新苯氧基乙酸衍生物及其制备方法和含有它作为活性成分的药物组成的制作方法

专利名称:新苯氧基乙酸衍生物及其制备方法和含有它作为活性成分的药物组成的制作方法
本发明涉及一种新的苯氧基乙酸化合物及其制备方法。更具体地讲，本发明涉及结构式为
的一种苯氧基乙酸化合物或其一种盐，其中环A为亚苯基基团或含有1至2个选自低级烷基基团、低级烷氧基团和卤素原子的取代基的一种亚苯基基团;R1、R2、R3和R4中的1个或2个基团为低级烷基基团，而其它的基团为氢原子;R5为苯基基团或含有1至3个选自一种低级烷基基团、一种卤素原子、一种低级烷氧基基团、一种三卤甲基基团和硝基基团的取代基的一种苯基基团;且-COOR6为羧基基团或一种受保护的羧基基团。
此苯氧基乙酸化合物(Ⅰ)显示有效的血小板聚集-抑制活性，且对血栓形成疾病的治疗和/或预防是有用的。
本发明的化合物的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为亚苯基基团或含有1至2个选自1至4个碳原子的一种烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基，1至3个碳原子的一种烷氧基基团如甲氧基、乙氧基或丙氧基和一种卤素原子如氯、溴或氟;R1至R4中的1个或2个基团为1至4个碳原子的一种烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基，而R1至R4中的其它基团为氢原子;R5为苯基基团或含有1至3个选自包含1至3个碳原子的一种烷基基团如甲基、乙基或丙基，一种卤素原子如氟、氯或溴，1至3个碳原子的一种烷氧基基团如甲氧基、乙氧基或丙氧基，一种三卤甲基基团如三氟甲基和硝基基团的取代基的一种苯基基团;且-COOR6为可用一种保护基团如1至3个碳原子的一种烷基基团(例如，甲基、乙基或丙基)选择性地保护的羧基基团或7至13个碳原子的一种被取代的或未被取代的苯基-烷基基团(例如，苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基或二苯甲基)。
其中，本发明的化合物的较好的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为亚苯基或含有1至2个选自1至3个碳原子的一种烷基基团、一种卤素原子和1至3个碳原子的一种烷氧基基团的取代基的一种亚苯基基团;R1至R4中的1个或2个基团为1至4个碳原子的一种烷基基团，而R1至R4中的其它基团为氢原子;R5为苯基基团或含有1至3个选自1至3个碳原子的一种烷基基团、一种卤素原子、1至3个碳原子的一种烷氧基基团、三卤甲基基团和硝基基团的取代基的一种苯基基团;且-COOR6为游离的羧基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团保护的一种羧基基团。本发明的化合物的另一个较好的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为亚苯基基团或用一个卤素原子取代的一个亚苯基基团;R1至R4中的一个为1至4个碳原子的一种烷基基团，而R1至R4中的其它基团为氢原子;R5为苯基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团取代的一种苯基基团、一种卤素原子、三卤甲基基团或硝基基团;且-COOR6为游离的羧基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团保护的一种羧基基团。本发明的化合物的其它较好的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为亚苯基基团或用氟原子或氯原子取代的一种亚苯基基团;R1至R4中的一个为甲基基团或乙基基团，而其它基团为氢原子;R5为苯基基团或用甲基基团取代的一种苯基基团、氯原子、溴原子、三氟甲基基团或硝基基团;且-COOR6为游离的羧基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团保护的一种羧基基团。
当由于存在着1个或2个不对称碳原子，本发明的化合物(Ⅰ)可能以2个旋光异构体的形式或以2个立体异构体或4个旋光异构体的形式存在时，本发明包括其范围中的这些异构体中的任何一个和它们的一种混合物。
根据本发明，化合物(Ⅰ)或其一种盐可用下列步骤或几步骤制备ⅰ)将结构式为
的一种酚化合物或其一种盐，其中环A、R1、R2、R3、R4和R5如上定义，与结构式为
一种乙酸衍生物，其中X1为一种反应性剩余且-COOR61为羧基基团或一种受保护的羧基基团进行缩合，ⅱ)当-COOR61为一种受保护的羧基基团时，从那里选择性地去除所述的保护基团，且ⅲ)如果需要的话，进一步将此产物转化为其一种盐。
另一方面，化合物(Ⅰ)或其一种盐可用下列步骤或几步骤制备ⅰ)将结构式为
的一种苯氧基乙酸衍生物或其一种盐，其中Y为氨基基团、一种受保护的氨基基团或一种反应性剩余，且环A、R1、R2、R3、R4和-COOR61如上面定义，与结构式为
的一种苯磺酸化合物，其中Z为羟基基团或当Y为氨基基团或一个受保护的氨基基团时为一种反应性剩余，或当Y为一种反应性剩余时Z为氨基基团，且R5如上定义进行缩合，ⅱ)当-COOR61为一种受保护的羧基基团和/或Y为一种受保护的氨基基团时，选择性地从中去除所述的保护基团或几个基团，且ⅲ)如果需要的话，进一步将此产物转化为其一种盐。
任何保护基团，这些保护基团可以通过一种常用的方法如水解、酸处理和还原作用易于去除，可被用来保护起始化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)的羧基基团。这种保护基团(例如，基团R61)的实例包括，例如，一种低级烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基，和一种被取代的或未被取代的苯基-低级烷基基团如苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基或二苯甲基。反应性剩余X1和Y或Z的实例包括一种卤素原子如氯、溴或碘，一种低级烷基磺酰氧基基团如甲磺酰氧基，一种被取代或未被取代的苯基-磺酰氧基基团如苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基等。
起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的缩合可在一种惰性溶剂中快速进行。丙酮、氯仿、低级链烷醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和它们的一种混合物适合于作为这种(惰性)溶剂。在进行这种反应中，酚化合物(Ⅱ)可以其一种盐如一种碱金属盐、一种碱土金属盐等的形式应用。最好在一种酸性接受体如一种碱金属碳酸盐、一种碱金属氧化物、一种碱金属碳酸氢盐和一种有机胺(例如，三乙胺)存在下进行反应。最好在20至100℃温度下进行反应。
起始化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的缩合可在一种酸性接受体存在下、在一种溶剂中或无溶剂时进行。此酸性接受体的实例包括一种碱金属碳酸氢盐、一种碱金属碳酸盐、一种碱土金属碳酸盐、一种有机碱如吡啶、三甲胺或三乙胺。乙醚、苯、二氯甲烷、二噁烷、乙醇、甲醇、水和它们的一种混合物适合于作为溶剂。其中Y为氨基基团的化合物(Ⅳ)可以一种有机的或无机的酸加成盐如氢氯化物、氢溴化物、甲磺酸盐、草酸盐等的形式用于反应;或者，其中Y为一种受保护的氨基基团和/或-COOR61为游离的羧基基团的化合物(Ⅳ)可以一种盐如一种碱金属盐或一种碱土金属盐的形式用于反应。并且，当Y为一种受保护的氨基基团时，一种低级链烷醇基基团如乙酰基或丙酰基基团或一种芳氧烷基羰基基团(aralkyloxycarbonyl)如苄氧基羰基基团最合适用于所述的氨基基团的保护基团。最好在50至150℃温度下进行该上述反应。
当-COOR61为该受保护的羧基基团和/或Y为一种受保护的氨基基团时，然后选择性地移去所述的保护基团可通过一种惯用的方法如水解、溶剂分解、酸处理或还原进行。
由于本发明的上述全部反应可在无外消旋作用情况下进行，因此，通过将化合物(Ⅱ)或(Ⅳ)的旋光异构体用作为起始化合物，可容易得到一种旋光体形式的化合物。
化合物(Ⅰ)可以游离的形式或以其一种盐的形式用于药物应用。药物应用的化合物(Ⅰ)的合适的盐包括，例如，其药物学上可接受的盐如碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)、重金属盐(例如，锌盐)、铵盐、有机胺盐(例如，三乙胺盐、吡啶盐或乙醇胺盐)、碱性氨基酸盐(例如，赖氨酸盐精氨酸盐或组氨酸盐)等。这些盐可通过用化学计算的等摩尔量的相应的有机或无机碱处理化合物(Ⅰ)得到。
化合物(Ⅰ)和其一种盐可口服或非经肠道药用，且也可以含有与适合于口服或非经肠道药用的药物赋形剂混合的同样的化合物的一种药物制剂的形式运用。此药物制剂可为固体形式如片剂、胶囊剂或栓剂或液体形式如溶液、悬浮液或乳状液。并且，当非经肠道药用时，此药物制剂也可以注射液的形式运用。
如前文所述，本发明的化合物(Ⅰ)和其一种盐显示有效的血小板聚集-抑制活性，且对各种血栓形成或栓塞如脑血栓形成、冠动脉血栓形成、肺动脉血栓形成、肺动脉栓塞、周围丫脉管的栓塞、血栓性脉管炎等的治疗、改善和/或预防是有用的。例如，当在玻璃器内测定一种测试化合物的胶原-诱发的血小板聚集-抑制活性时，本发明的(+)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸显示出其血小板聚集-抑制活性约为在日本专利公报(已审查)第35910号/1982中所揭示的4-(2-苯磺酰氨基乙基)苯氧基乙酸的4倍。并且，化合物(Ⅰ)和其一种盐为低毒性的，而且用作为一种药物显示一种高度安全性。
伴随着，本发明的起始化合物(Ⅱ)可(以通过下述来)制备，例如，通过将结构式为
的一种化合物，其中R7为羟基基团或一种受保护的羟基基团，且环A、R1、R2、R3和R4如上定义，与结构式为
的一种苯磺酰卤化物的衍生物，其中R5如上定义，且X2为一种卤素原子，在一种碱金属碳酸或有机胺存在下、在一种溶剂中(进行)反应，而且如果需要的话，从上面所得到的产物中去除保护基团。另一方面，起始化合物(Ⅱ)，其中R2和R4之一为一种低级烷基基团，而另一为氢原子，且R1和R3为氢原子可(以通过下列方法来)制备，即通过将结构式为
的化合物，其中环A和R7如上定义，与化合物(Ⅶ)，在一种碱金属碳酸盐存在下、在一种溶剂中(进行)反应，将此产物与一种低级烷基镁卤化物反应，得到结构式为
的一种化合物，其中环A、R2、R4、R5和R7如上定义，在钯碳存在下，使化合物(Ⅸ)催化氢化(作用)，且如需要的话，进一步从中去除保护基团。另一方面，起始化合物(Ⅳ)可(以通过下述)制备，例如，通过将结构式为
的一种化合物，其中Y1为氨基基团、一种受保护的氨基基团或一种反应剩余物，且环A、R1、R2、R3和R4如上定义，与化合物(Ⅲ)，在一种酸性接受体存在下、在一种溶剂中(进行)反应，且如果需要的话，用一种惯用的方法从此产物中去除保护基团。
试验1对胶原-诱发的血小板聚集作用的影响(在玻璃器内)
将9份体积收集自一个健康的人在血液与1份体积的3.13%(重量/体积)柠檬酸三钠溶液混合，且将此混合物进行离心，以得到作为上层清液的富含血小板血浆(“PRP”)。进一步将底层进行离心，得到作为上层清液的贫含血小板血浆(“PPP”)。PRP用PPP稀释，因此血小板数量约为4×105细胞/立方毫米。将25微升含有等摩尔量的碳酸氢钠的一种测试化合物溶液加至200微升所述的经稀释的PRP中。在37℃下，搅拌此混合物2分钟后，向那里加入一种胶原溶液[25-29微克/毫升溶液生物化学学、生物物理学杂志，186，254(1969)]以诱发血小板聚集。通过鲍恩(Born)方法[自然，194，927(1962)]检查血小板聚集的程度，同时测试该待试化合物的血小板聚集-抑制活性。该测试化合物的血小板聚集-抑制活性以IC50来表示，即，诱发胶原-诱发的血小板聚集的50%抑制所需要的该测试化合物的浓度所需要。该结果在下列表1中显示。
表1胶原-诱发的血小板聚集-抑制活性(在玻璃器内)
＊)注每个测试化合物的化学名称化合物1(±)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸化合物2(±)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸化合物3(±)-4-[2-(4-溴苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸已知物合物4-(2-苯磺酰基氨基乙基)苯氧基乙酸(在日本专利公报(已审查)第35910号1982中揭示的化物)试验2对廿碳四烯酸-诱发的肺动脉栓塞的影响(在体内)给雄小鼠(ddy male mice)(5个周龄，每组10个鼠)口服一种测试化合物(悬浮或溶解在一种碳酸氢钠和0.25%羧基甲基纤维素的水溶液中)，通宵禁食。3小时后，将廿碳四烯酸(125毫克/2.5毫升1%NaHCO3溶液+7.5毫升0.9%含水氯化钠/千克)注射至鼠的尾部静脉中，以诱发肺动脉栓塞，且将此鼠的运动活性的复原时间(分)(例如，从廿碳四烯酸的注射期间至此鼠从呼吸困难复原并开始移动的时间)与一对照组的鼠比较，给此对照组的鼠施用0.25%CMC水溶液，以代替测试化合物溶液。用一种最小的有效剂量，即与对照比较缩短复原时间至少15%所需的剂量，测试每个测试化合物对廿碳四烯酸-诱发的肺动脉栓塞的抑制作用。该结果在下列表2中显示。
表2对廿碳四烯酸-诱发的肺动脉栓塞的抑制作用
＊)注每个测试化合物的化学名称化合物4(±)-4-(2-苯磺酰氨基-1-甲基乙基)-2-氟苯氧基乙酸化合物5(±)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]-2-氟苯氧基乙酸化合物1～3和已知的化合物如试验1中所述。
试验3对流血时间的影响(在体内)给雄小鼠(5周龄，每组10个鼠)口服一种测试化合物(悬浮或溶解在一种0.25%羧基甲基纤维素水溶液中)，通宵禁食。3小时后，在乙醚麻醉下切去尾端(约2毫米)，并立即将所述的尾端浸在生理盐水(37℃)中。将用药组的鼠的流血时间(秒)与对照组的鼠的比较，给此对照组的鼠施用0.25%CMC水溶液，代替测试化合物溶液。通过一种最小的有效剂量，例如，与对照组相比诱发流血时间至少延长50%所需的剂量，测试每个测试化合物对流血时间的延长影响。
在上述试验中，在试验1中所提及的化合物1、2和3的最小有效剂量分别为3毫克/千克、10毫克/千克和10毫克/千克，而日本专利公报(已审查)第35910号/1982中所揭示的4-(2-苯磺酰氨基乙基)苯氧基乙酸的最小有效剂量为30毫克/千克。
实施例1(1)将4.74克1-苯磺酰基氨基-2-(4-苯氧基苯基)-2-丙醇溶解在100毫升四氢呋喃和20毫升水的一种混合物中，并向其中加入4.29克乙二酸。在氢气气氛(3.5个原子)下，40-50℃时，在10%钯碳存在下通宵使此混合物催化氢化。反应之后，滤去催化剂。在减压下蒸发此滤液。向剩余物中加入乙酸乙酯，并依次用一种碳酸氢钠水溶液和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤。使乙酸乙酯溶液干燥，并在减压下蒸发。从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶剩余物，从而得到2.96克为无色针状结晶体的4-(1-甲基-2-苯磺酰基氨基乙基)苯酚。
产率85%熔点162.5-164℃(2)将2.96克上面得到的产物溶解在25毫升丙酮中。向其中加入1.54克碳酸钾和1.87克溴乙酸乙酯，并在室温下搅拌此混合物6.5小时。再向其中加入0.57克碳酸钾和0.68克溴乙酸乙酯，并搅拌过夜。反应之后，在减压下蒸发丙酮，并用乙酸乙酯萃取剩余物。用水和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤此萃取液，并干燥。在减压下蒸发此乙酸乙酯萃取液，且剩余物通过柱层析(溶剂;甲苯，和甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1及10∶1)纯化，从而得到2.04克为无色油状物的4-(1-甲基-2-苯磺酰基氨基乙基)苯氧基乙酸乙酯。
产率53%Mass(m/e)377(M+)IRνneatmax(cm-1)3300，1750NMR(CDCl3，δ)1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，d，J＝7Hz)，2.6-3.3(3H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，s)，6.7-7.9(9H，m)
(3)将1.55克上面得到的产物溶解在16毫升乙醇中。向其中加入6.2毫升一种1克当量/升的氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌此混合物2小时。在减压下蒸发此混合物，且将剩余物溶解在6毫升水中，并通过装满一种非离子型的吸附树脂柱(由三菱化学工业股份有限公司制造，商标为“HP-20”，以后称作为“HP-20”)。用水洗涤此柱，并用一种50%的甲醇水溶液洗提。收集含有所希望的产物的级分，并蒸发以去除溶剂。将异丙醇加至剩余物中，从而得到1.3克为无色粉末的4-(1-甲基-2-苯磺酰基氨基乙基)苯氧基乙酸钠。
产率74%熔点180℃Mass(m/e)394(M++Na)，372(M++H)IRνnujolmax(cm-1)3280NMR(D2O，δ)1.11(3H，d，J＝7Hz)，2.6-3.1(3H，m)，4.43(2H，s)，6.7-7.1(4H，m)，7.4-7.8(5H，m)游离的羧酸无色焦糖Mass(m/e)349(M+)，179IRCHClmax3(cm-1)1740NMR(CDCl3，δ)1.19(3H，d，J＝6.5Hz);2.86-3.29(3H，m)，4.63(2H，s)，6.67-7.83(9H，m)
实施例2(1)将11.13克dl-4-(2-氨基丙基)苯酚氢溴化物加至3.18克碳酸钠、100毫升乙酸乙酯和100毫升水的一种混合物中。在搅拌下，在0-5℃下将在50毫升乙酸乙酯中的(9.71克苯磺酰氯)的一种溶液和在30毫升水中的3.18克碳酸钠的一种溶液滴加至所述的混合物中。在10℃下搅拌此混合物0.5小时后，用10%的盐酸中和此混合物。从中分离有机层，并且用氯仿萃取水层。混合上面得到的有机层和氯仿萃取液，并在减压下蒸发此混合物以去除溶剂。从正己烷中重结晶剩余物，从而得到7.48克为无色三棱镜体的dl-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯酚。
产率86%熔点97-99℃Mass(m/e)291(M+)IRνnujolmax(cm-1)3480，3440，3340，3300NMR(CDCl3+D2O，δ)1.08(3H，d，J＝6Hz)，2.59(2H，d，J＝6Hz)，3.23-3.72(1H，m)，6.67(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.57(3H，m)，7.6-7.8(2H，m)(2)将7.4克上面得到的产物和3.51克碳酸钾加至140毫升丙酮中。向其中加入在10毫升丙酮的4.66克溴乙酸乙酯的一种溶液，并在室温下搅拌此溶液18小时。反应之后，在减压下将此溶液浓缩至体积约为50毫升，用10%的乙醇盐酸中和，并用氯仿萃取。在减压下蒸发此氯仿萃取液，且剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿∶甲醇＝50∶1和20∶1)纯化，从而得到8.50克为无色油状物的dl-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸乙酯。
产率88.5%
Mass(m/e)377(M+)IRνneatmax(cm-1)3270，1745(3)将8.5克上面得到的产物加至100毫升的一种10%的氢氧化钠水溶液中。在100℃下搅拌此溶液5分钟，且在室温下搅拌此溶液0.5小时，然后用浓盐酸调节PH值至3。用氯仿萃取此溶液。干燥萃取液，并在减压下蒸发，从而得到6.88克为无色粉末的dl-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸。
产率87%熔点131-132℃(从丙酮和正己烷的混合物中重结晶)Mass(m/e)349(M+)IRνnujolmax(cm-1)3285，1730NMR(CDCl3+D2O，δ)1.06(3H，d，J＝7Hz)，2.61(2H，d，J＝7Hz)，3.20-3.75(1H，m)，4.55(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.22-7.60(3H，m)，7.63-7.82(2H，m)钠盐无色粉末(从乙醇中重结晶)熔点192-194℃Mass(m/e)394(M++Na)，372(M++H)IRνnujolmax(cm-1)3290，1615NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，2.24-2.70(2H，m)，3.04-3.54(1H，m)，3.40(1H，s)，4.10(2H，s)，6.70(2H，d，J＝9Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.40-7.90(5H，m)
实施例3(1)将5.043克(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷和8.40克碳酸氢钠加至50毫升二氯甲烷和50毫升水的一种混合物中。在5至10℃下，将在二氯甲烷中的4.86克苯磺酰氯的一种溶液滴加至此混合物中，并在室温下搅拌2小时。反应之后，从中分离二氯甲烷层，并用二氯甲烷萃取水层。混合二氯甲烷溶液，干燥，且在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿，且氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，并从异丙基醚和甲醇的一种混合物中重结晶，从而得到6.76克为无色三棱形体的(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯磺酰基氨基丙烷。
产率88.6%熔点75-75.50℃〔α〕20D-18.84°(C＝1.072，甲醇)(2)将在20毫升二氯甲烷中的14.3克三溴化硼的一种溶液滴加至120毫升含有6.10克上面得到的产物的二氯甲烷中。所述的滴加的添加是在氩气氛中、在-78℃下进行的。让此溶液在室温下静止1.5小时之后，在冷却下，向其中加入20毫升水。从中分离此二氯甲烷层，用一种氯化钠的饱和水溶液洗涤，干燥，并在减压下蒸发。剩余物从氯仿和异丙醚的一种混合物中重结晶。从而得到5.59克为无色片状体的(R)-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯酚。
产率96.1%熔点92-92.50℃〔α〕20D-22.50°(C＝1.00，甲醇)
(3)将5.24克上面得到的产物、3.31克溴乙酸乙酯和2.49克碳酸钾加至150毫升丙酮中，并在室温下搅拌此溶液19小时。再向其中加入0.6克溴乙酸乙酯。搅拌8小时之后，滤去有机物，并在减压下蒸发滤液。剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿∶甲醇＝100∶1纯化，并从氯仿和异丙醚的一种混合物中重结晶，从而得到5.05克为无色针状结晶体的(R)-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸乙酯。
产率74.3%熔点108.5-109℃〔α〕20D-11.03°(C＝1.015，甲醇)IRνnujolmax(cm-1)3300，1750Mass(m/e)377(M+)(4)将4.68克上面得到的产物溶解在1克氢氧化钠、80毫升四氢呋喃和10毫升水的一种混合物中。在室温下搅拌此混合物15小时。反应之后，在减压下蒸发四氢呋喃。剩余物用10%的盐酸酸化，并用氯仿萃取。用一种氯化钠的饱和水溶液洗涤，干燥，并在减压下蒸发。从异丙醚和二氯甲烷的一种混合物中重结晶剩余物，从而得到4.2克为无色针状结晶体的(R)-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸。
产率97%熔点92-93℃〔α〕20D-12.01°(C＝1.074，甲醇)IRνnujolmax(cm-1)3315，3215，1740，1705此产物的质谱和核磁共振数据与在实施例2-(3)中得到的产物的一样。
钠盐无色粉末(从乙醇中重结晶)熔点193-196℃〔α〕20D-15.41°(C＝1.012，甲醇)实施例4(1)用与实施例3-(1)中所述的相同的方法处理(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷，从而得到(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯磺酰基氨基丙烷。
产率94.2%熔点74.5-76℃〔α〕20D+18.60°(C＝1.00，甲醇)(2)用与实施例3-(2)中所述的相同的方法处理上面得到的产物，从而得到(S)-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯酚。
产率90.2%熔点92-94℃〔α〕20D+22.00°(C＝1.00，甲醇)(3)用与实施例3-(3)中所述的相同的方法处理上面得到的产物，从而得到(S)-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸乙酯。
产率75%熔点109-110.5℃
〔α〕20D+10.50°(C＝1.00，甲醇)(4)用与实施例3-(4)中所述的相同的方法处理上面得到的产物，从而得到(S)-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸。
产率99%熔点89-91℃〔α〕20D+11.90°(c＝1.008，甲醇)IRνnujolmax(cm-1)3315，3215，1740，1705此产物的质谱和核磁共振数据与在实施例2-(3)中得到的产物的一样。
钠盐无色粉末(从乙醇中重结晶)熔点192-195℃〔α〕20D+15.13°(C＝1.004，甲醇)实施例5(1)在室温下，搅拌2.32克(±)-4-(2-氨基丙基)苯酚的氢溴化物、4.2克碳酸氢钠、50毫升水、100毫升乙酸乙酯和2.06克甲氧基苯基磺酰氯的一种混合物3小时。反应之后，从中分离乙酸乙酯层，干燥，并蒸发以去除溶剂，从而得2.4克为棕色油状物的(±)-4-[2-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基丙基)苯酚。
产率75%熔点119-120.5℃(从正己烷中重结晶)IRνnujolmax(cm-1)3420，3260
(2)在室温下，搅拌2.37克上面得到的产物、1.21克溴乙酸甲酯、1克碳酸钾和30毫升丙酮的混合物24小时。反应之后，蒸去丙酮。将水加至剩余物中，并用乙酸乙酯萃取此混合物。在减压下蒸发萃取液以去除乙酸乙酯。将所得到的作为粗产物的(±)-4-[2-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸甲酯溶解在30毫升甲醇中，并向其中加入15毫升的一种10%的氢氧化钠水溶液。让此混合物在室温下静止1小时。然后，此混合物用10%的盐酸酸化，并用氯仿萃取。干燥萃取液，并蒸发以去除溶剂。剩余物通过硅胶柱层析(溶剂∶氯仿，且氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，从而得到2.01克为油状物的(±)-4-[2-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸。
产率77%Mass(m/e)379(M+)IRνCHClmax3(cm-1)3680，1738NMR(CDCl3，δ)1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，2.58(2H，d，J＝6.6Hz)，3.83(3H，s)，3.2-3.6(1H，m)，4.60(2H，s)，6.6-7.0(6H，m)，7.61(2H，d，J＝9Hz)(3)将1.7克上面得到的产物溶解在10毫升甲醇中，并向其中加入5毫升一种1克当量/升的氢氧化钠水溶液。蒸发此溶液以去除溶剂。将剩余物溶解在10毫升水中，通过柱层析纯化，并从异丙醇和水的一种混合物中重结晶，从而得到1.43克为无色颗粒的(±)-4-[2-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸钠。
熔点177-179℃
Mass(m/e)424(M++Na)，402(M++H)NMR(D2O，δ)1.14(3H，t，J＝6Hz)，2.38(1H，d，d，J＝14Hz，J＝9Hz)，2.62(1H，d，d，J＝14Hz，J＝5.5Hz)，3.1-3.5(1H，m)，3.84(3H，s)，4.39(2H，s)，6.62(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)实施例6(1)在室温下，搅拌2.69克(±)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氨基丁烷、6.3克碳酸氢钠、60毫升水、120毫升乙酸乙酯和2.65克苯磺酰基氯的一种混合物3小时。反应之后，从中分离乙酸乙酯层，干燥，并在减压下蒸发。将因此得到的油性的剩余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在-50至-60℃下，向其中滴加在10毫升二氯甲烷中的9.02克三溴化硼的一种溶液。在室温下，搅拌此混合物2小时。反应之后，冷却此混合物，用水分解过量的三溴化硼，并向其中加入50毫升氯仿。从中分离有机层，干燥，并蒸发以去除溶剂。剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9至1∶3)纯化，从而得到3.70克为淡黄色油状物的(±)-4-(2-苯磺酰基氨基丁基)苯酚。
产率81%Mass(m/e)305(M+)IRνCHClmax3(cm-1)3600，3380，1608(2)用与实施例5-(2)中所述的相同的方法处理上面得到的产物，以得到作为油状物的(+)-4-(2-苯磺酰基氨基丁基)苯氧基乙酸。
产率68%IRνCHClmax3(cm-1)3380，1738实施例7至20(1)用与实施例5-(1)或6-(1)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表3中所示的化合物[在下列表中，(+)和(-)表示所得到的每个化合物的旋光性]。
表3
(第1部分)(在实施例7、9和10中，环A＝对一亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R7＝OH，且在实施例8和11至19中，R7＝OCH3)
(第2部分)(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R7＝OCH3)
(2)用与实施例5-(2)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，从而得到如表4中所示的化合物。
表4
(第1部分)(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R6＝H)
实施例9的化合物的钠盐熔点为187-188℃。
实施例21在室温下，搅拌4.72克(±)-4-(2-苯氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯酚、2.53克溴乙酸甲酯、50毫升丙酮和3.43克碳酸钾的一种混合物过夜。反应之后，蒸发此混合物，以去除丙酮，并将水加至剩余物中。用氯仿萃取此含水混合物，然后干燥萃取液，并在减压下蒸发，从而得到5.68克为油状物的(±)-4-(2-苯氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸甲酯。
产率96%Mass(m/e)357(M+)IRνneatmax(cm-1)3200-3500，1755，1712(2)将5.36克此产物溶解在60毫升甲醇中，并向其中加入2毫升浓盐酸。在大气压下，在室温下，在0.6克10%的钯碳存在下使混合物产生催化氢化。反应之后，滤去催化剂，并在减压下，蒸发此滤液。从异丙醇和乙醚的一种混合物中重结晶剩余物，从而得到3.06克为无色晶体的(±)-4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸甲酯的氢氯化物。
产率79%熔点99-104℃
Mass(m/e)223(M+)IRνnujolmax(cm-1)2400-2800，1732(3)在5至10℃温度下，搅拌1.82克上面得到的产物、50毫升乙酸乙酯、1.76克碳酸氢钠、30毫升水和1.53克2，4，6-三甲基苯基磺酰氯的一种混合物2.5小时。反应之后，从中分离乙酸乙酯层，干燥，并在减压下蒸发。将所得到的作为粗产物的(±)-4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸甲酯溶解在20毫升甲醇中，并向其中加入8毫升的一种1克当量/升的氢氧化钠水溶液。让此混合物静止1小时。然后，蒸发此混合物以去除甲醇，用5%的盐酸中和，并用氯仿萃取。干燥此氯仿萃取液，并蒸发以去除溶剂，从而得到1.6克为粘性油的(±)-4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸。
产率59%Mass(m/e)391(M+)IRνCHClmax3(cm-1)1735，1600H1-NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30(3H，s)，2.48(6H，s)，2.6-3.2(3H，m)，4.65(2H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，s)，6.98(2H，d，J＝9Hz)实施例22至24(1)用与实施例21-(1)和(2)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表5中所示的化合物。
表5
(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R61＝CH3，Y1＝NHCOOCH2
，Y＝NH2)
(2)用与实施例21-(3)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表6中所示的化合物。
(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R6＝H，R61＝H，Y＝NH2)
实施例22的化合物的钠盐熔点为216℃-219.5℃实施例25至33用与实施例21中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表7中所示的化合物。
表7
(第1部分)(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R6＝H，
(第2部分)(R1＝H，R2＝CH3，R4＝H，R7＝OCH3)
钠盐的性质实施例25熔点为226-228.5℃实施例26熔点为127-131℃(分解)实施例32熔点为206-207℃实施例33熔点为226.5-229℃实施例43在室温下，搅拌1.56克(±)-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸甲酯氢氯化物、48毫升乙酸乙酯、2.07克碳酸钾、16毫升水和1.6克4-硝基苯基磺酰氯的一种混合物过夜。从中分离乙酸乙酯层，干燥，并在减压下蒸发以去除溶剂。从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶剩余物，从而得到2.14克为淡黄色三棱形体的(±)-4-[2-(4-硝基本基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸甲酯。
产率87%熔点127.5-128℃
Mass(m/e)408(M+)IRνnujolmax(cm-1)3320，3280，1740NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，2.5-2.7(2H，m)，3.3-3.7(1H，m)，3.81(3H，s)，4.58(2H，s)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz)，8.22(2H，d，J＝8.7Hz)实施例44至51用与实施例43中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表8中所示的化合物。
表8
(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R6＝CH3，R61＝CH3，Y＝NH2)
实施例52将23.1克(±)-4-(2-乙酰基氨基-1-甲基乙基)苯酚溶解在400毫升丙酮中，并向其中加入19.9克溴乙酸甲酯和18克碳酸钾，且搅拌此混合物过夜。再向其中加入7.96克溴乙酸甲酯和7.2克碳酸钾，并搅拌此混合物3天。反应之后，在减压下蒸发此混合物，并将水加至剩余物中。然后，用乙酸乙酯萃取此剩余物，用一种氯化钠的饱和水溶液洗涤，干燥，并浓缩至干燥，从而到31.6克为黄色油状物的(±)-4-(2-乙酰基氨基-1-甲基乙基)，苯氧基乙酸甲酯。
Mass(m/e)265(M+)IRνnujolmax(cm-1)3310，1760，1650(2)将上面得到的产物溶解在200毫升的6克当量/升盐酸中，并回流此溶液7.5小时。反应之后，蒸去溶剂，并用四氢呋喃对剩余物结晶，从而得到19克为无色固体的(±)-4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸。
熔点220.5-223℃(分解)
Mass(m/e)209(M+)，179IRνnujolmax(cm-1)1730(3)在80℃下，搅拌2.95克上面得到的产物、3.65克碳酸钾、30毫升水和2.45克4-氟苯基磺酰氯的一种混合物2小时。冷却以后，用6克当量/升的盐酸将此混合物的pH值调节至1，并用乙酸乙酯萃取。浓缩此萃取液至干燥，并用一种1克当量/升的氢氧化钠水溶液处理所得到的作为剩余物的(±)-4-(2-(4-氟苯基)，磺酰基氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸，以将它转化为钠盐。然后，所述的钠盐通过装满HP-20的柱层析纯化，从而得到2.82克为粉末的(±)-4-[2-(4-氟苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸钠。
产率60%熔点213～214.5℃(无色的三棱形体，从水和异丙醇的一种混合物中重结晶)(4)将1.95克上面得到的产物溶解在30毫升水中，并用10%的盐酸调节pH值至1。用氯仿萃取此混合物。干燥此氯仿萃取液，并蒸发以去除溶剂。从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶因此得到的剩余物，从而得到1.65克为无色三棱形体的(±)-4-[2-(4-氟苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸。
产率90%熔点111.5-114℃H1-NMR(CDCl3，δ)1.19(3H，d，J＝6.2Hz)，2.6-3.3(3H，m)，4.63(2H，s)，6.6-7.3(7H，m)，7.6-7.9(2H，m)IRνnujolmax(cm-1)3300，1740Mass(m/e)367(M+)
实施例53至55用与实施例52中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表9中所示的化合物。
表9
(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R6＝H，Y1＝NHCOOH3)
实施例56在80℃下，搅拌2.95克(±)-4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯氧基乙酸氢氯化物、3.82克碳酸钠、30毫升水和3.1克2，5-二氯苯基磺酰氯的一种混合物3小时。用与实施例43中所述的相同的方法处理，从而得到(±)-4-[2-2，5-二氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸。
熔点111.5-116.5℃(分解)(从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶)IRνnujolmax(cm-1)3320，1740，1710H1-NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，d，J＝6.4Hz)，2.7-3.3(3H，m)，4.65(2H，s)，4.95(1H，m)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.9-8.1(1H，m)实施例57(1)将1.98克(±)-4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚草酸酯悬浮在40毫升二氯甲烷中，并向其中加入6.27克三乙胺和6.5克4-氯苯基磺酰氯。回流此悬浮液5小时。反应之后，蒸去溶剂。将剩余物溶解在50毫升甲醇中，向其中加入35毫升的一种10%的氢氧化钠水溶液，并回流此溶液40分钟。蒸发此反应溶液以除去溶剂，用10%的盐酸酸式化，并用乙酸乙酯萃取。依次用水、一种稀的碳酸氢钠水溶液和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤萃取液。然后，干燥此萃取液，并蒸发。因此所得到的剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿，和氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，并从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶，从而得到1.40克为淡黄色三棱形体的(±)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-2-乙基丙基]苯酚。
产率53%熔点131.5-133.5℃Mass(m/e)339(M+)IRνnujolmax(cm-1)3450，3310
(2)将1.50克上面得到的产物溶解在20毫升丙酮中，并向其中加入0.91克碳酸钾。在室温下，在搅拌下向其中加入在20毫升丙酮中的0.84克溴乙酸甲酯的一种溶液，并搅拌此混合物24小时。蒸发此反应混合物以去除溶剂，并将剩余物溶解在乙酸乙酯和水的一种混合物中。用水和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤此乙酸乙酯溶液，干燥，且然后蒸发以去除溶剂。然后，从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶所得到的剩余物，从而得到1.70克淡黄色三棱形体的(±)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨-2-甲基丙基]苯氧基乙酸甲酯。
产率94%熔点133-135℃Mass(m/e)411(M+)IRνnujolmax(cm-1)3270，1750，1230H1-NMR(CDCl3，δ)1.16(6H，s)，2.78(2H，s)，3.81(3H，s)，4.52(1H，s)，4.63(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)
(3)用与实施例21中所述的相同的方法处理上面得到的产物，以得到(±)-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-2-甲基丙基)苯氧基乙酸。
熔点177-178℃(从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶)IRνnujolmax(cm-1)3300，1730，1710H1-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δ)1.13(6H，s)，2.79(2H，s)，4.58(2H，s)，5.67(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3-7.8(4H，m)实施例58至60用与实施例52-(1)和(2)中所述的相同的方法处理相应的起始化合物。所产生的游离的羧酸与甲醇反应，以得到其相应的甲酯，然后用与实施例21-(3)中所述的相同的方法处理它。从而得到如表10中所示的化合物。
表10
(第1部分)(环A＝亚苯基基团，R1＝H，R2＝H，R6＝H，Y1＝NHCOCH3)
(第2部分)R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R7＝OH，Y＝NHCOCH3)
实施例61(1)将6.76克(±)-1-(4-苯氧基-3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷溶解在120毫升乙酸乙酯中，并向其中加入在60毫升水中的6.9克碳酸钠的一种溶液。向其中滴加入在60毫升乙酸乙酯中的4.42克苯磺酰氯的一种溶液，并搅拌此混合物45分钟。分离乙酸乙酯层，干燥，并蒸发以去除溶剂，故得到7.24克为淡黄色油状物的(±)-1-(4-苯氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯磺酰基氨基丙烷。
(2)将7.16克上面得到的产物溶解在200毫升四氢呋喃中，并在大气压下，在室温下，在3克湿的-10%的钯碳存在下催化氢化。反应之后，滤去催化剂，并蒸发滤液以去除溶剂。将剩余的黄色油状物溶解在60毫升丙酮中，并向其中加入3.61克碳酸钾和在60毫升丙酮中的2.66克溴乙酸甲酯的一种溶液。搅拌此混合物过夜。反应之后，蒸去丙酮，并将水加至剩余物中。用乙酸乙酯萃取此混合物。用一种氯化钠的饱和水溶液洗涤乙酸乙酯萃取液，干燥且，蒸发以去除溶剂。将剩余的黄色油状物溶解在35毫升甲醇中，向其中加入35毫升的一种1克当量/升的氢氧化钠水溶液，并搅拌此混合物1小时。反应之后，在减压下蒸发甲醇。剩余物用盐酸酸化，并用氯仿萃取。干燥萃取液，并在减压下蒸发以去除溶剂。然后，剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿∶甲醇＝1000∶1，100∶1，10∶1)纯化，从而得到4.06克为油状物的(±)-2-甲氧基-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸。
产率62%Mass(m/e)379(M+)IRνCHClmax3(cm-1)1730
实施例62(1)用与实施例52-(1)中所述的相同的方法处理(±)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氨基丙烷和苯磺酰氯，以得到(±)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-苯磺酰基氨基丙烷。
(2)将11.48上面得到的产物溶解在300毫升二氯甲烷中，并在-60℃下冷却。在搅拌下向其中加入29.7克三溴化硼，在室温下搅拌此混合物1小时。冷却此反应混合物，用水分解，并用氯仿萃取。干燥之后，蒸发萃取液以去除溶剂。将剩余的棕色的油状物溶解在320毫升丙酮中，并向其中加入10.7克碳酸钾和7.89克溴乙酸甲酯。搅拌此混合物过夜。反应之后，蒸去丙酮，并将水加至剩余物中。用乙酸乙酯萃取此混合物。用一种氯化钠的饱和水溶液洗涤乙酸乙酯萃取液，干燥，并蒸发以去除溶剂。将剩余物溶解在甲醇中，向其中加入一种1克当量/升的氢氧化钠水溶液，并搅拌此混合物1小时。反应之后，蒸去甲醇，且剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿∶甲醇＝1000∶1，100∶1，10∶1)纯化，从而得到13.5克为油状物的(±)-2-甲基-4-(2-苯磺酰基氨基丙基)苯氧基乙酸。
产率72%Mass(m/e)363(M+)IRνCHClmax3(cm-1)1730实施例63至67用与实施例62中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表11中所示的化合物。
表11
(R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R7＝OCH3)
(起始化合物的制备)制备1(1)将78克1-(4-苯氧基苯基)-2-氯乙酮和63克六胺溶解在2.2升氯仿中，并在室温下搅拌此混合物过夜。将此混合物浓缩至体积为1.1升，并回流3小时。冷却之后，通过过滤收集所沉淀的晶体，洗涤，且然后干燥，将因此所得到的无色晶体加入750毫升乙醇和120毫升浓盐酸的一种混合物中，并回流混合物50分钟。冷却之后，通过过滤收集所沉淀的晶体，洗涤，且然后干燥。得到55.6克为无色晶体的2-氨基-1-(4-苯氧基苯基)乙酮。
产率67%熔点225℃(分解)(2)将1.11克上面得到的产物溶解在10毫升四氢呋喃和5毫升水的一种混合物中。向其滴加在10毫升水中的1.11克碳酸钾的一种溶液和在10毫升四氢呋喃中的1.41克苯磺酰氯。在室温下搅拌此混合物1.5小时，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯萃取液，干燥，并蒸发以去除溶剂。从乙酸乙酯中重结晶剩余物，从而得到为无色针状结晶体的2-苯磺酰基氨基-1-(4-苯氧基苯基)乙酮。
产率89%熔点148-149℃(3)将4.37克镁悬浮在180毫升经干燥的乙醚中，并向其中加入4滴1，2-二溴乙烷。在室温下搅拌此混合物30分钟之后，向其中滴加在50毫升乙醚中的18.3克甲基碘的一种溶液。在搅拌和冷却下将在150毫升四氢呋喃中的7.6克2-苯磺酰基氨基-1-(4-苯氧基苯基)乙酮的一种溶液滴加至所述的混合物中。在室温下搅拌此混合物过夜，且然后回流2小时。冷却之后，将一种稀的氯化铵水溶液加至此混合物中，并用乙酸乙酯萃取此混合物。用水洗涤萃取液，干燥，并在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(溶剂;氯仿，且氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，并从乙酸乙酯和正己熔的一种混合物中重结晶，从而得到4.92克为无色晶体的1-苯磺酰基氨基-2-(4-苯氧基苯基)-2-丙醇。
产率62%熔点150-151℃
制备2将6.78克3-(4-苯氧基-3-甲氧基苯基)-1-硝基丙烷的一种四氢呋喃溶液滴加至在四氢呋喃中的2.15克氢化锂铝的一种悬浮液中。在室温下搅拌此混合物，且然后回流。反应之后，用冰水分解过量的氢化锂铝，滤去无机物。洗涤滤液，干燥，且然后浓缩至干燥。得到6克为淡黄色粘性油的1-(4-苯氧基-3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
产率97%制备3(1)将5.25克叔丁氧化钾的一种二甲氧基乙烷滴加至含有3.93克2-氟-4-甲氧基乙酰苯和4.57克对-甲苯磺酰基甲基异氰化物的一种二甲氧基乙烷中。所述的滴加的添加在低于10℃的温度下进行。反应之后，将此混合物加至冰水中，并用乙醚萃取。洗涤萃取液，干燥，并浓缩干燥。剩余物通过硅胶柱层析纯化，从而得到3.83克为无色油状物的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙烷腈。
产率83%IRνneatmax(cm-1)2250(2)将15毫升阮内镍加至5.05克上面得到的产物的一种乙醇溶液中，并在温度40至50℃下向其中滴加30克一水合肼。反应之后，滤去催化剂，并蒸发滤液。将剩余物加至15%的甲醇盐酸中，并蒸发此混合物以除去溶剂。从甲醇和异丙酯的一种混合物中重结晶剩余物，从而得到4.23克为无色晶体的1-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷氢氯化物。
产率75%熔点147-149℃
制备4用与制备3中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到1-氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷。
产率99%IRνneatmax(cm-1)3270制备5(1)将504毫克60%的氢化钠加至四氢呋喃中，并在氩气氛下向其中加入2.47克三乙基膦酰基乙酸酯的一种溶液中。在室温下搅拌此混合物。然后，向其中加入在四氢呋喃中的1.85克3-氯-4-甲氧基乙酰苯酮的一种溶液，并在室温下搅拌此混合物。反应之后，将水加至此混合物中，从中分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。混合有机层，并蒸发以去除溶剂。剩余物通过硅胶柱层析纯化，从而得到1.47克3-(3-氯-4-甲氧基苯基)异氯特尼酸[3-(3-chloro-4-methoxyphenyl)isochlotonicacid]和0.18克3-(3-氯-4-甲氧基苯基)氯特尼酸[3-(3-chloro-4-methoxyphenyl)chlotonicacid]。
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)异氯特尼酸产率57.7%熔点67-68℃IRνnujolmax(cm-1)1700
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)氯特尼酸产率7.1%油状物IRνneatmax(cm-1)1710(2)0.3克10%的钯碳加至含有1.41克3-(3-氯-4-甲氧基苯基)异氯特尼酸的一种乙酸溶液中，并在大气压下，在室温下催化氢化此混合物。反应之后，滤去催化剂，并浓缩滤液。将甲醇和一种氢氧化钠的水溶液加至剩余物中，并搅拌此混合物。然后，蒸去溶剂，并且剩余物用盐酸酸式化。用乙酸乙酯萃取含水混合物。用水洗涤萃取液，干燥，且然后浓缩至干燥。剩余物通过硅胶柱层析纯化，并从正己烷中重结晶，从而得到807毫克为无色油状物的3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丁酸。
产率64%熔点73.5-75℃(3)在室温下搅拌在甲苯中的12.23克上面得到的产物、6.49克三乙胺和17.66克二苯基磷酰基叠氮化物，且然后回流。向其中加入11.58克苄醇，并再回流此混合物。将乙酸乙酯加至此反应混合物中，并洗涤所述的混合物，干燥且然后浓缩至干燥。从而得到17.85克为油状物的1-苯氧基羰基氨基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷。
产率100%(4)将33毫升一种25%的氢溴酸-乙酸的水溶液滴加至含有16.42克上面得到的产物的一种乙酸溶液中。搅拌此混合物之后，向其中加入乙醚，且通过过滤收集所沉淀的晶体。从而得到10.33克1-氨基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷氢溴化物。
产率78%熔点163.5-165℃制备6在室温下搅拌4.64克(±)-4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯酚氢溴化物、100毫升乙酸乙酯、6.92克碳酸钾、40毫升水和3.75克苯氧基羰酰氯的一种混合物过夜。反应之后，从中分离乙酸乙酯层，洗涤，干燥，且然后在减压下蒸发以去除溶剂。得到4.82克为淡黄色油状物的(±)-4-(2-苯氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯酚。
产率85%Mass(m/e)285(M+)IRνneatmax(cm-1)3350，1690制备7至9用与制备6中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到如表12中所示的化合物。
表12
(R1＝H，R2＝H，环A＝亚苯基基团，Y1＝NHCOOCH2
)
制备10(1)用氯仿和一种碳酸氢钠的水溶液的一种混合物中和4.19克1-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷氢氯化物。从中分离氯仿层，并浓缩至干燥。将氢溴酸加至剩余物中，并回流此混合物。然后，蒸发此反应混合物，并从异丙醇和异丙醚的一种混合物中重结晶剩余物。得到4.53克3-氟-4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯酚氢溴化物。
产率95%熔点182-183.5℃(2)将2.9克苯氧基羰酰氯加至在含有碳酸氢钠的乙酸乙酯-水中的4.47克上面得到的产物的一种溶液中，并在室温下搅拌此混合物1小时。反应之后，从中分离乙酸乙酯层，洗涤，并干燥。然后，浓缩乙酸乙酯层至干燥，从而得到5.82克为油状物的3-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯酚。
产率100%IRνneatmax(cm-1)3330，1690制备11用与制备10中所述的相同的方法处理1-氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷氢氯化物，以得到为无色油状物的2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯酚。
产率100%IRνneatmax(cm-1)3350，1670制备12(1)在搅拌下，在5至10℃下冷却19.8(±)-1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)丙烷、200毫升乙酸乙酯、200毫升水和84克碳酸氢钠，并在同样的温度下向其中滴加入在100毫升乙酸乙酯中的18.8克乙酰氯。反应之后，从中分离乙酸乙酯层，洗涤，干燥，且燃后在减压下浓缩至干燥，从而得到24.8克为油状物的(±)-1-乙酰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)丙烷。
Mass(m/e)207(M+)IRνneatmax(cm-1)3290，1650
(2)将上面得到的产物溶解在750毫升二氯甲烷中。冷却至-60℃，在搅拌下，在同样温度下，在1.5小时内向其中滴加69克三溴化硼的一种二氯甲烷溶液。在室温下搅拌此混合物后，再将所述的混合物冷却至-50至-60℃，将水和二氯甲烷加至此混合物中。然后，从中分离有机层，并用一种碳酸氢钠的水溶液和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤。混合水层，用一种碳酸氢钠的水溶液中和，并在减压下蒸发。用乙酸乙酯萃取所产生的油性剩余物。干燥萃取液，并在减压下蒸发，从而得到23.1克为油状物的(±)-4-(2-乙酰基氨基-1-甲基乙基)苯酚。
产率100%Mass(m/e)193(M+)IRνneatmax(cm-1)3290，3020，1655制备13至15用与制备12中所述的相同的方法处理相应的起始化合物，以得到表13中所示的化合物。
表13
(R1＝H，R3＝H，R4＝H，Y1＝NHCOCH3)
权利要求
1.结构式为
的一种苯氧基乙酸衍生物或其一种盐，其中环A为亚苯基基团或含有1至2个选自低级烷基基团、低级烷氧基基团和一种卤素原子的取代基的一种亚苯基基团，R1、R2、R3和R4中的1至2个基团为一种低级烷基基团，而其它基团为氢原子，R5为苯基基团或含有1至3个选自一种低级烷基基团、一种卤素原子，一种低级烷氧基基团，一种三卤甲基基团或硝基基团的取代基的一种苯基基团，且-COOR6为羧基基团或一种受保护的基团。
2.权利要求
1中所述的化合物或其一种盐，其中环A为亚苯基基团或含有1至2个选自1至3个碳原子的一种烷基基团，一种卤素原子和1至3个碳原子的一种烷氧基基团的取代基的一种亚苯基基团，R1至R4中的1至2个基团为1至4个碳原子的一种烷基基团，而R1至R4中的其它基团为氢原子，R5为苯基基团或含有1至3个选自1至3个碳原子的一种烷基团、一种卤素原子、1至3个碳原子的一种烷氧基基团、三卤甲基基团和硝基基团的取代基的一种苯基基团，且-COOR6为游离的羧基基团和用1至3个碳原子的一种烷基基团保护的一种羧基基团。
3.权利要求
1中所述的化合物或其一种盐，其中环A为亚苯基基团或用一种卤素原子取代的一种亚苯基基团，R1至R4中的1个为1至4个碳原子一种烷基基团，而R1至R4中有其它基团为氢原子，R5为苯基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团、一种卤素原子、三卤甲基基团或硝基基团取代的一种苯基基团，且-COOR6为游离的羧基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团保护的一种羧基基团。
4.权利要求
1中所述的化合物或其一种盐，其中环A为亚苯基基团或用氟原子或氯原子取代的一种亚苯基基团，R1至R4中的1个为甲基基团或乙基基团，而其它基团为氢原子，R5为苯基基团或用甲基基团、氯原子、溴原子、三卤甲基基团或硝基基团取代的一种苯基基团，且-COOR6为游离的羧基基团或用1至3个碳原子的一种烷基基团保护的一种羧基基团。
5.权利要求
1中所述的化合物或其一种盐，其中-COOR6为游离的羧基基团。
6.权利要求
2中所述的化合物或其一种盐，其中-COOR6为游离的羧基基团。
7.权利要求
3中所述的化合物或其一种盐，其中-COOR6为游离的羧基基团。
8.权利要求
4中所述的化合物或其一种盐，其中-COOR6为游离的羧基基团。
9.权利要求
4中所述的化合物或其一种盐，该化合物选自4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸，4-[2-(4-溴苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸，4-(2-苯磺酰基氨基丙基)-2-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基丙基]-2-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-三氟甲基苯基)磺酰基氨基丙基]-2-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氨基丙基]-2-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-硝基苯基)磺酰基氨基丙基]苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基丁基]苯氧基乙酸，4-(2-苯磺酰基氨基-1-甲基乙基)-2-氟苯氧基乙酸，4-(2-苯磺酰基氨基-1-甲基乙基)-3-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸，4-[2-(4-甲基苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]-2-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]-2-氟苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]-2-氯苯氧基乙酸，4-[2-(4-三氟甲基苯基)磺酰基氨基-1-甲基乙基]苯氧基乙酸，4-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基-1-乙基乙基]苯氧基乙酸。
10.制备结构式为
的一种苯氧基乙酸或其一种盐的一种方法，其中环A为亚苯基基团或含有1至2个选自一种低级烷基基团、一种低级烷氧基基团和一种卤素原子的取代基的一种亚苯基基团，R1、R2、R3和R4中的1至2个基团为一种低级烷基基团，而其它基团为氢原子，R5为苯基基团或含有1至3个选自一种低级烷基基团、一种卤素原子、一种低级烷氧基基团、一种三卤甲基基团和硝基基团的取代基的一种苯基基团，且-COOR6为羧基基团或一个受保护的羧基基团，该方法包括下列步骤[A-ⅰ]将结构式为
的一种酚化物或其一种盐，其中环A、R1、R2、R3、R4和R5如上定义，与结构式为的一种乙酸衍生物，其中X1为一种反应剩余物且-COOR61为羧基基团或一种受保护的羧基基团进行缩合，或[A-ⅱ]将结构式为
的一种苯氧基乙酸衍生物或其一种盐，其中Y为氨基基团，一种受保护的氨基基团或一种反应剩余物，且环A、R1、R2、R3、R4和-COOR61如上定义，与结构结式为R5SO2Z(Ⅴ)的一种苯磺酸化合物，其中Z为羧基基团或当Y为氨基基团或一种受保护的氨基基团时为一种反应剩余物，或当Y为一种反应剩余物时Z为氨基基团，且R5如上定义，进行缩合，[B]当-COOR61为一种受保护的羧基基团和/或Y为一种受保护的氨基基团时，选择性地从中移去所述的保护基团，且[C]如果需要的话，进一步将此产物转化为其一种盐。
11.包括有效量的权利要求
1至9中所述的任何一种化合物和其一种药物学上可接受的载体的一种药物组成。
12.一种预防或治疗热血动物的血栓性疾病的方法，该方法包括给所述的热血动物施用有效量的权利要求
1至9中所述的任何一种化合物。
专利摘要
揭示了结构式为的新苯氧基乙酸或其一种盐，其中环A为亚苯基基团或含有1至2个选自一种低级烷基基团、一种低级烷氧基基团和一种卤素原子的取代基的一种亚苯基基团；R
文档编号A61K31/18GK87105501SQ87105501
公开日1988年2月17日 申请日期1987年8月6日
发明者岩隈建男, 川口隆行, 山下豐春, 佐佐木靖彦, 岛豐保 申请人:田辺制药株式会社