质激素的含量为0. 001% -5%。优选 0. 01% -1%ο 所述的药物组合物，制备成注射液时，所述的适用注射的药用辅料含有环糊精或其衍生物，所述的环糊精或其衍生物选自α环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、Υ环糊精或其衍生物。所述的环糊精或其衍生物可选自羟丙基-环糊精、ニ羟基-β -环糊精，羟こ基-β -环糊精，优选为羟丙基-β -环糊精。所述羟丙基-β -环糊精选自2-轻丙基_ β _环糊精、3-轻丙基_ β _环糊精、2，3- _■轻丙基_ β _环糊精、2，3,6- ニ羟丙基-β -环糊精，优选为2-羟丙基-β -环糊精，所述糖皮质激素与环糊精或其衍生物的摩尔比为1 : 1 5。所述的药用组合物，当加入环糊精或其衍生物时，环糊精或其衍生物用于增加活性成分的溶解度，采用环糊精或其衍生物增溶的方法如下将环糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到活性成分增溶溶液，所得增溶溶液可以直接用来配制注射液。所述增溶溶液，可以为活性成分部分或全部被环糊精包合，也可以是活性成分未被包合，即所述药物组合物中，可以为活性成分部分或全部被环糊精包合，也可以是N0S抑制剂环糊精未被包合。所述的药物组合物，当配制成注射液时，所述的适用于注射的药用辅料包括水和附加剂，所述附加剂包括但不仅限于pH调节剂、抗菌防腐剤、抗氧化剂、助溶剤、滲透压调节剂、乳化剤、稳定剂、助悬剂的ー种或几种。所述pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸櫞酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的ー种或几种。优选为磷酸及其盐、枸櫞酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。所述渗透压调节剂为甘油、丙ニ醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的ー种或几种。所述抗菌防腐剂选自苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酷)、对羟基苯甲酸丙酷(尼泊金丙酷)、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞。所述的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂为维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的ー种或几种。所述的助溶剂选自丙ニ醇、こ醇、聚こニ醇、苯甲醇、甘油、N，N-ニ甲基甲酰胺(DMF)。所述的乳化剂选自聚氧こ烯蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚维酮、聚こニ醇-40、蓖麻油、卵磷脂。所述助悬剂选自明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶。所述稳定剂选自こニ胺四こ酸ニ钠。所述的药物组合物，当制成粉针剂时，所述的适用于注射的药物辅料包括赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂、稳定剂、滲透压调节剂，乳化剂中的ー种或几种所述的赋形剂包括但不仅限于葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚こ烯吡咯烷酮(PVP)等中的ー种或几种，所述的pH调节剂包括但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸櫞酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的ー种或几种。所述渗透压调节剂包括但不仅限于氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的ー种或几种。所述的抗氧化剂包括但不仅限于无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、维生素C中的ー种或几种。所述的稳定剂包括但不仅限于环糊精或其衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的ー种或几种，优选环糊精或其衍生物。所述环糊精或其衍生物包括环糊精或其衍生物，环糊精或其衍生物、α-环糊精或其衍生物；所述环糊精或其衍生物为环糊精、磺丁基醚环糊精、羟丙基-β -环糊精、羟こ基-β -环糊精、甲基-β -环糊精、葡萄糖基-β -环糊精、麦芽糖基-β -环糊精中的ー种或几种；α -环糊精或其衍生物；、-环糊精或其衍生物，为Υ -环糊精、磺丁基醚-Υ -环糊精、羟丙基-Υ -环糊精中的ー种或几种。所述羟丙基-β -环糊 精为2-轻丙基-环糊精、3-轻丙基-环糊精、2, 3- _■轻丙基_0_环糊精、2,6- _.羟丙基-β -环糊精、2，3,6-三羟丙基-β -环糊精中的ー种或几种，所述的甲基-β -环糊精选自部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β -环糊精(RandomLy methlated- β -Cyclodextrin, RM- β -CD) 2,6-0- ニ 甲基-β -环糊精、2_0_ 甲基-环糊精中的ー种或几种；α环糊精或其衍生物优选α环糊精。所述环糊精或其衍生物优选羟丙基-环糊精、羟丙基-环糊精、环糊精、磺丁基醚-Υ -环糊精、磺丁基醚-β -环糊精、α -环糊精中的ー种或几种，更优选2-羟丙基-环糊精。本发明提供的将糖皮质激素和N0S抑制剂复方组合物，在用于治疗实验动物的佐剂关节炎时，表现出意想不到的协同效果，说明与N0S抑制的联用能够显著的提高糖皮质激素的抗炎效果，尤其可以用于治疗某些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。
具体实施例方式一、含药环糊精液体的制备实施例1、糖皮质激素环糊精增溶液的制备
实施例号糖皮质激素I环糊精
醋酸地塞米松2-羟丙基-β环糊精
1-2 ニ丙酸イ首他米松2，3，6-二轻丙基-β -环糊精
1-3 醋酸曲安奈德 环糊精
~1~4 醋酸甲泼尼龙Υ环糊精
~1~5 氢化可的松2-羟丙基-β环糊精
~Ρ6 泼尼松龙2-羟丙基-β环糊精
室温下将环糊精6g溶于95%こ醇100ml中，氮气保护下加入lg糖皮质激素，搅拌溶清，再搅拌30分钟，过滤，加入50ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除こ醇，得到糖皮质激素/环糊精溶液，备用。实施例2、N0S抑制剂环糊精增溶溶液的制备，得到的环糊精增溶溶液
权利要求
1.一种注射药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和NOS抑制剂，以及一种或多种适用于注射的药物辅料。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述糖皮质激素选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、齒倍他索、齒米松、齒泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。
3.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于NOS抑制剂为氨基酸或其衍生物或S-甲基异硫脲、氨基胍及其盐中的一种或几种。
4.如权利要求I所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为I : 0.1-10。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于制备成为注射液或粉针剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是制备成注射液时，所述糖皮质激素的含量为 O. 001% -5%o
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是制备成注射液时，所述的适用注射的药用辅料含有环糊精或其衍生物，选自α环糊精或其衍生物、环糊精或其衍生物、Y环糊精或其衍生物。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是配制成注射液时，所述的适用于注射的药用辅料包括水和附加剂。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是当制成粉针剂时，所述的适用于注射的药物辅料包括赋形剂、PH调节剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透压调节剂，乳化剂中的一种或几种。
10.如权利要求7所述的药用组合物，将部分或全部活性成分制备成为环糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的制备方法如下将环糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来配制药物组合物。
全文摘要
一种含有糖皮质激素和NOS抑制剂的注射药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和NOS抑制剂，以及一种或多种适用于注射的药物辅料。
文档编号A61K31/573GK102949725SQ20111039197
公开日2013年3月6日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者孙亮, 陈松, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司